Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych w pozycji 6, pochod¬ nych kwasu 6-metylenopenicylanowego oraz pew¬ nych estrów i farmakologicznie dopuszczalnych soli tego kwasu, bedacych inhibitorami /?-laktamazy.Jedna z najbardziej znanych i szeroko stosowa¬ nych klas srodków przeciwbakteryjnych stanowia zwiazki znane pod nazwa antybiotyków /Maktamo- wych. Cecha tych zwiazków jest to, ze maja rdzen skladajacy sie z pierscienia 2-azetydynonowego l§- -laktam/ skondensowanego z pierscieniem tiazoli- dynowym lub z pierscieniem dihydro-l,3-tiazyno- wym. Gdy rdzen ten zawiera pierscien tiazolidy- nowy, to zwiazki takie zwykle nazywa sie ogól¬ nie penicylinami, zas gdy rdzen zawiera pierscien dihydrotiazynowy, to takie zwiazki sa nazywane cefalosporynami. Typowymi przykladami penicylin stosowanych zwykle w praktyce klinicznej sa zwiazki takie jak benzylopenicylina /penicylina G/, fenoksymetylopenicylina /penicylina W, ampicyli¬ na i karbenicylina, a przykladami cefalosporyn sa cefalotyna, cefaleksyna i cefazolina.Jednakze, aczkolwiek antybiotyki /Maktamowe sa szeroko stosowane jako cenne srodki chemolecz- nicze, to jednak maja one te glówna wade, ze pew¬ ne z nich nie sa aktywne przeciw niektórym mi¬ kroorganizmom. Uwaza sie, ze w wielu przypad¬ kach ta odpornosc poszczególnych mikroorganiz¬ mów na dzialanie niektórych antybiotyków /Mak- tamowych jest spowodowana tym, ze mikroorga- 15 20 25 nizmy te wytwarzaja /?-laktamazy. Substancje te sa enzymami, które rozszczepiaja pierscien /?-lak- tamowy penicylin i cefalosporyn, dajac produkty nie majace dzialania przeciwbakteryjnego. Jednak¬ ze pewne substancje maja zdolnosc inhibitowania /?-laktamaz i gdy taki inhibitor stosuje sie razem z penicylina ablo z cefalosporyna, to moze on zwiekszac skutecznosc dzialania przeciwbakteryj¬ nego tych antybiotyków na pewne mikroorganiz¬ my. Uwaza sie, ze wzmozenie dzialania przeciw¬ bakteryjnego wystepuje wtedy, gdy przeciwbakte- ryjne dzialanie kombinacji substancji inhibitujacej /ff-laktamaze i antybiotyku /Maktamowego jest » znacznie wieksze niz suma przeciwbakteryjnej ak¬ tywnosci poszczególnych skladników kombinacji.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie nowe, pod¬ stawione w pozycji 6, kwasy 6-metylenopenicyla- nowe, ich 1-tlenki, 1,1-dwutlenki oraz estry ule¬ gajace latwo hydrolizie in vivo. Te nowe zwiazki sa silnymi inhibitorami drobnoustrojowych /?-lak- tamaz i nadaja, sie do zwiekszania skutecznosci dzialania antybiotyków ^-laktamowych.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez nowe, podstawione w pozycji 6,* kwasy 6-metyle- nopenicylanowe, ich 1-tlenki i 1,1-dwutlenki, w któ¬ rych grupa karboksylowa jest zabezpieczona.Zwiazki te stanowia uzyteczne produkty posred¬ nie.Ze zgloszenia dp patentu europejskiego nr 50805 znane sa zwiazki o wzorze 2, w którym n oznaczac 145 130145 130 liczbe zero, 1 lub 2, Rt oznacza grupe CN lub pew¬ ne grupy karbonylowe, R2 oznacza atom wodoru, nizszy^ rodnik, aikilewy. lub atom chlorowca, a R3 oznicza atom wodeni albo grupe ulegajaca latwo hydrolizie. Zwiazki te fsa przydatne jako inhibito¬ ry jff-laktamazy. Z jtego samego zgloszenia znano sa -równiez estry kwasu 6-ketopenicylanowego, ich sulfotlenki T sulfony, jak równiez stosowanie tych zwiazków w procesie wytwarzania zwiazków o wzorze 2 na drodze reakcji z fosforanem o wzo¬ rze R1R2C=IVCfcH5/,, w którym Ri i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie.Z brytyjskiego zgloszenia wynalazku nr 20532Z0A znane sa, miedzy innymi, pewne kwasy i estry o wyzej opisanym wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 2, a Rj i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, ewentualnie podstawione rod-, niki alkilowe, rodniki arylowe, ewentualnie pod¬ stawione rodniki cykloalkilowe, rodniki aralkilo- we lub ewentualnie podstawione grupy aminowe, albo tez Rj i Rj razem z atomem wegla, z któ¬ rym sa zwiazane, tworza pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny o 3—7 czlonach.-Z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 4287181 zna¬ ne sa pewne, podstawione w pozycji 6, 1,1-dwu- tlenki kwasu penicylanowego oraz ich estry, przy czyni podstawnik w pozycji 6 w tych zwiazkach stanowi grupa o wzorze 3, w którym R| oznacza, miedzy innymi, atom wodoru lub grupe alkanoilo- wa, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik /Q—Cyal- kilowy, rodnik fenylowy, benzylowy lub pirydylo- wy. Zwiazki te sa przydatne jako, inhibitory jff-lak- tamazy.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie nowe po¬ chodne kwasu 6-metylenopenicylanowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, R1 oznacza grupe o symbolu Ra. albo Rb, przy czym Ra oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, taka jak grupa allilowa lub piwalo- ilóksymetylowa i Rb oznacza atom wodoru, jeden z symboli R2 i R8 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza atom chloru, grupe CH2OH, grupe winy¬ lowa, grupe ICX—C4/alkilotio, !QX—C^alkilosulfony- .lowa, N-metylopirolilowa, grupe o wzorze R7C6H4, R7C8H4S lub grupe o .wzorze 4, 5, 6 albo 7, w któ¬ rych to wzorach R7 oznacza atom wodoru, grupe /Ci— wa, hydroksylowa lub atom chloru albo bromu, p we wzorach 4 i 5 oznacza liczbe zero lub 1, a t wie wzorach 6 i 7 oznacza liczbe zero, 1 lub 2. W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1, w którym grupa o symbolu R2 albo R8 zawiera zasadowy a- tom azotu.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe Ra o wyzej podanym znaczeniu, mozna przeprowa¬ dzac w zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, to jest w zwiazki bedace aktywny¬ mi inhibitorami enzymów ^-laktamazy i zwieksza¬ ja aktywnosc antybiotyków jff-laktamowych, to jest penicylin i cefalosporyn, przede wszystkim prze¬ to 15 30 35 40 50 55 65 ciwko takim mikroorganizmom, które sa odporne lub czesciowo odporne na dzialanie tych antybioty¬ ków, poniewaz wytwarzaja enzymy, to jest /?-lak- tamazy, które w nieobecnosci zwiazków o wzorze 1 moga powodowac calkowity lub czesciowy roz¬ klad tych antybiotyków ^-laktamowych..Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zwiekszaja aktywnosc wszystkich antybiotyków /?-laktamowych, ale szczególnie korzystnie stosu¬ je sie z penicylinami lub cefalosporynami o u- stalonej przydatnosci klinicznej, takimi jak anio- ksycylina, ampicylina, apalcylina, azlocylina, az- treonam, bakampicylina, karbenicylina, ester in- danylowy lub fenylowy karbenicyliny, cefaklor, ce- fadroksyl, cefaloram, cefamancjol, cefaparol, cefa- tryzyna, cefazolina, cefbuperazon, cefonicyd, cefme- nóksym, cefodyzm, cefoperazon, ceforanid, cefotak- sym, cefotiam, cefoksytyna, -cefpiramid, cefpirom, cefsulodyna, ceftazydym, ceftizoksym,, ceftriakson, cefiiroksym, cefacenitryl, cefaleksyna, cefaloglicyna, cefalorydyna, cefalotyna, cefapiryna, cefradyna, cy- klacylina, epicylina, furazlocylina, hetacylina, le- nampicylina, lewopropylocylina, mecylinam, mezlo- cylina, penicylina G, penicylina V, fenetycylina, piperacylina, pirbenicylina, piwampicylina, sarmo- ksycylina, sarpicylina, suncylina, talampicylina i tikarcylina oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole. Podane wyzej nazwy tych ^-laktamów sa o- parte na nazwach przyjetych w Stanach Zjedn.Ameryki, podanych w wykazie nazw USAN i od¬ powiednio spolszczone.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie tez w kombinacjach z takimi inni-*- bitorami /?-laktamazy jak np. 7-[2-/2-amino-4-tia- zolilo/-2-metoksyiminoacetamido]-3-/5,6-dihydro-4- -pirydynio/-metylo-3-cefamokarboksylan-4 /HR-810/, 7-[2-J/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyiminoacetamido]- -3-/N-metylopirolidynio/-metylo-3-cefemokarboksy- lan-4 /BMY-28142/ oraz kwas 7-[/D-/-2/-4^karbo- ksy-5-imidazolokarboksyamido/]-2-fenyloacetamido]- -3-[4-/2-sulfonatoetylo/-pirydynio]-3-cefemokarbo- ksylowy-4.Aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna podawac bez równoczesne¬ go podawania antybiotyków /Maktamowych, to jednak korzystniej jest podawac je wraz z tymi antybiotykami. Takie preparaty do podawania doustnego lub pozajelitowego zawieraja zwiazki o wzorze 1 oraz antybiotyki /Maktamowe w stosun¬ ku wagowym od 1:3 do 3:1, w lacznej ilosci sku¬ tecznie dzialajacej przeciw bakteriom. Dawki te moga byc pojedyncze lub wielokrotne.Jak wspomniano wyzej, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez farmakologicznie .dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków o wzorach. 1, w których jedna z grup R2 lub R8 zawiera zasadowy atom azotu. Przykladami takich soli sa sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, cytrynowym, jablkowym, winowym, maleinowym, fumarowym, glikonowym, cukrowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfono- wym, p-chlorobenzenosulfonowym i 2-naftalenosul- fonowym.Równiez zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie5 kationowe sole zwiazków o wzorach 1, zawieraja¬ ce farmakologicznie dopuszczalne kationy. Przykla¬ dami takich soli sa sole sodowe, _ potasowe, amono¬ we, wapniowe, magnezowe, cynkowe i podstawio¬ ne sole amoniowe, wytworzone z aminami, takimi jak np. dwuetanoloamina, cholina, etylenodwuami- na, etanoloaniina, N-metyloglikamina i prokaina.Zwiazki wytwarzane, sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa pochodnymi kwasu penicylanowego, majace¬ go strukturalny wzór 9. We wzorach pochodnych tego kwasu linia przerywana [//////], oznaczajaca zwiazanie podstawnika z dwupierscieniowym rdze- . niem, wskazuje, ze podstawnik ten znajduje sie pod plaszczyzna rdzenia, to jest w konfiguracji a, zas pogrubiona linia /—/ laczaca podstawnik z jadrem wskazuje, ze podstawnik ten znajduje sie ponad plaszczyzna rdzenia, to jest w konfiguracji fi. Zwykla linia ciagla f—Jt laczaca podstawnik z rdzeniem, oznacza, ze podstawnik ten moze byc w konfiguracji a albo fi.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie na drodze procesów, których przebieg przedstawia schemat 1. We wzorach wystepuja¬ cych w tym schemacie symbole R1, Ra, Rb, R2 i R8, maja wyzej podane znaczenie," a symbol # ozna¬ cza grupe fenylowa C6H5. Sole Wittiga o wzorze R2R8CHP/C6H6/*C10, stosowane'w procesie przed¬ stawionymi na schemacie 1©, sa zwiazkami znanymi, albo wytwarza sie je latwo ze znanych zwdazjców, stosujac znane metody. Przyklady procesów wy¬ twarzania takich soli przedstawiaja schematy 2, 3 i 4.Pierwszorzedowe alkohole o ogólnym wzorze R8CH2OH przeprowadza sie w odpowiadajace im zwiazki chlorometylowe, zwykle dzialajac na ta¬ ki alkohol równomolowa iloscia chlorku tionylu, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, np. chlo¬ roformu lub chlorku metylenu, w^ temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej. Produkt wy¬ osobnia sie np. przez zobojetnienie mieszaniny re¬ akcyjnej i ekstrakcje. Otrzymany zwiazek chloro- metylowy o wzorze R8CH2C1 przeprowadza sie na¬ stepnie w zadana sól Wittiga np. na drodze reak¬ cji z równomolowa iloscia trójfenylofbsfiny /sche¬ mat 2/, prowadzac te reakcje w rozpuszczalniku, takim jak np. toluen, w temperaturze podwyzszo¬ nej, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Zadany produkt otrzymuje sie w po¬ staci osadu, który odsacza sie.W procesie przedstawionym na schemacie 1 pro- ' duktem wyjsciowym jest kwas 6-a-hydroksypeni- , cylanowy, bedacy zwiazkiem znanym — patrz np.Hauser, i inni, Helv. Chim. Acta, 50, 1327 /1967/.Kwas ten przeprowadza sie w pochodna o wzorze 10, majaca zabezpieczona grupe karboksylowa. Ro¬ dzaj grupy zabezpieczajacej nie ma zasadniczego znaczenia, ale ta grupa zabezpieczajaca Ra powin¬ na byc trwala w warunkach, w jakich zwiazek o wzorze 10 utlenia sie na ester kwasu 6-oksope- nicylanowego o wzorze 8 oraz w dalszej reakcji z sola Wittiga, a poza tym powinna sie dawac selektywnie usuwac ze zwiazku o wzorze 11, gdy R1 oznacza Ra, w warunkach, w których grupa ^-laktamowa i podstawiona grupa metylenowa w. 15130 6 pozycji 6 pozostaja nie naruszone, a takze powin¬ na byc trwala w warunkach, w jakich zwiazek o wzorze 11 poddaje sie utlenianiu, aby otrzymac sulfon o wzorze 12 lub odpowiadajace mu sulfo- 5 tlenki. Typowymi przykladami grup zabezpiecza¬ jacych, które spelniaja wszystkie te warunki, sa grupy takie jak grupa tetrahydropiranylowa, ben¬ zylowa, benzhydrylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, al- lilowa, IH-rzed.butylowa i fenacylowa. Informacje 10 na ten temat podano w, opisach patentowych St.Zj. Am, nr nr 3632850 i 3197466, w brytyjskim opisie patentowym nr 1041985, w publikacji Wood- - ward i inni, Journal of the American Chemical So- ciety, 88, 852 71966/, w publikacji Chauvette, Jo- 15 urnal of Organie Chemistry, 36, 1259 /1971/, w publikacji Sheehan i inni^ Journal of Organie Che¬ mistry, 29, 2006 /1964/ oraz w podreczniku „Cepha- losporin and Penicillins, Chemistry and Biology", wydanym w roku 1972 przez H. E." Flynn, Acade- 20 mic Press, Inc. Szczególnie korzystnymi grupami zabezpieczajacymi sa grupy: allilowa, benzylowa' i 2,2,2-trójchloroetylowa, przy czym najkorzystniej¬ sza jest grupa allilowa, gdyz daje sie usuwac la- , two i selektywnie.M ' Reakcje utleniania zwiazku o wzorze 10, w celu otrzymania odpowiadajacego mu estru kwasu 6-o- ksypenicylanowego o wzorze 8, prowadzi sie zwy¬ kle przy uzyciu w przyblizeniu równomolowej ilo- scti bezwodnika kwasu trójfluoroootowego i molo- ¦30 wego nadmiaru sulfotlenku dwumetylu, w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika, np. chloroformu lub chlorku metylenu. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze od okolo —80°C do —70°C. Mieszanine porekacyjna zobojetnia sie trze- 35 ciorzedowa amina, np. trójetylóamina, po czym miesza z woda i z rozpuszczalnikiem nie miesza¬ jacym sie z woda, a nastepnie rozdziela warstwy i odparowuje warstwe organiczna.Otrzymany zwiazek o wzorze 8 poddaje sie na- 40 stepnie reakcji ze zwiazkiem Wittiga o wzorze e© R2R*CP/CeH5/l, korzystnie w srodowisku orga¬ nicznego rozpuszczalnika, np. weglowodoru, takie¬ go jak pentan, heksan, benzen, toluen, lub ksylen, 45 chlorowcowanego weglowodoru, takiego jak chlo¬ rek metylenu, chloroform czterochlorek wegla, 1,2- -dwuchloroetan, 1,2-dwubromoetan lub chloroben- zen, albo eteru, takiego jak tetrahydrofuran, dio¬ ksan, eter dwuetylowy, 1,2-dwumetoksyetan albo 50 eter Ill-rzed.butylowometylowy. Reakcje te mozna prowadzic w temperaturze od okplo —100°C do 50°C, ale korzystnie stosuje sie temperature od okolo —78°C do 25°C. Wytworzony zwiazek o wzo¬ rze lt; w którym R1 ma znaczenie podane wyzej 55 dla Ra, wyosobnia sie znanymi metodami, np. przez traktowanie wodnym roztworem chlorku amono¬ wego, ekstrakcje rozpuszczalnikiem nie mieszaja¬ cym sie z woda i odparowanie wyciagu. Pozosta¬ losc oczyszcza sie w razie potrzeby zwyklymi rrie- 60 todami, np. chromatografujac na kolumnie z zelu krzemionkowego.Jako zwiazki Wittiga o wzorze R2R8C=P/C6ItyI stosuje sie m. in. zwiazki w których jeden z sym¬ boli R2 i^R8 oznacza atom wodoru, a-drugi ozna- \ te cza grupe 2-pirydylowa, N-keto-2-pirydylowa, 2-7 145130 8 -chinolilowa, 3-alliloksy-2-pirydylowa, 3-metoksy- -2-pirydylowa, 4-metoksy-2-pirydylowa, 3-hydro- ksy-2-pirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 4-pirymi- dynylowa, 2-pirymidynylowa, 4,6-dwumetylo-2-pi- rymidynylowa, 2-pirazynylowa.Otrzymany ester o wzorze 12, w którym R1 oznacza grupe o symbolu Ra, to jest grupe zabez¬ pieczajaca grupe karboksylowa, mozna nastepnie przeprowadzic w odpowiadajacy mu ester o wzo¬ rze 12, w którym R1 oznacza grupe o .symbolu Rb, to jest atom wodoru. Zwykle odszczepia sie grupe zabezpieczajaca Ra i wytwarza wolny kwas kar- boksylowy. Odszczepianie tej grupy prowadzi sie latwo, znanymi sposobami.Jak podano wyzej, szczególnie korzystna grupa zabezpieczajaca Ra jest grupa allilowa. Mozna ja odszczepiac droga hydrolizy w srodowisku lagodnie * kwasnym lub alkalicznym, a szczególnie korzyst¬ nie grupe te odszczepia sie metoda Jeffrey i McCombie, J. Org. Chem., 47, 587—590 /1982/, przy uzyciu katalizatora w postaci rozpuszczalnego kom¬ pleksu palladowego, takiego jak tetrakis /trójeny- lofosfino/pallad Ml. W tym celu, ester allilowy w obojetnym rozpuszczalniku, np. w dwuchlorku* ety¬ lenu, chloroformie lub octanie etylu, miesza sie w atmosferze azotu z katalityczna iloscia, np. 1—5% w stosunku molowym do ilosci estru, tetrakis/trój- fenylofosfino/palladu /O/ oraz z w przyblizeniu ta¬ ka sama iloscia trójfenylófosfiny, po czym dodaje sie sól sodowa lub potasowa kwasu 2-etylo-n-ka- pronowego w ilosci równomolowej z iloscia uzyte- tego. estru allilowego i miesza w pokojowej tem¬ peraturze az do calkowitego wytracenia sie zada¬ nej soli zwiazku o wzorze 12, w którym R1 ozna¬ cza atom sodu lub potasu. Reakcja ta trwa od o- kolo 2 do 20 godzin, po czym sól oddziela sie np. przez odsaczenie.Przy wytwarzaniu sulfotlenków lub sulfonów, to jest zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, siarczki o wzorze 11 utlenia sie za pomoca róznych, znanych srodków utleniajacych, stosowanych przy wytwarzaniu sulfonów. Korzyst¬ nie jednak stosuje sie w tym celu nadmanganiany metali, takich jak metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych, oraz organiczne kwasy nadtlenowe, takie jak organiczne kwasy nadtlenokarboksylowe.Korzystnie zwlaszcza stosuje sie nadmanganian so¬ dowy lub potasowy, kwas 3-chloronadtlenobenzoe- sowy lub kwas nadtlenooctowy. Organiczne kwasy nadtlenowe stanowia korzystne srodki utleniajace w takich reakcjach, a szczególnie odpowiedni jest kwas 3-chloronadtlenobenzoesowy.W celu wytworzenia sulfotlenku ó wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, wyjsciowy siarczek i srodek utleniajacy stosuje sie w ilosciach rów- nomolowych, a w celu otrzymania sulfonu o wzo¬ rze 1, w którym n oznacza liczbe 2, na 1 mol siarczku stosuje sie 2 mole srodka utleniajacego lub wiecej* Sulfotleniki mozna tez, oczywiscie, prze¬ prowadzac w sulfony, dzialajac co najmniej jed¬ nym równowaznikiem molowym srodka utlenia¬ jacego.Jezeli, na przyklad, zwiazek o wzorze 11, w którym R1 oznacza grupe Ra o wyzej podanym znaczeniu, utlenia sie dla wytworzenia zwiazku o wzorze 12 i jako srodek utleniajacy stosuje ,sie organiczny kwas nadtlenowy, np. kwas nadtleno- karboksylowy, to reakcje zwykle prowadzi sie w 5 ten sposób, ze na 1 mol wyjsciowego zwiazku o wzorze 11 stosuje sie od okolo 2 do okolo 4 rów¬ nowazników molowych srodka utleniajacego i re¬ akcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. Rozpuszczalnikami takimi sa prze- 10 waznie chlorowane weglowodory, np. dwuchloro- metan, chloroform i 1,2-dwuchloroetan, a takze etery, np. eter dwuetylowy, tetrahydrofuran i 1,2- , -dwumetoksyetan. Reakcje przewaznie prowadzi sie w temperaturze od okolo ^ —25°C do okolo 15 50°C, a korzystnie okolo 25°C. W tym ostatnim przypadku reakcja trwa okolo 2—16 godzin, po czym produkt wyosobnia sie zwykle przez odpa¬ rowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc mozna oczyszczac znanymi 20 metodami.W opisanych wyzej reakcjach utleniania korzy¬ stnie jest stosowac wyjsciowy zwiazek z /grupa karboksylowa zabezpieczona za pomoca wyzej opi¬ sanej grupy Ra. Odszczepianie grupy zabezpiecza¬ jacej z wytworzonych sulfotlenków lub sulfonów prowadzi sie zwyklymi metodami, np. opisanymi wyzej.Jak podano wyzej, zwiazki o wzorze 1, w któ- so rym R1 oznacza atom. wodoru^ a takze sole tych zwiazków, wykazuja w próbach in vitro w pola¬ czeniu z antybiotykami ^-laktamowymi dzialanie synergiczne. Dzialanie takie wykazano mierzac naj¬ nizsze stezenia hamujac /MIC/ w ^g/ml przeciwko 35 róznym mikroorganizmom. Badania te prowadzono metoda podana w publikacji Ericcson i Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, sekcja B: 64^68 /l971/, stosujac wyciag agarowy mózgowo-sercowy /BHI/ oraz urzadzenie 40 do reprodukowania szczepionek. Szczepionki pod¬ dane rozwojowi w ciagu nocy rozciencza sie sto¬ krotnie i stosuje jako typowa szczepionke /20000— 10000 komórek w okolo 0,002 ml umieszcza sie na powierzchni agaru, stosujac 20 ml BHI/aagr na 1 45 naczynie/. W próbach stosowano 12 dwukrotnie rozcienczonych roztworów zwiazków poddanych badaniom, przy poczatkowym stezeniu badanego zwiazku wynoszacym 200 ftglmL. Wyniki odczy¬ tywano po przechowywaniu prób w temperatu- 50 rze 37°C w ciagu 18 godzin, przy czym pomijano pojedyncze kolonie. Za najnizszy stopien dziala¬ nia badanego zwiazku /MIC^ uwaza sie najnizsze stezenie tego zwiazku lub kombinacji zwiazków, przy którym golym okiem mozna zauwazyc cal- 55 kowite zahamowanie rozwoju mikroorganizmów.Próby te prowadzono dla samych zwiazków o wzorze 1 oraz dla kombinacji tych zwiazków ze znanym antybiotykiem inhibitujacym /Maktamaze, mianowicie z ampicylina, w stosunku wagowym 60 1:1. Inhibitowanie ^-laktamazy okreslano biorac pod uwage synergiczne dzialanie takiej kombinacji w porównaniu z inhibitujacym dzialaniem samej ampicyliny. Wyniki prób podano w tabeli 1. W próbach stosowano zwiazki o wzorze 1, w którym w ri oznacza atom wodoru, sodu lub potasu, R2 o-145 130 9 a R3 znacza atom wodoru, a K3 i n maja znaczenie podane w tabeli 1. Skróty i symbole stosowane w tej tabeli maja nastepujace znaczenie: I oznacza stosowanie samego zwiazku o wzo¬ rze 1, II oznacza stosowanie kombinacji 1:1 zwiazku o wzorze 1 z ampicylina, III oznacza synergiczne dzialanie zwiazku o wzorze 1, Ps oznacza silne dzialanie synergiczne, 10 S oznacza wystepowanie synergizmu A oznacza sumaryczne dzialanie N oznacza brak widocznego skutku AT oznacza dzialanie antagonistyczne 5 NI oznacza brak oceny.Wyniki podane w tabeli 1 swiadcza o tym, ze wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja silnie jako inhibitory /?-lak- tamazy, gdyz w próbach wykazuja aktywnosc prze- io ciw co najmniej jednemu organizmowi.Grupa Rs 1 A. n=2 CH3S- wzór 13 wzór 14 wzór 15a +15b wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 CH2=CH- wzór 22 • wzór 23 2 I II III I II III I II III I II III I II III I II III I II III I II III I II III I II III I II III I II III I II III Staph. aureus 01A005 3 200 <0,2 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI Staph. aureus 01A40Ó 4 200 6,25 S 200 1,56 PS 200 6,25 PS 200 1,56 PS 200 12,5 A 200 12,5 PS 200 0,78 PS 200 0,39 PS 200 0,39 PS 200 0,39 PS 200 12,5 A 200 1,56 PS 200 1,56 S E. coli 51A129 5 200 10JO NI 200 100 S 200 100 NI 200 50 PS 200 100 NI 200 100 NI 200 25 PS 200 25 PS 200 50 PS 200 25 PS 200 100 NI 200 50 PS 200 100 S Tabe E. coli 51A266 6 200 6,25 N 200 6,25 N 200 6,25 AT 200 3,12 PS 200 3,12 N 200 3,12 PS 200 3,12 PS 200 3,12 N 200 3,12 N 200 3,12 N 200 3,12 N 200 3,12 N 200 3,12 N ila 1 E. coli 51A470 7 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 100 <0,20 NI 100 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI Ps. aerng. 52A104 8 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 S Kleb. pneum. 53A079 9 200 50 S 200 12,5 PS 200 25 S 200 6,25 PS 200 25 S 200 25 A 200 6,25 PS 200 6,25 PS 200 6,25 PS 200 3,12 PS 200 50 A 200 6,25 PS 200 12,5 S Serr. mar. 63A095 10 200 100 NI 200 50 PS 200 50 PS 200 25 PS 200 100 S 200 100 A 200 12,5 PS 200 25 PS 200 6,25 PS 200 6,25 PS 200 50 PS 200 12,5 PS 200 25 PS Enter. cloa. 67B009 11 200 100 AT " 200 100 NI 200 100 NI 200 100 N 200 100 NI 200 50 A 200 50 A 200 50 S 200 50 A 200 100 A 200 100 S 200 50 S 200 25 S Mórg. mórg. 97A001 12 200 50 S 200 25 S 200 100 200 25 S 200 50 A 200 25 S 200 6,25 PS 200 12,5 PS 200 3,12 PS 200 6,25 PS 200 12,5 PS 200 6,25 ' PS 200 3,12 PS145 130 11 12 Tabela 1 c.d. 1 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 ' HOCH2- wzór 28 wzór 29 B. n=0 wzór 30 /z/ + mi Cl CHSS- wzór 29 2 I II III I II III I II III I II III I II JH I II III I II III I II III I II III I II III I II III 3 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,2G NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 100 <0,20 NI 200 <0,20 NI 4 200 50 N 200 25 S 200 12,5 PS 200 0,78 PS 200 6,25 S 200 12,5 PS 200 0,39 PS 200 12,5 A 50 6,25 S 200 «6,25 S 200 6,25 S 5 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 S. 200 100 NI 200 25 PS 200 100 NI 200 100 NI 200 vioo NI 200 100 NI 6 200 6,25 AT 200 1,56 S 200 3,12 N 200 1,56 A 200 3,12 N 200 3,12 N 200 1,56 A 200 3,12 N 200- 3,12 A 200 6,25 N 200 6,25 N 7 100 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI , 100 <0,20 NI 200 <0,20 NI 100 <0,20 NI 200 <0,20 NI 200 <0,20 NI 8 200 100 NI . 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 9 200 50 N 200 25 S 200 50 A 200 12,5 PS 200 25 A 200 50 A 200 6,25 PS 200 50 A 200 50 N 200 50 S 200 50 N 10 200 100 NI 200 100 S 200 100 NI 200 25 PS 200 25 PS 200 100 NI 200 12,5 PS 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 200 100 NI 11 200 100 NI 200 100 S 200 100 NI 200 50 PS 200 50 S 200 100 NI 200 50 PS 200 100 NI 200 100 NI , 200 100 AT 200 100 NI 12 200 25 S 200 25 PS 200 100 NI 200 25 PS 20O 12,5 * PS 200 100 S 200 3,12 PS 200 100 A 200 100 A 200 50 S 200 100 A Zwiazki 0 wzorze 1, w którym R1 oznacza a- 45 tom wodoru, jak równiez ich sole, w kombina¬ cjach ze znanymi antybiotykami ^-laktamowymi sa przydatne w przemysle jako srodki mikrobo- bójcze np. do traktowania wody lub szlamów, do konserwacji farb i drewna a takze moga byc sto- 50 sowane miejscowo jako srodki odkazajace. Przy takich zastosowaniach czesto korzystnie jest mie¬ szac czynna substancje z nietoksycznym nosni¬ kiem, takim jak olej roslinny lub mineralny al¬ bo krem zmiekczajacy. Mozna tez rozpuszczac lub 55 dyspergowac te .zwiazki w cieklych rozpuszczalni¬ kach lub rozcienczalnikach, takich jak woda, al- kanole, glikole lub ich mieszaniny. Najczesciej stosuje sie takie preparaty zawierajace od okolo 0,1 do okolo 10% wagowych czynnej substancji 60 w stosunku, do calosci preparatu.Jak równiez podano wyzej, zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, sa szcze¬ gólnie cenne jako srodki silnie inhibitujace dro¬ bnoustrojowe /Maktamazy i zwiekszaja skuteczne 65 dzialanie bakteriobójcze antybiotyków /Maktamo- wych /penicylin i cefalosporyn/ przeciwko wielu drobnoustrojom, a zwlaszcza tym, które wytwa¬ rzaja /Maktamaze. Takie korzystne dzialanie zwiazków o wzorze 1 mozna okreslic w doswiad¬ czeniach, w których okresla sie wartosc MIC sa¬ mych antybiotyków oraz samych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru. War¬ tosc MIC dla kombinacji tych zwiazków z anty¬ biotykami mierzy sie metoda podana przez Barry i Sabath w „Manual of Clinical Microbiology", wydawnictwo Lenette, Spaulding i Truant, wy¬ danie 2, 1974, American Society for Microbiolo¬ gy.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, zwiekszaja przeciwbakteryjne dzialanie antybiotyków /Maktamowych in vivo. Oznacza to, ze przy ich stosowaniu ulega obnizeniu ilosc anty¬ biotyku, konieczna do ochrony myszy przed za¬ bójczym dzialaniem szczepionki bakterii wytwa¬ rzajacych /Maktamaze. W próbach prowadzonych1451 13 dla ustalenia takiej aktywnosci wywolywano u myszy doswiadczalnie infekcje przez dootrzewno¬ we zaszczepianie myszy typowa hodowla badane¬ go mikroorganizmu w postaci 5% zawiesiny w slu¬ zie zoladkowym wieprza. Natezenie zakazenia re- 5 gulowano tak, aby mysz otrzymywala smiertelna dawke, to jest najnizsza dawke smiertelna, powo¬ dujaca zabicie 100°/a myszy w porównaniu z my¬ szami z próby kontrolnej, którym nie podano szczepionki. Badany zwiazek podawano w kombi- 10 nacji z antybiotykiem w róznych dawkach' do¬ ustnie lub dootrzewnowo myszom zakazonym. Ak¬ tywnosc badanej mieszaniny okreslano liczac my¬ szy pozostale przy zyciu, którym podano okreslo¬ na dawke mieszaniny. Aktywnosc te wyrazano 15 w" procentach zwierzat pozostalych przy zyciu dla okreslonej dawki, albo wyrazano jako wartosc PDp0 to jest wielkosc dawki, przy której polowa, zakazonych myszy pozostaje przy zyciu. 2ti Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do zwiekszania skutecznosci dzialania antybiotyków /Maktamo- wych przeciwko bakteriom produkujacym jff-lak- tamaze sprawia, ze zwiazki te stanowia cenne srodki, które mozna razem z antybiotykami /?- -laktamowymi stosowac przy zwalczaniu zakazen bakteryjnych u ssaków, a w szczególnosci u lu¬ dzi. W praktyce, zwiazek o wzorze 1 mozna mie¬ szac z antybiotykiem /?-laktamowym, ale mozna tez podawac zwiazki o wzorze 1 oddzielnie, w to¬ ku leczenia antybiotykami ^-laktamowymi. Nie¬ kiedy korzystnie jest najpierw, podawac zwiazek o wzorze 1 i dopiero pózniej stosowac leczenie antybiotykiem.Jezeli zwiazek o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, stosuje sie dla zwiekszenia e- fektywnosci antybiotyku ^-laktamowego, wówczas mieszanine tego zwiazku z antybiotykiem ^-lak¬ tamowym, albo sam zwiazek o wzorze 1, podaje sie korzystnie z farmakologicznie dopuszczalnym An 40 nosnikiem, lub rozcienczalnikiem. W preparatach takich zawartosc nosnika. stanowi zwykle 5—80% wagowych.Preparaty zawierajace zwiazek o wzorze 1 i an¬ tybiotyk ^-laktamowy mozna podawac doustnie 45 lub pozajelitowo, np. domiesniowo, podskórnie lub dootrzewnowo. Dzienne dawki zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, poda¬ je sie zwykle w stosunku wagowym do dawek' antybiotyku jff-laktainowego wynoszacym od oko- 50 lo 1:3 do okolo 3:1. Jezeli zwiazki o wzorze 1 sto¬ suje sie razem z antybiotykiem ^-laktamowym, to dzienna dawka takiego preparatu dla ludzi wy¬ nosi przy podawaniu doustnym zwykle od okolo 10 do okolo 200 mg, a przy podawaniu pozajeli- 55 towym od okolo 10 do okolo 40 mg na _1 kg cie¬ zaru ciala. Niekiedy moga byc tez stosowane inne wielkosci dawek.Jak wiadomo, niektóre antybiotyki* ^-laktamowe dzialaja skutecznie wtedy, gdy sa podawane do- 60 ustnie lub pozajelitowo, podczas gdy inne sa sku¬ teczne tylko przy podawaniu pozajelitowym. Jezeli zwiazek o wzorze 1 ma byc stosowany razem, np. w mieszaninie, z antybiotykiem, który dziala sku¬ tecznie tylko przy podawaniu pozajelitowym, 65 14 wówczas trzeba stosowac preparat nadajacy sie do podawania pozajelitowego. Podobnie postepuje sie wtedy, gdy zwiazek o wzorze 1 ma byc po¬ dawany doustnie lub pozajelitowo razem, np. w mieszaninie, z antybiotykiem. Mozna jednak takze podawac zwiazki o wzorze 1 doustnie i równo¬ czesnie podawac antybiotyki ^-laktamowe poza¬ jelitowo, albp tez odwrotnie. } Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach.Dla otrzymanych zwiazków podano widmo proto¬ nowe i widmo C18 magnetycznego rezonansu ja¬ drowego, mierzone' przy 60, 90, 250 lub 300 MHz dla roztworów w deuterochloroformie /CDCV, w tlenku euteru /b20/, w deuteroacetonie /CD8COCD8/ lub w sulfotlenku deuterodwumetylu /DMSO-d6', a szczyty podawano w czesciach na 1 milion ,/ppm/, w dól od czterometylosilanu. Skróty lite¬ rowe maja ogólnie przyjete znaczenie. W przykla¬ dzie I stosuje sie kwas 6-a-hydroksypenicylanowy przygotowany metoda Hausera i innych, Helv., Chim. Acta, 50, 1327 /1967/.Przyklad I. Estry kwasu 6-crhydroksypeni- cylanowego A. Ester allilowy ^ Roztwór 85 g A),39 mola/ kwasu * 6-a-hydroksy- penicylanowego w 300 ml dwumetyloformamidu traktuje sie 34 ml /0,39 mola/ bromku allilowe- go, 54 ml /Ó,39 mola,/' trójetyloaminy oraz 2 g wo¬ doroweglanu sodowego i miesza w pokojowej tem¬ peraturze W ciagu 15 godzin, po czym rozcien¬ cza mieszanine woda i ekstrahuje eterem dwuety- lowym. Polaczone wyciagi eterowe plucze sie na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad MgSQ4 i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 43 g surowego pro¬ duktu, który oczyszcza siet chromatograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac 9:1 chloroformem z octanem etylu. Otrzymuje sie 22,75 g i/23°/o wydajnosci teoretycznej/ estru alli- lowego. iH-NMR /CDCy. ppm /delta/; 1,42 /s, 3H/, 1,60 /s, 3H/, 4,45 /s, 1H/, 4,5—5,0 /m, 3H/, 5,2—6,2 /m,4H7. ; , B. Ester piwaloiloksymetylowy Mieszanine 9 g /0,041 mola/ kwasu 6-a-hydro- ksypenicylanowego, 40 ml dwumetyloformamidu, 7,4 ml /0,041 mola/ dwuizopropyloetyloaminy, 6 ml /0,041 mola/ trójmetylooctanu crhlorometylowe- go i 6,15 g. /0,041 mola/ jodku sodowego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 15 godzin, po czym dodaje wody i ekstrahuje mieszanine e- terem dwuetylowym. Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje, otrzymujac 9 g surowego estru, który oczyszcza sie na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego, eluujac mieszanina chloroformu z oc¬ tanem etylu /9:1/. Otrzymuje sie 4,384 g /32% wy¬ dajnosci teoretycznej/ czystego estru.C. Ester benzylowy Do mieszaniny 20 g /0,092 mola/ kwasu 6-tt-hy- droksypenicylanowego, 12,9 ml /0,092 mola/ trój¬ etyloaminy, 1,105 g /0,013 mola/ wodoroweglanu sodowego i 200 ml dwumetyloformamidu dodaje . sie 12,0 ml /0,101 mola/' bromku benzylowego i miesza w pokojowej temperaturze w-ciagu 20 go¬ dzin, po czym miesza z eterem dwuetylowym 1145 130 15 16 woda, zajkwasza warstwe wodna 6n kwasem sol¬ nym do wartosci pH =1 2,0 i rozdziela warstwy.Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie ete¬ rem, laczy roztwory eterowe, plucze je roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy i "odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z goracego chloroformu z heksanem, o- trzyniujac 9,1 g. estru w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 165—167°C.D. Ester /5-metylo-2-okso-l,3-dioksolilo-4/-metylo- wy ^ Mieszanine 15 g /0,078 mola/ bromku /5-metylo- -2-okso-l,3-dioksolilo-4/-mietylowego i 18,7 g A),078 mola/ soli sodowej kwasu 6-a-hydroksypenicyla¬ nowego w 225 ml dwumetyloformamidu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 4 gqdzin, po czym wlewa na lód i poddaje obróbce opisa¬ nej w ustepach A—C, otrzymujac zadany ester.Przyklad II. fistry kwasu 6-oksopenicylano- wego A. Ester allilowy Mieszanine 2,84 ml /0,04 mola/ sulfotlenku dwu- metylowego, 3,67 ml /0,026 mola/ bezwodnika kwa¬ su trójfluorooctowego i 50 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze —78°C w ciagu 10 mi¬ nut, po czym w tej samej temperaturze dodaje \ sie roztwór 5,14 g /0,02 mola/ estru ajlilowego kwasu 6-a-hydroiksypenicylanowago w 10 ml chlor¬ ku metylenu i miesza w ciagu 40 minut. Nastep¬ nie, nadal w temperaturze —78°C, daje sie 7,24 ml 70,052 mola/ trójetyloaminy i stopniowo ogrzewa mieszanine do temperatury pokojowej, rozciencza woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczo¬ ne roztwory organiczne plucze sie trzykrotnie wo¬ da, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 5,1 g /lOO0/© wy¬ dajnosci teoretycznej/ estru podanego w tytule, majacego konsystencje oleju o barwie zóltej. 1H- NMR /CDCl8/ppmAielta: 1,60 /s, 6H/, 4,75 An, 2H/, 4,82 /s, 1H/, 5,1—6,3 /m, 3HA 5,82 /s, 1H/.B. Ester piwaloiloksymetylowy Mieszanine 0,36 ml /5,06 mmola/ sulfotlenku dwumetylowego, 0,47 ml /3,29 mmola/ bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, 839 mg /2,53 mmola/ estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-a-hydro- ksypenicylanowego oraz 5 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze —78°C w ciagu 30 mi¬ nut, po czym dodaje 0,92 ml /6,58 mmola/ trój¬ etyloaminy. Po obróbce prowadzonej sposobem podanym w poprzednim ustepie, otrzymuje sie 788 mg (95*/o wydajnosci teoretycznej/ zadanego ' estru. iH-NMR/CDCy ppm /delta/: 1,3 /s, 9H/, 1,65 „te, 3H/, 4,85 /s, 1H/, 5,8 /m, 3HA Przyklad III. Ester allilowy kwasu 6i/E/-i/!2- -pirydylo/-metylenopenicylanowego.Mieszanine 2,64 g 76,8 mmola/ chlorku 2-pikoli- lotrójfenylofosfoniowego i 0,265 g /6,8 mmola/ a- midku sodowego w 6 ml bezwodnego tetrahydro- furanu miesza sie w pokojowej temperaturze w cia*u 30 minut, po czym otrzymana zawiesine o barwie brazowej chlodzi sie* do temperatury —78°C, dodaje w jednej porcji roztwór 1,8 g /7,0 mmoli/ estru allilowego kwasu 6-oksopenicylano- wego w 4 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i mie- 10 15 25 30 35 40 45 50 55 sza w temperaturze —78°C w ciagu 3 minut. Na¬ stepnie dodaje sie nasyconego roztworu chlorku amonowego, ekstrahuje mieszanine octanem ety¬ lu, polaczone roztwory organiczne plucze 3 razy woda, suszy nad MgS04 i odpacrowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc o barwie czerwonej. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego, otrzymujac 1,35 g /60,7l°/o wydajnosci teo¬ retycznej/ zadanego estru w postaci oleju o bar¬ wie zóltej. *H-NMR /CDCl8/ppm/delta/: 1,50 /s, 3H/, 1,58 /s, 3H/, 4,57 7s, 3H/, 4,65 /d, 2H/, 5,15—6,15 /m, 3H/, 6,17 /d, 1H, J = 1Hz/, 6,87 /d, 1H, J = 1Hz/, 7,2—7,5 /m, 2W, 7,60 /t,. od d, 1H/, 9,62 /ti od d/; "C-NMR /CDCl9^pm /delta/: 26,04; 32,99; 62,77; 65,75; 70,01; 70,54; 119,10; 123,24; 124,02; % 125,86; 131,06; 136,34; 1.44,66; 149,94; 152,13; 167,54; 168,73.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, ale stosujac zamiast chlorku 2-pikolilotrójfenylofosfoniowego odpowiedni zwia¬ zek Wittiga o wzorze /C6H5/80PCH2R8Cie, w któ¬ rym R8 ma nizej podane znaczenie, wytwarza sie zwiazki 0 wzorze 1, W którym R8^ ma znaczenie podane w tabeli 2, R2 oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe —CH2CH=CH2 i n oznacza liczbe zero. Wydajnosc podana w tabeli 2, jak i w przy¬ kladach dalszych, jest wyrazona w procentach wydajnosci teoretycznej, a czas pedawany oznacza czas trwania reakcji, prowadzonej w podanej obok temperaturze. Symbole stosowane w tabeli 2 ma¬ ja nastepujace znaczenie: A oznacza heksan z octanem etylu 9:1 A1 oznacza heksan z octanem etylu 7:3 B oznacza chloroform C oznacza chloroform z octanem etylu 9:1 D oznacza chloroform z octanem etylu 99:1 * Izomer E, gdy R8 jest w pozycji anti do fi- -laktamu ^ Izomer Z, gdy R8 jest w pozycji syn do f$- laktamu Reakcje te prowadzono przy uzyciu formy- lometylenotrójfenylofosforanu w benzenie.Przyklad V. Sól sodowa kwasu 6/E/-/2-piry- dylo/-metylenopenicylanowego Mieszanine 0,120 g /0,38 mmolaj/ estru allilowe¬ go kwasu 6/E/-/2-pirydylo/-metylenopenicylanowe- goV. 20 mg tetrakis/trójfenylofosfinoZ-palladu 10f i 20 mg trójfenylofosfiny. rozpuszcza sie w 3 ml octanu etylu i w atmosferze azotu dodaje 0,76 ml /0,38 mmola/ 0,5 molarnego roztworu soli sodowej kwasu 2-etylo-n-kapronowego w octanie etylu, po czym miesza sie w pokojowej temperaturze'• w ciagu 2 godzin. Wytworzony osad odsacza sie, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 57 mg /48%i wydaj¬ nosci teoretycznej/ soli podanej w tytule, maja¬ cej konsystencje stala i barwe zólta. ^-NMR /D20/ ppm /delta/: 1,55 As; 6H/, 4,33 /s, 1H/, 6,17 /d, 1H, J = 0,5Hz/, 7,03 /d, 1H, J = 0,5Hz/, 7,17— 8,07 /m, 3H/, 8,57 Im, 1H/; widmo w podczerwieni /KBr/: 3433, 1756, 1605 cm"1.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V i stosujac jako produkty wyj-17 145 130 Tabela 2 18 R» Czas Tempera- Rozpusz- minuty tura °C czalnik Wydaj¬ nosc * iH-NMR/CDCla/ppm/delta/ Cl 30 —78 do 25 A 13/E/ ¦' " +3,2/Z/ Izomer E: 1,5 fs, 3H/, 1,6 fs, 3H/, 4,5 fs, 1H/, 4,65 /d, 2H/, 5,1—6,2 /m, 3H/, 5,73 /d, 1H/, 6,82 Id, 1H/.Izomer Z: 1,5 fs, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,57 ,'s, 1H/, 4,7 /d, 2H/, 5,15—6,24 /m, 3H/, 5,77 fs, 1H/, 6,37 /2, 1H/.CHgS 1 —78 B 16/E/ Izomer Z: 1,48 /s, 3H/, 1,60 ,'s, 3H/, 2,58 /s, 3H/, 2/Zi/ 4,42 fs, 1HA 4,60 /d, 2H/, 5,0—6,0 /m, 3H/, 5,58 /s, 1H/, 6,42 /s, 1H/.Izomer E: 1,45 fs, 3H/, 1,60 /s, 3H/, 2,40 fs, 3H/, 4,60 /s, 1H/, 4,80 /d, 2H/, 5,0—6,1 /m, 3H/, 5,72 Al, 1H/, 6,90 Id, 1HA CHCKa 10 25 B ZZfEJ 1,50 /s, 3H/, 1,60 fs, 3H/, 4,52 /s, 1H/, 4,62 /d, 2H/, 5,1—6,0 /m, 3H/, 5,90 /d, 1H/, 6,80 /d, 1H/, 9,73 /d, 1H/. 2-chinolil Wzór 30 -78 B 80/Z/ 1,5 fs, 3H/, 1,62 fs, 3H/, 4,6 /s, 1H/, 4,7 /d, 2H/, 5,1—6,2 /m, 3H/, 6,35 /d, 1H/, 7,0 /d, 1H/, 7,2— 8,2 /m, 6HA C6H5S 1 —78 B 12,/E,Z/ 1,5 As, 2,2H/, 1,55 fs, 0,8H/, 1,65 fs, 2,2H/, 1,7 /s, 0,8H/, 4,5 /s, 1H/, 4,5—4,8 /m, 2H/, 5,1—6,1 /m, 4H/, 6,8 ,/s, 0,26H/, 7,15 /d, 0.74H/, 7,4 /m, 5HA —78 20AE/ 1,45 /s, 3H/, 1,55 /s, 3H/, 4,55 fs, 1H/, 4,65 ,"d, 2H/, 5,2—6,1 /m, 3H/, 6,15 /d, 1H/, 6,75 /d, 1H/, 7,05—7,75 /m, 3HA CfiH5 —78 4/Z/ 30/E/ 1,5 /s, 3H/, 1,6 fs, 3H/, 4,6 fs, 1H/, 4,68 /d, 2H/, 5,1—6,1 /m, 3H/, 5,77 /s, 1H/, 6,57 /s, 1H/, 7,2— 7,64 /m, 3H/, 7,64—8,16 /m, 2H/. 1,52 fs, 3H/, 1,62 fs, 3H/, 4,60 /s, 1H/, 4,69 /d, 2H/, 5,1—6,3 /m, 3H/, 6,1 /d, 1H/, 7,03 /d, 1H/, 7,4 /s, 5HA Wzór 25 —78 IW 10/E,Z/ 1,55 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 2,55 /s, 6HA 4,65 fs, 1H/, 4,75 /d, 2H/, 5,1—6,1 /m, 3H/, 6,25 /d, 1H/, 6,9 /s, 1H/, 7,0 /d, 1H/.Wzór 31 —78 mi 1,5 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 3,85 /s, 3H/, 4,55 fs, 1H/, 4,7 /d, 2H/, 5,1—6,1 /m, 3H/, 6,2 /d, 1H/, 7,0— 7,5 An, 3H/, 8,2 /t, 1HA Wzór 32 Wzór 33 —78 A1 m 1,5 /s, 3H/, 1,6 fs, 3H/, 4,4^,8 /m, 5H/, 5,1— 6,3 /m, 6H/, 6,2 /d, 1H/, 7,15 /d, 2H/, 7,4 y\i, 1H/, 8,15 /t, 1H/. -78 27 Izomer E: 1,5 As, 3HA 1,6 fs, 3H7, 2,6 /s, 3H/, 4,6 /s, 1H/, 4,65 /m, 2H/, 5,1—6,2 /m, 3H7, 6,2 /d, 1H/, 6,85 /d, 1H/, 7,0—7,7 An, 3H/.Wzór 21 —78 50 Izomer E: 1,5 fs, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,55 fs, 1H/, 4,67 /m, 2H/, 5,0—6,2 Im, 3H/, 6,15 /d, 1H/, 6,95 /d, 1H/, 8,4—8,8 Im, 3HA Wzór 18 -78 13 Izomer E: 1,5 fs, 3H/, 1,7 fs, 3H/, 4,55 fs, 1H/, 4,7 /m, 2H/, 5,1—6,2 /m, 3H/, 6,2 /s, 1H/, 6,5— 7,0 An, 3H/, 8,5 Id, 1H/.145 130 19 20 sciowe odpowiednie estry, otrzymane sposobem podanym w przykladzie IV, wytwarza sie sole sodowe zwiazków o wzorze 1, w którym R8 ma znaczenie podane w tabeli 3, R2 oznacza atom wo¬ doru, R1 oznacza atom wodoru /wymieniony na 5 atom sodu/ i n oznacza liczbe zero. 10 15 20 Cl /Z/ 89 Widmo w podczerwieni /KBr/ cm"1: 1580, 1609, 25 1679—1753, 3491 CHSS _ /E/ * 80 Produkt staly barwy bialej, iH-NMR AD20/ ppm /delta/: 1,48 /s, 3H/, 1,56 /s, 3H/, 2,50 /s, 3H/, 4,20 /s^ 1H/, 5,88 /s, 1H/, 7,2 /s, 1H/; widmo w podczerwieni /KBr/cm _1 1396, 1606, 1749, 2926, 2963, 3552.R1 Izomer Cl W Tabe Wydaj¬ nosc »/o 95 la 3 Wlasciwosci fizyczne Produkt staly o barwie zóltej, iH-NMR /D20/ ppm /delta/: 1,50 /s, 3H/, 1,58 /s, 3H/\ 4,3 /s, 1H/, 5,83 /d, IW, 7,1 /d, IW; widmo w pod¬ czerwieni /KBr/ cm-1: 157^, 1607, 1688, 1775, 3460. 30 35 CflH5 /Z! i 60 Proszek barwy jasnozóltej CeH5 /E/ 80 Proszek barwy bialej, iH-NMR /D20/DMSO/ 40 ppm /delta/: 1,5 /s, 6H/, 4,25 /s, lH/; 6,1 /d, 1H/, 7,0 /d, 1H/, 7,4 /s, 5H/; widmo* w podczerwieni /KBr/cm-1:- 1626, 1642, « , 1655, 1742, 3434 Przyklad VII. A. Kwas 6-fenylotiometyIeno- 50 penicylanowy. Mieszanine 93 mg /0,26 mmola/ e- stru allilowego kwasu 6-fenyiotiometylenopenicy- lanowego /mieszanina izomerów/, 10 mg trójfeny- lofosfenu i 10 mg tetrakis/trójfenylofosfino/palla- du /O/ w 1 ml octanu etylu z dodatkiem 0,52 ml 55 0,5m roztworu soli sodowej kwasu 2-etylo-n-ka- prónowego w octanie etylu miesza sie w ciagu 10 godzin w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Poniewaz wytraca sie, mala ilosc soli, przeto mieszanine traktuje sie woda, ekstrahuje 60 chlorkiem metylenu, zakwasza wodna warstwa do wartosci pH = 3,5 i ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu. Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 63 mg 73% wydajnosc teoretycznej/ wolnego kwasu w 85 postaci mieszaniny izomerów. ^-NMR /CDC13/ ppm '/delta/: 1,5 /s, 2,1H/, 1,55 /s, 0,9H/, 1,6 /s, 2,1H/, 1,65 /s, 0,9H/, 4,4 /s, 0,7H/, 4,5 /s, 0,3H/, 5,S8 /d, 0,7H/, 5,7 /s, 0,3H/, 6,7 '/s, 0,3H/, 7,1 /d/ 0,7H/, 7,5 /m, 5H/.Przyklad VIII. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6/E/-/2npirydylo /-metylenopenicylanowego.Do roztworu 1,30 g /4,09 mmola/ estru allilo¬ wego kwasu 6/E/-/2-pirydylo/^metylenopenicyla- nowego w 15 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,70 g 78,2 mmola/ kwasu n-chloronadbenzoesowe- go o czystosci 80—85% i miesza w ciagu 3 godzin w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie nasyconego roztworu tiosiar¬ czanu sodowego i wody, a nastepnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wartosc pH fazy organicznej - doprowadza sie do 7,5 za pomoca nasyconego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego, plucze roztwór woda, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,4 g /98% wydajnosci teoretycznej/ oleistego produktu o barwie zóltej. Produkt ten oczyszcza sie chro¬ matograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowe¬ go, eluujac heksanem z octanem etylu 7:3 i otrzy¬ muje sie 0,78 g /55% wydajnosci teoretycznej/ sul¬ fonu podanego w tytule, w postaci bezbarwnych krysztalów ^H-NMR /CDCy ppm /delta/: 1,48 ' /s, 3H/, 1,63 /s, 3H/, 4,45 /s, 1H/, 4,73 /s, 2H/, 5,1— ' 6,2 /m, 3H/, 5,77 /d, 1H, J = 0,5Hz/, 7,27 /d, 1H, J = 0,5Hz/, 7,1—8,1 /m, 3H/, 8,6 /m, 1H/; "C-NMR /CDC18/ ppm /delta/: 18,53; 20,43; 63,18; 64,25; 66,63; 72,04; 119,91; 124,64; 126,03; 130,68; 132,83; 136,77; 150,31; 166,86; 168,11.Widmo w podczerwieni //KBr/ cm-1: 1323, 1586, 1759, 1783, 3437.Przyklad IX. Ester alliiowy 1,1-dwutlenku kwasu, 6/EM2-hydroksyetylideno/-penicylanowego.Do roztworu 0,190 g /0,61 mmola/ estru allilowe¬ go 1,1-dwutlenku kwasu 6/E/-formylometylenope- nicylanowego w 4 ml bezwodnego tetrahydrofu- * ranu o temperaturze —78°C dodaje sie 0,61 ml /0,61 mmola/ Im roztworu wodorku dwuizobutylo- glinowego w heksanie i miesza w temperaturze —78°C w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie metanolu, miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 20 minut i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym - cisnieniem, otrzymujac 0,258 g surowego produktu, który . rozciencza sie woda i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie nad MgS04 i odparowuje chloroform, otrzy¬ mujac 160 mg produktu,, który oczyszcza sie- dalej chromatograficznie na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego, eluujac chloroformem z octanem etylu 4:1. Otrzymuje sie 113 mg AiOtya wydajnosci teore¬ tycznej/ estru podanego w tytule. !H-NMR /CDCls/ ppm /delta/: 1,40 /s, 3W, 1,60 /s, 3H/, 2,60 /bs/lH/, 4,3 /m, 2H/, 4,4 /s, 1HA 4,7 /d, 2H/, 5,1—6,0 /m, 3H/, 5,25 /d, 1H/, 6,38 /m, 1H/.Przyklad X. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie VIII, ale stosujac jako produkty wyjsciowe odpowiednie estry kwa¬ su 6-metylenopenicylanowego /n oznacza liczbe zero/, otrzymuje sie nizej podane zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R8 ma znaczenie podane w tabeli145 130 21 4, R2 oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe CH2CH =CH2 a n oznacza liczbe 2. W drugim z nizej opisanych przypadków, to jest gdy R3 ozna¬ cza grupe 2-chinolilowa, przy eluowaniu kolumny z ^elu krzemionkowego chloroformem zawieraja¬ cym 2°/o octanu etylu otrz3^muje sie najpierw sul¬ fon /n = 2/ z wydajnoscia £9%, a nastepnie frak¬ cje silniej polarna, zawierajaca sulfotlenek /n = 1/ z wydajnoscia 27% wydajnosci teoretycznej. 22 mg /35°/o wydajnosci teoretycznej/ zwiazku poda¬ nego w tytule. iH-NMR /CDC13/ ppm /delta/: 1,45 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,45 /s, 1H/, 4,7 /m, 2H/, 5,0— 6,.0 /m, 3H/, 5,85 /d, 1H/, 7,3^8,0 /m, 7H/.Przyklad XII. Sól sodowa 1,1-dwutlenku kwasu 6/E/-/2-pirydylo/-metylenopenicylanowego Mieszanine 0,14 g /0,4 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu /6/E/-/2-pirydylo/-metyleno- Tabela 4 R» CHO 2-chinolil Izomer Wydaj" nosc Eluent iH-NMR /CDC13/ ppm /delta/ fEJ 22 IW 28 CHCL CHC13 1,42 /s, 3H/, 1,60 /s, 3H/, 4,50 /s, 1H/, 4,70 /s, 2H/, 5,1—6,0 Im, 3H/, 5,32 /s, 1H/, 7,1 /m, 1H/, 9,73 /d, 1HA ' 1,5 ,/s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,45 /s, 1H/, 4,7 /d, 2H/, 5,1—6,1 Im, 3H/, 5,8 /d, 1H/, 7,3—8,5 /m, 7H/. 6-chloro-2-piry- dyl .,/E/ 34 CHCI3 1,5 /2,3 H/, 1,6 /s, 3H/, 4,45 /s, 1H/, 4,7 /d, <2H/, 5,1—6,3 /m, 3H/, 5,75 /d, 1H/, 7,1—7,8 /m, 4H/.Wzór 25 mi 8 cHcig /79P/a suro¬ wy/ 1,5 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 2,55 /s, 6H/, 4,5 /s, 1H/, 4,7 /d, 2H/, 5,0—5,9 /m, 3H7, 5,7 /d, 1H/, 6,9 /s, lH/,'7,3 /d, 1H/.Wzór 31 Wzór 32 JEI 47 heksan/octan etylu /1:1,/ r/E/ 54 heksan/octan etylu 71:1/ 1,4 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 3,8 /s, 3H/, 4,4 /s, 1H/, 4,65 /d, 2H/, 5,3—6,2 /m, 3H/, 5,8 Id, 1H/, 7,4 /s„ 1H/, 7,8 /d, 1H/, 8,35 /t, 1H/. 1,45 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,4^,8 /m, 5H/, 5,1— 6,3 /m, 6H/, 5,65 /d, 1H7, 7,15 /d, 2H/, 7,7 /3,1H/, 8,15 /t, 1H/.Wzór 33 ,/E/ 53 CHCI3 1,5 /s, 3H/, 1,64 /s, 3H/, 2,64 /s, 3H/, 4,48 /s, 1H/, 4,74 /d t, 2H/, 5,3—5,5 Im, 2H/, 5,8 /d, 1H/, 7,1—72 /m, 2H/, 7,25 Id, 1H/, 7,6 /t, 1H/.Widmo w podczerwieni /KBr/cm-1: 1588, 1688, 1728, 1756, 1795, 2931, 2976, 3433.Wzór 21 Wzór 18 ,/E/ ,/E/ 40 99 CHCl3/octan ety¬ lu /9:1/ oczyszczanie zbedne 1,56 /s, 3H/, 1,7 /s, 3H/, 4,6 /s, 1H/1,. 4,85 /m, 2H/, 5,2—6,2 Im, 3H/, 5,8 /d, 1H/, 7,4 /d, 1H/, 8,5— 9,0 Im, 3H/. 1,5 /s, 3H/, 1,7 /s, 3H/, 3,9 /s, 3H/, 4,5 /s, 1H/, 4,75 Im, 2H/, 5,2—6,3 /m, 3H/, 5,7. /d, 1H/, 6,7— 7.0 /m, 2H/, 7,2 /d, 1H/, 8,5 /d, 1HA Przyklad XI. A. Ester allilowy 1,1-dwutlen¬ ku kwasu 6/E/-[/l-oksochinolinylo-2/-metyleno]-pe- nicylanowego 124 mg /0,313 mmola/ estru allilowego 1-tlenku kwasu 6/E/-[/chinolinylo-2/-metyleno] -penicylano- wego, rozpuszcza sie w 5 ml chlorku metylenu, dodaje 195 mg /0,904 mmola/ 80% kwasu m-chlo- ronadbenzoesowego i miesza w pokojowej tempe¬ raturze w ciagu 48 godzin, po czym rozciencza woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciagi plucze sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac oleisty ''produkt o barwie zóltej. Produkt ten chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, otrzymujac 45 60 65 penicylanowego, 20 mg tetrakis /trójfenylofosfino/ /palladu /0/ i 20 mg trójfenylofosfiny rozpuszcza sie w 2 ml octanu etylu i w atmosferze azotu do¬ daje 0.8 ml /0,4 mmole/ 0,5m roztworu soli sodo¬ wej kwasu 2-etylokapronowego w octanie etylu.Miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 5 minut, odsacza wytworzony osad, przemywa go octanem etylu i suszy, otrzymujac 0,13 g /95p/o wydajnosci teoretycznej/ zwiazku podanego w ty¬ tule, w postaci produktu stalego o barwie zóltej. iH-NMR /D20/ ppm. /delta/; 1,50 /s, 3H/, 1,60 ls, 3H/, 4,23 /s, 1H/, 5,90 /d, 1H, J = 1Hz/, 7,1—8,0 Im, 4H/, 8,57 Im, 1H/. Widmo w podczerwieni' /KBr/ cm"1: 1590, 1621, 1770, 3454.Przyklad XIII. Ester allilowy 1,1-dwutlenku'145 130 23 24 kwasu 6/E/-/1 -okso-2-pirydyloZ-metylenoperiicyla- nowego Do roztworu 100 mg /0,286 mmola/ estru allilo- weg0 1,1-dwutlenku kwasu 6/E/-/2-pirydylo/-mety- lenopenicylanowego w 5-ml chlorku metylenu do¬ daje sie 120 mg /0,59. mmola/ kwasu m-chloro- nadbenzoesowego i miesza w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 3 dni, po czym rozciencza nasyco¬ nym roztworem tiosarczanu sodowego i ekstrahu¬ je chlorkiem metylenu. Wyciag zobojetnia sie na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodowego, plucze woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 82 mg oleistej pozostalosci o barwie zóltej. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krze¬ mionkowym, eluujac octanem etylu i otrzymuje sie 22 mg /21lo/o wydajnosci teoretycznej/ estru po¬ danego w tytule oraz 14 mg /13% wydajnosci teo¬ retycznej/ estru 2,3-epoksypropanylowego 1,1-dwu¬ tlenku kwasu 6/E/-/l-okso-2-pirydylo/-metyleho- penicylanowego, stanowiacego produkt uboczny.Ester allilowy wykazuje ^-NMR /CDC13/ ppm /delta/: 1,5 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,45 /d, 1H/, 4,7 /d, 2H/, 5,1—6,0 /m, 3H/, 5,8 /s, 1H/, 7,1—8,4 /m, 5H/.Przyklad XIV. Sposobem podanym w przy¬ kladzie XII, stosujac jako produkty wyjsciowe odpowiednie estry allilowe, wytwarza sie sole so¬ dowe zwiazków o wzorze 1, w którym R8 ma zna¬ czenie podane w tabeli 5, R2 oznacza atom wodo¬ ru, R1 oznacza atom wodoru /wymieniony na atom sodu/ i n oznacza liczbe 2. Jezeli zas zamiast soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego stosuje sie sól potasowa tego kwasu, to otrzymuje sie odpowie¬ dnio sole potasowe.Tabela 5 R8 Izo¬ mer Wy¬ daj¬ nosc r/o Wlasciwosci fizyczne HOCH2 . /E/ 53 iH-NMR' /D20/ ppm /del¬ ta/: 1,5 //s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,24 /s, 1H/, 4,30 /dd, 2H/, . 5,75 /s, .1H/, ^7,20 /d, 1H/.Widmo w podczerwieni /KBr/cm"1: 1618, 1674, 1767, 3408, 3440 2-chinolil /E/ 10 15 20 25 30 35 76 iH-NMR/250 MHz, DMSO/ /ppm /delta/: 1,45 /s, 3H/, 1,48 /s, 3H/, 3,82 /s, 1H/, 5,96 /s, 1H/, 7,55—8,55 /m, 7H/; Widm0 w podczerwieni /KBr/cm"1: 1619, 1771, 3437. 6-chloro- /E/ 86 iH-NMR/250 MHz, DMSO/ -2-pirydyl /ppm /delta/: 1,56 /s, 3H/, 1,64 /s, 3H/, 4,34 /s, 1H/, 6,18 /s, 1H/, 7,45—8,0 /m, 4H/; d.c. tabeli 5 1 Wzór 25 Wzór 31 l-okso-2- -chinolil 2 / /E/ /E/ /E/ 3 75 55 56 4 Widmo w podczerwieni /KBr/cm"1: 1624, 1771, 3433. iH-NMR/250 MHz, D20/ /ppm/delta/: 1,52 /s,. 3H/, 1,60 /s, 3H/, 2,5 /s, 6H/, 4,32 /s,. 1H/, 6,16 /d, 1H/, 7,35 /d, 1H/, 7,65—7,75 /m, 1H/; Widm0 w podczerwieni /KBr/cm"1: 1629, 1781, 3403. iH-NMR/250 MHz, CDC13/ /ppm/delta/: 1,42 /s, 3H/, 1,48 /s, 3H/, 3,85 /s, 1H/, 3,95 /s, 3H/, 5,85 /d, 1H/, 7,45 /d, 1H/, 7,45—8,0 'm, 2H/, 8,22 Im, 1H/; Widmo w podczerwieni /KEr/cm"1: 1617, 1767, 3454. , Widmo w podczerwieni /KBr/cm"1: 1553, 1622, 1769, 3413.Wzór 32 /E+Z/ 99 iH-NMR/DMSO/ppm/del- /hygrosko- ta/: 1,35 /s, 6H/, 1,4 /s, pijnasól 1,4H/, 1,44 /s, 6H/, 1,48 /s, potasowa/ 1,4H/, 3,7 /s, 1H/, 4,55 /d, 1H/, 4,75 /d, 1H/, 5,15— 5,5 /m, 2H/, 5,67 /s, 0,6H/, 5,8 /s, , 0,4H/, 5,8—6,0 /m, 0,5H/, 6,0—6,2 /m, 0,5H/, 6,75—7,0 /m, 2H/, 7,4—7,6 /m, 1H/, 8,2 /d, 0,5HA Widmo w podczerwieni 40 /KBr/cm"1: 1613, 1760, 3429.Wzór 18 /E/ 76 iH-NMR/DaO/ppm/delta/: 1,8 /s, 3H/, 1,9 /s, 3H/, 4,56 45 /s, 1H/, 7,2 /1H/, 7,34 /1H/, 7,62 /1H/, 8,68 /1H/. 13C-NMR /D20/ppm /del¬ ta/: 20,9, 22,7, 58,7, 64,6, 68,7, 74,6, 113,9, 115,9, 134,0, 50 134,2, 154,6, 155,1, 169,4, 173,7, 175,6.Przyklad XV. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6/E/-metylotiometylenopenicylanowego. 55 2,4 mmola chlorku /metylotiometylo/-trójfenylo- fosfoniowego i 2,4 mmola amidku sodowego w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu miesza sie w po¬ kojowej temperaturze w ciagu 20 minut i do o- trzymanego roztworu o barwie zóltej dodaje sie 60 w temperaturze —78°C roztwór 788 mg /2,4 mmo¬ la/ estru piwaloiloksymetylowego kwasu 6-oksope- nicylanowago w 10 ml bezwodnego tetrahydEroifu- ranu. Miesza sie w temperaturze —78°C w ciagu 1 minuty, wlewa do nasyconego roztworu chlorku 65 amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Wyciag145 130 25 26 suszy sie nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 774 mg surowego produktu, który oczyszcza sie chromato¬ graficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, e- luujac chloroformem. Otrzymuje sie 220 mg /24,5°/o wydajnosci teoretycznej/ czystego produktu. 1H- -NMR /CDCyppm/delta/: 1,25 /s, 9H/, 1,50 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 2,45 /s, 3H/, 4,45 /s, 1H/, 6,85 /m, 3H/, 7,0 /d, 1H/.Przyklad XVI. Ester piwaloiloksymetylowy 1-tlenku kwasu 6/E/-metylenosulfonylometylenope- nicylanowego /zwiazek A/ oraz odpowiadajacy mu ester 1,1-dwutlenku tego kwasu /zwiazek B/. Do roztworu 215 mg /0,58 mmola/ estru piwaloiloksy- metylowego kwasu 6/E/-/metylotiometylo/-metyle- nopsnicylanowego w 5 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 375 mg /l ,74 mmola/ 80P/o kwasu m-chlo- ronadbenzoesowego, miesza w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 4 godzin, rozciencza woda, dodaje nasyconego roztworu tiosiarczanu sodowego oraz wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje chlorofor-. mem. Organiczne wyciagi plucze sie 3 razy woda, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 200 mg mieszaniny obu zwiazków podanydh w tytule. Te surowa mie¬ szanine oczyszcza sie chromatograficznie, eluujac chloroformem z octanu etylu 9:1 i otrzymuje sie 25 mg zwiazku A, to jest 1-tlenku i 45 mg zwiaz¬ ku B, to jest 1,1-dwutlenku.A: iH-NMR /CDCl8/ppm/delta/: 1,21 /s, 9H/, 1,3 /s, 3H/, 1,7 /s, 3H/, 3,1 /s, 3H/, 4,7 /s, 1H/, 5,8 /AB kwartet, 2H/, 5,85 /d, 1H/, 7,1 /d, 1H/; widmo w podczerwieni /CHCy cm-1: 1333, 1759, 1807, 2927, 2960.B: JH-NMR /CDC13/ ppm /delta/: 1,2 /s, 9H/, 1,45 /s, 3H/, 1,6 /s, . 3H// 3,15 /s, 3H/, 4,5 /s, 1H/, 5,6 /d, 1H/, 5,8 /AB kwartet, 2H/, 7,2 /d, 1H/; widmo w podczerwieni /CHCla/cm"1: 1324, 1758, 1800, 2929,2956.Przyklad XVII. Sól sodowa 1,1-dwutlenku kwasu 6/E/-/N-metylopirolilo-2/-metylenopenrcyla- nowego.Roztwór 46 mg estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6/E/-/N-metylopirolilo-2/-metylenopenicyla- nowego, 5 mg tetrakis /trójfenylofosfino/palladu /0/ i 4 mg trójfenylofosfiny w 1 ml chlorku me¬ tylenu miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 5 minut, po czym rozciencza 1 ml octanu etylu i dodaje 0,25 ml roztworu soli sodowej kwasu 2- -etylokapronowago w octanie etylu. Miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym przesacza i przemywa osad octanem etylo¬ wym i eterem dwiletylowym, otrzymujac 30 mg soli podanej w tytule, o konsystencji stalej i bar¬ wie zóltej. iH-NMR /D20/ ppm /delta/: 1,50' /s, 3H/, 1,60 /s, 3H/, 3,65 /s\ 3H/, 4,10 */s, 1H/, 5,4 /s, 1H/, 6,1—6,5 /m, 1H/, 7,0 /s, szeroki, 2H/, 7,2—7,4 /m, 1H/; Widmo w podczerwieni /KBr/cm-1: 1568, 1616, 1660, 1745, 3465.Przyklad XVIII. Ester allilowy 1,1-dwutlen¬ ku kwasu 6-furanylo-2/-metylenopenicylanowego, izomery /E/ i /Z/ Do roztworu 310 mg /0,84 mmola/ estru allilo- 25 wego 1,1-dwutlenku kwasu 6-a-/furanylo-2/-hydro- ksymetylopenicylanowego w 5 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie 0,14 ml /l mmol/ trójetyloaminy i 0,1 ml /0,924 mmola/ chlorku trójfluorometylosul- 5 fonylu i miesza w atmosferze azotu, w tempera¬ turze pokojowej, w ciagu 2 godzin, po czym roz¬ ciencza mieszanine woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy- 1° mujac 330 mg surowego produktu. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z ze¬ lu krzemionkowego, eluujac chloroformem i otrzy¬ muje sie 130 mg produktu, stanowiacego miesza¬ nine obu izomerów /E/ i /Z/ w stosunku 4:1, o- 15 kreslonego metoda cisnieniowej chromatografii cie¬ czowej. iH-NMR /CDC18/ ppm /delta/ — 1,47 /s, 3H/, 1,61 s /s, 3H/, 4,47 /s, 1H/, 4,75 /d, 2H/, 5,1—6,2 /m, 4H/, 5,52 /dd, 1HA 6,8 /m, 1H/, 7,15 /d, 1H/, 7,6 /d, 20 1H/.Przyklad XIX. 1,1-dwutlenek kwasu 6/E/-fe- nylometylenopenicylanowego Do roztworu 0,1 g /0,28 mmola/ estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-fenylometylenopenicylano- wego, 20 mg trójfenylofosfiny i 20 mg tetrakis/ /trójfenylofosfino/-palladu/0/ w 3 ml octanu ^ety¬ lu dodaje sie 0,57 ml 0,5m roztworu soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego i miesza w pokojowej M temperaturze w ciagu 1 godziny, a /nastepnie u- mieszcza w chlodziarce. Po uplywie 65 godzin w roztworze tym nie wystepuje osad. Roztwór ten rozciencza sie octanem etylu i woda, rozdziela warstwy, warstwe wodna zakwasza rozcienczo¬ nym kwasem solnym do wartosci pH = 1,8 i eks¬ trahuje octanem etylu, Polaczone wyciagi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 62 mg /69°/» wydajnosci teoretycznej/ produktu, który po przekrystalizowa- 40 niu z acetonu ma postac krysztalów o barwie zóltej. *H-NMR /CD3COCD8/ppm /de^ta/: 1,55 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 4,43 /s, 1H/, 5,93 7d, 1H/, 7,3— 7,9 /m, 6H/, 8,7 /bs, 1H/; widmo w podczerwieni /KBr/cm"1: 1327, 1685, 1737, 1772, 2929, 2961, 3108, 45 3477' Przyklad XX. 50 mg /0,12 mmola/ estru alli- . lowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-/3-alliloksy-2npiry- dylo/-metylenopenicylanowego, 5,2 mg trójfenylo¬ fosfiny, 5,2 mg tetrakis/trójfenylofosfino/(palladu/ 50 /0/ i 0,24 mmola soli potasowej kwasu 2-etyloka- pronowego /2 równowazniki molowe w stosunku do estru allilowego/ poddaje sie reakcji w 1,5 ml octanu etylowego, sposobem podanym w przykla¬ dzie XII. Miesza sie w ciagu 18 godzin, po czym' 55 odciaga sie octan etylu pipeta i pozostalosc prze¬ mywa dwukrotnie 1 ml octanu etylu, otrzymu¬ jac 43 mg stalej pozostalosci o ciemnym zabar¬ wieniu. Produkt ten jest sola dwupotasowa, 1,1- -dwutlenku kwasu 6/E/-/3-hydroksy-2-pirydylo/- 60 -metylenopenicylanowego. ^-NMR /D20,"ppm /del¬ ta/: 1,56 /s, 3n/, 1,62 /s, 3H/, 4,27 /s, 1H/, 6,00 /d, 1H/, 7,29 /m, 2H/, 7,80 /d, 1H/, 8,04 /d, 1H/.Przyklad XXI. Ester allilowy kwasu 6/E/-/2- -pirymidynyloZ-metylenopenicylanowego 65 A. 2-hydroksymetylopirymidyna. 35I 145 130 tl 28 Zawiesine etanolami sodowego, wytworzona z 7,44 g /323 mmole/ metalicznego sodu i 300 ml absolutnego etanolu, chlodzi sie do temperatury pokojowej, dodaje 18 g /l63 mmole/ chlorowodor¬ ku hydroksyacetamidyny i 8,06 ml /81 mmole/ 3- -dwumetyloaminoakroleiny i mieszanine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddestylowuje powoli dwumetyloamine i dodajac co pewien czas etanolu, aby utrzymac odpowiednia objetosc roz¬ puszczalnika. Po uplywie 9 godzin otrzymana mie¬ szanine miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionko¬ wego, eluujac octanem etylu z metanolem 19:1.Otrzymuje sie 4,1 g /46% wydajnosci teoretycz¬ nej/ 2-hydroksymetylopirymidyny.B. Chlorek 2-pirymidynylometylotrójfenylofosfo- niowy. 4,096 g /37,2 mmola/ 2-hydroksymetylopirymidy- ny rozpuszcza sie w 80 ml chlorku metylenu i do¬ daje kroplami /reakcja egzotermiczna/ 8,6 ml /37,2 mmola/ chlorku tionylu, po czym miesza sie w ciaau" 15 minut, zobojetnia nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie i odparo¬ wuje rozpuszczalnik, otrzymujac 3,67 g 2-chlo- rometylopirymidyny. iR-NMR /CDCIs/ppm /delta/: 4,82 /s, 2H/, 7,3 /t, 1H/, 8,9 /d, 2H/.Mieszanine 3,565 g /2757 mmola/ 2-chloropirymi- dyny i 7,269 g /2757 mmola/ trójfenylofosfiny w 30 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, pó czym odsacza wytworzony osad i suszy go, otrzymujac 9,06 g /65°/» wydajnosci teoretycznej/ chlorku po-* danego w tytule. ' ^ C. 2,187 g /5,6 mmola/ odczynnika Wittiga, otrzy¬ manego sposobem podanym w poprzedzajacym u- stepie i 218,4 mg /5,32 mmola/ amidku sodowego w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 1,5 godziny, po czym chlodzi do temperatury —78°C i dodaje w 1 porcji 1,44 g /5,65 mmola/ 6-oksopenicylanu allilowego, w 1Q ml bezwodnego tetrahydrofuranu.Nastepnie miesza sie w ciagu 5 minut, wlewa do nasyconego roztworu chlorku amonowego i eks¬ trahuje chloroformem. Wyciag plucze sie nasyco¬ nym* roztworem chlorku amonowego i solanka, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc chro¬ matografuje sie na kolumnie z zelu krzemionko- wego eluujac chloroformem zr octanu etylu 9:1.Otrzymuje sie 560 mg czystego produktu, podane¬ go w tytule przykladu. iH-NMR /CDCl3/ppm/del- ta/: 1,5 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 4,6 /s, 1H/, 4,7 /m, 2H/, 5,1—6,3 Im, 3H/, 6,2 /d, 1H/, 7,0 /d, 1H/, 7,0—7,35 /m, 1H/, 8,8 /d, 2HA - Przyklad XXII. Ester allilowy oraz sól po¬ tasowa 1,1-dwutlenku kwasu .6/E/-/2-pirymidjmy- lo/-metylenopenicylanowego A. 560 mg /l ,60 mmola/ estru allilowego kwasu 6/E/-/a-pkymidynydo/'-metylenopenicylanowego i 730 mg 73,38 mmola/ kwasu 3-chloronadbenzoeso- wego rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu i 25 30 miesza w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin, po czym rozcieacza woda i ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Polaczone wyciagi plucze sie roztworem tiosiarczanu , sodowego, zobojetnia wodorowegla- 5 nem sodowym, plucze solanka, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 460 mg oleistej pozostalosci. Produkt ten chromatografu- je sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, elu¬ ujac chloroformem z octanem etylu 9:1 i otrzy- 10 muje sie 180 mg zadanego estru allilowego w po¬ staci ciala stalego o barwie bladozóltej. ^H-NMR, /CDCls/ppm /delta/: 1,45 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 4,5 /s, 1H/, 4,75 /m, 2H/, 5,2—6,3 /m, 3H/, 5,75 /s, 1H/, 7,1—7,5 /m, 2H/, 6,9. /d, 2H/. 15 B. Ester allilowy wytworzony sposobem wyzej opisanym poddaje sie reakcji z trójfenylofosfina, .tetrakis/trójfenylofosfino/palladem /0/ i 2^etyloka- pronianem potasowym, jak opisano w przykladzie XII, otrzymujac z wydajnoscia wynoszaca 89% 20 wydajnosci teoretycznej sól potasowa, podana w .tytule, w postaci ciala stalego o barwie blado- zóltej. iH-NMR /D20/ppm /delta/: 1,6 /s, 3H/, 1,68 /s, 3H/, 4,4 /s, 1H/, 6,1 /s, lH/, 7,48 /s, 1H/, 754 /t, 1H/, 8,88 /d, 2H/; 18C-NMR /D20/ppm /delta/: 20,9; 22,7; 68,6; 68,9; 74,6; 124,5; 132,5; 139 9; 160,9; 163,2; 172,5; 175,5; widmo w podczerwieni /KBr/cm-1: 1560, 1615, 1771, 3439.Ponizej podano sposoby wytwarzania niektórych zwiazków Wittiga, stosowanych w procesie we¬ dlug wynalazku.Przyklad XXIII. Chlorek 6-chloropirydyny- 35 lo-2-metylotrójfenylofosfoniowy /a/ 1-tlenek 6-chloro-2-metylopirydyny D0 roztworu 5,1 g /40 mmoli/ 6-chloro-2-pikoliny w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie 8,625g /40 mmoli/ 80% kwasu m-chloronadbenzoesowego i 40 miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 15 go¬ dzin, po czym dodaje sie 0,5 ml nasyconego roz¬ tworu tiosiarczanu sodowego i doprowadza war¬ tosc pH mieszaniny do 7,5 za pomoca roztworu wodoroweglanu sodowego. Oddziela sie warstwe 45 organiczna, plucze ja woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 4,84 g za¬ danego N-tlenku. iH-NMR/CDCyppm/delta/: 2,6 /s, 3H/, 7,9—8,0 Im, 3H/. /b/ 6-ch'loro-2-acetoksymetylopirydyna 50^ 4,8 g /0',035 mola/ N-tlenku, otrzymanego w wy¬ zej podany sposób, rozpuszcza sie w 15 ml bez¬ wodnika kwasu octowego i utrzymuje w tempera¬ turze 100° luje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 55 2,39 g zwiazku podanego w tytule, majacego kon¬ systencje bezbarwnego oleju o temperaturze wrze¬ nia 125—128°C/lhPa. iH-NMR/CDClg/ppm /delta/: 2,1 /s, 3H/, 5,1 /s, 1H/, 7,0—7,8 /m, 3H/.Icl 6-chloro-2-pirydylometanol 60 Produkt otrzymany sposobem opisanym w ustepie 7b/ poddaje sie hydrolizie za pomoca 10 ml 2n kwasu solnego w temperaturze 70°C w ciagu 1 godziny, po czym zobojetnia sie weglanem pota- .sowym i ekstrahuje choloroformem. Z wyciagu «5 odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac 1,87 g145 130 29 30 surowego produktu, który chromatografuje sie na* zelu krzemionkowym, otrzymujac 0,982 g czystego produktu podanego w tytule. iH-NMR/CDClg/ppm /delta/i: 4,8 /s, 2H/, 5,3 /bs, 1H/, 7,0—7,8 Im, 3H/. /d/ 6-chldro-2-chlorometylopirydyna 0,982 g /6,84 mmola A 6-chlro-2-pirydylometanolu W 10 ml chlorku metylenu miesza sie z 0,814 g chlorku tionylu w pokojowej temperaturze- w cia¬ gu 1 godziny, po czym zobojetnia nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Z polaczonych wyciagów od¬ parowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac jako po¬ zostalosc 815,mg produktu w postaci bezbarwnych krysztalów. iH-NMR/CDCls/ppm /delta/: 4,7 /Js, 2H/, 7,1—8,0 /m, 3H/, lei Odczynnik Wittiga wytwarza sie rozpuszczajac 815 mg /5 mmoli/ produktu otrzymanego sposo¬ bem podanym w ustepie /d/ oraz 1,318 mg /5 mmoli/i trójfenylofosfiny w 10 ml toluenu i utrzy¬ mujac roztwór w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Wytworzony osad od¬ sacza sie, otrzymujac 1,368 g (65^/ft wydajnosci te¬ oretycznej) zwiazku podanego w tytule. ^-NMR /DMSO/ppm/kielta/: 5,5 /s, 1H/, 5,8 /s, 1H/, 7,2— 8,2 /m, 18H/. ' /f/Chlorek 4-metoksypirydynylo-2-metylotrójfeny- lofosfoniowy 2,1 g 1-tlenku 2-metylo-4-metoksypirydyny podda-' je sie reakcji opisanej wyzej w ustepie IbI, otrzy¬ mujac 2,5 g 2-acetoksymetylo-4-metoksypiryclyny, zawierajacej okolo 25% wagowych 5-acetoksy-2- -metylo-4-metoksypirydyny. Produkt ten rozpusz- sza sie w 10 ml metanolu z dodatkiem 1,118 g /20,7 mmola/ metanolu sodowego i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny. Nastepnie odparowuje sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciencza woda, zobojetnia rozcienczonym kwa¬ sem solnym i ekstrahuje chloroformem. Wyciag plucze sie solanka, suszy nad MgS04 i odparowu¬ je pods zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 853 mg /41°/o wydajhosci teoretycznej/ 2-hydroksyme- tylo-4-metoksypirydyny. iH-NMR /CDCls/ppm /delta/1: 3,9 /s, 3H/, 4,72 /s, 1H/, 5,35 /bs, 1H/, 6,7 /dd, 1H/, 6,15 /d, 1H/, 8,3 /id, 1H/.Otrzymany produkt przeprowadza sie w 2-chlo- rometylo-4-metoksypirydyne metoda podana wy¬ zej w ustepie /d/, otrzymujac 0,895 g 715,69 mmola/ produktu. Produkt ten poddaje sie reakcji z rów- nomolowa iloscia trójfenylofosfiny w 10 ml tolu¬ enu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na i po uplywie 20 godzin odsacza wytworzony osad. Otrzymuje sie 860 mg zwiazku podanego w tytule, w postaci ciala stalego barwy zóltej.Przyklad XXIV. Chlorek 2-chinolinylomety- lotrójfenylofosfoniowy. Roztwór 6,26 g / 0,035 mola/ 2-chlorometylochinoliny i 9,20 g /0,035 mo¬ la/ trójfenylofosfiny w 80 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym odsacza wydzielony osad i suszy go pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 3,5 g /23!°/o wydajnosci teoretycznej/ pro¬ duktu w postaci ciala stalego barwy brazowej.Przyklad XXV. Chlorek' 3-alliloksy-2-piry- dylometylotrójfenylofosfoniowy /a/ 3-alliloksy-2-hydroksymetylopirydyna Do metanolu sodowego, tworzonego z 1,43 g /62 5 mmole/ metalicznego sodu i 100 ml metanolu do¬ daje sie 5,9 g /31 mmoli/ 3-hydroksy-2-hydroksy- metylopirydyny i odparowuje metanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 80- ml sulfotlenku dwumetylowego i w ciagu 20 io minut dodaje w pokojowej temperaturze 3,0 ml /34,7 mmola/ bromku allilowego, po czym miesza w ciagu 2 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie sul- fotlenek dwumetylowy pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc miesza z choloroformem i z wo- 15 da, doprowadza wartosc pH fazy wodnej do 7,5 i ekstrahuje wodny roztwór trzykrotnie chlorofor¬ mem. Polaczone wyciagi plucze sie woda i solan¬ ka, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 3,48 g /68°/o wydajnosci teoretycznej/ zwiazku po- 20 danego w tytule.IbI 3-alliloksy-2-chlorometylopirydyna 3,53 g /20,8 mmola/ produktu otrzymanego sposo¬ bem opisanym w ustepie /a/ rozpuszcza sie w 20 ml chlorku metylenu, dodaje 2,5 ml /1,5 równo- 25 waznika/ chlorku tionylu i miesza w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin. Nastepnie odparowuje sie lotne skladniki pod zmniejszonym cisnieniem, miesza pozostalosc z chlorkiem metylenu i z wo¬ da, oddziela warstwe wodna i doprowadza jej 30 wartosc pH do 7,5, a nastepnie ekstrahuje swie¬ zym chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi plu¬ cze sie woda i solanka, suszy nad Na2S04 i od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 3,28 g /86'% wydajnosci te- 35 oretycznej/ produktu. Icl 3,28 g /17,9 mmola/, pro¬ duktu otrzymanego wyzej opisanym sposobem rozpuszcza sie w 30 ml toluenu, dodaje 4,69 g /l7,9 mmola/ trójfenylofosfiny i utrzymuje w sta* nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin, a nastepnie miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 12 godzin. Wytworzony osad odsacza sie i przemywa toluenem, otrzymujac 3,89 g /49°/o wydajnosci teoretycznej/ zadanego odczynnika Wittiga, podanego w tytule przepisu. 45 Przyklad XXVI. 2-formylo-l-metyloimidazol /a/ 2-hydroksymetylo-lmetyloimidazol Mieszanine 50 g 1-metyloimidazolu i 100 ml 37°/o aldehydu- mrówkowego /ciezar wlasciwy 1,08/ 50 umieszcza sie w bombie z nierdzewnej stali, ma¬ jacym pojemnosc 300 ml i utrzymuje w kapieli o temperaturze 150°C w ciagu 17 godzin, po czym chlodzi bombe lodem, odparowuje mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc utrzymuje 55 w temperaturze 4°C w ciagu nocy. Otrzymana mieszanine krysztalów z produktem oleistym od¬ sacza sie, przemywa osad octanem etylu j po wy- * suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje 14,60 g produktu w postaci bezbarwnych kryszta- 60 lów. Przesacz poddaje sie podobnej obróbce i otrzymuje jeszcze 6,48 g produktu, to jest laczna wydajnosc wynosi 31% wydajnosci teoretycznej.IbI Do roztworu 4,96 g /|43,9 mmola/ 2-hydro- sy-1-metyloimidazolu w 50 ml dioksanu dodaje 65 sie 4,90 g /44,1 mmola/ dwutlenku selenu i mie- 4031 145 130 32 sza w temperaturze 85—90°C w ciagu 5 godzin, nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 36 godzin, po czym ponownie w temperaturze 85°C w ciagu 8 godzin i na koniec w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 15 godzin. Otrzymana mieszanine 5 przesacza sie i z przesaczu odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,81 g surowego produktu, z którego po przede¬ stylowaniu uzyskuje sie 2,11 g czystego produktu" podanego w tytule przepisu, w postaci bezbarw- 10 nych krysztalów o temperaturze wrzenia 65°C pod cisnieniem 270 Pa.Przyklad XXVII. Chlorek 6-rnetylo-2-piry- dylometylotrójfenylofosfoniowy 15 /a/ 6-metylo-2-hydroksymetylopirydyna 0,44 mmola 2-formylo-2-metylopirydyny w 50 ml metanolu redukuje sie w temperaturze 0°C—5?C , za pomoca 20,6 mmola borowodorku sodowego, po czym zobojetnia {wartosc pH = 7,5 /2n kwasem \ 20 siarkowym, przesacza, zateza przesacz i miesza pozostalosc z chloroformem i z woda. Z fazy or¬ ganicznej odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 3,32 g oleistego produktu o barwie czerwono- czarnej. 25 /Ib/ 3,32 g /0,27 mmola/ produktu otrzymanego w sposób wyzej opisany w 20 ml chlorku metylenu poddaje sie reakcji z 1,94 ml //27 mmoli/ chlorku 'tionylu w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny, po czym zobojetnia sie wodoroweglanem 30 sodowym i ekstrahuje chloroformem. Wyciag od¬ parowuje sie, otrzymujac 3,22 g oleistego pro¬ duktu. /c/i roztwór 3,22 g 2-chlorometylo-6^metylopirydy- ny otrzymanej w sposób wyzej opisany oraz 5,96 g trójfenylofosfiny w 30 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia1 pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym odsacza sie wydzielony osad, otrzymujac 3,93 g zwiazku podanego ' w tytule przepisu, majacego -postac produktu stalego o bar¬ wie brazowej.Przyklad XXVIII. Chjorek 2-pirazynylome- tylotrójfenylofosfoniowy /a/ 2-hydroksymetylopirazyna 11,29 g /79,2 mmola/ chlorku 2-pirazynokarbony- 45 lowego, wytworzonego z kwasu 2-pirazynokarbo- ksylowego potraktowanego molarnym nadmiarem chlorku tiony^u w temperaturze wrzenia, rozpusz¬ cza sie w 100 ml tetrahydrofuranu 1 w tempera¬ turze —78°C dodaje porcjami w ciagu 20 minut 50 2,0 g /52,6 mmola/ wodorku litrowoglinowego o czystosci, 95%, po czym miesza sie w ciagu 10 mi¬ nut i pozostawia do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Nastepnie dodaje sie 2m roztworu wo-, dorotlenku sodowego, przesacza, plucze metanolem 55 i po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 4,12, g ciemno zabarwionego produk¬ tu stalego, /b/ 4,12 g /37,tf mmola/ produktu otrzymanego w sposób wyzej opisany rozpuszcza sie w chlorku metylenu i w temperaturze 0°C do- 60 daje 2,8 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewa do temperatury pokojowej, miesza w ciagu 30 minut, dodaje wody, zobojetnia mieszanine i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Otrzymuje sie 2,29 g oleiste¬ go produktu o barwie zóltej. « /c/ 2,29 g produktu otrzymanego sposobem poda¬ nym w ustepie /b/ rozpuszcza sie w 40 ml toluT enu, dodaje 4,70 g trójfenylofosfiny i utrzymuje' mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin. Po obróbce zwyklymi meto¬ dami otrzymuje sie 1,995 g odczynnika Wittiga, podanego w tytule przepisu, majacego postac sta¬ lego produktu barwy brazowej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 6-metylopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, R1 ozna¬ cza grupe o symbolu Ra lub Rb, przy czym Ra oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylo¬ wa, taka jak grupa allilowa lub piwaloiloksyrne- tylowa i Rb oznacza atom wodoru, jeden z sym¬ bolem R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi ozna¬ cza atom chloru, grupe CH2OH, grupe winylowa, grupe /Ci—C4/alkilotio, ICX—C4/|alkilosulfonylowa, N-metylopirolilowa, grupe o wzorze R*C6H4, R7C6H4S lub grupe o wzorze 4, 5, 6 albo 7, w któ¬ rych to wzorach R7 oznacza atom wodoru, grupe /Cj—C4/|alkilowa, /Cj—C4/alkoksylowa, alliloksy- lowa, hydroksylowa lub atom chloru albo bro¬ mu, p we wzorach 4 i 5 oznacza liczbe zero lub lit we wzorach '6 i 7 oznacza liczbe zero, 1 lub 2, albo farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli kationowych tych zwiazków o wzorze 1, w których symbol R1 ozna¬ cza atom wodoru, lub tez farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych tych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym grupa R2 lub R8 zawiera zasa¬ dowy atom azotu, znamienny tym, ze zwiazek"o wzorze 8, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie, a korzystnie oznacza grupe o wyzej opisanym symbolu Ra, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Wittiga o wzorze R2R8C=P/C6H6/8, w którym R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, prowadzac te reakcje w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od —100°C do 50°C, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym n oznacza liczbe zero, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie podda¬ je sie utlenianiu, korzystnie za pomoca nadman¬ ganianu metalu alkalicznego, nadmanganianu me¬ talu ziem alkalicznych, kwasu 3-chloronadtleno- benzoesowego lub kwasu nadtlenooctowego, wy- ^worzajac zwiazek o wzorze 1, w którym n ozna¬ cza liczbe 1 lub 2, a pozostale symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, a nastepnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w. którym n oznacza liczbe zero, L lub 2, R1 ma znaczenie podane wyzej dla symbolu Ra, zas R2 i R8 maja wyzej podane zna¬ czenie, odszczepia sie grupe zabezpieczajaca Ra, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2, R8 i n maja wyzej •podane znaczenie. v * 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje, sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 8, w któ¬ rym R1 oznacza grupe o symbolu R?, korzystnie33 145 130 34 grupe allilowa, reakcje prowadzi sie w srodowisku tetrahydrofuranu w temperaturze od —78°C do 25°C, stosujac zwiazek Wittiga o wzorze R2R3C = =P/C6H5/3, w którym jeden z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe 2- -pirylowa, N-keto-2-pirydylowa, 2-chinoliiowa, 3- -alliloksy-2-pirydylowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 4- -metoksy-2-pirydylowa, 3-hydroksy-2Tpirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 4-pirymidynylowa, 2-piry- midynylowa, 4,6-dwum€tylo-2-pirymidynylowa lub 2-pirazynylowa, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe zero, prze¬ prowadza na drodze utleniania kwasem 3-chloro- nadbenzoesowym lub nadmanganianem potaso¬ wym, w zwiazek o wzorze 1, w którym n ozna¬ cza liczbe 2.Rz (Om p-. • 0" N "'-C00R' Wzór 1 0rfCH 0 "C00R3 Wzór 2 0R3 R4-CH Wzór 3 Wzór 5/ 145 130 -N« (RVV: .- (^-y Wzór 6 N' Wzór 7 ,[TJch, Wzór 8 H -N—k /CH3 ¦CK _^ O' 'COOH Wzór 9 to0"3 - Wzór 10 c Y/CH* ----f\|—\ * . tOOR1 O cf IN "COOR1 Wzór 8 R2R3CP(<$i- o3* ' Wzór 12 Rl=Ra Wzór 11 ,R1^Ra tfzór12 R<~Rb —Wzór 11 R1-Rb Schemat 1'145 130 -T^Y CH30H y^ SOClz. P@h ^Y k0H kP03cf Schemat 2 tr Cl^CH* ctTtHs Cl N CH20C0CH3 i 15 o Schemat 3 CH5 CHO CH5 ' "OH CH5 CHLP03 Pi ® Schamat4 w "^-o 9 HO Wzór 13 Wzór 14 Wzór 15a Wzór15b ,': Wzór 16 Wzór17 ' Wzór 18145 130 X)H Wzór 19 n \ .rJi Wzór 22 / W2Ór 20 Wzór 21 Cl OCH, Ca \ '/zór 25 Wzór 23 Y Wzór 24 O Wzór 26 Wzór 27 9- ClsjO n ^ c^ f O Wzór 28 Wzór 29 Wzór 30 Wzór 31 r^r0CHpH<:HE fS IN " pu <«¦- J<- Wzor3J DN-S, zam. 581/88 Cena 400 zl PL