PL144330B1 - Method of obtaining novel 9-dezketo-9a-methyl-4"-dezoxy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin a - Google Patents
Method of obtaining novel 9-dezketo-9a-methyl-4"-dezoxy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin a Download PDFInfo
- Publication number
- PL144330B1 PL144330B1 PL1985256444A PL25644485A PL144330B1 PL 144330 B1 PL144330 B1 PL 144330B1 PL 1985256444 A PL1985256444 A PL 1985256444A PL 25644485 A PL25644485 A PL 25644485A PL 144330 B1 PL144330 B1 PL 144330B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aza
- methyl
- homoerythromycin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecane-7,15-d Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 9-dezketo-9a-metylo-4"-dezoksy-4"- -|5 -amino-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o wzorze 1 oraz jej solii Zwiazki te maja dzialanie przeciwbakteryjnef a zatem sa uzyteczne w leczeniu zakazen bakteryjnych u ssaków* Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest pochodna dobrze znanego antybiotyku makrolidowego, a mianowicie erytromycyny A o wzorze 2i W zwiazku wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku 14-czlonowy pierscien laktonowy jest jednak poszerzony poprzez wprowadzenie atomu azotu miedzy pozycje 9 i 10 we wzorze 2, a ponadto grupa 4"-ot-hydroksylowa jest zastapiona podstawnikiem zwiazanym z pozycja 4" poprzez atom azotu (jak np* w przypadku I-rzedowej grupy aminowej). Tak wiec zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest pochodna zwiazku o wzorze 3f zwanego tu 9a-aza-9a-homoerytromycyna A, Lokant 9a stosowany jest dla oznaczenia pozycji dodat¬ kowego czlonu w pierscieniu laktonowym.Ebchodne 9a-aza-9a-homoerytromycyny A ujawniono w brytyjskim opisie patentowym nr 2 094 293 i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 328 334, w których nazwano je pochodnymi 11-aza-10-dezketo-l0-dihydroerytromycyny A. Przeciwbakteryjne pochodne 4 "-dezoksy "-aminoery- tromycyny A i 4"-dezoksy-4"-acyloaminoerytroraycyny A znane sa z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 150 220 i 4 180 654.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z nadmia¬ rem octanu amonowego i cyjanoborowodorku sodowego* Tak wiec dla wytworzenia zwiazku o wzorze 1, zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reduktywnemu aminowaniu. Realizuje sie je kontaktujac zwiazek o wzorze 4 z nadmiarem octanu amonowego, w niz¬ szym alkanolu, takim jak metanol, a nastepnie redukujac powstaly addukt przy uzyciu cyjanoboro- wodorku sodu. W praktyce otrzymuje sie zadany zwiazek wraz z jego epimerem C-4 "# Tworzy sie równiez pewna ilosc odpowiednich C-4 ''-hydroksyzwiazków (zwiazek o wzorze 5 i jego epimer 04")f 144 3302 144 330 które latwo usuwa sie podczas obróbki. Caly produkt reakcji rozdziela sie miedzy octan etylu i wode przy pH 6. W tych warunkach 0-4 "-hydroksyzwiazki przechodza do warstwy organicznej, a C-4''-aminozwiazki pozostaja w warstwie wodnej# Warstwe octanowa oddziela sie i odrzuca, a odczyn warstwy wodnej doprowadza do wartosci 9-10• Zwiazki C-4'-aminowe mozna nastepnie ekstrahowac rozpuszczalnikiem organicznym, który nastepnie oddziela sie, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Zwiazek o wzorze 3 mozna oddzielic od jego epimeru 0-4" chromatograficznie.Zwiazek o wzorze 4 wytwarza sie ze znanej pochodnej 9a-aza-9a-homoerytromycyny A o wzorze 5i Dla przeprowadzenia zwiazku o wzorze 5 w zwiazek o wzorze 4 zabezpiecza sie grupe 2'-hydroksy¬ lowa, a potem utlenia sie grupe 4 "-hydroksylowa do grupy keto, a nastepnie odszczepia sie grupe zabezpieczajaca grupe 2'-hydroksylowa.Zabezpieczenie grupy 2'-hydroksylowej realizuje sie zwykle z uzyciem nizszej grupy alkanoilo- wej, np. acetylowej lub propionylowej, jako grupy zabezpieczajacej; Grupe acetylowa lub propiony- lowa wprowadza sie do grupy 2'-hydroksylowej dzialajac na zwiazek o wzorze 5 niewielkim nadmiarem bezwodnika octowego lub bezwodnika propionowego w chloroformie, w temperaturze pokojowej, w ciagu kilku godzin, znanym sposobem. Utlenianie do odpowiedniego 2 '^)-acetylo- lub 2'-Q-propionylo-4"- -dezoksy-4 "-ketozwiazku realizuje sie dzialajac dwumetylosulfotlenkiem i karbodwuimidem w obec¬ nosci zasady. Wygodnie stosuje sie l^etylo-N'-/N, l^dwumetyloaminopropylo/karbodwuimid jako kar- bodwuimid i Irójfiuorooctan pirydyniowy jako zasade. Odszczepienie grupy 2'-O-acetylowej lub 2 '«0- -propionylowej mozna przeprowadzic droga solwolizy z uzyciem metanolu, w temperaturze 10-30°C, w ciagu 1-2 dni. Metanol odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem. 9-Dezketo-9a-metylo-9a-aza-homoerytromycyne A o wzorze 5 mozna wytworzyc sposobem podanym w opublikowanym brytyjskim zgloszeniu patentowym nr 2 094 293» np. sposobem z przedstawionego »w nim przykladu I, w którym zwiazek ten nazwano I^metylo-11-aza-l0-dezketo-l0-dihydroerytromycyna A* Patrz równiez opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 328 344 i opis RFN DB-OS 3 012 533.Zwiazek o wzorze 1 oraz zwiazki o wzorze 4 i 5 mozna w razie potrzeby oczyszczac znanymi sposobami* Mozna w tym celu stosowac takie metody jak rekrystalizacja, chromatografia kolumnowa, preparatywna chromatografia cienkowarstwowa i metoda podzialu w przeciwpradzie.Zwiazek o wzorze 1 ma charakter zasadowy, a zatem moze tworzyc addycyjne sole z kwasami* Sole te mozna wytwarzac znanymi sposobami stosowanymi w chemii makrolidów. Zwiazek o wzorze 1 zawiera wiecej niz jedno centrum zasadowosci, tak wiec mozna wytwarzac jego jedno-, dwu- i trój- sole addycyjne z kwasami. W przypadku dwu- i trójsoli addycyjnych aniony moga byc jednakowe lub rózne. Ogólnie, dla wytwarzania addycyjnej soli z kwasem zwiazek o wzorze 1 laczy sie ze stechio- metryczna iloscia odpowiedniego kwasu w obojetnym rozpuszczalniku, po czym sól wyodrebnia sie przez odparowanie rozpuszczalnika, wytracenie samoistnie wytracajacej sie soli lub przez wytra¬ cenie soli nierozpuszczalnikiem, a nastepnie odsaczenie jej. Typowymi dajacymi sie wytwarzac so¬ lami sa siarczan, chlorowodorek, bromowodorek, azotan, fosforan, cytrynian, winian, embonian, sulfosalicynian, metanosulfonian, benzosulfonian i 4-toluenosulfonian.Zwiazek o wzorze 1 wytwarzany Bposobem wedlug wynalazku i jego sole sa uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne w zastosowaniach in vitro i in vivo, a zakres ich dzialania jest podobny do zakresu dzialania erytromycyny A. Tak wiec, mozna je stosowac w tych samyto celach co erytromy¬ cyne A i w ten sam sposób. Ogólnie, przeciwbakteryjny zwiazek o wzorze 1 i jego sole wykazuja in vitro aktywnosc wobec róznych bakterii Gram-dcdatnich, np. Staphylococcus aureus i Strepto- coccus pyogenes, a takze wobec pewnych bakterii Gram-ujemnych, takich jak bakterie ksztaltu ku¬ listego i elipsoidalnego (cocci). Ich aktywnosc latwo jest wykazac w testach in vitro z róznymi drobnoustrojami, prowadzonych w infuzyjnej pozywce mózgowo-sercowej zwykla metoda kolejnych dwukrotnych rozcienczen. Aktywnosc zwiazku o wzorze 1 i jego soli in vitro czyni je uzytecznymi w zastosowaniach miejscowych, w procesach wyjalawiania, np. róznych przedmiotów w pokojach cho¬ rych, a takze Jako przemyslowe srodki przeciwbakteryjne, np. w uzdatnianiu wody, obróbce osadów oraz konserwacji farb i drewna. Irzy wykorzystywaniu zwiazków o wzorze 1 i jego soli miejscowo in vitro stosuje sie je zazwyczaj w postaci wygodnych preparatów, zawierajacych oprócz tych zwiaz¬ ków farmakologicznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczalnik, np. w postaci masci i kremów. Do144 330 3 odpowiednich nosników i rozcienczalników naleza oleje mineralne i roslinne oraz takie rozpusz¬ czalniki jak wodaf alkohole i glikole oraz ich mieszaniny. Stosunek wagowy farmakologicznie do¬ puszczalnego nosnika do zwiazku o wzorze 1 wynosi w takim preparacie zazwyczaj od 4:1 do 1 :4.Rnadto, zwiazek o wzorze 1 i jego farmakologicznie dopuszczalne sole sa aktywne in vivo wobec róznych bakterii Gram-dodatnich, np# wobec Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a takze wobec pewnych bakterii Oram-ujemnych. Zwiazki te podaje sie ludziom i zwierzetom doustnie lub pozajelitowe. Tak wiec zwiazek o wzorze 1 i jego sole mozna stosowac w sposobie leczenia zakazen bakteryjnych polegajacych na tym, ze pacjentom podaje sie przeciwbakteryjnie skuteczna ilosc zwiazku o wzorze 1 lub jego soli.Zakres dzialania zwiazków o wzorze 1 i jego soli wobec wrazliwych organizmów jest in vivo wezszy od zakresu ich dzialania in vitrot przy czym to dzialanie in vivo mozna wykazac w znany sposób, zakazajacy myszy o jednakowej wadze badanym organizmem i podajac im nastepnie, doustnie lub podskórnie, badany zwiazek. W praktyce, myszom (np. 10 ) podaje sie dootrzewnowo odpowiednio rozcienczona kulture zawierajaca badany organizm w stezeniu odpowiadajacym 1-10 LD^-. (najniz¬ sze stezenie organizmu dajace 10096 smiertelnosci). Równolegle bada sie kontrolna grupe myszy, którym podano nizsze stezenia, dla stwierdzenia ewentualnych zmian zjadliwosci badanego organizmu.Badany zwiazek podaje sie w 0,5 godziny po zakazeniu, a nastepnie w 4, 24 i 48 godzin pózniej.' Myszy pozostale przy zyciu po ostatnim zabiegu przetrzymuje sie w ciagu 4 dni, po czym zlicza sie osobniki zywe.W zabiegach in vivo na ssakach, w tym ludziach, zwiazek o wzorze 1 i jego sole mozna sto¬ sowac same lub tez, korzystnie, mozna je podawac w postaci preparatów farmakologicznych zawiera¬ jacych farmakologicznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczalnik. Preparaty takie mozna podawac do¬ ustnie, jak np. w przypadku tabletek lub kapsulek, wzglednie pozajelitowo, w tym poprzez wstrzyk¬ niecie podskórne i domiesniowe. Rodzaj farmakologicznie dopuszczalnego nosnika zalezy od prze¬ widzianej drogi podawania. Frzykladowo, w tabletkach jako nosniki mozna stosowac laktoze, cytry¬ nian sodowy i sole kwasu fosforowego, przy czym stosuje sie je wraz ze srodkami ulatwiajacymi rozpad (takimi Jak skrobia) i srodkami poslizgowymi (takimi jak stearynian magnezu, laurylosiar¬ czan sodowy i talk). W kapsulkach jako nosniki stosuje sie laktoze i glikole polietylenowe o du¬ zej masie czasteczkowej (np. 2000-^000 )• Rzajelitowo podaje sie jalowe roztwory i zawiesiny, w których farmakologicznie dopuszczalny nosnik ma charakter wodny (npi woda, izotoniczna solankat izotoniczny roztwór dekstrozy) lub niewodny (np. oleje tluszczowe pochodzenia roslinnego, takie jak olej z nasion bawelny lub olej arachidowy, wzglednie poliole, takie jak gliceryna lub glikol propylenowy).W zastosowaniach in vivo srodek farmakologiczny zawiera zwykle farmakologicznie dopuszczalny nosnik i zwiazek o wzorze 1 lub jego sól w stosunku wagowym od 4:1 do 1 :4. frzy leczeniu zakazen bakteryjnych droga doustna lub pozajelitowa dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 lub jego soli wynosi 5-100 mg/kg wagi ciala, w dawkach pojedynczych lub podzielonych.Wynalazek ilustruje ponizszy przyklad.Przyklad. Wytwarzanie 9-dezketo-9a-metylo-4 "-dezoksy-4 "- (i -araino-9a-aza-9a-homo- erytromycyny A.A. 9-Dezketo-9a-metylo-4 ''-dezoksy-4''-keto-9a-aza-9a-homoerytromycyna A* Roztwór 0,93 g (1,2 mmola) 9-dezketo-9a-metylo-2'-0-acetylo-4"-dezoksy-4"-keto-9a-aza-9a-homoerytromycyny A w 50 ml metanolu przechowuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 0,74 g zadanego zwiazku.Widmo 1H NMR: 2,30 (s, 6H), 2,38 (s, 3H) i 3,35 (s, 3H) ppm.B. 9-Dezketo-9a-metylo-4"-dezoksy-4"- (3 -amino-9a-aza-9a-homoerytromycyna A. Sporzadza sie roztwór 0t 50 g (0,67 mmola) 9-dezketo-9a-metylo-4"-dezoksy-4 "-keto-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i 0,54 g (6,7 mmola) octanu amonowego w 50 ml metanolu, po czym dla doprowadzenia wartosci pH do 6 dodaje sie w trakcie mieszania 7 kropli kwasu octowego. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1 go¬ dziny, po czym porcjami dodaje sie 0,13 g (2,1 mmola) cyjanoborowodorku sodu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2,5 godziny, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.k 144 330 Pozostalosc rozdziela sie miedzy chloroform i wode i pH warstwy wodnej doprowadza sie do 2. War¬ stwe wodna oddziela sie, jej pH doprowadza sie do 6,2 i przy tej wartosci pH prowadzi sie ekstrakcje dla usuniecia 4 "-hydroksyzwiazków. Ekstrakty odrzuca sie. Wartosc pH warstwy wodnej podnosi sie do 9f5 i warstwe te ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty te suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie przy pH 2 i wodny roztwór ekstrahuje chloroformem przy pH 2, 6,2 i 9,5« Roztwór chloroformowy z ekstrakcji przy pH 9#5 suszy sie i odparowuje, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie przy pH 2. Tak uzyskany roztwór wodny ekstrahuje sie chloroformem przy pH 2, 6,2 i 9»5« Roztwór chloroformowy z ekstrakcji przy pH 9f5 suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,18 g mieszaniny (1:1) zadanego zwiazku i jego epimeru 4"- •* .Widmo 1H-NMR: 2,13 (szeroki s, 9H), 3,28 (s, 3H), ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej 9-dezketo-9a-metylo-4 "-dezoksy-4"- /3 -amino-9a-aza-9a-horaoery¬ tromycyny A o wzorze 1, a takze farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tego zwiazku z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z nadmiarem octa¬ nu amonowego i cyjanoborowodorku sodowego, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpusz¬ czalniku typu nizszego alkanolu, w temperaturze pokojowej.Wzór 2 OCH3144 330 °, ho.. %(<& HN'/~^i DH HO^10 ^„„(r ^0 HO ' 3 Wzór 3 '"OH 0CH3 Wzór U . HO, tf^ HO^1 0^ 1» .2" 4-L OH OCH3 Wzór 5 PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej 9-dezketo-9a-metylo-4 "-dezoksy-4"- /3 -amino-9a-aza-9a-horaoery¬ tromycyny A o wzorze 1, a takze farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tego zwiazku z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z nadmiarem octa¬ nu amonowego i cyjanoborowodorku sodowego, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpusz¬ czalniku typu nizszego alkanolu, w temperaturze pokojowej. Wzór 2 OCH3144 330 °, ho.. %(<& HN'/~^i DH HO^10 ^„„(r ^0 HO ' 3 Wzór 3 '"OH 0CH3 Wzór U . HO, tf^ HO^1 0^ 1» .2" 4-L OH OCH3 Wzór 5 PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/600,252 US4512982A (en) | 1984-04-13 | 1984-04-13 | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL256444A1 PL256444A1 (en) | 1986-09-23 |
| PL144330B1 true PL144330B1 (en) | 1988-05-31 |
Family
ID=24402892
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985252904A PL144283B1 (en) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | Method of obtaining novel derivatives of homoerithromycin a |
| PL1985256444A PL144330B1 (en) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | Method of obtaining novel 9-dezketo-9a-methyl-4"-dezoxy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
| PL1985256443A PL144946B1 (en) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | Method of obtaining novel 9-dezketo-9a-methyl-4"-dezoxy-4"-alpha-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985252904A PL144283B1 (en) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | Method of obtaining novel derivatives of homoerithromycin a |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985256443A PL144946B1 (en) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | Method of obtaining novel 9-dezketo-9a-methyl-4"-dezoxy-4"-alpha-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4512982A (pl) |
| JP (1) | JPS60231691A (pl) |
| DD (1) | DD234010A5 (pl) |
| PL (3) | PL144283B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA852739B (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989000576A1 (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-26 | Pfizer Inc. | Azithromycin dihydrate |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5523418A (en) * | 1991-04-09 | 1996-06-04 | Abbott Laboratories | Macrocyclic lactam prokinetic agents |
| DK0579770T3 (da) * | 1991-04-09 | 1996-11-04 | Abbott Lab | Makrocycliske lactamprokinetika |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| US5686587A (en) * | 1993-05-19 | 1997-11-11 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US6407074B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-06-18 | Pfizer Inc | C-4″-substituted macrolide derivatives |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| US6861411B1 (en) * | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| US6239113B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US7056893B2 (en) * | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6562953B2 (en) * | 2000-05-30 | 2003-05-13 | Merial | Process which is useful for converting the carbonyl function in position 4″ of the cladinose unit of an aza-macrolide into an amine derivative |
| RU2263117C2 (ru) | 2001-04-27 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Способ получения 4"-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а |
| GB0310992D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0310984D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ES2278319T3 (es) * | 2003-05-13 | 2007-08-01 | Glaxo Group Limited | Nuevos compuestos con 14 y 15 miembros en el anillo. |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060046970A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Insite Vision Incorporated | Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections |
| WO2013004116A1 (zh) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | 洛阳惠中兽药有限公司 | C-3取代的-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物 |
| WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| ZA835204B (en) * | 1982-07-19 | 1985-02-27 | Pfizer | N-methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a,intermediates therefor and processes for their preparation |
-
1984
- 1984-04-13 US US06/600,252 patent/US4512982A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-12 PL PL1985252904A patent/PL144283B1/pl unknown
- 1985-04-12 DD DD85275145A patent/DD234010A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 PL PL1985256444A patent/PL144330B1/pl unknown
- 1985-04-12 ZA ZA852739A patent/ZA852739B/xx unknown
- 1985-04-12 PL PL1985256443A patent/PL144946B1/pl unknown
- 1985-04-13 JP JP60079136A patent/JPS60231691A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL256444A1 (en) | 1986-09-23 |
| DD234010A5 (de) | 1986-03-19 |
| JPS60231691A (ja) | 1985-11-18 |
| PL252904A1 (en) | 1985-12-17 |
| US4512982A (en) | 1985-04-23 |
| PL144946B1 (en) | 1988-07-30 |
| PL144283B1 (en) | 1988-05-31 |
| PL256443A1 (en) | 1986-10-07 |
| ZA852739B (en) | 1986-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL144330B1 (en) | Method of obtaining novel 9-dezketo-9a-methyl-4"-dezoxy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| DE69915336T2 (de) | 13-gliedrige azalide und ihre verwendung als antibiotika | |
| EP0159856B1 (en) | 9a-aza-9a-homoerythromycin derivatives | |
| ZA200301047B (en) | New macrolides with antibacterial activity. | |
| HU206365B (en) | Process for producing erythromycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| EP1025114B1 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| EP0087921B1 (en) | 20-amino tylosin derivatives | |
| US4672056A (en) | Erythromycin A derivatives and method of use | |
| PL142304B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 20-aminomacrolide | |
| CS235048B2 (en) | Method of semi-synthetical macrolides production | |
| DE2804508C2 (de) | Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe | |
| KR900008676B1 (ko) | 항균성 9-데옥소-9a-알릴 및 프로파길-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A유도체 | |
| US6169168B1 (en) | Erythromycin A derivatives | |
| IE57632B1 (en) | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor | |
| US4886884A (en) | Derivatives from cervinomycin based antibiotics | |
| EP0262905A2 (en) | Modifications of 3-0-demethyl-mycinose in macrocin and lactenocin | |
| PL201891B1 (pl) | Dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-α-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-ß-D-ksylo-heksapiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, sposób ich wytwarzania, sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, środek farmaceutyczny i zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu | |
| US6071886A (en) | β,β-distributed derivatives of 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A | |
| US4607024A (en) | Epoxypropylphosphonate salt of jesamycin and pharmaceutical composition containing same | |
| Reusser | Tirandamycin | |
| Bright et al. | Synthesis and biological activities of 4"-deoxy-4"-sulfonamido-oleandomycin derivatives | |
| EP0188373A2 (en) | Macrolide derivatives | |
| US20060111309A1 (en) | Chalcomycin derivatives | |
| ZA200608516B (en) | Ester linked macrolides useful for the treatment of microbial infections | |
| CS235343B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu |