Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowyoh pochodnych homoerytronycyny A, majacych dzialanie przeciwbakteryjne, a zatem uzytecznych w leczeniu zakazen bakteryjnych u ssaków. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa pochodnymi dobrze znanego anty¬ biotyku makrolidowego, a mianowicie erytromycyny A o wzorze 1. W zwiazkaoh wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku 14-czlonowy pierscien laktonowy jest jednak poszerzony poprzez wprowadzenie atomu azotu miedzy pozyoje 9 i 10 we wzorze 1, a ponadto grupa 4n—t^Z -hydrok¬ sylowa jest zastapiona podstawnikiem zwiazanym z pozycja 4W poprzez atom azotu /jak np. w przypadku I-rzedowej grupy aminowej/. Tak wiec zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa pochodnymi zwiazku o wzorze 2 zwanego tu 9a-aza-9a-homoerytromycyna A. Lokant 9a stosowany jest dla oznaczenia pozycji dodatkowego czlonu w pierscieniu laktonowym, Poohodne 9a-aza-9a-homoerytromycyny A ujawniono w brytyjskim opisie patentowym nr 2 094 293 i opisie patentowym St. Zj. Ameryki nr 4 328 334f w których nazwano je pochod¬ nymi 11-aza-1Q-dezketo-10-dihydroerytromyoyny A. Przeciwbakteryjne poohodne 4"-dezokay"- -aminoerytromyoyny A i 4H-dezok3y-4N-aoyloaminoerytromycyny A znane sa z opisów patento¬ wych St. Zj. Ameryki nr nr 4 150 220 i 4 180 654.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 3f w którym R 2 3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R i r sa jednakowe lub rózne i oznaozaja atom wodoru, grupe aminowa, grupe o ogólnym wzorze NH-CO-R5 lub grupe o ogólnym wzorze NH-SO--R $ w których te wzoraoh R5 oznacza grupe C.-Cg-alkilowa, grupe o ogólnym wzorze "/CH^^-Ar $ * którym Ar oznaoza grupe tlenyIowa, furyIowa izoksazolilowa, pirydyIowa, pirazynylowa lub pirymidylowa, a n oznaoza zero lub 1, albo R oznacza grupe o ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupe hydroksylowa, aminowa, nitrowa, trójfluororaetylowa, C-C -alkilowa lub C.-C -alkoksylowa, a m oznaoza zero, 1f 2 lub 3, 5 -* -* 2 albo R oznaoza grupe o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru 5 2 lub bromu, albo R~* oznaoza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym X ma wyzej podane znaozenie,z \hh 283 zas R oznacza grupe tienylowa, grupe furyIowa lub grupe o ogólnym wzorze 7f w którym XJ 2 1 oznaoza atom wodoru, obioru, bromu lub jodu, przy ozym jeden z podstawników R i RJ zaw- sze oznaoza atom wodoru, a przy tym tylko jeden z podstawników R i R moze oznaczac atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole zwiazków o wzorze 3 z kwasami* Pierwsza korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia 1 2 zwiazki o wzorze 3» w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, zas albo R ozna- 3 2 3 cza atom wodoru, a R oznacza grupe aminowa, albo R oznacza grupe aminowa, a R oznaoza atom wodoru* Druga korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 3, w którym R oznacza grupe 2 3 5 5 metylowa, a R oznaoza atom wodoru, a R oznacza grupe o wzorze NH-CO-R , w którym R oznacza grupe o wzorze kf w którym m i X maja wyzej podane znaczenie. Trzecia korzystna 1 2 grupe stanowia zwiazki o wzorze 3* w którym R oznacza grupe metylowa, R oznacza atom i f f wodoru, a RJ oznacza grupe o wzorze NH-S00-R , w którym R oznacza grupe o wzorze 79 w 3 którym X^ ma wyzej podane znaczenie.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa 9-dezketo-9a-metylo- -4w-dezok3y-4n-o(-omino-9a-aza-9a-homoerytromycyna A /zwiazek o wzorze 3 w którym R oz- 2 3 naoza grupe metylowa, R oznacza grupe aminowa, a R oznacza atom wodoru/ oraz 9-dezketo- -9a-metylo—^-dezoksy-^"- /-amino-9a-aza-9a-horaoerytromycyna A /zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe metylowa, R oznacza atom wodoru, a R oznaoza grupe aminowa/. 2 Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 10, w którym R 3 i R maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie przy uzyciu srodka zdolnego do zredukowa¬ nia amidu do aminy, wytwarzajac zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, a 2 3 R i R maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie zabezpiecza sie srupa zabezpie- 2 3 czajacaten z podstawników R i R , który oznacza grupe aminowa, prowadzi si£ metylowa- nia przy atomie azotu w pozycji 9a za pomoca nadmiaru formaldehydu i kwasu mrówkowego i 2 3 odszczopia sie grupe zabezpieczajaca z podstawnika R lub R oraz acyluje sie ten z pod- 2 3 stawnikow K i Yi f który oznacza £rup^ aminowa za pomoce zaktywowanej pochodnej kwasu o wzorze R -CO-OH- lub R -30 -OH, w których to wzorach R i R maja wyzej podane znacze¬ nie.Sposób wedlug wynalazku i wytwarzanie zwiazków wyjsciowych do wytwarzania zwiazków wyjsciowych stosowanych w sposobie wedlug wynalazku ilustruje schemat, na którym zwiaz¬ kiem wyjsciowym jest pochodna 'fw-dezoksy—4" amino ery troray cyna A o ogólnym wzorze 3, /któro- go budowe przedstawiono na schemacie czesciowym wzorem 3 /. We wzorze 8 albo R*~ oznacza 3 2 3 atom wodoru, a R oznacza grupo aminowa, albo R oznacza srupe aminowa, a R oznacza atom wodoru. Proces przedstawiony na schemacie prowadzi do wytworzenia zwiazków o wzorze 3, w 1 2 3 którym R oznacza atom wodoru, zas albo R oznacza atom wodoru, a H oznacza crupe amino- 2 3 wa, albo R oznacza grupe aminowa, a R oznacza atom wodoru /wzór czesciowy 3*/ lub zwiazków o wzorze 3, w którym R oznacza grupe metylowa, zas albo R oznacza atom wodoru, 3 2 3 a R^ oznacza grupe aminowa, albo R oznacza grupe aminowa, a R oznacza atom wodoru /wzór czesoiowy 3"/.W pierwszym etapie procesu ilustrowanego schematem zwiazek o wzorze 8 /wzór 8 na schemacie/ przeprowadza sie w oksym o wzorze 9/ wzór ozesciowy/* Realizuje sie to zaz¬ wyczaj dzialajac na zwiazek o wzorze 8 nadmiarem hydroksyloaminy lub jej addycyjnej soli z kwasem /np. chlorowodorku/, w roztworze pirydynowym, w temperaturze 20-60°C# Reakcja trwa do zakonczenia zwykle kilka godzin, np. okolo 15-50 godzin, po czym produkt wyodre¬ bnia sie przez rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej woda i wyekstrahowanie produktu lot¬ nym, nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak eter lub octan etylu* Produkt uzyskuje sie przez wysuszenie rozpuszczalnika i odparowanie go pod zmniej¬ szonym cisnieniem*\kk 233 3 W drugim etapie procesu przedstawionego na schemacie oksym o wzorze 9 poddaje sie przegrupowaniu Dockraanna otrzymujcie 9-aza-9a-hoinoamid z powiekszonym pierscieniem o wzorze 10 /wzór 10* na schemacie/. Reakcje powiekszania pierscienia prowadzi sic wygodnie dziala¬ jac na oksyn o wzorze 9 nadmiarem chlorku ^l-toluenosulf onylu w obecnosci zasady, w tompa- raturz3 zblizonej do pokojowej. Zgodnie z jouna z metod, oksym dodaje sie do wodnego roz¬ tworu acetonu zawierajacego wodoroweglan sodowy, po czyin, utrzymujac pil okolo 3 przaz doda¬ wanie roztworu NaOII, dodaje sie chlorek 4-toluenosulfonylu. Alternatywnie, przegrupowanio mozna prowadzic w nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloro- farm, W tym przypadku do oksymu i chlorku 4-toluenosulfonylu dodaje sie niewielki nadmiar U L-rz.aminy. Przegrupowanie zachodzi w temperaturze pokojowej dosyc gwaltowanie iw prakty¬ ce realizuje sie je bez chlodzenia z zei^natrz. W tych warunkach reakcja dobiega konca zaz¬ wyczaj w ciagu 1-2 godzin. Gdy stosuje sie wodny roztwór acetonu jako rozpuszczalnik, mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie woda i produkt ekstrahuje lotnym, nie mieszajacym aie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, utrzymujac odczyn zasadowy, po czym odparowuje sie roz¬ puszczalnik. Gdy przegrupowanie Beckmanna prowadzi sie w nie mieszajacym sie z woda rozpu¬ szczalniku organiczym, produkt ekstrahuje sie woda, utrzymujac odczyn kwasowy. Ekstrakt wodny alkalizuje sie i produkt ekstrahuje lotnym, nie mieszajacym sie z woda rozpuszczal¬ nikiem organicznym. Rozpuszczalnik ten suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zadany 9a-aza-9a-homoamid o wzorze 10.Jak podano powyzej, zwiazki o wzorze 3, w któryohR oznacza atom wodoru, a jeden z 2 3 podstawników R i R-^ oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi z nich oznacza grupe aminowa, wytwarza sie redukujac ugrupowanie 9,9a-amidowe w zwiazku o wzorze 10. Mozna to zrealizo¬ wac z uzyciem róznych srodków zdolnych do zredukowania amidu do aminy, przy czym w sposobie wedlug wynalazku szczególnie korzystnym srodkiem redukujacym jest borowodorek sodowy. Roz¬ twór wyjsciowego amidu w nizszym alkanolu, np. w metanolu, poddaje sie dzialaniu nadmiaru stalego borowodorku sodowego,w temperaturze 0-30 C, zazwyczaj w temperaturze zblizonej do pokojowej. W tempera turze pokojowej reakcja przebiega bez zaklócen i szybko, dobiegajac zwykle konca w ciagu 1-2 godzin. Mieszanine reakcyjna mozna nastepnie rozcienczyc woda i lotnym nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, np. octanem etylu. Wartosc pil zwieksza sie do 10 i po oddzieleniu warstwy organicznej suszy sio ja i odparowuje, otrzymujac zadany zwiazek o wzorze 3 . 1 2 3 Zwiazki o wzorze 3# w którym R oznacza grupe metylowa, a jeden z podstawników R i R^ oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi z nich oznacza grupe aminowa /zwiazek 3"/# mozna wytworzyc metylujac atom azotu w pozycji 9a w odpowiednim zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru /zwiazek 3# /• Przed metylowaniem korzystne jest jednak zabezpieczenie grupy aminowej w pozycji C-V', jako ze i ona jest podatna na zraetylowanie. Tak wiec korzy¬ stny sposób przeprowadzania zwiazku o wzorze 3' w zwiazek o wzorze 3" obejmuje zabezpiecze¬ nie grupy C-4"-aminowej, a nastepnie metylowanio przy 9a-N i odszczepianie grupy zabezpie¬ czajacej przyC-4". u Dla zabezpieczenia I-rzedowej grupy aminowej przy C-4" mozna stosowac wiele róznych grup zabezpieczajacych, przy czym szczególnie korzystne sa grupa benzylokarbonylowa i ^-, -nitrobonzyloksykarbonylowa. Grupy to przylacza sie i odszczopia przy C-4" znanymi sposoba¬ mi. Przykladowo, na zwiazek o wzorze 3# dziala sie niewielkim nadmiarem chlorku bonzyloksy- karbonylu lub chlorku 4-nitrobenzyloksykarbonylu w obecnosci Ill-rz.-aminy, takiej jak pi¬ rydyna lub trójetyloamina, w temperaturze pokojowej, w obojetnym w srodowisku reakcji roz¬ puszczalniku organicznym. Reakcja zachodzi dosyc gwaltowanie i dobiega konca zwykle w ciagu 1 godziny. V przypadku stosowania rozpuszczalnika nie mieszajacego sie z woda, produkt , mo¬ zna wyodrebnic przez rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej woda i ekstrakcje nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym przy odczynie zasadowym /np. pil 10/. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika otrzymuje sie produkt.k ikk 233 Metylowanie zwiazku o wzorze 3* z zabezpieczona grupa aminowa przy C-V* mozna wygod- nie prowadzic stosujac nadmiar formaldehydu i kwasu mrówkowego w obojetnym w srodowisku reakoji rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze 60-100°c i dobiega ona konca na ogól w ciagu kilku, np. 2-6 godzin. Po za¬ konczeniu reakcji mieszanine reakcyjna ohlodzi sie i zwiazek o wzorze 3" z zabezpieczona grupa aminowa przy C-4n wyodrebnia sie tak samo jak odpowiedni zwiazek o wzorze 3*« Zabezpieczajaca grupe benzyloksykarbonylowa lub 4-nitrobenzyloksykarbonylowa mozna odszczepic z grupy C-4"-aminowej droga hydrogenolizy w lodowatym kwasie octowym, z uzy¬ ciem palladu na weglu jako katalizatora, znanym sposobem* Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem wodoru 93,1-931 kPa. Dobiega ona konca zwykle w ciagu kilku, np. 4-10 godzin. Katalizator odsacza sie i roztwór w kwasie octowym rozdzie¬ la miedzy wode i nie mieszajacy sie woda, lotny rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu, przy pH-8-10. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje, otrzymujac za¬ dany zwiazek o wzorze 3°.Zwiazki o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a jeden z 2 3 podstawników R i R oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi z nich oznacza grupe o wzo¬ rze NH-CO-R5 lub NH-S0o-R , mozna wytworzyc z odpowiedniego zwiazku o wzorze 3» w którym 1 *" 2 3 R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a jeden z podstawników R i R oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi z nich oznacza grupe aminowa. Proces ten polega zatem na aoylo- waniu aminowej grupy R lub R , z wytworzeniem zacylowanej grupy aminowej NH-CO-R-' lub NH-SO^-R6. 2 3 Aoylowanie aminowej grupy R lub R mozna przeprowadzic znanym sposobem. Przykladowo, 2 3 na odpowiedni zwiazek o wzorze 3, w którym R lub R oznacza grupe aminowa, mozna dzialac zaktywowana pochodna kwasu o wzorze R -CO-OH lub R -SO-^)H, taka jak chlorek kwasowy.Reakoje prowadzi sie zazwyczaj kontaktujac zwiazek o wzorze 3 z 1 równowaznikiem molowym lub niewielkim nadmiarem /np. z 1,0-1,3 równowaznika molowego/ zaktywowanej poohodnej kwasu o wzorze R -CO-OH lub R -SO_-OH, w obojetnym w srodowisku reakoji rozpuszczalniku, w temperaturze 0,40°C, korzystnie 20-25°C. Typowymi odpowiednimi rozpuszczalnikami sa ohlorowane weglowodory, takie jak dwuohlororne tan i chloroform, etery o malej masie cza¬ steczkowej, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran i dioksan, ketony o malej masie cza¬ steczkowej, takie jak aceton i keton metylowoizobutylowy, estry o malej masie czasteczko¬ wej, takie jak octan etylu oraz ich mieszaniny. Ponadto w przypadku stosowania chlorku kwasowego jako zaktywowanoj pochodnej czesto wygodne jest dodawanie 1 równowaznika molowe¬ go akceptora kwasu, takiego jak trójetyloamina, pirydyna lub N,N-dwumetyloanilina. Rea¬ kcja zachodzi dosyc gwaltownie i zwykle dobiega konca w ciagu krótkiego okresu czasu, np, w ciagu 0,5-24 godzin. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjnr, rozdziela sie zaz¬ wyczaj miedzy nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny i wode przy pH 2-4.Warstwe organiczna oddziela sie i odrzuca, a pH warstwy wodnej podnosi z 6,5 do 10. Pro¬ dukt edsktrahuje sie lotnym, nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, który nastepnie suszy sie i odparowuje, otrzymujao zaoylowany zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym R lub R3 óznaoza grupe NH-CO-RJ lub NH-SO -R . 2 3 5 Alternatywnie, w celu zacylowania grupy aminowej R i R , kwas o wzorze R—CO-OII aktywuje sie przeprowadzajac go w mieszany bezwodnik. W tyra przypadku sól kwasu karboksy- lowego o wzorze R^-CO-OII poddaje sie reakcji z 1 równowaznikiem chloromrówczanu nizszego alkilu w temperaturze od-40 C do 0 C, korzystnio okolo -15°C. Typowymi karboksylanami sa sole amin, takich jak trójetyloamina lub N-metylomorfalina, a mieszany bezwodnik spo¬ rzadza sie zazwyczaj w tym samym rozpuszczalniku, w którym prowadzic sie bedzie aoylo- wania i na ogól stosuje sie go bez uprzedniego wyodrebniania.Kwas karboksylowy R -CO-OII mozna takze aktywowac kontaktujac go z pewnymi zwiazkami znanymi jako srodki wytwarzajace wiazania paptydowe. Naleza do nich karbodwuimidy, takie jak dwucykloheksylokarbodwuimid, etoksyacetylcn i N-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydro- chinolina.Ikk283 5 Taic wiec, zwiazki o wzorze 3, w który* R oznacza grupe ma tylowa, a jeden z podstaw- 2 3 nikow R i R oznacza zacylowana grupe aminowa, podczas gdy drugi z nich oznacza aton wodo¬ ru, mozna wytwarzac acylujac odpowiedni zwiazek o wzorze 3* w którym R oznacza grupe mety- 2 3 Iowa, a jeden z podstawników R i H oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi z nich oznacza grupe aminowa, jednak zwiazki o wzorze 3| w którym R oznacza grupe metylowa, a jeden z pod- 2 3 stawników R i R^ oznacza zacylowana grupe aminowa, podczas gdy drugi z nich oznacza atom wodoru, mozna takze wytworzyc metylujac odpowiedni zwiazek o wzorze 3f w którym R oznacza atom wodoru* lietylowanie takie prowadzi sie z uzyciom nadmiaru formaldehydu i kwasu r.iró-.;:-;ow-;- go, w obojetnym rozpuszczalniku, tak jak w reakcji raatylowonia atomu azotu w pozycji 9a.Zwiazki o wzorze 3 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz zwiazki o wzorach 3,9 i 10 mozna w razie potrzeby oczyszczac znanymi sposobami* Mozna w tym celu stosowac takie metody jak rekrystalizacja, chromatografia kolumnowa, preparatywna chromatografia cienko¬ warstwowa i metoda podzialu w przeciwpradzie. Zwiazki o wzorze 3 maja charakter zasadowy, a zatem moga tworzyc addycyjne sole z kwasami, Sole te mozna wytwarzac znanymi sposobami stosowanymi w chemii makrolidów. Zwiazki o wzorze 3 zawieraja wiecej niz jedno centrum za¬ sadowosci, tak wiec mozna wytwarzac ich jedno-, dwu i trójsole addycyjne z kwasami, V przy- ' padku dwu- i trójsoli addycyjnych jony anionowe moga byc jednakowe lub rózne. Ogólnie, dla wytwarzania addycyjnej soli z kwasem zwiazek o wzorze 3 laczy sie ze stechiometryozna ilo¬ scia odpowiedniego kwasu w obojetnym rozpuszczalniku, po czym sól wyodrebnia sie przez od¬ parowanie rozpuszczalnika, wytracenie samoistnie wytracajaoej sie soli lub przez wytrace¬ nie soli ni©rozpuszczalnikiem, a mastepnio odsaczenie jej. Typowymi dajacymi sie wytwarzac solami sa siarczan, chlorowodorek, bromowodorek, azotan, fosforan, cytrynian, winian, embe- nian, sufosalicylanian, metanosulfenian, benzosulfonian i 4-toluenosulfonian , 2 3 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 8, w którym albo R oznacza atom wodoru, a R oznacza gxu- 2 3 pe aminowa, albo R oznacza grupe aminowa, a R oznacza atom woderu, mozna wytwarzac droga aminowania reduktywnego 4"-dezoksy-4"-ketoerytronycyny A, to jest zwiazku o wzerze 11, 2 3 V celu wytworzenia zwiazku o wzorze 8, w którym R oznacza atom wodoru, a R oznacza gru¬ pe aminowa, mieszanine zwiazku e wzorze 11 i nadmiaru octanu aminowego, w metanolu uwodor¬ nia sie w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem okolo 392,4 kPa, w obecnosci 10jt palladu na weglu. Otrzymuje sie glównie zwiazek C-if"-/3 -aminowy, który mozna uzyskac w stanie czy- 2 •tym przez rozcieranie go w eterze. Zwiazek o wzorze 8, w którym R oznaoza grupe aminowa, a R oznacza atom wodoru, mozna otrzymac przez uwodornianie mieszaniny zwiazku o wzorze 11 i nadmiaru octanu amonowego w metanolu, w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem wodoru oko- le 392,4 kPa, w obecnosci niklu Raneya jako katalizatora. Otrzymuje sie glównie zwiazek C-4"- ot -aminowy, który oczyszcza sie przez kilkakrotna rekrystalizacje z takiego rezpueaoza- lnlka jako izeprepanel, 4"-Iezoksy-4»-keto«rytromycyne A o wzorze 11 mozna wytworzyc sposo¬ bem podanym w opisie patentowym St, ZJ, Ameryki nr k 150 220, Zwiazki o wzorze 3 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteozne Jako srodki prze* eiwbakteryjne w zastosowaniach in vitro i in vivo, a zakres ich dzialania j^^t podobny do za¬ kresu dzialania erytromycyny A, Tak wiec, mozna je stosowac w tych samych celach oe erytro¬ mycyne A i w ten sam sposób. Ogólnie, przeoiwbakteryjne zwiazki o wzorze 3 i ioh sole wyka¬ zuja in vitre aktywnosc wobec róznych bakterii Gram-dodatnich, np, Staphyloooccua aureus i Streptecoccus pyegenes, a takze wobec pewnyoh bakterii Gram-ujemmyoh, takich Jak bakterie ksztaltu kulistego i elipsoidalnego /cocci/. Ich aktywnosc latwo Jest wykazac w testach in vitre z róznymi drobnoustrojami , prowadzonych w infuzyjnej pozywce mózgowe-seroowej zwykla metoda kolejnych dwukrotnych rozcienozen. Aktywnosc zwiazków e wzorze 3 la vitre czy¬ ni je uzytecznymi w zastosowaniach miejscowych, w procesach wyjalawiania, np, róznych przed¬ miotów w pokojach chorych, a takze jako przemyslowe srodki przeoiwbakteryjne, np, w uzdatnia¬ niu wody, ebróboe osadów oraz konserwacji farb i drewna. Przy wykorzystywaniu zwiazków o wzorze 3 miejsoewo in vitro stosuje sie je zazwyczaj w postaci wygodnych preparatów, zawie¬ rajacych oprócz tych zwiazków farmakologicznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczalnik, np.6 144 283 w postaei masoi i kremów* Do odpowiednich nosników i rezoienozalników naleza cle je mine¬ ralne i roslinne oraz takio rozpuszczalniki jak woda, alkohol* i glikole oraz ioh mieszani¬ ny* Stosunek wagowy farmakologicznie dopuszozalnege nosnika do zwiazku o wzorze 3 wynosi w takim proparaoio zazwyczaj od 4;1 do 1:4* Ponadto9 zwiazki o wzorzo 3 i ich farmakologicznio dopuszczalno solo sa aktywno in vivo woboo rolnych baktorii Gram-dodatnioh, np. woboo Staphylococcus aurous i Streptooc- ocus pyogenes, a takze woboo pownych bakterii Gram-ujemnych. Zwiazki to podajo sio ludziom i zwierzetom doustnio lub pozajelitowo* Tak wiec zwiazki o wzorzo 3 i loh solo mozna sto¬ sowac w sposobio loozonia zakazen bakteryjnych polecajacych na tym, ze pacjentowi podaje sie przeoiwbakteryjnie skuteczna ilosc takiego zwiazku lub jego soli.Zakres dzialania zwiazków o wzorze 3 i Ich soli wobec wrazliwych organizmów jest in vivo wezszy od zakresu ich dzialania in witro, przy czym to dzialanie in vivo mozna wyka¬ zac w znany sposób 9 zakazaja o myszy o jednakowej wadze badanym organizmem i podajao im nastepnie, doustnie lub podskórnie, badany zwiazek* V praktyce myszom /np* 10/ podaje sio dootrzewnowe odpowiednio rozcienczona kulturo zawierajaca badany organizm w stezeniu od¬ powiadajacym 1-10 LDjoo /najni292* stezenie organizmu dajace 100 % smiertelnosci/* Równo¬ legle bada sio kontrolna grupe myszy, którym podano nizsze stezenia, dla stwierdzenia ewentualnych zmian zjadliwosci badanego organizmu. Badany zwiazek podaje sie w 0,5 godzi¬ ny po zakazeniu, a nastepnie w 4,24 i 48 godzin pózniej. Myszy pozostale przy zyoiu po ostatnim zabiegu przetrzymuje sie w ciagu 4 dni, po czym zlioza sie osobniki zywe.V zabiegaoh in vivo na ssakach, w tym ludziach, zwiazki o wzorze 3 i ich sole mozna stosowac same lub tez, korzystnie, mozna je podawac w postaoi preparatów farmakologicz¬ nych zawiorajacych farmakologicznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczalnik. Preparaty takie mozna podawac doustnie, jak np. w przypadku tabletek lub kapsulek, wzglednie pozajelitowe, w tym poprzez wstrzykniecie podskórne i domiesniowe* Rodzaj farmakologicznie dopuszczalne¬ go nosnika zalezy od przewidzianej drogi podawania. Przykladowo, w tabletkach jako nosni¬ ki mozna stosowac laktoze, oytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego, przy ozym stosuje sie je wraz ze srodkami ulatwiajacymi rozpad /takimi jak skrobia/ i srodkami poslizgowymi /takimi jak stearynian magnezu, laurylosiarozan sodowy i talk/. V kapsulkach Jako nosniki stosuje sie laktoze i glikole polietylenowe o duzej masie ozasteczkowej /np. 2000 - 4000/* Pozajelitowe podaje sie jalowe roztwory i zawiesiny, w których farmakologicznie dopuszcza* lny nosnik ma charakter wodny /»£. woda, izotoniozna solanka, izotoniczny roztwór dokstro¬ ty/ lub niowodny /np. oleje tluszczowe pochodzenia roslinnego, takie jak olej z nasion bawelny lub olej arachidowy, wzglednie peliole, takie jak gliceryna lub glikol propyle¬ nowy/* V zastosowaniach in vivo srodek farmakologiczny zawiera zwykle farmakologicznie de- puszozalny nosnik i zwiazek o wzorze 3 lub jego sól w stosunku wagowym od 4i1 de 1:4.Przy loozoniu zakazen bakteryjnych droga doustna lub pozajelitowa dzienna dawka zwiazku o wzorze 3 lub jego soli wynosi 5-100 mg/kg waci olala, a zwlaszcza 10 - 50 nc/kff wagi olala, w dawkach pojedynczyoh lub podzielonych. Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady* Opisane w tyoh przykladach widma H-NMR mierzono dla roztworów w doutorochloroformio /CDC1-/, a pozyojo pików dajacych sie identyfikowac pasm absorpoji podane w ozesolach na milion /pomp/ w odniesieniu do pozycji piku ozteremetylesilamu stanewiaoego wzorzec wew¬ netrzny. Dla ksztaltów pików stosowano nastepujace skrótys s - singlet, bs - szeroki sin- glet, d - dublet, m - multiplet* Przyklad I* Wytwarzanie 9-dezkete-9a-metyle-4* - deezeksy-4"- /3 -amine-9n- -aza-hemoerytrenyoymy A* A* 9-Doaketo-4»-dozoksy-4"-y3 -benzyleksykarbenyleamine-9a-aza-9a-homoerytromyeyny A* V trakcie mieszania de roztworu 0,5 ff /O,68 mmola/ 9-dezkete-4"-dezoksy-4"-/3 <-amlne-9a~ -aza-9a-homoerytromycyny A i 0,11 ml /l,0 nnnol/ pirydyny w 20 ml dimchlorome tanu dodaje sie roztwór 0,15 ml /ifO mmol/ chlorku benzyloksykarbonylu /chloromrówczanu benzylu/ w 5 ml.ikk 283 7 dwuchlorometanu* Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym dodaje sie nadmiar wody* Odczyn fazy wodnej doprowadza sie do wartosci pil 2 i faze organiczna po oddzieleniu odrzuca sie* Wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 5, po czym warstwe wodna ekstrahuje sie chloroformem i chloroformowe ekstrakty odrzuca sie* Wartosc pH warstwy wodnej doprowadza sie do 8 i warstwe te ponownie ekstrahuje sie chloroformem* Ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 07k3 S zadanego zwiazku.B* 9-nezketo-9a-metylo-^ n-dezoksy~4f,-y3 -benzyloksykarbonyloamino-9a-aza-9a-homoery- tromycyna A* Mieszanine 0,^3 g produktu z czesci A, 0,2 ml 37£ wodnego roztworu formalde¬ hydu, 0,05 ml 98£ kwasu mrówkowego i 30 ml chloroformu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 35 godziny* Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i rozciencza nadmiarem wody* Wartosc pH doprowadza sie do 9 i mieszanine ekstrahuje chloroformem* Ekstra¬ kty chloroformowe przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 0,lfO g zadanego zwiazku* C* 9-Dezkete-9a-metylo-J**-dezoksy-4N-y3 -amino-9a-aza-9a-homoerytromyeyna A* 0,^0 g produktu z czesci B rozpuszcza sie w 5 ml lodowatego kwasu octowego, po czym w atmosferze azotu dodaje sie 100 mg 10£ palladu na weglu* Powstala mieszanine wytrzasa sie w atmosfe¬ rze wodoru pod cisnieniem okolo 392,4 kPa w ciagu 5,5 godziny, po czym odsacza sie katali¬ zator* Do przesaczu dodajo sie ootan otylu i wode i pH fazy wodnej doprowadza do 9*5* War¬ stwe octanowa oddziela sie, a wodna ekstrahuje ootanem etylu* Roztwory w octanie etylu la¬ czy sie, przemywa woda i suszy, a petem odparowuje, otrzymujac 0,04 g tadanego zwiazku* Widmo 1H NMR: 2,13 /bs, 9H/, 3.28 /S, 2H/ ppm* Przyklad II* Wytwarzanie 9*dezketo-4«-dezoksy-4"-/3 -amine-9e-aza-9e-ho*eery- tremyoyny A* A* Oksym 4*-dezeksy-4"-/3 -aminoerytromyoyny A* Mieszanine 50 g /68 mmole/ 4"-dezek- #y-4"-y3 - aminoerytromyoyny A, 25 C /36*0 mmole/ chlorowodorku hydroksyloaminy i 250 ml pirydyny miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni* Do mieszaniny reakcyjnej doda¬ je sie wode i octan etylu i pH doprowadza de 10* Warstwe octanowa oddziela sie, suszy 1 od¬ parowuje pod zmniejszonym olsnieniem, otrzymujac piane* Piane te rekrystalizuje sie z eteru, otrzymujac ^k g zadanego oksymu. Roztwór macierzysty odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac piane, która rozciera sie z eterem naftowym, a petem rekrystalizuje z ete¬ ru, otrzymujac dodatkowo 6,0 g zadanego oksymu* Po odparowaniu roztworu macierzy*tego z drugiej rekrystalizacji i podzialaniu na pozostalosc 15 g ohlorewoderku hydroksyloaminy w 60 ml pirydyny jak powyzej, otrzymuje sie Jeszcze 4,5 g zadanego oksymu* B* 4N-dezeksy-Jt,l-/3 -amlno-9a«-aza-9a-hemoerytremyoyna A* Miesza sie z soba 1^,0 g /18,7 mmela/ produktu z czesci A, 5,3 g /28 mmoli/ chlorku p-toluenosulfenylu, 4,2 ml /30 mmoli/ trójetyloaminy i 100 ml chloroformu, temperature mieszaniny podnosi sie de 30*C, po czym mieszanine ohlodzl sie de temperatury pokojowej na lazni lodowej* Mieszanine rea¬ kcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po ozym dodaje sie nadmiar wody* Wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 5 za pomoca In HC1 i rozdziela sie warstwy* Wartosc pH warstwy wodnej doprowadza sie do 10 i ekstrahuje sie te warstwe oo tanom etylu* Ekstrakty ootanowe suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc rekry¬ stalizuje sie z eteru, otrzymujao 7,0 g zadanego zwiazku* C* 9-Dozketo-4"-dezoksy-4B-/3 -amino-9a-aza-9a-homoerytromyoyna A* W 300 ml metanolu rozpuszcza sie 7*0 g /9tk mmola/ produktu z oze^soi B i roztwór chlodzi do temperatury 10 - 15°C na laini lodowej* Do roztworu dodaje sie w trakcie mieszania w ciagu okolo 20 mi¬ nut 7#5 S /O,2 mele/ borowodorku sodowego, prowadzac dodawanie porcjami* Mieszanie konty¬ nuuje sie w ciagu 3 godzin, po ozym dodaje sie nadmiar wody* Powstala mieszanine ekstrahu¬ je sie kilkakrotnie chloroformem, a ekstrakty suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem* Pozostalosc /9,0 g/ rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i 50 ml wody, a po dodaniu 9,Og8 14^ 283 /55 mmoli/ mannitu dodaje sie 1,7 g /20 mmoli/ wodoroweglanu sodowego* Powstala mieszani¬ ne miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym rozcienoza sie ja woda i ekstrahuje octanem etylu* Roztwór octanowy odparowuje sie, otrzymujac pierwszy rzut /i,5 g/ zadanego zwiazku* Faze wodna z etapu ekstrakcji octanom etylu ekstrahuje sie chloroformem, a roztwór chloroformowy suszy sie i odparowuje, otrzymujac 4,5 g pozostalosci* Pozostalosc te roz¬ puszcza sie w 300 ml chloroformu i dodaje 150 g zelu krzemionkowego* Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w oiagu 18 godzin, a nastepnie przesacza* Zel krzemionkowy prze¬ mywa sie 300 ml chloroformu, a potem 500 ml ukladu chloroform /metanol/ wodorotlenek amo¬ nowy /100:1:0,1/ i wreszcie 500 rai ukladu chloroform /metanol/-wodorotlenek amonowy /4:1:0,1/* Pierwszy przesacz, po usunieciu zelu krzemionkowego, laczy sie z wszystkimi roztworami z przemywania zelu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc laczy sie z pierwszym rzutem zadanego zwiazku i dodaje do 100 ml wody* Wartosc pH doprowadza sie do 5 i mieszanine miesza sie przy pH 5 w ciagu 25 minut* Wartosc pH podwyzsza sie do 10 i faze wodna ekstrahuje dwuchlorometanem* Ekstrakty dwuchlorometanowe suszy sie i od¬ parowuje, otrzymujac k,3 g zadanego zwiazku* Widmo H NMR: 292k /s, 6li/ i 3,28 /s, 3H/ppm* Przyklad III* Wytwarzanie 9-dezketo-4M-dezoksy-4fl- /3 -/4-metoksybenzamido /-9a-aza-9a-homoerytromycyny A* W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu 730 mg /1 mmol/ 9-dezketo- -4"-dezoksy-4"-/3 -amino-9a-aza-9a-homoerytromyoyny A w 15 ni dwuchlorometanu dodaje sie 0,20 ml /okolo 2 mmole/ trójetyloaminy, a potem wkrapla roztwór /O,17 ml/ okolo 1 mraol/ chlorku 4-metoksybenzeilu w 5 ml dwuchlorometanu* Mieszanie w temperaturze pokojowej kon¬ tynuuje sie w ciagu 30 minut, po czym do mieszaniny reakoyjnej dodaje sie chloroform 1 wode i pH doprowadza do 4,5* Warstwy rozdziela sie i warstwe organiczna odrzuca* Warte— sc pH fazy wodnej doprowadza sie do 7,5 1 faze te ekstrahuje chloroformem* Ekstrakt suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 610 mg /wydajnosc 70 tytulowego* Widmo 1H NMR: 2,25 /•. 6H/f 3,35 /», 3H/f 3,85 /sf 3H/f 6,95 /df 2H* J*5Hz/ i 7,85 /d, 211, J=5Hz/ ppm* Przyklad IV* Acylujac 9-dezketo-4"-dezokay-4"-y3 -amino-9a-aza-9a- -homoerytromycyne A odpowiednim chlorkiem kwasu karboksylowego o wzorze R -C0-C1 lub chlorkiem sulfonylu o wzorze R -S0 -Cl, otrzymuje sie, postepujac zasadniczo jak w przy- 3 kladzie III, zwiazki o wzorze 12, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 1* W tablicy tej skrót "TP" oznacza temperature pokojowa* T a b 1 i o a 1 1 ** 1 1 I 3,3-dwumetylobutanamido [3-fluerebenzamide 12- trójfluoronie tylo bonzamido i2—tiofenoflulfonamido Czas reakcji /godziny/ 2 i 1f5 1t5 16 1,0 Temperatura reakcji /°C/ 3 TF TF TP TF Wydajnosc k k7 k3 65 56 Widmo 1H-NMR /ppei/l 5 I 2,25 /»,6a/f 3i30 I /flf 3H/ 2,25 /•»6H7f 3t*L0 /•»3H7 | 2,20 /S,6n, 3,30 /si 311/ 7,^0 As, k\\/ 2,25 /s,6H/f 3f35 /sf3HYf7,05/m, 1H/J 7,45/m, 2H/ ciag dalszy tablicy na str. 9ikk 283 ciag dal szy tab" i. cy 1 1 2-furanokarbonamido 3-fenylepropionamldo 2-chiorobonzamido 2-fluorobenzamido 292-dwumetylopropionamido 2-/Jf-chlorofenoksy/ecetamido 3-chlorobenzamido 2-fenokayacetamido Jf-fluorobenzoll 2-pirazynokarbonamido r 2 0,25 Of25 0,25 0,1 Ot25 Of25 0,25 0,1 0,5 I 3 TP I TP TP TP TP TP .TP TP ! Tp TP k 6k k2 70 66 98 63 65 78 69 82 ' * 1 2,25 /af6H/, 3,35 /a,3H/, 1 6,60 /m,2H/, 7,10 /d,1H/, 7,^0 /s#1H/ 2,30 /a,6H/, 3,25 /»,3H/, 7,15 /•t5H/ 2,30 /s,6H/, 3,30 /»,3H/, 7,35 /¦»*&/ | 2,30 /s,6H/, 3,^0 /s,3H/, 7,20 /*,Jm/ 2,25 A,6H/, 3,35 /»,3H/ | 2,25 /»,6H/, 3,30 /sf3U/, 6,60-7,35 /«,6H/ J 2,30 /s,6H/, 3,30 /s,3n/, 7,40-7,90 /*fkH/ 2,30 /s,6H/, 3,30 /s,3H/, 6,70-7, kO /«,7H/ I 2,30 /s,6H, 3,35 /a,3H/, 6,95-7,30 /m/, 7,70-8, 10 /m/[ 2,30 /s,6H/ 3,^0 /a,3H/, 7,60 /«,3H/ 1 PrzykladY* Wytwarzania 9-dezketo-4"-dazoksy-4,,-,/3 -[2-/4-metokayfenylo/-acete¬ mido} -9a-aza-9a-homoerytromycyny A# Do 50 ml dwuchlorometanu dodaje sio 730 mg /i mmol/ 9-dezketo-4--^lezoksy-4"^6-amino- -9a-aza-9a-homóerytromycyny A, 500 mg /3 mmola/ kwasu 2-/if-metokayfenylo/ootowego i 800 mg /k mmolo/ dwucyklohoksylokarbodwuiraidu, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 2 godzin. Po dodaniu wody wartosc pH fazy wodnej doprowadza ale de km Warstwy rozdziela ai? i faze wodna ekstrahuje chloroformem przy pH k. Wara twe dwuchloro- metanowa i ekstrakty chloroformowe odrzuca aie* Wartosc pH fazy wodnej zwieksza aie do 6,5, po czyn faze te ekstrahuje ale trzykrotnie chloroformem* Otrzymane ekstrakty suszy~eie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 650 mg /wydajnosc 7**%/ zwiazku tytulowe¬ go. Widmo %H NMR: 2,25 /»,6H/r 3,25 /a,3H/, 3,75 /3,3H/, 6,90 /d, 2H, J=5Hz/ i 7,15 /d,2H, J=s5Hz/ ppm# Przyklad VT# Postepujac zasadniczo jak w przykladzie V, reakcji poddaje aie 9-dezketo-J»fll-dezekay-4"-/3 -amino-9a-aza-9a-homeerytromyoyne A i odpowiedni kwas o wzorze R*-C00H, otrzymujac zwiazki o wzorze 13, w którym R* ma znaczenie podane w tablicy 2* W pewnych przypadkach konieczne jest dodanie dodatkowej ilosoi kwasu o wzorze R -C00H i karbo- dwuimidu dla zapewnienia pelnego zaoylowania zwiazku makrolidowego*10 144 2»3 1 m. h 1 J. (j fr £ 1 ?¦ " 1 1 I 2-/4-fluorefenylo/ace- I 4-fenylebutanamide I 2-pirydynokarbenamido 2-/3-tienyle/aoetamide I 2-/2-fluorefenylo/aceta- I mido I 2-/2-ehlorefenyle/aoeta- ¦ido 2-/3-fluorofenylo/aceta- mido I 2-/3-ohlorofenylo/acete¬ mido 2-/4-chlorofenyle/aceta- mide | reakcji /godz/ I 2 13 r 2 ' ^ 0,5 4 5 72 18 120 1 ^'-'.i ino s6 I /*/ 1 3 57 r ?i 67 34 41 25 40 48 45 | Widwo 1TLNMR /ppm/ 4 2,30 /s,6H/, 3,40 /»,3H/t 6f90- I -7-50 /m,4H/ I 2,30 /s,6H/, 3,30 /s,3H/, 7,20 /*t5H/ 2,30 /s,6H/, 3,40 /s,3H/, 7,40- -8#40 /»,4H/ 2,25 /•,6H/f 3,30 /e,3H/t 6f90- 7,40 /m,3H/ J 2,30 /m,6H/, 3,30 /sf3H/t 6,90- 7,40 /mf4V j 2,25 /»,6H/, 3,30 /»t3U/, 7,25 2,25 /s,'6H/f 3,30 /«,3H/f 6,90- -7,30 /mf4H/ | 2,30 /m96H/9 3,30 /a,3H/, 7,20- -7,40 /m,4H/ 2,30 /s,6H/, 7,30 /s,4H/ Przyklad VII. Wytwarzanie 9- tamidej -9a-aza-9a-homoerytremycyny A.Zwiazek tytulowy wytwarza sie z wydajnoscia k0% w reakcji 9~dezketo-4"-dezoksy-4M- —amino-9a-aza-9a-homoerytromycyiiy A z mieszanym bezwodnikiem otrzymanym z kwasu 2-/4-ami- nofenylo/-oetowego i chloromrówczanem izobutylu. Widmo H NMR: 2,25 /sf6H/ i 7,15 /a,4H/ ppm.Przyklad VIII. Wytwarzanie 9-*dezketo-9a-metylo-4"-dezoksy-4l'-/3 -/4-chloroben- zenosulfonamido/-9a-aza—9a-homoerytromycyny A.Mieszanine 200 mg /0,22 mmola/ 9-dezketo-4"-dezoksy-4"- /3 -/4-ohlorobenzenosulfona- mido/-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, 0,03 ml 37# wodnego roztworu formaldehydu/ 0,011 ml 98£ kwasu mrówkowego i 10 ml chloroformu utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, a po dodaniu do niej wo¬ dy wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 9,6 i rozdziela sie warstwy. Warstwe organi¬ czna przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 200 mg /wydajnosc 94*/ tytulowego zwiazku. Widmo *K NMR: 2,25 /s,6H/, 3,30 /s,3H/, 7,35 /d,2H/, J=5Hz/ i 7,80 /d,2H/ J=5Hz/ ppm.Przyklad IX. Postepujac zasadniczo jak w przykladzie VIII, metyluje sie od¬ powiednia 9-ctezketo-4N-dezoksy-4N- J? -/acyloamino/-9a-aza-9a-homoerytromycyne A za pomoca 3 formaldehydu i kwasu mrówkowego, otrzymujac zwiazki o wzorze 13, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 3,t44 283 iablioa 3 11 r ' "3 i I ^-jodobonzenosulf onauiido !»»«».»,—«»», «¦¦»— — mm—«aamim« mmm — ] 3-fluorobenzanido I 3f 3-dwuBotylobutana-d.do 12-/4-fluorofenylo/aceta- Imido 12-/2-1rójfiuoromotylo- Ifanyle/acotaaide 12-tiof•no.Hilfraa—.de I2-furanokarbonanido I3-fonylopropionamido 12-chlorobenzaaide l.............^,..,.....,..., I2-fluorobonzanido 2-feny1oacotamido 129 2-dwtmotylopropiona- nido 3-chlorobenzaaido 12-/4-chlorofoaoksy/aco- 1 tamido 2-fonoksyacotamido I4-fiuorobanzamido 1 | Czai reakcji /godziny/ 1 2 4,5 L—t— ,„f.^.^ — ¦»¦—1 1,5 2 V 4 16 2 16 3 »_m-»mmm ——»«__«.¦ 2,5 I ^LJ,_,— — — _, ————_ — — 16 | 3,5 3 2,5 3 2,5 './ydajno-sc /*/ 3 I 92 L„,Mia<„^1 , 52 L 62 74 98 96 87 76 93 ____•»__•«._—i 96 »__W_«.HM _«B 69 95 91 70 72 61 ! V.idxno 1H-NMR /ppm/ 4 I 2,4o /sf9H/f 3,23 /s.3H/ 7,50 I I /df2H/f 7,85 /df2H/ 2,30 /s,9H/f 3,35 /a,3H/f 7,00- -7,70 /m,4H/ I 2f30 /s,9H/, 3,30 /s,3H/ 2,35 /w,9H/t 3,20 /a,3H/, 6t90- I I 7,25 /«,4h/ 2,30 /m99ll/9 3,30 /a,3H/f 7,30- 7,70 /m,4H/ 2f30 /sf9H/f 3,35 /•, 3H/f 6,95- -7,15 /m9%B/9 7,^5-7,65 /«,2H/ —MM—MMM1M | — MM MMMMM— MM 111 1 ¦ 1 ¦¦ — 1 1 1 2,30 /s,9H/, 3,40 /s.3H/f ó,40- -6,75 /M,2H/f 7,10 /¦,1H/f 7,50 /mflH/ 2,30 /o,9H/, 3,25 /»,3H/, 7,20 /¦,5H/ 1 2,25 /sf9H/, 3,30 /-,3H/, 7,35 /¦,w ! 2,30 /s,9H/, 3,30 /s,3H/, 6,65- -7»45 i 7,?0-8c?0 /nt4H/ 2,25 /»,9H/, 3,25 /o,3H/f 7,20 /»,5H/ 1 2,30 /s,9H/, 3,30 /a,3H/ 2,30 /a,9H/, 3,30 /a,3H/, 7,30- 7,80 /b,4h/ 2,30 /s,9H/t 3,35 /»,3H/, 6,60- -7,40 /m,6H/ 2,30 /s,9H/, 3,30 /s,3H/ 6,80- 7,40 /m,5H/ 2,30 /s,9H/, 3,35 /»,3H/, 7,00- 7,30 /«,2H/, 7,85-8,00 /n,2H/ I ciag dalszy tablicy na str. 1212 1^ 283 ciag dalszy tablicy 1 * - — 1 2-pirazynokarbonamido 2-/4-metoksyfenylo/aceta- mldo 2-pirydynokarbonamido 4-fenylobutanamido 2-/3-tienylo/acetanido 3-izoksazolokarbonamido 1 2-/3-fluorofenylo/aoetamido 1 2-/2-chiorofenyle/aeetamido 2-/3-chlerofenyle/aoetamldo 2~/4~ehlorofenyle/aoetanldo 2-/4-hydrokeyfenylo/acetamido 2-/4-nitrofenylo/ac•tamido * 1 2 2,5 2.5 3 2 2,5 3,5 3 3 U fc 2,5 3 | 93 , 96 98 92 86 69 87 94 95 89 91 94 4 ] 2,30 /s,9H/f 3,35 /a,3H/f I 8,60-8,95 /m,3H/ 2,25 /s,9H/f 3,35 A,3H/f 3,80 /s,3H/, 6,90 /d,2H/, 7,25 /d,2H/ J 2,35 /s,9H/, 3,35 /«,3H/, 7,40-8,90 /m,4H/ 2,30 /a,9H/, 3,35 /»,3H/, 7,15 /a,5H/ I 2,25 /s,9H/, 3,30 /s,3H/f 6,80-7,30 /m,3H/ 2,25 /s,9H/, 3,4o /s,3H/f 6,65-7,10 /m,2H/ 2,30 /3,9H/f 3,35 /s,3H/f 6,80-7,10 /m,4H/ 2,25 /•,9H/f 3,35 /»,3H/, 7,20 /m,4H/ ¦¦¦¦¦¦I »»¦¦¦¦! ¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦^¦¦¦¦^¦¦¦J 2,25 /^H/, 3,30 /s,3H/, . 7,20 /s,4H/ 1 2,30 /s,9H/, 6,95-7,40 /m,4nJ 2,30 /s,9H/, 3,30 /sf3H/, 7,40 /d,2H/# 8,10 /d,2R/ Zastrzezenia patentowa 1# Sposób wytwarzania nowych peohednyoh homoerytromycyny a a ogólnym wzorze 3, v któ- 1 2 3 rym R aznaoza atom wadarn lub grupo metylowa, a R i R sa jednakowe lub rózno i eznaoza- Ja atan wedoru, grup* aminowa, grupe o ogólnym wzarza NH-CO-R lub grupo a ogólnym wzorze 6 5 NH-S02-R , w któryoh ta wzerach R-* aznaoza grupa Cj-Cg-alkilewa, grupo a ogólnym wzorze -/CIU/ -Ar , w którym Ar aznaoza grupa tienylewa, furylowa, isoksazelilewa, pirydylewa, pirazynylowa lub pirymldynylowa, a n oznacza zero lub 1, albo R oznacza grupe o ogólnym wserse 4, w którym X esmaosa atam wodoru, fluoru, chloru lub bromu alba grup* hydroksy¬ lowa, aminowa, nitrawa, trójfluarametylowa, C-C,,-alkilowa lub C -C.-alkeksylewa, a m oz- naoza zera, 1, 2 lub 3, albo RJ asmaosa grupa • ogólnym wsarsa 5, w którym X oznacza atam wedoru, fluoru, chloru lub bromu, albo R5 oznaoza grupo a ogólnym wsorza 6, w którym X ma wyzej padano znaczenie, zas R aznaoza grupo tienylowa, grtipe* furylowa lub grup* • •ffolmym wzorze 7, w którym X3 oznacza atom wodoru, ohloru, bromu lub Jodu, przy ozym 2 3 jodem s podstawników R i R-* zawsze oznacza atom wodoru, a przy tym tylko jeden s podsta-- ikk283 13 2 3 wników R i R moze oznaczac atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalnych addycyj¬ nych soli zwiazków o wzorze 3 z kwasami f znamienny t y m, ze zwiazek o ogólnym 2 3 wzorze 10, w którym R i R^ maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie przy uzyciu srodka zdolnego do zredukowania amidu do aminy, wytwarzajac zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna- 2 3 cza atom wodoru, a R i R maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie zabezpiecza sij 2 3 grupa zabezpieczajaca ten z podstawników R i R , który oznacza grupe aminowa, prowadzi sie metylowanie przy atomie azotu w pozycji 9a za pomoca nadmiaru formaldehydu i kwasu mrówko* 2 3 wego i odszczepia sie grupe zabezpieczajaca z podstawnika R lub R oraz ewentualnie acylu- 2 3 je sie ten z podstawników R i R , który oznacza grupe aminowa za pomoca zaktywowanej po¬ chodnej kwasu o wzorze R -C0-0H lub R -S02-0H, w których to wzorach R i H maja wyzej po¬ dane znaczenie* 2, Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze redukoji poddaje sie zwia- 2 3 zek o wzorze 10, w którym jeden z podstawników R i R oznacza atom wodoru, a dru^i z tych podstawników oznaoza grupe aminowa, przy czym jako srodek zdolny do zredukowania amidu do aminy stosuje sie borowodorek sodu, 3* Sposób wedlug zastrz, 29 znamienny tym, ze redukcje z borowodorkiem so¬ du prowadzi sie w rozpuszczalniku typu nizszego alkanolu, w temperaturze 0-30°C, *L, Sposób wedlug zastrz, 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 10, w kto- 2 3 rym jeden z podstawników R i R oznacza atom wodoru, a drugi z tych podstawników oznacza grupe aminowa, poddaje sie redukoji za pomoca borowodorku sodu, w rozpuszczalniku typu nizszego alkanolu, w temperaturze 0-30 C, po czym w powstalym zwiazku o wzorze 3f w któ- 1 2 3 rym R oznacza grupe metylowa do tego podstawnika sposród podstawników R i R , który oz¬ nacza grupe aminowa przylacza sie zabezpieczajaca grupe benzyloksykarbonyIowa lub *f-nitro- benzyloksykarbonylowa, metyluje sie atom azotu w pozyoji 9& i odszczepia sie grupe zabez¬ pieczajaca droga hydrogenolizy. i144 233 ó r.,7 Wiór i "OH OCH, 0v , HO, If^ HO^io ^„,O^X HO-r K^K 04A o^^a o . .4" ^T'"OH OCH3 Wzór 214-'+ 283 Wzór 3 Wzór 4 Wzór 5^Uk 283 - O-CHaA // X' Wzór 6 -O x mór 7 n(ch3)2 N i'1 ^ o — JV*dr 8144 283 . 0,,,,,/K/ O och3 hzór 1!auu 233 CH HO HO A 3-N< "/ OCH Wzór 12 OH Jf a o^./k, O III Wzór 13 H R3 0CH3ILU 283 CO Ni 0 E Cj co IM' 00 I PL PL