PL147514B1 - Method of obtaining novel derivatives of 6-hydroxymethylphenicillanic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-metylenopeni¬ cylanowego, pewnych estrów i farmakologicznie dopuszczalnych soli tego kwasu, bedacych inhibi¬ torami /3-laktamazy.Jedna z najbardziej znanych i szerokostosowanych klas srodkówprzeciwbakteryjnych stano¬ wia zwiazki znane pod nazwa antybiotyków /3-laktamowych. Cecha tych zwiazkówjest to, ze maja rdzen skladajacy sie z pierscienia 2-azetydynowego (/3-laktam) skondensowanego z pierscieniem tiazolidynowym lub dihydro-l,3-tiazynowym. Gdy rdzen ten zawiera pierscien tiazolidynowy, to zwiazki takie zwykle nazywa sie ogólnie penicylinami, zas gdy rdzen zawiera pierscien dihydrotia- zynowy, to takie zwiazki sa nazywane cefalosporynami.Typowymi przykladami penicylin sa zwiazki takie jak benzylopenicylina (penicylina G), fenoksymetylopenicylina (penicylina V), ampicylina i karbenicylina, a przykladami cefalosporyn sa cefalotyna, cefaleksyna i cefazolina.Aczkolwiek antybiotyki /3-laktamowe sa szeroko stosowane jako cenne srodki chemoleczni- cze, to jednak maja one te wade, ze pewne z nich nie sa aktywne przeciw niektórym mikroorganiz¬ mom. Uwaza sie, ze w wielu przypadkach ta odpornosc pewnych mikroorganizmów na dzialanie niektórych antybiotyków /3-laktamowych jest spowodowana tym, ze mikroorganizmy te wytwa¬ rzaja /3-laktamazy, bedace enzymami rozszczepiajacymi pierscien /3-laktamowy penicylin i cefalos¬ poryn, przeprowdzajac je w produkty nie dzialajace przeciwbakteryjnie. Jednakze stwierdzono, ze pewne substancje maja zdolnosc inhibitowania /3-laktamaz i gdy taki inhibitor stosuje sie razem z penicylina lub cefalosporyna, to moze on zwiekszac skutecznosc dzialania przeciwbakteryjnego tych antybiotyków, przy czym przeciwbakteryjne dzialanie takiej kombinacji inhibitora z antybio¬ tykiem moze byc znacznie wieksze niz suma przeciwbakteryjnej aktywnosci poszczególnych sklad¬ ników tej kombinacji.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa silnymi inhibitorami drobnoustrojo¬ wych/3-laktanaz i nadaja sie do zwiekszania skutecznosci dzialania antybiotyków/3-laktamowych.2 147 514 Ze zgloszenia do patentu europejskiego nr 50 805 znane sa zwiazki o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, Ri oznacza grupe CN lub pewne grupy karbonylowe, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub atom chlorowca, a R3 oznacza atom wodoru albo grupe ulegajaca latwo hydrolizie. Zwiazki te sa przydatne jako inhibitory /3-laktamazy. Z tego samego zgloszenia znane sa równiez estry kwasu 6-ketopenicylanowego, ich sulfotlenki i sulfony, jak równiez stosowanie tych zwiazków w procesie wytwarzania zwiazków o wzorze 2 na drodze reakcji z fosforanem o wzorze RiR2C=P/C6H5/3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.Z brytyjskiego zgloszenia wynalazku nr2053220A znane sa, miedzy innymi, pewne kwasy i estry o wyzej opisanym wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 2, a R1 iR2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie podstawione rodniki alkilowe, rodniki arylowe, ewentual¬ nie podstawione rodniki cykloalkilowe, rodniki aralkilowe lub ewentualnie podstawione grupy aminowe, albo tez R1 i R2 razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane, tworza pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny o 3-7 atomach.Z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 4 287 181 znane sa pewne, podstawione w pozycji 6, 1,1-dwutlenki kwasu penicylanowego oraz ich estry, przy czym podstawnik w pozycji 6 w tych zwiazkach stanowi grupa o wzorze 3, w którym R3 oznacza, miedzy innymi, atom wodoru lub grupe alkanoilowa, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe (Ci-C4)-alkilowa, fenylowa, benzylowa lub pirydylowa. Zwiazki te sa przydatne jako inhibitory /34aktamazy.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie nowe pochodne kwasu 6-metylenopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe zero lub 2, R oznacza atom wodoru, rodnik allilowy lub rodnik benzylowy, jeden z symboli R5 i R6 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe o wzorze 4, 5 lub 6, przy czym we wzorach 4 i 6 symbol R7 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)-alkilowy i t oznacza licze zero, 1 lub 2, zas R8 we wzorze 5 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik etylowy. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez farmakologi¬ cznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, w którym grupa o symbolu R5 lub R6 zawiera zasadowy atom azotu, albo farmakologicznie dopuszczalne sole kationowe zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru.Korzystnewlasciwosci maje zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którymjeden z podstawników R5 i R6 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe o jednym z wyzej opisanych wzorów 4 i 6.W celu zwalczania zakazen bakteryjnych u ssaków, w tym takze u ludzi, podaje sie ssakom skutecznie dzialajaca ilosc zwiazku o wzorze 1. Zwiazki te sa skutecznymi inhibitorami enzymów /3-laktamazy i zwiekszaja aktywnosc antybiotyków /3-laktamowych, to jest penicylin i cefalospo- ryn, przede wszystkim przeciwko takim mikroorganizmom, które sa odporne lub czesciowo odporne na dzialanie tych antybiotyków, poniewaz wytwarzaja enzymy, tojest /3-laktamazy, które w nieobecnosci zwiazków o wzorach 1 lub 2 moga powodowac calkowity lub czesciowy rozklad tych antybiotyków /3-laktamowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiakszaja aktywnosc wszystkich antybio¬ tyków /3-laktamowych, ale szczególnie korzystnie stosuje sieje z penicylinami lub cefarosporynami o ustalonej przydatnosci klinicznej, takimi jak amoksycylina, ampicylina, apalcylina, azlocylina, aztreonam, bakampicylina, karbenicylina, ester indanylowy lub fenylowy karbenicyliny, cefaklor, cefadroksyl, cefaloram, cefamandol, cefaparol, cefatryzyna, cefazoiina, cefbuperazon, cefonicyd, cefmenoksym, cefodyzym, cefoperazon, ceforanid, cefotaksym, cefotiam, cefoksytyna, cefpiramid, cefpirom, cefsulodyna, ceftazydym, ceftizoksym, ceftriakson, cefuoksym, cefacenitryl, cefalo- ksyna, cefaloglicyna, cefalorydyna, cefalotyna, cefapiryna, cefradyna, cyklacylina, epicylina, furazlocylina, hetacylina, lenampicylina, lewopropylocylina, mecylinam, mezlocylina, penicylina G, penicylina V'fenetycylina, piperacylina, pirbenicylina, piwampicylina, sarmoksycylina, sarpicy- lina, suncylina, talampicylina i tikarcylina oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole. Podane wyzej nazwy tych /3-laktamów sa oparte na nazwach przyjetych w Stanach Zjedn. Ameryki, podanych w wykazie nazw USAN i odpowiednio spolszczone.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie tez w kombinacjach z takimi inhibitorami /3-laktamazy jak np. 7-[2-/2-amino-4-tiazolilo /-2-metoksyiminoacetamido]-3-/5,6- dihydro-4-pirydynio/-metylo-3-cefemokarboksylan-4 (HR-810), 7-[2-/2-amino-4-tiazolilo/ -2-me- toksyiminoacetamido] -3-/N -metylopirolidynio/ -metylo-3- cefemokarboksylan-4 (EMY-147514 3 28142) oraz kwas 7-{D-[2V4-karboksy-5~imidazolokarboksyamido/]-2-fenyloacetamido}-3-[4-/2- sulfonatoetylo/ -pirydynio]-3-cefemokarboksylan-4.Aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac bez równo¬ czesnego podawania antybiotyków /3-laktamowych, to jednak korzystniej jest podawac je wraz z tymi antybiotykami. Takie preparaty do podawania doustnego lub pozajelitowego zawieraja zwiazki o wzorze 1 lub 2 oraz antybiotyki /3-laktamowe w stosunku wagowym od 1 : 3 do 3:1, w lacznej ilosci skutecznie dzialajacej przeciw bakteriom. Dawki te moga byc pojedyncze lub wielokrotne.Jak wspomniano wyzej, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w którym jedna z grup R5 lub R6 zawiera zasadowy atom azotu. Przykladami takich soli sa sole z kwasem solnym, bromowodoro- wym, siarkowym, fosforowym, cytrynowym, jablkowym, winowym, maleinowym. fumarowym, glikonowym, cukrowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, p-chlorobenzenosulfono- wym i 2-naftalenosulfonowym.Równiez zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie kationowe sole zwiazków o wzorze 1, zawiera¬ jace farmakologicznie dopuszczalne kationy. Przykladami takich soli sa sole sodowe, potasowe, amonowe, wapniowe, magnezowe, cynkowe i podstawione sole amoniowe, wytworzone z ami¬ nami, takimi jak np. dwuetanoloamina, cholina, etylenodwuamina, etanoloamina, N-metylo- glikamina i prokaina.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa pochodnymi kwasu penicylanowego, majacego strukturalny wzór 7. We wzorach pochodnych tego kwasu linia przerywana [//////], oznaczajaca zwiazanie podstawnika z dwupierscieniowym rdzeniem, wskazuje, ze podstawnik ten znajduje sie pod plaszczyzna rdzenia, to jest w konfiguracji a, zas pogrubiona linia/ / laczaca podstawnik zjadrem wskazuje, ze podstawnik ten znajduje sie ponad plaszczyzna rdzenia, to jest w konfiguracji /3. Zwykla linia ciagla /-/, laczaca podstawnik z rdzeniem, oznacza, ze podstawnik ten moze byc w konfiguracji a albo/3.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez odacetylowywanie zwiazków o wzorze 10, w którym n, R1, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R9 oznacza grupe acetylowa.Zwiazki o wzorze 10 sa zwiazkami nowymi i sposób ich wytwarzania wchodzi w zakres wynalazku.Przebieg reakcji prowadzonych zgodnie z wynalazkiem przedstawia schemat podany na rysunku, przy czym wszystkie symbole we wzorach wystepujacych w tym schemacie maja wyzej podane znaczenie, ale R1 oznacza rodnik allilowy lub benzylowy.Znany zwiazek o wzorze £ poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia chlorku, bromku lub jodku (Ci-C4)-alkilomagnezowego albo (Ci-C4)-alkilotio, a nastepnie z równomolowa iloscia aldehydu o wzorze R5R6CO, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika eterowego, korzystnie tetrahydrofuranu lub eteru dwuetylowego, w temperaturze od - 100°C do 25°C, mieszajac w ciagu okolo 1 godziny.Otrzymany zwiazek o wzorze 9 wyosobnia sie znanymi metodami i acetyluje dzialajac chlor¬ kiem lub bromkiem acetylu lub bezwodnikiem kwasu octowego w srodowisku obojetnego rozpu¬ szczalnika w obecnosci równomolowej ilosci trzeciorzedowej aminy. Produkt acetylowania pod¬ daje sie hydrogenolizie dla odszczepienia atomu chlorowca i zastapienia go atomem wodoru.Hydrogenolize prowadzi sie znanymi metodami, dzialajac wodorkiem organocynowym, korzyst¬ nie wodorkiem trójfenylocynowym lub trój-n-butylocynowym, albo dzialajac wodorem w obec¬ nosci szlachetnego metalu jako katalizatora i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 10.Reakcje oszczepiania grupy acetylowej R9 w zwiazku o wzorze 10 prowadzi sie znanymi metodami, stosowanymi przy odacetylowywaniu. Korzystnie, zwiazek o wzorze 10 poddaje sie reakcji z l,5-diazabicyklo[4,3,0]nonenem-5 w srodowisku rozpuszczalnika np. chlorku metylenu.Otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym n, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza rodnik allilowy lub R1 oznacza atom wodoru, to jest w wolne kwasy.Reakcje te prowadzi sie na drodze hydrolizy w srodowisku lagodnie kwasnym lub alkalicznym, a korzystnie metoda Jeffrey i McCombie, J. Org. Chem., 47, 587-590 (1982), przy uzyciu katalizatora w postaci rozpu¬ szczalnego kompleksu palladowego, np. tetrakis/trójfenylofosfino/palladu/O/. W tym celu, ester allilowy w obojetnym rozpuszczalniku, np. w dwuchlorku etylenu, chloroformie lub octanie etylu,4 147 514 miesza sie w atmosferze azotu z katalityczna iloscia, np. 1-5% w stosunku molowym do ilosci estru, katalizatora palladowego oraz taka sama iloscia trójfenylofosfiny, po czym dodaje sie równomo- lowa ilosc soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylo-n-kapronowego i miesza w pokojowej tempe¬ raturze az do calkowitego wytracenia sie soli zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom sodu lub potasu, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. Reakcja ta trwa okolo 1 godziny, po czym odsacza sie wytworzona sól.Jak podano wyzej, zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a takze sole tych zwiazków, wykazuja w próbach in vitro w polaczeniu z antybiotykami /5-laktamowymi dzialanie synergiczne. Dzialanie takie wykazano mierzac najnizsze stezenie hamujace (MIC) w /ym/ml przeciwko róznym mikroorganizmom. Badania te prowadzono metoda podana w publikacji Ericcson i Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, sekcja B: 64-68 (1971) stosujac wyciag agarowy mózgowo-sercowy (BHI) oraz urzadzenie do reprodukowania szczepio¬ nek. Szczepionki poddane rozwojowi w ciagu nocy rozciencza sie stokrotnie i stosuje jako typowa szczepionke (20000-10000 komórek w okolo 0,002 ml umieszcza sie na powierzchni agaru, stosujac 20 ml BHI/agar na 1 naczynie). W próbach stosowano 12 dwukrotnie rozcienczonych roztworów zwiazków poddanych badaniom, przy poczatkowych stezeniu badanego zwiazku wynoszacym 200/ig/ml. Wyniki odczytywano po przechowywaniu prób w temperaturze 37°C w ciagu 18 godzin, przy czym pomijano pojedyncze kolonie. Za najnizszy stopien dzialania badanego zwiazku (MIC) uwaza sie najnizsze stezenie tego zwiazku lub kombinacji zwiazków, przy którym golym okiem mozna zauwazyc calkowite zahamowanie rozwoju mikroorganizmów.Wyniki prób podano nizej w tabeli, w której zastosowano nastepujace skróty i symbole: I oznacza stosowanie samego zwiazku o wzorze 1, II oznacza stosowanie kombinacji 1:1 zwiazku o wzorze 1 z ampicylina, III oznacza synergiczne dzialanie zwiazku o wzorze 1, a mianowicie: PS -silne dzialanie synergiczne, S - wystepowaniem synergizmu, A - dzialanie dodatkowe, N - brak widocznego skutku, NI - brak oceny.W tabeli podano wyniki dla zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R5 oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru, sodu lub potasu, a R6 ma znaczenie podane w tabeli, przy czym t we wzorach 4 i 6 oznacza zero, a R8 we wzorze 5 oznacza rodnik metylowy.Tabela R6 Wzór 6 Wzór 5 Wzór 4 I II III I II III I II III Staph aureus 01A005 200 <0,20 NI 200 <0,10 NI 200 <0,20 NI Staph aureus 01A400 200 0,78 Ps 200 3,12 s 200 0,39 PS E. coli 51A129 200 100 Ni 200 50 NI 200 50 PS E. coli 51A266 200 6,25 N 200 3,12 N 200 3,12 N E. coli 51A470 200 <0,20 NI 200 <0,10 NI 200 <0,20 NI Ps. aerug. 52A104 200 100 NI 200 50 NI 200 100 NI Klcb. pneum. 53A079 200 25 S 200 25 A 200 3,12 PS Serr. mar. 63A095 200 100 S 200 50 S 200 25 PS Inter. cloa. 67B009 200 100 NI 200 <50 NI 200 100 A Mórg. mórg. 97A001 200 50 PS 200 12,5 A 200 3,12 PS Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, jak równiez ich sole, w kombinacjach ze znanymi antybiotykami /J-laktamowymi sa przydatne w przemysle jako srodki mikrobójcze np. do-traktowania wody lub szlamów, do konserwacji farb i drewna, a takze moga byc stosowane miejscowo jako srodki odkazajace. Przy takich zastosowaniach czesto korzystnie jest mieszac czynna substancje z nietoksycznym nosnikiem, takim jak olej roslinny lub mineralny albo krem zmiekczajacy. Mozna tez rozpuszczac lub dyspergowac te zwiazki w cieklych rozpuszczalnikach lub rozcienczalnikach, takichjak woda, alkanole, glikole lub ich mieszaniny. Najczesciej stosuje sie takie preparaty zawierajace od okolo 0,1 do okolo 10% wagowych czynnej substancji w stosunku do calosci preparatu.Jak równiez podano wyzej, zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie cenne jako srodki silnie inhibitujace drobnoustroje /J-laktamazy i zwiekszaja skuteczne dzialanie bakteriobójcze antybio147 514 5 tyków /3-laktamowych (penicylin i cefalosporyn) przeciwko wielu drobnoustrojom, a zwlaszcza tym, które wytwarzaja /3-laktamaze. Takie korzystne dzialanie zwiazków o wzorze 1 mozna okreslic w doswiadczeniach, w których okresla sie wartosc MIC samych antybiotyków oraz samych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru. Wartosc MIC dla kombinacji tych zwiazków z antybiotykami mierzy sie metoda podana przez Barry i Sabath w „Manual of Clinical Microbiology", wydawnictwo Lenette, Spaulding i Truant, wydanie 2, 1974, American Society for Microbiology.Zwiazki o wzorze 1 zwiekszaja przeciwbakteryjne dzialanie antybiotyków/J-laktamowych in vivo. Oznacza to, ze przy ich stosowaniu ulega obnizeniu ilosc antybiotyku, konieczna do ochrony myszy przed zabójczym dzialaniem szczepionki bakterii wytwarzajacych /3-laktamaza. W próbach prowadzonych dla ustalenia takiej aktywnosci wywolywano u myszy doswiadczenie infekcje przez dootrzewnowe zaszczepienie myszy typowa hodowla badanego mikroorganizmu w postaci 5% zawiesiny w sluzie zoladkowym wieprza. Natezenie zakazenia regulowano tak, aby mysz otrzymy¬ wala smiertelna dawke, to jest najnizsza dawke smiertelna, powodujaca zabicie 100% myszy w porównaniu z myszami z próby kontrolnej, którym nie podano szczepionki. Badany zwiazek podano w kombinacji z antybiotykiem w róznych dawkach doustnie lub dootrzewnowo myszom zakazonym. Aktywnosc badanej mieszaniny okreslano liczac myszy pozostale przy zyciu, którym podano okreslona dawke mieszaniny. Aktywnosc te wyrazano w procentach zwierzat pozostalych przy zyciu dla okreslonej dawki, albo wyrazano jako wartosc PD50, to jest wielkosc dawki, przy której polowa zakazonych myszy pozostaje przy zyciu.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 zwiekszania skutecznosci dzialania antybiotyków /3- laktamowych przeciwko bakteriom produkujacym /3-laktamaze sprawia, ze zwiazki te stanowia cenne srodki, które mozna razem z antybiotykami /3-laktamowymi stosowac przy zwalczaniu zakazen bakteryjnych u ssaków, a w szczególnosci u ludzi. W praktyce, zwiazek o wzorze 1 mozna mieszac z antybiotykiem /3-laktamowym, lub podawac oddzielnie. Niekiedy korzystnie jest naj¬ pierw podawac zwiazek o wzorze 1 i dopiero pózniej stosowac leczenie antybiotykiem.Jezeli zwiazek o wzorze 1 stosuje sie dla zwiekszenia efektywnosci antybiotyku /3-lakta- mowego, wówczas mieszanine tego zwiazku z antybiotykiem /3-laktamowym, albo sam zwiazek o wzorze 1, podaje sie korzystnie z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem lub rozcienczalni¬ kiem. W preparatach takich zawartosc nosnika stanowi zwykle 5-80% wagowych.Preparaty zawierajace zwiazek o wzorze 1 i antybiotyk /3-laktamowy mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, np. domiesniowo, podskórnie lub dootrzewnowo. W preparatach takich stosu¬ nek wagowy zwiazku o wzorze 1 do antybiotyku /3-laktamowego wynosi od okolo 1:3 do okolo 3:1. Jezeli zwiazki o wzorze 1 stosuje sie razem z antybiotykiem /3-laktamowym, to dzienna dawka takiego preparatu dla ludzi wynosi przy podawaniu doustnym od okolo 10 do okolo 200 mg, a przy podawaniu pozajelitowym od okolo 10 do okolo 40 mg na 1 kg ciezaru ciala. Niekiedy moga byc tez stosowane inne wielkosci dawek.Jak wiadomo, niektóre antybiotyki /3-laktamowe dzialaja skutecznie wtedy, gdy sa podawane doustnie lub pozajelitowo, podczas gdy inne sa skuteczne tylko przy podawaniu pozajelitowym.Jezeli zwiazek o wzorze 1 ma byc stosowany razem, np. w mieszaninie z antybiotykiem, który dziala skutecznie tylko przy podawaniu pozajelitowym, wówczas trzeba stosowac preparat nadajacy sie do podawania pozalitowego. Podobnie postepuje sie wtedy, gdy zwiazek o wzorze 1 lub 2 ma byc podawany doustnie lub pozajelitowo razem, np. w mieszaninie, z antybiotykiem. Mozna jednak takze podawac zwiazki o wzorze 1 doustnie i równoczesnie podawac antybiotyki /3-laktamowe pozajelitowo, albo tez odwrotnie.Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach. Dla otrzymanych zwiazków podano widmo protonowe oraz widmo C13 magnetycznego rezonansu jadrowego mierzone przy 60,90,250 lub 300 MHz dla roztworów w deuterochloroformie (CDCI3), w tlenku deuteru (D2O), w deuteroacetonie (CD3COCD3) lub w sulfotlenku deuterodwumetylu (DMSO-de), a szczyty podawane w czesciach na 1 milion (ppm) w dól od czterometylosilanu. Skróty literowe maja ogólnie przyjete znaczenie.Przyklad I. A. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-bromo-6-/2-tiazolilo/-hydroksy- metylopenicylanowego. Roztwór 8,84 g (20 mmoli) estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6,6- dwubromopenicylanowego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu chlodzi sie do temperatury - 78°C, dodaje 7,02 ml (20 mmoli) bromku metylomagnezowego i miesza w ciagu 5 minut, po czym,6 147 514 nadal w temperaturze -78°C, dodaje sie roztwór 2,26 g (20 mmoli) 2-formylotiazolu w 10 ml tetrahydrofuranu i miesza w ciagu 20 minut. Nastepnie dodaje sie 1,2 ml kwasu octowego, wlewa mieszanine do wody i ekstrahuje octanem etylu i chloroformem. Polaczone wyciagi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,5 g surowego produktu o konsystencji szklistej. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem z octanem etylu 89:11 i otrzymuje sie 6,2 g (72% wydaj¬ nosci teoretycznej) czystego zwiazku podanego w tytule, bedacego jednym izomerem. 1H-NMR (CDCL3) ppm (delta): 1,4 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 4,0 (bs, 1H); 4,42 (s, 1H); 4,6 (d, 2H); 5,3 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 5,1-6,3 (m, 3H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (d, 1H).B. Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-bromo-6-/2-tiazololi/-hydroksymetylopenicyla- nowego. Postepujac w sposób podany w ustepie A, lecz stosujac zamiast estru allilowego ester benzylowy, otrzymuje sie zwiazek podany w tytule. Produkt ten, majacy konsystencje piany o barwie pomaranczonej, otrzymuje sie z wydajnoscia równa teoretcyznej. H-NMR (CDCb) ppm (delta): 1,32 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 4,5 (s, 2H); 5,2-5,8 (m, 4H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 5H); 7,8 (d, 1H).Przyklad II. Proces wytwarzania zwiazków o wzorze 9, opisany w przykladzie I, mozna polaczyc z procesem acetylowania. Postepuje sie w ten sposób, ze do roztworu 1 równowaznika estru allilowego lub benzylowego 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego w tetra- hydrofuranie dodaje sie w temperaturze - 78°C 1,3 równowaznika bromkumetylomagnezowego w tetrahydrofuranie i miesza w ciagu 5-10 minut, po czym w tej samej temperaturze dodaje sie 1,3 równowaznika aldehydu o wzorze R6HCO i miesza w ciagu 30-60 minut. Nastepnie, nadal w temperaturze - 78°C, dodaje sie 1,3 równowaznika chlorku acetylowego, miesza w ciagu 10 minut, wlewa do lodowatej wody, ekstrahuje octanem etylu, suszy wyciag i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Postepujac w ten sposób, wychodzac z estru benzylowego o wzorze 8 i stosujac aldehyd o wzorze R6HCO, w którym R6 oznacza grupe tiazolilowa, otrzymuje sie ester benzylowy 1,1- dwutlenku kwasu bromo-6-/tiazolilo-2/-acetoksymetylopenicylanowego. 1 H-NMR: 1,6 (s, 3H); 1,8 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,3 (s, 6H); 4,4 (s, 1H); 5,2 (s, 2H); 5,3 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 7,3 (s, 5H).Przyklad III. A. Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-/3-/tiazolilo-2/-acetoksymetylo- penicylanowego. Do roztworu 74,6 g (134 mmola) estru benzylowego 1,1-dwutlenku kwasu 6- bromo-6-/tiazolilo-2/-acetoksymetylopenicylanowego w 850 ml benzenu dodaje sie 43,99 g (151,2 mmola) wodorku trój-n-butylocyny i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5,5 godziny, po czym pozostawia przez noc. Nastepnie odparowuje sie rozpu¬ szczalnik pcd zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w heksanie i ekstrahuje 2 porcjami po 260 ml acetonitrylu. Wyciagi odparowuje sie, pozostalosc miesza z eterem dwuetylowym, odsacza osad i przemywa go eterem, otrzymujac 33,28 g bezbarwnych krysztalów. Przesacz odpa¬ rowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w heksanie, dodaje 10 g trój-n-butylocyny i postepujac dalej w sposób wyzej opisany otrzymuje sie druga partie produktu w ilosci 2,8 g. Laczna wydajnosc wynosi 56,3% wydajnosci teoretycznej.Pierwsza partie produktu chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem z octanem etylu 9:1. Czyste frakcje odparowuje sie, pozostalosc miesza z miesza¬ nina eteru dwuetylowego z octanem etylu 4:1, odsacza, przemywa eterem i suszy, otrzymujac 22,6 g stalego produktu o barwie bialej. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,25 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 2,1 (s,3H);4,58(s, lH);4,80(d, lH);5,2(dd, 1H); 5,22(q,2H); 6,75 (d, 1H); 7,35 (s,5H); 7,4 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 13C-NMR (CDC13) ppm (delta): 17,7; 19,9; 20,5; 54,5; 63,06; 63,6; 63,8; 64,5; 68,1; 121,8; 128,8; 128,9.P r z y k l a d IV. Ester allilowy 1,1-dwutlenku kwasu 6-/2-tiazolilo/-metylenopenicylanowego i przeprowadzenie tego estru w sól.A. 0,688 g (1,29 mmola) estru allilowego 1,1-dwutlenku kwasu 6-/2-tiazolilo/-acetoksymetylo- penicylanowego miesza sie z 0,16g (1,29 mmola) l,5-diazabicyklo[4,3,0]nonenu-5 i 5 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym rozciencza chlorkiem metylenu, plucze 2 porcjami po 50 ml wody, suszy nad Mg2S04 i odparowuje. Oleista pozostalosc chromato¬ grafuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac octanem etylu z heksanu 1:1. Otrzymuje147514 7 sie 0,189 g (39% wydajnosci teoretycznej) oleistego produktu o barwie zóltej. 1H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,53 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 4,33 (s, 1H); 4,55 (d, 2H): 5.0-* A (-, 2H); 5,45 (s, 1H); 5,4-6,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,65 (d, 1H).B. Ester allilowy wytworzony sposobem podanym w poprzedzajacym ustepie poddaje sie hydrolizie za pomoca tetrakis/trójfenylofosfino/palladu/O/ w obecnosci trójfenylofosfiny, w sro¬ dowisku chlorku metylenu. Po 5 minutach mieszania rozciencza sie octanem etylu, dodaje roz¬ tworu soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego w octanie etylu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, a nastepnie odsacza produkt i suszy. Otrzymuje sie sól potasowa 1,1 -dwutlenku kwasu 6-/2-tiazolilo/-metylopenicylanowego w postaci ciala stalego o barwie zóltej, z wydajnoscia wynoszaca 84,7% wydajnosci teoretycznej. 1H-NMR 250 MHz (DMSO-D6) ppm (delta): 1,40 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,80 (s, 1H); 5,83 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,04 m, 2H).PrzykladV.A. 1,1-dwutlenek kwasu 6-/benzotiazolilo-2/-metylenopenicylanowego, mie¬ szanina izomerów E i Z. Do roztworu 400 mg (0,91 mmola) 1,1-dwutlenku kwasu 6-/benzotia- zolilo-2/-acetoksymetylopenicylanowego w 5 ml wody dodaje sie roztwór 0,15 g (1,82 mmola) wodoroweglanu sodowego w 2 ml wody i miesza w ciagu 2 godzin, po czym wymraza sie produkt przy wartosci pH-7,55 i miesza go z woda, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH-3,5 i ekstrahuje octanem etylowym. Organiczne wyciagi suszy sie nad MgS04, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje produkt podany w tytule w postaci mieszaniny izomerów (E) i (Z) w stosunku 60:40, co wykazuje widmo NMR. 1H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,55 (s, 12H); 1,6 (s, 1,8G); 1,65 (s, 1,2H); 1,67 (s, 1,8G); 4,55 (s, 0,6H); 4,58 (s, 0,4H); 5,38 (s, 0,4H); 5,74 (s, 0,6H); 7,44 (s, 0,4H); 7,48 (s, 0,6H); 7,5 (m, 4H); 7,89 (d, 1H); 8,07 (d, 0,4H); 8,15(d,0,6H).B. W analogiczny sposób, z odpwiednio podstawionego 1,1-dwutlenku kwasu 6-R5-CH- acetoksymetylopenicylanowego wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R6 oznaczaja atomy wodoru, a R5 oznacza grupe o wzorze 5, gdzie R8 oznacza metyl. Zwiazek ten otrzymuje sie z wydajnoscia wynoszaca 84% wydajnosci teoretycznej, w postaci mieszaniny 60:40 izomerów (E) i (Z).1H-NMR(D20) ppm (delta): 1,54 (s,3H); 1,62 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 4,35 (s, 1H); 5,7(s,0,6H); 5,95 (s, 0,4H); 7,26 (s, 0,6H); 7,55 (s, 0,4H); 8,09 (s, 2H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-metylopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe zero lub 2, R1 oznacza atom wodoru, rodnik allilowy lub rodnik benzylowy, jeden z symboli R5 i R6 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe o wzorze 4,5 lub 6, przy czym we wzorach 4 i 6 symbol R7 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)-alkilowy i t oznacza liczbe zero, 1 lub 2, zas R8 we wzorze 5 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik etylowy, albo farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1, w którym grupa R5 lub R6 zawiera zasadowy atom azotu, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym n i R1 maja wyzej podane znaczenie, lecz R1 ma znaczenie inne niz atom wodoru, poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia chlorku,bromku lub jodku (Ci-C4)-alkilomagenzowego albo (Ci-C4)-alkilolitu oraz aldehydu o wzorze R5R6CO, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, prowadzac te reakcje w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w temperaturze od - 100°C do 25°C, po czy, otrzymany zwiazek o wzorze 9, w którym n, R1, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, acetyluje sie chlorkiem lub bromkiem acetylu albo bezwodnikiem kwasu octowego w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego i w obecnosci równowaznej molowo ilosci trzeciorzedowej aminy i poddaje hydrogenolizie dzialajac wodorkiem organocynowym albo wodorem w obecnosci szlachetnego metalu jako katalizatora i wytworzony nowy zwiazek o wzorze 10, w którym n, R1, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R9 oznacza grupe acetylowa, poddaje sie reakcji odacetylowania, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym n, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza rodnik allilowy lub benzylowy, ewentualnie przeprowadza sie grupe o symbolu R1 w atom wodoru, sodu lub potasu.8 147 514 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe allilowa lub benzylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z katalityczna iloscia tetrakis/trójfe- nylofosfino/palladu/O/ i trójfenylofosfiny oraz z równomolowa iloscia soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylokapronowego.R5 Rb-C R-,R£< 0 (0)n -N ^S CH3 Ch+j er " "coor1 Wzór1 ^ J—N y/COOR, Wzór 2 0R3' Ra-CH Wzór 3 (R7)'^- Wzór A (R7), Wzór 6 n-n-r8 Wzór 5 K c CH3 V '/¦ 0" "N 'COOH Wzór 7 Br ?r ^ CH n/ ^S 0* L-N Wzór 8 _ i-ChbMgBr Chh l-rz-C^HgLi COOR1 2.R5r6C.0 R6-Cv f2^CH3 0"^ "COOR1 Wzór 1 Schemat 6 AH Br Ru-C R^ 0 0R- \z // ;h3 j///C00R1 Wzór 9 R6-C Cojh CH. o' N "COOR1 Wzór 10 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.^ Cena 400 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-metylopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe zero lub 2, R1 oznacza atom wodoru, rodnik allilowy lub rodnik benzylowy, jeden z symboli R5 i R6 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe o wzorze 4,5 lub 6, przy czym we wzorach 4 i 6 symbol R7 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)-alkilowy i t oznacza liczbe zero, 1 lub 2, zas R8 we wzorze 5 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik etylowy, albo farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1, w którym grupa R5 lub R6 zawiera zasadowy atom azotu, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym n i R1 maja wyzej podane znaczenie, lecz R1 ma znaczenie inne niz atom wodoru, poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia chlorku,bromku lub jodku (Ci-C4)-alkilomagenzowego albo (Ci-C4)-alkilolitu oraz aldehydu o wzorze R5R6CO, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, prowadzac te reakcje w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w temperaturze od - 100°C do 25°C, po czy, otrzymany zwiazek o wzorze 9, w którym n, R1, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, acetyluje sie chlorkiem lub bromkiem acetylu albo bezwodnikiem kwasu octowego w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego i w obecnosci równowaznej molowo ilosci trzeciorzedowej aminy i poddaje hydrogenolizie dzialajac wodorkiem organocynowym albo wodorem w obecnosci szlachetnego metalu jako katalizatora i wytworzony nowy zwiazek o wzorze 10, w którym n, R1, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R9 oznacza grupe acetylowa, poddaje sie reakcji odacetylowania, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym n, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza rodnik allilowy lub benzylowy, ewentualnie przeprowadza sie grupe o symbolu R1 w atom wodoru, sodu lub potasu.8 147 514 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe allilowa lub benzylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z katalityczna iloscia tetrakis/trójfe- nylofosfino/palladu/O/ i trójfenylofosfiny oraz z równomolowa iloscia soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylokapronowego. R5 Rb-C R-,R£< 0 (0)n -N ^S CH3 Ch+j er " "coor1 Wzór1 ^ J—N y/COOR, Wzór 2 0R3' Ra-CH Wzór 3 (R7)'^- Wzór A (R7), Wzór 6 n-n-r8 Wzór 5 K c CH3 V '/¦ 0" "N 'COOH Wzór 7 Br ?r ^ CH n/ ^S 0* L-N Wzór 8 _ i-ChbMgBr Chh l-rz-C^HgLi COOR1
2. 2.R5r6C.0 R6-Cv f2^CH3 0"^ "COOR1 Wzór 1 Schemat 6 AH Br Ru-C R^ 0 0R- \z // ;h3 j///C00R1 Wzór 9 R6-C Cojh CH. o' N "COOR1 Wzór 10 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. ^ Cena 400 zl PL