DD234010A5 - Verfahren zur herstellung einer makrolid-antibiotikum-verbindung - Google Patents
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-
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Abstract
Bestimmte neue 9-Desoxo-4-desoxy-4-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A-Derivate, ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Saeuger unter Verwendung der neuen Erythromycin A-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Erythromycin A-Derivate enthalten, und Zwischenstufen und Verfahren zur Herstellung der neuen Erythromycin A-Derivate.
Description
P.C.(PhRe) 6798/A/JTL
235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA
Verfahren zur Herstellung einer Makrolid-Antibiotikum-Verbindung
Diese Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, die antibakterielle Aktivität haben und die in der Chemotherapie bakterieller Infektionen in Säugern brauchbar sind. Mehr im einzelnen sind die neuen antibakteriellen Mittel dieser Erfindung Derivate des gut bekannten Makrolid-Antibiotikums Erythromycin A, der Verbindung der folgenden chemischen Struktur:
'OH
(D
OCH.
Noch mehr im einzelnen sind die neuen antibakteriellen Mittel dieser Erfindung Derivate von Erythromycin A, worin der 14-gliedrige Lactonring durch Einschieben eines Stickstoffatoms zwischen den Ringgliedern 9 und 10 zu einem 15gliedrigen Ring aufgeweitet worden ist und die 4'^-Hydroxygruppe durch einen über ein Stickstoffatom (z.B. eine primäre Aminogruppe) an die 4"-Stellung gebundenen Substituenten ersetzt worden ist.
So können die antibakteriellen Mittel dieser Erfindung als Derivate der Verbindung der Formel II angesehen werden, nämlich:
— Cn!
und für die Zwecke dieser Beschreibung ist die Struktur II chemisch als 9-a-Aza-9a-homoerythromycin A bezeichnet, d.h., die Position 9a ist zur Identifizierung des zusätzlichen Ringgliedes in dem Lactonring verwendet.
9a-Aza-9a-homoerythromycin Α-Verbindungen sind in der veröffentlichten Britischen Patentanmeldung Nr. 2 094 293 und der US-PS 4 328 334 offenbart, wo sie als 11-Aza-10-desoxo-10-dihydroeryt.hromycin Α-Verbindungen bezeichnet sind. 4"-Desoxy-4"-amino-j—"erythromycin A und 4"-Desoxy-4"-acylaminoerythromycin A sind als antibakterielle Mittel bekannt aus den US-PS'en 4 150 220 und'4 180 654.
Diese Erfindung bietet neue Makrolid-Antibiotika der Formel
'(JII)
und deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, worin
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl und
2 3
R und R jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino-und acylierten Amino-Gruppen,
2 3 vorausgesetzt, daß eine der Gruppen R und .R stets Wasser-
2 3
stoff, aber R und R nicht beide Wasserstoff sind.
Beispiele für acylierte Aminogruppen sind Gruppen der Formeln NH-CO-R5 und NH-SO2-R6, worin
(i) R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus AlIr, -
und
worin Alk Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, Ar Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl ist,
X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen oder AIk-
2 oxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffen, X Wasserstoff, Fluor, Chlor
oder Brom, η 0 oder 1 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, und
(ii) R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
X3
Ar und u ι/
2 3
worin Ar Thienyl oder Furyl und X Wasserstoff, Chlor, Brom
oder Jod ist.
Außerdem liefert diese Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem Sauger, das das Verabreichen einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung
12 3 der Formel III, worin R , R und R wie oben definiert sind, und auch pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine Ver-
12 3 bindung der Formel III enthalten, worin R , R und R wie
oben definiert sind, umfaßt.
Eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel III, worin R
Wasserstoff oder Methyl ist und entweder R Wasserstoff und
3 ? 3
R Amino ist oder R Amino und R Wasserstoff ist.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel III, worin
1 2 3 5
R Methyl ist, R Wasserstoff ist und R NH-CO-R ist, worin
-(CH2)
ist und m und X wie zuvor definiert sind.
Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel III, worin R
Methyl ist, R2 Wasserstoff ist und R3 NH-SO2-R6 ist, worin 6
und X wie zuvor definiert ist. Bevorzugte Einzelverbindungen der Formel III sind
9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-^-ainino-9a-aza-9a-homo-
erythromycin A (die Verbindung der Formel III, worin R
2 3
Methyl ist, R Amino und R Wasserstoff ist) und
9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homo-
erythromycin A (die Verbindung der Formel III, worin R
2 3
Methyl ist, R Wasserstoff und R Amino ist).
Noch weiter liefert diese Erfindung neue Verbindungen der Formel
CIV)
und deren Säureadditionssalze, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,, Acetyl und Propionyl.
Die Verbindungen der Formel IV sind als Zwischenstufen zu
1 den antibakteriellen Mitteln der Formel III, worin R Meth-
2 3
yl ist und R und R wie zuvor definiert sind, brauchbar.
Eine besonders nützliche Zwischenstufe der Formel IV ist 9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-oxo-9a-aza-9a-homoerythro-
4 myein A (die Verbindung der Formel IV, worin R Wasserstoff ist) .
Die antibakteriellen Mittel dieser Erfindung der Formel III,
1 2
worin R Wasserstoff oder Methyl ist und entweder R Wasser-
3 2 3
stoff und R Amino oder R Amino und R Wasserstoff ist, können leicht und bequem aus einem 4"-Desoxy-4"-aminoeryhtromycin Α-Derivat der Formel V
(V)
2 3 2
worin entweder R Wasserstoff und R Amino oder R Amino
und R Wasserstoff ist, hergestellt werden. Dies erfolgt nach dem Schema A, in-dem nur Teilstrukturen dargestellt sind.
- 7 Schema A
(Vl
HO-N
(VI)
(VII)
H-N
(Ill)
(R ist H; und entweder R ist H und R0 ist NH oder R2 ist NH9 und R3 ist H)
(III)
(R ist CH-.; und entweder R2 ist H und R3 ist NH2 oder r2 ist NH2 und R3 ist H)
In der ersten Stufe von Schema A wird die 4"-Desoxy-4"-amino-erythromycin Α-Verbindung der Formel V in ihr Oxim der Formel VI umgewandelt. Dies geschieht gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel V mit einem Überschuß an Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz davon (z.B. dem Hydrochlorid) in Pyridin-Lösung bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 60 C. Die Reaktion erfordert gewöhnlich mehrere Stunden, z.B. etwa 15 bis 50 h, bis zu ihrem Ende, worauf das Produkt durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Wasser und Extrahieren des Produkts in ein flüchtiges, mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, wie Ether oder Ethylacetat, isoliert wird. Das Produkt kann dann durch Trocknen des organischen Lösungsmittels und anschließendes Abdampfen des organischen Lösungsmittels im Vakuum gewonnen werden.
In der zweiten Stufe von Schema A wird das Oxim der Formel VI einer Beckmann-Umlagerung zu dem Ring-erweiterten 9a-Aza-9a-homo-amid de'r Formel VII unterworfen. Diese Ring-Erweiterung erfolgt bequemerweise durch Behandeln des Oxims der Formel VI mit einem Überschuß an 4-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base etwa bei Raumtemperatur. Bei einer Methode wird das Oxim zu dem wässrigen, Natriumbicarbonat enthaltenden Aceton gegeben, und dann wird das 4-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt, wobei der pH bei etwa 8 durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung gehalten wird. Alternativ kann die Umlagerung in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, durchgeführt werden, in welchem Falle ein geringer Überschuß eines tertiären Amins zu dem Oxim und dem 4-Toluolsulfonylchlorid gegeben wird. Die Umlagerung verläuft recht rasch bei Raumtemperatur, und in der Praxis kann die Reaktion ohne Außenkühlung ablaufen. Unter diesen Bedingungen ist sie normalerweise in 1 bis 2 h beendet. Wenn wässriges Aceton, als Reaktionslösungsmittel verwendet worden ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und. das Produkt in flüchtiges, mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel bei
basischem pH extrahiert, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel für die Beckmann-Umlagerung verwendet worden ist, wird das Produkt in eine wässrige Phase durch Extrahieren mit Wasser bei saurem pH extrahiert. Der Wasserextrakt wird dann basisch gemacht und das Produkt in ein flüchtiges, mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahiert. Schließlich wird das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel getrocknet und im Vakuum abgedampft, um das gewünschte 9a-Aza-9a-homo-amid der Formel VII zu ergeben.
Die Verbindungen der Formel III, worin R Wasserstoff ist,
2 3 2
und entweder R Wasserstoff uiid R Amino oder R Amino und R Wasserstoff ist, können durch Reduktion der 9,9a-Amid-Gruppierung in der Verbindung der Formel VII erhalten werden. Dies kann unter Verwendung .einer Vielzahl von für die Reduktion von Amiden zu Aminen bekannten Mitteln geschehen, aber im vorliegenden Falle ist ein besonders bequemes Reduktionsmittel Natriumborhydrid. Wenn Natriumborhydrid verwendet wird, wird eine Lösung des Ausgangsamids in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, mit einem Überschuß an festem Natriumborhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 30 C und gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur behandelt. Bei Raumtemperatur verläuft die Reaktion recht glatt und rasch, und sie ist normalerweise innerhalb 1 bis 2 h beendet. Das Reaktionsgemisch kann dann mit Wasser und einem flüchtigen, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat, verdünnt werden. Der pH wird auf etwa 10 angehoben und die organische Schicht entfernt und getrocknet. Abdampfen der organischen Schicht liefert dann die gewünschte Verbindung der Formel III.
Die Verbindungen der Formel III, worin R Methyl ist und ent-
2 3 2 3
weder R Wasserstoff und R Amino oder R Amino und R Wasserstoff ist, können durch Methylieren am N-9a- der entsprechenden Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff ist,
hergestellt werden. Vor der Methylierung am N-9a jedoch ist es vorzuziehen, die Aminogruppe am C-4" zu schützen, da letztere Gruppe auch für die Methylierung empfänglich ist. So umfaßt die bevorzugte Methode zur Umwandlung der Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff ist, in die entsprechende Verbindung der Formel III, worin R Methyl ist, den Schutz der Aminogruppe am C-4", gefolgt von einer Methylierung am N-9a, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe am C-4".
Eine Vielfalt von Aminoschutzgruppen kann zum Schutz der primären Aminofunktion am C-4" verwendet werden, aber besonders bequeme Gruppen sind die Benzyloxycarbonylgruppe und die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe. Diese Gruppen werden an das C-4" gehängt und vom C-4" nach Standardmethoden, die auf· dem Fachgebiet gut bekannt sind, abgespalten. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel III mit einem geringen^ Überschuß an Benzyloxycarbonylchlorid oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triethylamin, bei Raumtemperatur in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel behandelt. Die Reaktion verläuft recht rasch und ist gewöhnlich innerhalb 1 h beendet. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares Lösungs-Λ, mittel, wie Chloroform, verwendet worden ist, wird das Produkt in Wasser bei saurem pH (z.B. pH 2) extrahiert und dann in ein flüchtiges, mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel bei basischem pH (z.B. pH 10) rückextrahiert. Abdampfen des Lösungsmittels liefert dann die C-4"-geschützte Aminoverbindung. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel verwendet worden ist, .kann das Produkt durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Wasser und Extrahieren mit einem flüchtigen, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel bei basischem pH (z.B. pH 10) isoliert werden. Abdampfen des Lösungsmittels liefert das Produkt.
Die Methylierung der C-4"-geschützten Aminoverbindung der Formel III, worin R Wasserstoff ist, kann bequemerweise
unter Verwendung eines Überschusses von Formaldehyd und Ameisensäure in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von 60 bis 100 C und erfordert üblicherweise einige wenige Stunden, z.B. 2 bis 6 h, bis zu ihrem Ende. Am Ende der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekühlt und die C-4"-geschützte Aminoverbindung der Formel III, worin R Methyl ist, wird in genau der gleichen Weise isoliert, wie für die Isolierung der C-4"-geschützten Aminoverbindung der Formel III, worin R Wasserstoff ist, beschrieben.
Die Benzyloxycarbonyl- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-Schutzgruppe kann von dem C-4"-Amino durch Hydrogenolyse in Eisessiglösung unter Verwendung von Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator nach Standardarbeitsweisen abgespalten werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 bar (1 bis 10 kg/cm ) durchgeführt. Die Reaktion ist normalerweise innerhalb einiger weniger Stunden, z.B. 4 bis 10 h, beendet. Der Katalysator wird dann abfiltriert und die Essigsäurelösung des Produkts wird zwischen Wasser und einem flüchtigen, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, bei einem pH von 8 bis 10 verteilt. Die organische Schicht wird entfernt, getrocknet und eingedampft, um die gewünschte Verbindung der Formel III, worin. R Methyl ist, zu ergeben.
Die neuen 9a-Aza-9a-homoerythromycin Α-Derivate der Formel III,
1 2 3
worin R Methyl ist und entweder R Wasserstoff und R Amino
2 3
ist oder R Amino und R Wasserstoff ist, können auch aus
dem bekannten 9.a-Aza-9a-homoerythromyein Α-Derivat der Formel VIII
CH
{VIII)
"OH
hergestellt werden. Zur Herstellung der Verbindungen der
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Formel III, worin R Methyl ist und entweder fr Wasserstoff
3 2 3
und R Amino ist oder R Amino und R Wasserstoff ist, wird die Verbindung der Formel VIII zuerst in die entsprechende 4"-Keto-Verbindung der Formel IX
N(CH,)
HO, i
3'2
(IX)
umgewandelt. Die Umwandlung der Verbindung der Formel VIII in die Verbindung der Formel IX umfaßt den Schutz der 2-Hydroxygruppe, gefolgt von einer Oxidation der 4-"-Hydroxygruppe zu einer Keto-Gruppe, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe von .der 2'-Hydroxygruppe.
Der Schutz der 2'-Hydroxygruppe geschieht gewöhnlich unter Verwendung einer Niederalkanoyl-Schutzgruppe,. ζ.B. Acetyl oder Propionyl. Die Acetyl- oder Propionylgruppe wird durch Behandeln der Verbindung der Formel. VIII mit einem geringen Überschuß Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid in
Chloroform bei Raumtemperatur für mehrere Stunden nach Standardarbeitsweisen an die 2'-Hydroxygruppe angehängt. Die Oxidation zur entsprechenden 2'-O-Acetyl-4" - desoxy-4"-keto-Verbindung (oder ihrem 2'-O-Propionyl-Analogon) erfolgt dann durch Behandeln mit Dimethylsulfoxid und einem Carbodiimid in Gegenwart einer Base. N-Ethyl-N1-(Ν,Ν-dimethylaminopropyl)carbodiimid wird bequemerweise als das Carbodiimid und Pyridiniumtrifluoracetat bequemerweise als Base verwendet. Schließlich kann die Abspaltung der 2'-O-Acetyl- oder 2'-0-Propionyl-Gruppe durch Solvolyse mit Methanol bei 10 bis 30°C für 1 bis 2 Tage, gefolgt von einer Entfernung des Methanols durch Verdampfen im Vakuum, erreicht werden.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel III, worin R
2 3
Methyl ist, R Amino und R Wasserstoff ist, wird die Verbindung der Formel IX in ihr C-4"-0xim übergeführt, und dann wird das Oxim mit gasförmigem Wasserstoff über einem Raney-Nickelkatalysator reduziert.
Das Oxim wird durch Behandeln des Ketons (IX) mit einem Überschuß Hydroxylamin-Hydrochlorid in Methanollösung bei Raumtemperatur für mehrere Stunden hergestellt. Es wird dann durch Entfernen des Lösungsmittels.im Vakuum isoliert. Die Reduktion des C-4"-0xims der Verbindung der Formel IX erfolgt durch Behandeln mit Wasserstoff bei Raumtemperatur über einem Raney-Nickelkatalysator in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol (z.B. Ethanol) und bei einem
2 Druck im Bereich von 1 bis 10 bar (1 bis 10 kg/cm ) und
2 vorzugsweise 4 bis 5 bar (4 bis 5 kg/cm ). Der Katalysator wird abfiltriert,und das Produkt kann dann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel III, worin R
2 3
Methyl ist, R Wasserstoff und R Amino ist, kann die Verbindung der Formel.IX reduktiv aminiert werden. Dies kann durch Zusammenbringen der Verbindung der Formel IX mit einem Überschuß Ammoniumacetat in einem niederen Alkanol, wie
Methanol, und dann Reduzieren des anfallenden.Addukts mit Natriumcyanoborhydrid erreicht werden. In'der Praxis führt
1 2
dies zur Verbindung der Formel III, worin R Methyl, R Wasserstoff und R Amino ist, zusammen mit ihrem C-4"-Epimer. Auch werden einige der entsprechenden C-4"-Hydroxyverbindungen (Verbindung VIII und ihr C-4"-Epimer) gebildet. Die C-4"-Hydroxy-Verbindungen werden während der Aufarbeitung leicht entfernt. Das Gesamtreaktionsprodukt wird zwischen Ethylacetat und Wasser bei pH 6 verteilt, Bedingungen, unter denen die C-4"-Hydroxy-yerbindungen in die organische Schicht extrahiert werden, während die C-4"-Amino-Verbindungen in der wässrigen Schicht bleiben. An diesem Punkt wird die Ethylacetatschicht abgetrennt und verworfen, und der pH der wässrigen Schicht wird von 9 auf 10 erhöht. Die C-4"-Amino-Verbindungen können dann in eine organische Phase extrahiert werden, die dann abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Die Verbindung der Formel III, worin
12 3
R Methyl, R Wasserstoff und R Amino ist, kann dann von ihrem C-4"-Epimer durch Chromatographie abgetrennt werden.
Die antibakteriellen Mittel dieser Erfindung der Formel III,
1 · 2
worin R Wasserstoff oder Methyl ist, und entweder R Wasser-
3 2
stoff und R acyliertes Amino oder R acyliertes Amino und R Wasserstoff ist, werden aus der entsprechenden Verbindung der Formel III hergestellt, worin R Wasserstoff oder Methyl
2 3 2
ist und entweder R Wasserstoff und R Amino ist oder R Amino und R Wasserstoff ist. Diese letztere Vefahren umfaßt
2 3 2 3
daher die Acylierung von R oder R als Amino zu R oder R als NH-CO-R oder NH-SO3-R , worin R und R wie zuvor definiert sind.
2 3
Die Acylierung von R oder R als Amino kann nach Standardtechniken erfolgen. Beispielsweise kann die geeignete Ver-
2 3
bindung der Formel III, worin R oder R Amino ist, durch Be handeln mit einem.aktivierten Derivat, wie einem Säurechlorid, der geeigneten Säure der Formel R -CO-OH oder R -SO3-OH äcyliert werden. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Zu-
sammenbringen der Verbindung der Formel III, worin R oder R Amino ist, mit einem Moläquivalent oder einem kleinen Überschuß (d.h. 1,0 bis 1,3 Moläquivalenten) des aktivierten Derivats der Säure der Formel R -CO-OH oder R -SO2-OH in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 40°C und vorzugsweise 20 bis 25°C durchgeführt. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform; niedermolekulare Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; niedermolekulare Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon; niedermolekulare Ester, wi-Ethylacetat; und deren Gemische. Ferner ist es, wenn ein Säurechlorid als aktiviertes Derivat verwendet wird, oft bequem, ein Moläquivalent eines säurebindenden Mittels, wie Triethylamin, Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, zuzusetzen. Die Reaktion verläuft recht rasch und ist normalerweise innerhalb kurzer Zeit, z.B. 0,5 bis 24 h, beendet. Am Ende der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich zwischen einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser bei einem pH zwischen 2 und 4 verteilt. Die organische Schicht wird dann entfernt und verworfen und der pH der wässrigen Phase wird auf einen Wert von 6,5 bis 10 angehoben und das Produkt in ein lösliches, mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahiert. Das organische Lösungsmittel wird dann getrocknet und eingedampft,
2 3 5
um das acylierte Produkt (III; R oder R ist NH-CO-R oder
NH-SO2-R ) zu ergeben.
2 3
Alternativ kann zur Umwandlung von R oder R als Amino in
2 3 5 5
R oder R als NH-CO-R die Säure der Formel R -CO-OH durch Umwandeln in ein gemischtes Anhydrid aktiviert werden. In diesem Falle wird ein Carboxylatsalz der Säure der Formel R -CO-OH mit einem Äquivalent eines Niederalkylchlorformiats bei einer Temperatur von -40 bis O0C und vorzugsweise etwa -15 C umgesetzt. Typische Carboxylatsalze sind Aminsalze, wie Triethylamin- oder N-Methylmorpholinsalze, und das gemischte Anhydrid wird gewöhnlich in dem gleichen Lösungsmit-
tel hergestellt, das für die Acylierungsreaktion eingesetzt werden soll, und wird gewöhnlich ohne Isolierung verwendet.
2 3 Weiter noch kann zur Umwandlung von R oder R als Amino in
2 3 5 5
R oder R als NH-CO-R die Carbonsäure der Formel R -CO-OH durch Zusammenbringen mit bestimmten, auf dem Fachgebiet zur Bildung von Peptidbindungen bekannten Mitteln aktiviert werden. Solche Mittel umfassen Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Ethoxyacetylen und N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin.
So können die Verbindungen der Formel III, worin R Methyl
2 3
ist und entweder R Wasserstoff und R acyliertes Amino ist
2 3
oder R acyliertes Amino und R Wasserstoff ist, durch Acylieren der entsprechenden Verbindung der Formel III, wo-
1 '2 3
rin R Methyl ist und entweder R Wasserstoff und R Amino
2 3
ist oder R Amino und R Wasserstoff ist, hergestellt werden.
Doch können auch die Verbindungen der Formel III, worin R
2 3
Methyl ist und entweder R Wasserstoff und R acyliertes
2 3
Amino ist oder R acyliertes Amino und R Wasserstoff ist, durch Methylierung der entsprechenden Verbindung, worin R Wasserstoff ist, hergestellt werden. Diese Methylierung erfolgt unter Verwendung eines Überschusses von Formaldehyd und Ameisensäure in einem inerten Lösungsmittel, wie zuvor für die Methylierung am N-9a beschrieben.
Die antibakteriellen Mittel dieser Erfindung der Formel III und die Zwischenstufenverbindungen der Formel IV, V, VI,. VII und IX können alle nach der Herstellung, wenn gewünscht, nach Standardarbeitsweisen für Makrolid-Verbindungen gereinigt werden. Solche Arbeitsweisen umfassen das Umkristallisieren, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und Gegenstromverteilung.
Die antibakteriellen Verbindungen der./Formel III und die Zwischenstufen der Formel IV sind basisch und bilden daher Säureadditionssalze. Alle solchen Salze liegen im Bereich
dieser Erfindung, und sie können nach Standardarbeitsweisen für Makrolid-Verbindungen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel III und IV enthalten mehr als ein basisches Zentrum, und Mono-, Di- oder Tri-säureadditionssalze können hergestellt werden. Für Di- und Tri-säureadditionssalze können die anionischen Gegenionen die gleichen oder verschieden sein. Im allgemeinen wird zur Herstellung der Säureadditionssalze die Verbindung der Formel III oder IV mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure in einem inerten Lösungsmittel zusammengebracht, und dann wird das Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels,.durch. .Filtrieren, wenn das Salz spontan ausfällt, oder durch Ausfällen unter Verwendung eines Nichtlösungsmittels und anschließendes Filtrieren gewonnen. Typische Salze, die hergestellt werden können, umfassen Sulfate, Hydrochloride,-Hydrobromide, Nitrate, Phosphate, Citrate, Tartrate, Pamoate, Sulfosalicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und 4·- Toluolsulfonate.
Die Ausgangsmaterialien der Formel V, worin entweder R Was-
3 2 3
serstoff und R Amino ist oder R Amino und R Wasserstoff ist, können durch reduktive Aminierung von 4"-Desoxy-4"-oxoerythromycin A, der Verbindung der Formel X
CX)
hergestellt werden.
Um die Verbindung der Formel V, worin R Wasserstoff und R Amino ist, herzustellen, wird ein Gemisch der Verbindung der Formel X und ein Überschuß an Ammoniumacetat in Methanol bei Raumtemperatur bei einem Druck von etwa 4 bar (etwa 4 kg/
2 cm ) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Dies liefert überwiegend die C-4"-ß-Amino-Verbindung, die durch Verreiben unter Ether rein erhalten werden kann.
2 3
Die Verbindung der Formel V, worin R Amino und R Wasserstoff ist, kann durch Hydrieren eines Gemischs der Verbindung der Formel X und eines Überschusses Ammoniumacetat in Methanol bei Raumtemperatur bei einem Wasserstoffdruck von ca. 4 bar
(ca. 4 kg/cm ) unter Verwendung eines Raney-Nickelkatalysators hergestellt werden. Dies liefert überwiegend die C-4"-<*-Amino-Verbindung, die durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, rein erhalten werden kann.
4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A, die Verbindung der Formel X, kann nach den in der US-PS 4 150 220 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden.
9-Desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A, die Verbindung der Formel VIII, kann nach der Arbeitsweise der veröffentlichten Britischen Patentanmeldung Nr. 2 094 293 hergestellt werden. Siehe ferner Beispiel 1 der GB-PS 2 094 293, worin die Verbindung der Formel VIII als N-Methyl-11-aza-10-desoxo-1O-dihydro-erythromycin A bezeichnet ist. Siehe auch die US-PS 4 328 344 und die DE-OS 3 012 533.
Die Verbindungen.der Formel III, worin R Wasserstoff oder
2 3 5
Methyl ist und R und R jeweils Wasserstoff, Amino, NH-CO-R
fi 2
oder NH-SO2 -R sind, vorausgesetzt, daß eine der Gruppen R
3 2 3
und R Wasserstoff ist, aber R und R nicht beide Wasserstoff sind, sind brauchbar als antibakterielle Mittel sowohl in vitro als auch in vivo, und ihr Aktivitätsspektrum ist ähnlich dem von Erythromycin A. Folglich können sie für die gleichen Zwecke und in der gleichen Weise wie Erythromycin A eingesetzt werden. Im allgemeinen zeigen die antibakteriellen Verbindungen der Formel III und deren Salze in vitro Aktivität gegenüber einer Vielzahl grampositiver Mikroorganismen, z.B. Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, und gegenüber gewissen gramnegativen Mikroorganismen, wie denen mit sphärischer oder ellipsoidaler Form (Kokken). Ihre Aktivität zeigt sich leicht durch in vitro-Tests gegenüber verschiedenen Mikroorganismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium nach der üblichen Zweifachreihenverdünnüngstechnik. Ihre in vitro-Aktivität macht sie brauchbar für topische Anwendung, für Sterilisierzwecke, Z;B. Krankenraumutensilien, und als industrielle antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Wasserbehandlung, Schlammkontrolle, Farben-und Holzkonservierung. Für die in vitro-Verwendung für topische Anwendung ist es gewöhnlich bequem, pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, in denen die Verbindung der Formel III mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, z.B. in Form von Salben und Cremes, kombiniert ist. Geeignete Träger und Verdünnungsmittel für diese Zwecke umfassen Mineralöle und pflanzliche Öle, und Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole und Glykole und deren Gemische. Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung enthält normalerweise den pharmazeutisch akzeptablen Träger und die Verbindung der Formel III in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 4:1 bis 1:4.
Außerdem sind die antibakteriellen Verbindungen der Formel III und deren pharmazeutisch akzeptable Salze aktiv in vivo gegenüber einer Vielzahl grampositiver Mikroorganismen, z.B. Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, und auch gegenüber gewissen gramnegativen Mikroorganismen, auf oralem und parenteralem Verabreichungswege in Tieren, den Menschen eingeschlossen. Ihre in vivo-Aktivität ist
stärker eingeschränkt als ihre in vitro-Aktivität hinsichtlich empfänglicher Organismen, und sie wird nach der üblichen Arbeitsweise bestimmt, bei der Mäuse praktisch gleichmäßigen Gewichts mit dem Testorganismus infiziert und anschließend oral oder subkutan mit der Testverbiridung behandelt werden. In der Praxis erhalten die Mäuse, z.B. 10, eine intraperitoneale Beimpfung geeignet verdünnter Kulturen mit etwa der 1- bis 10-fachen LD1 (die niedrigste Konzentration an Organismen, die erforderlich ist, um 100 % Todesfälle hervorzurufen). Gleichzeitig v/erden Kontrolltests durchgeführt, in denen Mäuse Inokula geringerer Verdünnungen als Probe auf mögliche Schwankungen der Virulenz des Testorganismus erhalten. Die Testverbindung wird 0,5 h nach der Beimpfung verabreicht und 4, 24 und 48 h später wiederholt. Überlebende Mäuse werden 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten und die Zahl der Überlebenden notiert.
Wenn zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Säuger, insbesondere den Menschen, in vivo eingesetzt, können die Verbindungen der Formel III und deren Salze alleine oder vorzugsweise in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen können oral verabreicht werden, .z.B. als Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, wozu subkutane und intramuskuläre Injektion gehört. Der pharmazeutisch akzeptable Träger wird von der beabsichtigten Verabreichungsweise abhängen. Beispielsweise können Lactose, Natriumeitrat und Salze der Phosphorsäure zusammen mit den Zerfall fördernden Mitteln (wie Stärke) und Gleitmitteln (wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum) als pharmazeutisch akzeptabler Träger in Tabletten verwendet werden. Auch sind zur Verwendung in Kapseln brauchbare pharmazeutisch akzeptable Träger Lactose und hochmolekulare Polyethylenglykole (z.B. mit Molekulargewichten von.2000 biSf4000). Für parenterale Verwendung können sterile Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden, worin der pharmazeutisch akzeptable
Träger wässrig (z.B. Wasser, isotonische Salzlösung oder isotonische Dextrose) oder nicht-wässrig (z.B. Fettöle pflanzlichen Ursprungs, wie Baumwollsamen- oder Erdnußöl, oder Polyole, wie Glycerin oder Propylenglykol) ist.
Für die in vivo-Verwendung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes von ihr enthält eine pharmazeutische Zusammensetzung gewöhnlich den pharmazeutisch akzeptablen Träger und die Verbindung der Formel III oder eines Salzes von ihr in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 4:1 bis 1:4.
Wenn in vivo zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in einem Säuger, entweder oral oder parenteral,eingesetzt, ist die übliche Tagesdosierung einer antibakteriellen Verbindung der Formel III oder eines Salzes von ihr im Bereich von 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht,- insbesondere 10 bis 50 mg/ kg Körpergewicht in Einzel- oder unterteilten Dosen.
Die folgenden Beispiele und Herstellungen sind lediglich für den Zweck weiterer Veranschaulichung gegeben. Protonenkernmagnetische Resonanzspektren ( H-NMR-Spektren) wurden als Lösungen in deuteriertem Chloroform (CDCl.,) gerne ssen, und Peak-Lagen diagnostischer Absorptionen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von internem Tetramethylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: s = Singulett; bs = breites Singulett; d = Dublett; m = Multiplett.
9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A
A. 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-benzyloxycarbonylamino-9a-aza-9ahomoerythromycin A
Zu einer gerührten Lösung von 0,5 g (0,68 mMol) 9-Desoxo-4"-
desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A und 0,11 ml (1,0 mMol) Pyridin in 20 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 0,15 ml (1,0 mMol) Benzyloxycarbonylchlorid (Benzylchlorformiat) in 5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, und dann wurde ein Überschuß Wasser zugesetzt. Der pH der wässrigen Phase wurde auf 2 eingestellt und die organische Schicht entfernt und verworfen. Der pH der wässrigen Schicht wurde auf 5 erhöht, und dann wurde die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte wurden verworfen. Der pH der wässrigen Schicht wurde dann auf 8 erhöht und die wässrige Schicht wieder mit Chloroform extrahiert. Die letzteren Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 0,43 g des 4"-ß-Benzyloxycarbonylamino-Derivats zu ergeben.'
B. 9-Desoxo-9a-methy1-4"-desoxy-4"-ß-benzyloxycarbonylamino-9a-aza-9a-homoerythromycin A -
Ein Gemisch des Produkts von Teil A.(0,43 g), 0,2 ml 37%igen wässrigen Formaldehyds, 0,05 ml 98%iger Ameisensäure und 30 ml Chloroform wurde 3,5 h. unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und mit einem Überschuß Wasser verdünnt. Der pH wurde auf 9 eingestellt und-das-Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,40 g des 9a-Methyl-Derivats zu ergeben.
C. 9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9ahomoerythromycin A
Das Produkt von Teil B (0,40 g) wurde in 5 ml Eisessig gelöst, und dann wurden 100 mg 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff unter Stickstoff zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff 5,5 h bei einem Druck von
ca. 4 bar (4 kg/cm ) geschüttelt, und dann wurde der Katalysator abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde Ethylacetat und Wasser gegeben, und der pH der wässrigen Phase wurde auf 9,5
eingestellt. Die Ethylacetatschicht wurde entfernt, und die wässrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen der getrockneten Lösung ergab 0,04 g 9-Desoxy-9a-methyl-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A.
Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei 2,13 (breites Singulett, 9H) und 3,28 (Singulett, 3H) ppm.
9-Desoxo-9a-methyl-4 "-desoxy-4 "-oi-aiiiino-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Die Titelverbindung kann aus 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-«c-araino-9a-aza-9a-homoerythromycin A durch Reaktion mit Benzyloxycarbonylchlorid und anschließende Umsetzung mit Formaldehyd-Ameisensäure, gefolgt von einer Hydrogenolyse unter Anwendung der Arbeitsweisen von Teil A, B und C von Beispiel 1 hergestellt werden.
9-Desoxo-4"-desoxy-4"-o^-amino-ga-aza-ga-homoerythromycin A
A. 4"-Desoxy-4"-o^-amino-erythromycin A-oxim
Ein Gemisch aus 6,4 g (8,6 mMol) 4" -Desoxy-4 "-od-ami no-erythromycin A, 3,2 g (46 mMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 65 ml Pyridin wurde auf 50 C erwärmt und ca. 18h bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einem Gemisch aus Diethylether und Wasser gegeben und der pH der wässrigen Schicht auf 10 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht weiter mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherlösungen wurden mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die Etherlösung (über Na-SO^) getrocknet. Eindampfen der
Etherlösung. ergab einen Schaum. Zu diesem Schaum wurde mehr Ether gegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad erwärmt und konnte sich dann abkühlen. Das feste Material wurde abfiltriert, um eine erste Ausbeute (3,86 g) des gewünschten Oxims zu ergeben. Das Etherfiltrat wurde im Vakuum eingedampft, um eine zweite Ausbeute (1,9 g) des gewünschten Oxims zu ergeben.
B. 4"-Desoxy-4"-txf-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer Lösung der zweiten Ausbeute des Oxims von Teil A (1,9 g, 2,5 mMol) in einem Gemisch aus 40 ml Aceton und 30 ml Wasser wurden 1,5 g (18 mMol) Natriumbicarbonat gegeben, und dann wurde das Gemisch auf Eisbadtemperatur gekühlt. Zu dem anfallenden Gemisch wurde eine Lösung von 1,0g (5,0 mMol) 4-Toluolsulfonylchlorid in ca. 10 ml Aceton tropfenweise unter Rühren über 10 min gegeben. Während der Zugabe wurde wässriges Natriumhydroxid nach Bedarf zugesetzt, um den pH bei etwa 8 zu halten. Es wurde weitere 30 min gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Dichlormethan gegossen. Der pH der wässrigen Schicht wurde auf 5 eingestellt und die Dichlormethanschicht wurde entfernt. Der wässrige Rückstand wurde dann mit Dichlormethan bei pH 6,0, 6,5 und 10 extrahiert. Die Dichlormethanlösung aus der Extraktion bei pH 10 wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ether umkristallisiert, um eine erste Ausbeute der gewünschten 9a-Aza-9a-homo-Verbindung zu ergeben. Die Dichlormethanlösung aus der Extraktion bei pH 6,5 wurde im Vakuum eingedampft, um eine zweite Ausbeute der gewünschten 9a-Aza-9a-homo-Verbindung zu ergeben. Die Mutterlauge aus der Ether-Umkristallisation wurde im Vakuum eingedampft, um eine dritte Ausbeute der gewünschten 9a-Aza-9a-homo-Verbindung zu ergeben. Die drei Ausbeuten wurden vereinigt, um 1,0 g der gewünschten 9a-Aza-9a-homo-Verbindung zu ergeben.
C. 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ot-amino-ga-aza-ga-homoerythromycin A
Eine Lösung des Produkts von Teil B (1,0 g, 1,3 mMol) in 40 ml Methanol wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, und dann wurden 2,0 g Natriumbohydrid portionsweise unter Rühren zugesetzt. Es wurde eine Stunde weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Der pH wurde auf 9 eingestellt, und die Ethylacetatschicht wurde entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen der Ethylacetatlösung lieferte 500 mg der 9a-Desoxo-9aaza-9a-homo-Verbindung.
Die letztere 9a-Desoxo-9a-aza-9a-homo-Verbindung wurde mit weiteren 1,28 g Material ähnlicher Qualität, in analoger Weise hergestellt> vereinigt und das Gemisch durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid (9:5:0,05) als Elutionsmittel gereinigt. Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab 600 mg 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-oi-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A.
Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei
2,29 (Singulett, 6H) und 3,33 (Singulett, 3H) ppm. Beispiel 4
9-Desoxo~4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A A. 4"-Desoxy-4"-ß-aminoeryhtromycin A-oxim
Ein Gemisch aus 50 g (68 mMol) 4"-Desoxy-4"-ß-aminoeryhtromycin A, 25 g (360 mMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 250 ml Pyridin wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde dann Wasser und Ethylacetat gegeben und der pH auf 10 eingestellt. Die Ethylacetatschicht wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Der Schaum wurde aus Ether umkristallisiert, um 14 g des gewünschten Oxims zu ergeben. Die Mutterlauge wurde im Vakuum
zu einem Schaum eingedampft, der unter Petrolether verrieben und dann aus Ether umkristallisiert wurde, um weitere 6,0 g des gewünschten Oxims zu ergeben.
Eindampfen der Mutterlauge aus der zweiten Umkristallisation und Behandeln des Rückstands mit 15g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 60 ml Pyridin wie oben lieferte weitere 4,5 g des gewünschten Oxims.
B. 4"-Desoxy-4"-ß-amino-ga-aza-ga-homoerythromycin A
Ein Gemisch wurde aus 14,0 g (18,7 mMol) 4"—Desoxy-4"-ß-aminoeryhtromycin A aus Teil A, 5,3 g (28 mMol) 4-Toluolsulfonylchlorid, 4,2 ml (30 mMol) Triethylamin und 100 ml Chloroform unter Rühren hergestellt. Die Temperatur stieg auf 33°C, und ' dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eisbadkühlung auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde ein Überschuß Wasser zugesetzt. Der pH der wässrigen Phase wurde mit 1 η Salzsäure auf 5 eingestellt und die Schichten wurden getrennt. Der pH der wässrigen Schicht wurde auf 10 eingestellt, und dann wurde sie mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, um 7,0 g der gewünschten 9a-Aza-9a-homo-Verbindung zu ergeben.
C. 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-amino-ga-aza-ga-homoerythromycin A
Das 4"-Desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homo-erythromycin A aus Stufe B (7,0 g, 9,4 mMol) wurde in 30Ö ml Methanol gelöst und in einem Eisbad auf 10 bis 15 C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden dann 7,5 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid portionsweise unter Rühren über etwa 20 min gegeben. Es wurde 3 h weiter gerührt, und dann wurde ein Überschuß Wasser zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand {9,0 g) wurde in einem Gemisch aus 100 ml Aceton
und 50 ml Wasser gelöst, und 9,Og (55 mMol) Mannit wurden zugegeben, gefolgt von 1,7 g (2O mMol) Natriumbicarbonat. Das anfallende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, und dann wurde es mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde getrocknet und eingedampft, um 1,5 g einer ersten Ausbeute der gewünschten 9-Desoxo-9a-aza-9a-homo-Verbindung zu ergeben.
Die verbleibende wässrige Phase aus der Ethylacetatextraktion wurde mit Chloroform weiter extrahiert, und die Chloroformlösung wurde getrocknet und eingedampft, um 4,5 g Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in 300 ml Chloroform gelöst und 150 g Siliciumdioxidgel wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt.und dann filtriert. Das Siliciumdioxidgel wurde mit 300 ml Chloroform, darauf mit 500 ml Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid (100:1:0,1), darauf mit 500 ml Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid· (4:1: 0,1) gewaschen. Das ursprüngliche Filtrat, nach dem Entfernen des Siliciumdioxidgels, und alle Siliciumdioxidgel-Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit der ersten Ausbeute der gewünschten 9-Desoxo-9a-aza-9a-homo-Verbindung von oben vereinigt und zu 100 ml Wasser gegeben. Der pH wurde auf 5 eingestellt und das Gemisch 2 5 min bei pH 5 gerührt. Der pH wurde auf 10 erhöht und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 4,3 g 9-Desoxo-4-"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9ahomoerythromycin A zu ergeben.
Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei 2,24 (Singulett, 6H) und 3,28 (Singulett, 3H) ppm. .
9-Desoxo-9a-methyl-4 "-desoxy-4 "-<>:-ainino-9a-aza-9a-homoerythromycin A
A. 9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-oxo-9a-aza-9a-homoeryhtromycin A-oxim
Eine Lösung von 7,5 g (9,5 mMol) 9-Desoxo-9a-methyl-2'-0-acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-ga-aza-ga-homoeryhtromycin A in 50 ml Methanol wurde 2 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt, und dann wurden 3,5 g (50 mMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser .verteilt und der pH der wässrigen Phase auf 9 erhöht. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, um 4,4 g des gewünschten Oxims zu ergeben.
B. 9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-ei- amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Ein Gemisch aus 4,4 g (5,8 mMol) des Oxims aus Teil A und ca. 4 g Raney-Nickel in 100 ml Ethanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 4,5 bar (4,5 kg/ cm ) für ca. 75 h geschüttelt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Schaum eingedampft, Der Schaum wurde in Diisopropylether gelöst,und das Lösungsmittel konnte langsam verdampfen. Nach 24 h wurde der weiße Feststoff, der sich abgeschieden hatte, gesammelt, um 2,2 g 9-Desoxy-9a-methyl-4 "-desoxy-4 "-eO-amino-^a-aza-Sa-homo-1 erythromycin A zu ergeben.
Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei 2,31 (Singulett, 6H), 2,35 (Singulett, 3H) und 3,31 (Singulett, 3H) ppm.
9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A
A. 9-Desoxo-9a-methy1-4"-desoxy-4"-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Eine Lösung von 0,93 g (1,2 mMol) 9-Desoxo-9a-methyl-2'-O-acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-9a-aza-9a-homoerythroinycin A in 50ml Methanol wurde bei Raumtemperatur 20 h aufbewahrt,und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dies lieferte 0,74 g des gewünschten desacetylierten Materials. Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei 2,30 (Singulett, 6H), 2,38 (Singulett, 3H) und 3,35 (Singulett, 3H) ppm.
B. 9-Desoxo-9a-methy1-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Eine Lösung von 0,50 g (0,67 mMol) von 9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A und 0,54 g (6,7 mMol) Ammoniumacetat in 50 ml Methanol wurde hergestellt, und dann wurde Essigsäure'(7 Tropfen) unter Rühren zugegeben, um den pH auf 6 einzustellen. Es wurde 1 h weiter gerührt, und dann wurden 0,13 g (2,1 mMol) Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugesetzt. Es wurde weitere 2,5 h gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt und der pH der Wasserschicht auf 2 eingestellt. Die wässrige Schicht.wurde entfernt und der pH auf 6,2 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde bei pH 6,2 extrahiert, um die 4"-Hydroxyprodukte zu entfernen, und die Extrakte wurden verworfen. Der pH der wässrigen Schicht wurde dann auf 9,5 erhöht, und die wässrige Schicht wurde dann mit Chloroform weiter extrahiert. Die letzteren Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in Wasser bei pH 2 gelöst. Die so erhaltene wässrige
Lösung wurde mit Chloroform bei pH 2, pH 6,2 und pH 9,5 extrahiert. Die Chloroformlösung aus der Extraktion bei pH 9,5 wurde getrocknet, eingedampft und in Wasser bei pH 2 wieder gelöst. Diese letztere wässrige Lösung wurde mit Chloroform bei pH 2, pH 6,2 und pH 9,5 extrahiert. Die Chloroformlösung aus der Extraktion bei pH 9,5 wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 0,18 g eines 1:1-Gemischs von 9-Desoxo-9amethyl-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A und sein 4"-o<-Epimer zu ergeben.
9-Desoxo-9a-methyl-2'-O-acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-9a-aza-9ahomoerythromycin A
A. 9-Desoxo-9a-methyl-2 ' -Q-acetyl-ga-aza-ga-homoerythromycin A
Eine Lösung wurde hergestellt aus 1,0 g (1,3 mMol) 9-Desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A und 0,13 ml (1,4 mMol) Essigsäureanhydrid in 15 ml Chloroform und mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde ein Überschuß Wasser gegeben, und es wurde 30 min weiter gerührt, wobei der pH bei 9 gehalten wurde. Die organische Phase wurde dann entfernt, getrocknet und eingedampft, um 1,0 g der gewünschten 2'-O-Acetyl-Verbindung zu ergeben.
B. 9-Desoxo-9a-methyl-2'-O-acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A :
Ein Gemisch wurde aus 7,5g (9,5 mMol) 9-Desoxy-9a-methyl-2'-0-acetyl.-9a-aza-9a-homoerythromycin A, 5,5 g (28 mMol) N-Ethyl-N1-(N,N-dimethylaminopropyl). carbodiimid und 6 , 7 ml (95 mMol) Dimethylsulfoxid in 75 ml Dichlormethan hergestellt. Zu diesem Gemisch wurden tropfenweise unter Rühren während drei Minuten 5,5 g (28 mMol) Pyridinium-trifluoracetat gegeben. Die Temperatur stieg auf. 39 C und kehrte dann auf Raumtemperatur zurück. Es wurde 2 h weiter gerührt, und dann wurde ein Überschuß Wasser zugesetzt und der pH
der wässrigen Schicht auf 9 eingestellt. Die organische Schicht wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 7,5 g 9-Desoxo-9a-methyl-2'-0-acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-9aaza-9a-homoerythromycin A zu ergeben.
Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei 2,05 (Singulett, 3H), 2,26 (Singulett, 6H), 2,33 (Singulett, 3H) und 3,33 (Singulett, 3H), ppm.
9-Desoxo-9a-methyl-2'-O-propionyl-4"-desoxy-4"-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Die Titelverbindung kann durch Wiederholen von Beispiel 7, aber unter Ersatz des in Teil A eingesetzten Essigsäureanhydrids durch eine äguimolare Menge Propionsäureanhydrid, hergestellt werden.
9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-(4-methoxybenzamido)-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Zu einer gerührten Lösung von 730 mg (1 mMol) 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A in 15 ml Dichlormethan wurden 0,20 ml (ca. 2 mMol) Triethylamin gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 0,17 ml (ca. 1 mMol) 4-Methoxybenzoylchlorid in 5 ml Dichlormethan unter Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde 30min bei Raumtemperatur weiter gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde dann Chloroform und Wasser gegeben, und der pH auf 4,5 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht verworfen. Der pH der wässrigen Phase wurde auf· 7,5 erhöht und dann die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 610 mg (70 % Ausbeute) des Titelprodukts zu ergeben.
Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei 2,25 (Singulett, 6H), 3,35 (Singulett, 3H), 3,85 (Singulett, 3H), 6,95 (Dublett, 2H, J= 5 Hz) und 7,85 (Dublett, 2H, J = 5 Hz) ppm.
Beispiel 10
Acylieren von 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A mit dem geeigneten Carbonsäurechlorid der Formel R -CO-Cl oder Sulfonylchlorid der Formel R -SO2-CI, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 9,lieferte die folgenden Verbindungen:
5 N(CH3J2
R~
2-Phenylacetamido Benzolsulfonamido 4-Chlorbenzolsulfonamido
Reaktions ζ eit Jh)
0.75 72 72
Reaktionstemp
(° C)*
RT RT
Ausbeute
H-NMR (ppm)
94 38 53
Beispiel 10 (Fortsetzung)
4-Jodbenzolsulfonamido Octanamido
3,3-Dimethylbutanamido 3-Fluorbenzamido 2-Trifluormethylbenzaniido
2-Thiophensulf onamido
2-Furancarboxamido
| Reaktionszeit (h) | Reaktionstemp. (· c.)* | Ausbeute | 2.25 3.30 | -H-NMR (ppm) | 6H), 3H) | I |
| 72 | RT | 63 | 2.25 3.40 | 6H), 3H) | U) I | |
| 0.1 | RT. | 74 | 2.20 3.30 7.40 | 6H), 3H), , 4H) | ||
| 1.5 | RT | 47 | 2.25 3.35 7,Q5 7.45 | (B, (s, | 6H) , 3H), IH), 2H) | |
| 1.5 | RT | 43 | (s, (a, | |||
| 0.1 | RT | 65 | (s, (s, (t»s( | |||
| 16 | RT | 56 | (H, (B, (m, On, | |||
1.0
RT
2.25 (e,.6H),
3.35 (s, 3H),
6.60 (ra, 2H),
7.10 (d, IH),
7.40 (a, IH)
Beispiel 10 (Fortsetzung)
3-Phenylpropionamido 2-Chlorbenzamido
2-Fluorbenzamido
2,2-Dimethylpropionamido
2-(4-Chiorphenoxy)acetamido 3-Chlorbenzamido
| (h) | 25 | (· C)* | 42 | - H-NMR (ppm) | 6H), 3H), 5H) | 1 |
| O. | 25 | RT | 70 | 2.30 (s, 3.25 (s, 7.15 (β, | 6H), 3H) , 4H) | LO Ln I |
| 0. | 25 | RT | 66 | 2.30 (β, 3.30 (s, 7.35 (ra, | 6H) , 3H), 4H) | |
| Q. | 1 | RT | 98 | 2.30 (a, 3.40 (s, 7.20 (m, | 6H), 3H) | |
| 0. | 25 | RT | 63 | 2.25 Ce, 3.35 (b, | 6H), 3H), (m, 6H) | |
| Q. | 25 | RT | 65 | 2.25 (ρ, 3.30 (a, 6.60-7.35 | 6H), 3H) , (ra, 4H) | |
| 0. | RT | 2.30 (B, 3.30 (B1 7.40-7.90 | ||||
Beispiel 10 (Fortsetzung)
2-Phenoxyacetamido 4-Fluorbenzoyl
2-Pyrazincarboxamido 2-(4-Nitrophenoxy)acetamido
Reaktionszeit Reaktionstemp. Ausbeute
(h) (° C)* (ft)
0.25
G.l
0.5
RT
RT
16
RT
RT
H-NMR (ppm)
2.30 (a, 6H), 3.30 (β, 3H), 6.70-7.40 (in, 7H)
2.30 (s, 6H), 3.35 (β, 3H), 6.95-7.30 (m), 7.70-8.10 (ra)
2.30 (s, 6H), 3.40 (β, 3H), 7.6Q (β, 3H)
"RT" bezeiciinet Raumtemperatur
Acylierung von 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-oi-araino-9a-aza-9ahomoerythromycin A mit Benzylchlorformiat (Reaktionszeit 0,75 h) und mit Benzolsulfonylchlorid (Reaktionszeit 16 h), im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 9, lieferte die folgenden Verbindungen:
9-De soxo-4" -desoxy- 4 "- κ-benzy1oxycarbonylamino-9a-aza-9ahomoerythromycin A (84 % Ausbeute) bzw. 9-Desoxo-4"-desoxy-4"--c£-benzolsulf onamid-9a-aza-9a-homoerythromycin A (24 % Ausbeute).
Beispiel 12 .
9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-(2-/~4-methoxyphenyl/acetamido)-9a-
aza-9a-homoerythromycin A
Zu 50 ml Dichlormethan wurden 730 mg (1 itiMol) 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A, 500 mg (3 mMol) 2-(4-Methoxyphenyl) .essigsäure und 800 mg (4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben, und das Reaktionsgemisch· wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde dann zum Reaktionsgemisch gegeben und der pH der wässrigen Schicht auf 4 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige-Schicht mit Chloroform bei pH 4 weiter extrahiert. Die Dichlormethan-Schicht und Chloroform-Extrakte wurden verworfen. Der pH der wässrigen Schicht wurde auf 6,5 erhöht, und dann wurde sie dreimal mit Chloroform extrahiert. Die letzteren Extrakte wurden getrocknet und im. Vakuum eingedampft, um 650 mg (74 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei 2,25 (Singulett, 6H), 3,25 (Singulett, 3H), 3,75 (Singulett, 3H), 6,90 (Dublett, 2H, J=5Hz) und 7,15 (Düblett, 2H, J=5Hz) ppm.
Beispiel 13
H».et.»„g von 3-
2-(4-Fluor-phenyl)acetamido
4-PhenyIbutanamido
NiCH3V2
Reaktionszeit
Ih)
Ausbeute
71
H-NMK (ppra)
2.30 (β, 6H), 3.40 (β, 3Η),
6.90-7.50 (ro, 4H)
2.30 (s, 6H), 3.30 (a, 3H), 7.20 (a, 5H)
Beispiel 13 (Fortsetzung)
2-Pyridincarboxamido 2-(3-Thienyl)acetamido 2- (2-Fluorphenyl)acetamido 3-Isoxazolcarboxamido
2-(2-Chlorphenyl)acetamido
2-(3-Fluorphenyl)acetamido 2- (3-Chlorphenyl)acetamido
2-(4-Chlorphenyl)acetamido
| Reaktions- (h) zeit | Ausbeute | 2 7 | .30 (a .40-8. | 1H-NMR | 3.40 4H) | (β, | 3H), |
| 4 | 67 | 2 6 | .25 (s .90-7. | , 6H), 40 (m, | 3.30 3H) | (B, | 3H)', |
| 0.5 | 34 | 2 6 | .30 (ra .90-7. | , 6H), 40 (ra, | 3.30 4H) | (B, | 3H), |
| 4 | 41 | / SH), 40 (ra, | |||||
| 72 | 52 | 2 7 | .25 (s .25 (ra | 3.30 | (B, | .3H), | |
| 5 | 25 | , 6H), , 4H) | |||||
40 48 45
2.25 (8, 6H), 3.30 (β, 3Η),
6.90-7.3Q (η, 4Η)
2.30 (s, 6H), 3.30 (0, 3H),
7.20-7.40 (ra, 4H)
2.30 (a, 6H), 7.30 (a, 4H)
9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß- ( 2 -/*4 -hydroxy phenyl/ -ac et amido) ga-aza-ga-homoerythrornycin A
Eine gerührte Lösung von 120 mg (0,82 mMol) 2-(4-Hydroxyphenyl)essigsäure und 0,15 ml (1,8 mMol) N-Methylmorpholin in 30 ml Dichlormethan wurde auf -15 C gekühlt, und dann wurden 0,18 ml (1,3 mMol) Isobutylchlorformiat zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 30 min bei -15 bis -10 C gerührt, und dann wurde eine Lösung von 600 mg (0,82 mMol) 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A in 10 ml Dichlormethan zugesetzt. Es wurde 30 min bei -10 C, 30 min bei -5 C und 30 min bei 0°C weiter gerührt'. Wasser wurde dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben und der pH der wässrigen Schicht auf 4 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Chloroform bei pH 4 weiter extrahiert. Die Dichlormethan-Schicht und die Chloroformextrakte wurden verworfen. Der pH der wässrigen Schicht wurde auf 6,5 erhöht und sie dann dreimal mit Chloroform extrahiert. Die letzteren Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 4 70 mg (66 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß- (2-/"4-aminophenyl7-acetamido) -9aaza-9a-homoerythromycin A '
Die Titelverbindung wurde in 40 % Ausbeute durch Umsetzen von 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin A mit dem gemischten Anhydrid, hergestellt aus 2-(4-Aminophenyl)esssigsäure und Isobutylchlorformiat, unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 14 hergestellt.
Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei 2,25 (Singulett,6H) und 7,15 (Singulett, 4H) ppm.
9-Desoxo-9a-methyl-4"-desoxy-4"-β-(4-chlorbenzolsulfonamido) -ga-aza-ga-hornoerythromycin A
Ein aus 200 mg (0,22 mMol) 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-ß-(4-Chlorbenzensulfonamido)-9a-aza-9a-homoerythromycin A, 0,03 ml 37%igem wässrigem Formaldehyd, 0,011 ml 98%iger Ameisensäure und 10 ml Chloroform hergestelltes Gemisch wurde 16h unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Wasser zugegeben. Der pH der wässrigen Phase wurde auf 9,6 eingestellt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 200 mg (94% Ausbeute) des Titelprodukts zu ergeben.
Das H-NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorptionen bei 2,25 (Singulett, 6H), 3,30 (Singulett, 3H), 7,35 (Dublett, 2H, J. = 5Hz) und 7,80 (Dublett, 2H, J = 5Hz) ppm.
Methylierung der geeigneten 9-Desoxo-4"-desoxy-4"--ß-(acylamino)-9a-aza-9ahomoerythromycin Α-Verbindung mit Formaldehyd-und Ameisensäure, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 16, lieferte die folgenden Verbindungen:
N(CH3I2
4-Jodbenzolsulfonamido
3-Fluorbenzamido
Reaktionszeit (h)
Ausbeute
92
52
2.40 (s, 9H), 3.23 (a, 3H),
7.50 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)
2.30 (a, 9H), 3.35 (a, 3H),
7.00-7.70 (in, 4H)
Beispiel 17 (Fortsetzung)
| Reaktionszeit | 2 | Ausbeute | 2 | .30 | (s, | 1H-NMR | 30 (s, | 3H) |
| (h) | 4 | (%) | (ppm) | |||||
| A | 62 | 2 | .35 | (a, | 9H), 3. | 20 (θ, | 3H), | |
| 93 | ||||||||
| 74 | 9H), 3. | |||||||
3,3-Dimethylbutanamido Octanamido
2- (4-Fluorphenyl) acetamido -*
6.90-7.25 (m, 4H)
2-(2-Trifluormethylphenyl)-acet- 4 98 2.30 (a, 9H), 3.30 (b, 3H),
amido 7.30-7.70 (in, 4H)
4-Methoxybenzamido 3 91
ο mu · u ι * -a If. 96 2.30 U, 9H), 3.35 (a, 3H),
2-Thiophensulfonamid Iq 3O c'Z. hl- , luv Ί Äc_
7.65 (ra, 2H)
2-Flurancarboxamido 2 87 2.3Q (0, SH), 3.40 (a, 3H),
6.40-6.75 (in, 2H) , 7.10 (in, IH) , 7.50 (in, IH)
, 16 76 2.30 (β, 9Η), 3.25 (β, 3Η),
3-Phenylpropionamido xo 7>2q (s, 5H)
Beispiel 17 (Fortsetzung)
2-Chlorbenzamido 2-Fluorbenζamido
2-Phenylacetamido
2,2-Dimethylpropionamino 3-Ghlorbenzamido 2-(4-Chlorphenoxy)acetamido 2-Phenoxyacetamido 4-Fluorbenzamido
| Reaktionszeit | 3 | Ausbeute | 1H-NMR | 3.30 | (a | (B | , 3H), | I |
| (h) | 2.5 | (%) | (ppm) | 3.30 (ß 7.70-8. | (B | , 3H), 20 | >& >£> I | |
| 16 | 93 | 2.25 (e, 9H), 7.35 (ra, 4H) | 3.25 | (B | , 3H), | |||
| 3.5 | 96 | 2.30 (a, 9H), 6.65-7.45 and (m, 4H) | 3.30 | (a | , 3H) | |||
| 3 | 69 | 2.25 (B, 9H), 7.20 (s, 5H) | 3.30 4H) | (a | , 3H), | |||
| 2.5 | 95 | 2.30 (a, 9H), | 3.35 6H) | (a 7. | , 3H), | |||
| 3 | 91 | 2.30 (β, 9Η), 7.30-7.80 (ra, | 3.30 5H) | , 3H), | ||||
| 2.5 | 70 | 2.30 (P, 9H), 6.60-7.40 (ra, | 3.35 2H), | , 3H), 85- | ||||
| 72 | 2.30 (e, 9H), 6.80-7.40 (ra, | |||||||
| 61 | 2.30 (a, 9H), 7.00-7.30 (ra, 8.00 (in, 2H) | |||||||
Beispiel 17 (Fortsetzung)
2-Pyrazincarboxamido
2-(4-Methoxyphenyl)acetamido
2-Pyridincarboxamido 4-Phenylbutanamido
2-(3-Thienyl)acetamido
2-(2-Fluorphenyl)acetamido 3-Isoxazolcarboxamido
2- (3-Fluorpheny1)acetamido
Reaktions- (h) zeit
Ausbeute
2.5
2.5
2.5 2.5
3.5
93 96
98 92 86
94 69
87
2.30 (β, 9H), 3.35 (a, 3H),
8.60-8.95 (ra, 3H)
2.25 (s, 9H), 3.35 (β, 3Η),
3.80 (a, 3H), 6.90 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)
2.35 (ρ, 9H), 3.35 (a, 3H),
7.40-8.90 (ra, 4H)
2.30 (s, 9H), 3.35 (β, 3H), 7.15 (s, 5H)
2.25 (β, 9H), 3.30 (ö, 3H),
6.80-7.30 Cm, 3H)
2.25 (s, 9H), 3.40 (a, 3H) ,
6.65-7.10 (ra, 2H)
2.30 (a, 9H), 3.35 (a, 3H),
6.80-7.10 (ra, 4H)
Beispiel 17 (Fortsetzung)
2- (2-Chlorphenyl)acetamido 2- (3-Chlorphenyl)acetamido 2-(4-Chlorphenyl)acetamido 2-(4-Hydroxyphenyl)acetamido 2-(4-Nitrophenyl)acetamido Benzolsulfonamido
| Reaktionszeit | Ausbeute (%) | 2.25 7.20 | (B, (m, | 1H-NMK (Ppm) | .35 U | - |
| 3 3 | 94 95 | 2.25 7.20 | (s, (0, | 9H), 3 4H) | .30 (ß | , 3H), |
| 4 | 89 | 2.30 (ra, | (s, 4H) | 9H), 3 4H) | .95-7. | , 3H), |
| 4 | 91 | 2.30 7.40 | (a, (4, | 9H), 6 | .30 (ß ,10 {d | 40 |
| 2.5 | 94 | 9H) , 3 2H), 8 | , 3H), , 2H) | |||
| 16 | 75 | |||||
cn I
Beispiel 18
Methylierung von 9-Desoxo-4"-desoxy-4"-cc-benzyloxycarbonylamino-9a-aza-9a-homoerythromycin A und 9-Desoxo-4"-desoxy-4-oc-benzolsulfonamido^a-aza^a-homoerythromycin A mit Formaldehyd und Ameisensäure, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 16, lieferte die folgenden Verbindungen:
9-Desoxo-9a-methyl-4 "-desoxy-4 "-oi-benzyloxycarbonylamino^aaza-9a-homoerythromycin A (100 % Ausbeute) bzw.
9-Desoxo-9a-methyl-4 "-desoxy-4 "-c<;-benzolsulf onamido-9a-aza-9a-homoerythromycin A (70 % Ausbeute).
4 "-Desoxy-4 "-06-amino-eryhtromycin A
Ein Gemisch aus 10,0 g (13 >6 mMol) 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A, 10,5 g Ammoniumacetat und 10,0 g Raney-Nickel in 150 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Wasserstoff-Anfangsdruck von ca. 4 bar (ca. 4 kg/cm ) bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Weitere 10,5 g Ammoniumacetat und 10,0 g Raney-Nickel wurden dann zugegeben und das Gemisch wieder unter Wasserstoff bei einem Wasser-
stoff-Anfangsdruck von ca. 4 bar (ca. 4 kg/cm ) bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt. Das eingeengte Filtrat wurde dann unter Rühren in ein Gemisch aus 250 ml Wasser und 200 ml Chloroform gegossen und der pH der wässrigen Schicht auf 5,4 eingestellt. Die organische Schicht wurde entfernt und verworfen und die wässrige Schicht mit Chloroform bei pH 5,4 weiter extrahiert. Die weiteren Extrakte wurden verworfen. Der pH der wässrigen Phase wurde auf 9,6 eingestellt und dann die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die letzteren Extrakte wurden (über Na2SO.) getrocknet und dann im Vakuum eingeengt, um 5,74 g eines weißen Schaums zu ergeben. Der Schaum wurde in
35 ml heißem Isopropanol gelöst,und die Lösung konnte sich unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und getrocknet, um 3,54 g 4"-Desoxy-4"-^-amino-erythromycin A, verunreinigt mit 5 bis 10 % seines 4"-Epimers, zu liefern.
Der Anteil des 4"-ß-Amino-Epimers kann durch aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus Isopropanol reduziert v/erden.
4"-Desoxy-4"-ß-amino-erythromycin A
20 g 4"-Desoxy-4"-oxo-erythromycin A, 31,6 g Ammoniumacetat und 10 g 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff in 200 ml Methanol wurden bei Raumtemperaturen in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von ca. 4 bar (ca. 4 kg/cm ) über Nacht geschüttelt. Der verbrauchte Katalysator wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser/Chloroform bei einem pH von 5,5 verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, der pH auf 9,6 eingestellt und Chloroform zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende weiße Schaum (19 g) wurde mit 150 ml Diethylether bei Raumtemperatur 30 min verrieben. Die anfallenden Feststoffe wurden filtriert und getrocknet, um 9,4 5 g 4"-Desoxy-4"-ß-amino-erythromycin A zu ergeben.
Claims (7)
- Η'ΊP.C.(PhRe) 6798/A/JTLErfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung einer Makrolid-Antibiotikum-Verbindung der Formel{ III)oder eines pharmazeutisch akzeptablen "Säureadditionssalzes hiervon, worinR Wasserstoff oder Methyl ist und1 ~\R und R jeweils Wasserstoff, Amino, NH-CO-Roder NH-SCu-R6 sind,vorausgesetzt, daß eine der Gruppen R und R stets Wasser-2 3stoff ist, aber R und R nicht beide Wasserstoff sind,worin(i) R ausgewählt ist unterAlk, -(CH2) -Ar, --CH2-O\jworin Alk Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffen ist, Ar Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl ist, X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen oder Alk-2 oxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist, X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom ist, η 0 oder 1 ist und m 0, 1 , 2 oder 3 ist, und(ii) R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend_ 2 ,
aus Ar und _.V/2 3worin Ar Thienyl oder Furyl ist und X Wasserstoff, Chlor,Brom oder Jod ist,gekennzeichnet dadurch, daß entweder (A) eine Verbindung der FormelHO»/,(CH3)2mit einem zur Reduktion eines Ainids zu einem Amin fähigen Reagens zu einer Verbindung der FormelN(CH3)2reduziert wird, wenn gewünscht, anschließend gefolgt von einer oder beiden der folgenden Umwandlungen:2 3(i) Anhängen einer Schutsgruppe an R oder R , welche immer auch Amino ist, Methylieren am N-9a unter Verwendung eines Überschusses Formaldehyd und Ameisensäure und2^ 3 Entfernen der Schutzgruppe von R oder R und2 3 (ii) Acylierung von R oder R , welches immer auchAmino ist, mit einem aktivierten Derivat einer Säure der Formel R-CO-OH oder R6-SO2-OH, oderSl(B) für solche Verbindungen der Formel III, worin R Methyl ist, R2 Amino, NH-CO-R5 oder NH-SO2-R ist und R Wasserstoff ist, Umsetzen einer Verbindung der FormelN(CH3)2CCH.mit einem Überschuß Hydroxylamin-Hydrochlorid, gefolgt von einer Reduktion mit gasförmigem Wasserstoff über einem Raney-Nickelkatalysator,wenn gewünscht, darauf gefolgt von einer Acylierung mit einem aktivierten Derivat einer Säure der Formel R -CO-OH oder R6SO2-OH oder(C) für solche Verbindungen der Formel III, worin R Methyl ist, R2 Wasserstoff und R3 Amino, NH-CO-R5 oder NH-SO2-R ist, Umsetzen einer. Verbindung der FormelS3mit einem Überschuß Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid,wenn gewünscht, darauf gefolgt von einer Acylierung mit einem aktivierten Derivat einer Säure der Formel R -CO-OH oder R6-SO2~OH. - 2. Verfahren nach Punkt 1, worin R und R^ jeweils Wasserstoff oder Amino sind.2 3
- 3.- Verfahren nach Punkt 1(A)7 worin R und R jeweils Wasserstoff oder Amino sind, gekennzeichnet dadurch, daß das zur Reduktion eines Amids zu einem Amin fähige Reagens Natriumborhydrid ist.
- 4. Verfahren nach Punkt 3, worin R Wasserstoff istund die Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Nieder-alkanol-Lösungsrnit durchgeführt wird.alkanol-Lösungsrnittel bei einer Temperatur von 0 bis 300C
- 5. Verfahren nach Punkt 3, worin R Methyl ist und die Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Niederalkanol-Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 30°C durchgeführt wird, gefolgt vom Anhangen der Benzylo'xycarbon-2 yl- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-Schutzgruppe an R oder R , welches immer auch Amino ist, Methylieren am N-9a und Entfernen der Schutzgruppe durch Hydrogenolyse.
- 6. Verfahren nach Punkt 1(B), worin R Amino ist,gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in Methanollösung bei Raumtemperatur durchgeführt wird, gefolgt von einer Behandlung mit Wasserstoff bei Raumtemperatur über einem Raney-Nickelkatalysator in einem Niederalkanol-Lös.ungsmittel bei einem Druck im Bereich von 1 bis 10 bar ..{1 bis 10 kg/cm ) .
- 7. Verfahren nach Punkt 1(C), worin R Amino ist, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung mit einem Überschuß Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid in einem Niederalkanol-Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
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| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
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| US7056893B2 (en) * | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
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