PL147313B1 - Method of obtaining novel racemic or optically active derivatives of interfuranyleno-prostacycline - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czyn¬ nych pochodnych interfuranyleno-prostacykliny o wzorze gólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkilowa, prosta lub rozgaleziona, lub protonowana postac nieorgani- cznego kationu, R oznacza atom wodoru, grupe Ci-4-alkanoilowa, R oznacza grupe C1-6- alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza grupe trans-winylenowa badz grupe -C=C, B oznacza wiazanie chemiczne lub grupe -CH2-O-, a zwlaszcza soli sodowej 2',5'- interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy- 9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFi; 2',5'-interfuranyleno- 2,3,4-trinor-5,9a-epoksy- 9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehydro-PGFi; 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-tri- nor-5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor- 15-cyklopentylo-PGFi; 2',- 5'-interfuranyleno-2,3,4,-trinor-5,9cr-epoksy-9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehydro-16,17,18,19,20-pen- tanor- 15-cyklopentylo-PGFia; 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-5,6-di- dehydro-16,17,18,19,10-pentanor- 15-cyklopentylo-PGFia; estru metylowego 2',5'-interfuranyle- no-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy- 9-dezoksy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentylo- PGFia; ^5'-interfuranyleno^ pentanor-15- cyklopentylo-PGFiajsoli wapniowej 2',5'-interfuranyleno-2^,4-trinor-5,9cr-epo- ksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor- 15-cyklopentylo-PGFia; estru metylowe¬ go 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy- 9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehydro-20-metylo- PGFicroraz2',5/-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehydro-20- metylo-PGFia. Zwiazki te stosowane sa w kompozycjach farmaceutycznych.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2, R3, A i B maja znaczenie podane powyzej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym F-Y, w którymY oznacza grupe fenyloselenylowa, a F oznacza atom chlorowca i zadanie otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R3, A, B i Y maja znaczenie podanej powyzej, a R oznacza atom wodoru, srodkiem utleniajacym.9 147 313 Zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc uwazane za analogi prostacykliny (PGI2), substancji naturalnej o fizjologicznie bardzo waznym dzialaniu, które sa trwale i wykazuja selektywne dzialanie farmakologiczne.Prostacyklina (PGI2) jako metabolit kwasu arachidonowego, który jest szeroko rozpow¬ szechniony w organizmach ssaków, odkryta zostala w roku 1976. Substancja ta wykazuje liczne terapeutycznie cenne dzialania biologiczne np. inhibituje agregacje plytek krwi, obniza cisnienie krwi, rozszerza drogi oddechowe i zmniejsza wydzielanie soków zoladkowych. Ponadto prostacy¬ klina wykazuje dzialanie cytoochronne w róznych organach np. zoladku, watrobie, sercu i nerkach.Oznacza to, ze prostacyklina zapobiega lub leczy konsekwencje destrukcyjnego dzialania uszka¬ dzajacego rózne organy.W sprawie powyzszego korzystnego farmakologicznego dzialania prostacyklin opublikowano wiele artykulów przegladowych /patrz np. Flohe i in.: Arnzeimittelforschung 33, 1240 (1983), S.Moncada i J. R. Vane: J. Med. Chem, 23, 691 (1980); W. Bartman i in.: Angewandte Chemie, Int.Ed. Engl. 21, 751 (1982); R. F. Newton i in.: Synthesis 1984, 449/.Obecnie, korzystne dzialanie farmakologiczne prostacykliny wykorzystywane jest równiez w klinikach. Sól sodowa zostala wprowadzona na rynek w roku 1983 przez firme Wellcome pod nazwa Flolan o przez firme Upjohn pod nazwa Cycloprostin/Drugs of Today,19, 605, (1983) dla takich obszarów wskazan, jak w sztucznym pluco-sercu do perfuzji przy niewydolnosci watroby i przy hemolizie nerek.Jednakze przy stosowaniu prostacyklin wylaniaja sie bardzo powazne problemy z uwagi na wybitna nietrwalosc tej substancji (A. J. Kresge i in.: J.Chem. Soc. Chem.Comm. 1979, 129).Najwrazliwsza czesc czasteczki stanowi grupa funkcyjna etanoloeterowa. Glówne zasady chemi¬ cznego i biologicznego stabilizowania czasteczki podano w wyzej wymienionych artykulach przegladowych.Interfuranylenowe analogi prostacykliny o wzorze ogólnym 1, otrzymywane sposobem wed¬ lug wynalazku sa zwiazkami znacznie bardziej trwalymi niz naturalna prostacyklina. Zwiazki te stabilizowane sa w sposób dotychczas nieopisany w literaturze. Stabilnosc ich bazuje na nowej strukturze chemicznej. Górny pierscien zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sklada sie z szesciu czlonów zamiast pieciu, co jest odmienne niz w strukturach prostacyklin naturalnych. Niezwykla endocyklinowa grupa funkcyjna enoloeterowa wystepuje w tym pierscie¬ niu, który jest stabilizowany pierscieniem aromatycznym zbudowanym na górnym lancuchu. Ten pierscien aromatyczny wywiera swoje dzialanie poprzez przemieszczenie ukladu elektronów.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, stabilizowane w ten sposób, wykazuja spektrum dzialania charakterystyczne dla prostacykliny naturalnej (PGI2), poza istotnie wyzsza trwaloscia i bardziej selektywnym rodzajem dzialania.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac wyzej opisanym sposobem, którego korzystne wykonania przedstawiono bardziej szczególowo ponizej.Zwiazek o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji reagentem o wzorze ogólnym F-Y, w którym Y oznacza grupe fenyloselenylowa, a F oznacza atom chlorowca w rozpuszczalniku,w temperatu¬ rze -80°C do 50°C, korzystnie w temperaturze -78°C, otrzymujac substancje o wzorze ogólnym 2.Korzystnie stosuje sie rozpuszczalniki takie, jak chlorowcowane weglowodory np. dichlorometan, chloroform lub podobne, badz rozpuszczalniki aromatyczne takie, jak benzen, toluen lub podobne, badz alkohole takie, jak metanol, etanol lub podobne. Reakcje przeprowadza sie w obecnosci lub pod nieobecnosc zasady nieorganicznej, korzystnie weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan sodu, weglan potasu lub podobne, badz w obecnosci lub pod nieobecnosc wodoroweglanu metalu alkalicznego, takiegojak wodoroweglan sodu. Najkorzystniejsze wykona¬ nie powyzszej reakcji obejmuje reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 3 z chlorkiem fenyloselenylu, (we wzorze ogólnym F-Y, F oznacza grupe CeHs-Se-, zas Y oznacza atom chloru), w dichlorome¬ tanie, w temperaturze od -60°C do -80°C, bez stosowania jakiejkolwiek zasady.Nastepnie zwiazek o wzorze ogólnym 3 przeksztalca sie w pozadany produkt o wzorze ogólnym 1 za pomoca znanej sekwencji reakcji utleniania - eliminacji /D.L.J. Clive: Tetrahedron, 34,1949 /1978/; H.J. Reich: Acts Chem. Res. 12,22 /1979/). W tej sekwencji reakcji korzystnie jako147 313 3 srodki utleniajace stosuje sie nadtlenki nieorganiczne takie, jak nadtlenek wodoru, kwas metanad- jodowy i metanadjodan sodu lub nadtlenki organiczne takie,jak kwas nadoctowy, kwas metachlo- ronadbenzoesowy lub wodoronadtlenek t-butylu. Jako rozpuszczalniki stosuje sie ciecze nieorga¬ niczne takie, jak woda lub rozpuszczalniki organiczne, korzystnie chlorowcowane weglowodory takie, jak dichlorometan i chloroform lub alkohole takie, jak metanol lub etanol lub rozpuszczal¬ niki typu eteru np. eter etylowy i podobne, badz mieszaniny powyzszych rozpuszczalników.Reakcje utleniania - eliminacji prowadzi sie w temperaturze -40°C do 50°C, korzystnie 0-25°C w obecnosci lub pod nieobecnosc zasady nieorganicznej takiej, jak korzystnie weglan metalu alkali¬ cznego np. weglan sodu lub w obecnosci badz pod nieobecnosc wodoroweglanu metalu alkali¬ cznego np. wodoroweglanu sodu. Przypuszczalnie w wyzej opisanych warunkach z reakcji utlenia¬ nia otrzymuje sie odpowiednia pochodna selenotlenku. Jednakze substancji tej nie mozna wykryc, poniewazjest natychmiast przeksztalcana w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w podanych warunkach reakcji. Obserwacje te zgadzaja sie z danymi literaturowymi.Etap utleniania - eliminacji najkorzystniej przeprowadza sie przy uzyciu metanadjodanu sodu w obecnosci wodoroweglanu sodu, w mieszaninie wody i metanolu, w temperaturze 0-25°C.Analogi PGF2G: o wzorze ogólnym 3 stosowane jako materialy wyjsciowe w procesie, wytwa¬ rza sie za pomoca sposobów znanych z literatury (patrz np. M.P.L. Caton: Tetrahedron 35, 2705-8,1979) i w odnosnikach literaturowych podanych powyzej.Grupy ochronne R1 i R2 moga ewentualnie byc usuniete ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, otrzymywanych w procesie, sposobami znanymi z literatury. Mozna równiez sporzadzac sole o wzorze ogólnym 1.Porównywano trwalosc zwiazków o wzorze ogólnym 1, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku opisanym powyzej, z trwaloscie soli sodowej PGI2. Ten ostatni zwiazek jest raczej nietrwaly i ma czas póltrwania 3-4 minut przy pH 7,4. Nawet nie mozna otrzymac (PGI2) w postaci wolnego kwasu ze wzgledu na jego wyzsza nietrwalosc (R.A. Johnson i in. J.Am. Chem. Soc. 100, 7690 /l 978/). Trwalosc zwiazków o wzorze ogólnym 1, otrzymanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, jest znacznie wyzsza. Jedna z nich, a mianowicie 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a- epoksy- 9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFicr moze byc przechowywana przez 12 godzin w postaci wolnego kwasu w pH 7,4 bez jakiegokolwiek znacznego rozkladu w przeciagu 12 godzin. Zwiazek ten mozna przechowywac w temperaturze -20°C z rozkladem mniejszym niz 10% przez co najmniej jeden miesiac. Czas póltrwania 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-5,6-- didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentylo-PGFia wynosi okolo 3 godziny przy pH 3.Jednym z farmakologicznie najaktywniejszych przedstawicieli zwiazków otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku jest 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-5,6-dide- hydro-PGF-ia, której dzialanie charakteryzuje sie nastepujacymi danymi: 1. Inhibitowanie agregacji wywolanej 2//molami ADP w plazmie bogatej w plytki: (IDso^O ng/ml) plazma ludzka; ID50 — 350 ng/ml (plazma królicza). Dalsze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku inhibituja agregacje wywolana ADP w ludzkiej plazmie bogatej w plytki, z nastepujacymi wartosciami ID50: 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-5,6- didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentylo-PGFia: 35 mg/ml, 2',5'-interfuranyleno-2,3,- 4-trinor-5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehydro20-metylo-PGFicr: 40 ng/ml 2. Dzialanie obnizajace cisnienie u uspionych kotów wywolane dozylnym podaniem pigulki: ED50 — 14 /ig/kg wagi ciala.Zarówno dzialanie inhibitujace agregacje plytek, jak równiez wlasnosci obnizania cisnienia krwi wystepujace w stezeniach wyzszych o rzad wielkosci niz odpowiednie dzialanie porównywanej PGI2.Poza tym zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja szeroki zakres (szerokie spektrum) dzialania cytoochronnego zarówno w miesniu sercowym i w przewodzie zoladkowo- jelitowym, jak i przy uszkodzeniu watroby. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez inne dzialania farmakodynamiczne, mianowicie dzialanie relaksujace tchawice swinki morskiej oraz dzialania inhibitujace przerzuty guza rakowego wywolanego w szczurach.Zgodnie z profilem farmakologicznym opisanym powyzej, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga równiez byc skutecznie stosowane same lub w polaczeniu z heparyna w4 147 313 celu inhibitowania agregacji plytek bez jakiejkolwiek straty plytek w krazeniu pozaustrojowym (takim jak np. hemodializa nerek, aparat pluco-serce i podobne). Zwiazki te moga równiez bys stosowane w zapobieganiu i leczeniu obwodowych schorzen naczyniowych (niedroznosc enteros- klerotyczna, choroba Birgera, choroby naczyniowe na tle cukrzycowym, choroba Raynauda).Zwiazki te zmniejszaja wielkosc segmentów dotknietych zawalem serca, jak równiez smiertel¬ nosc. Obnizaja ilosc i intensywnosc (ostrosc) ataków dusznicy bolesnej w kilku typach chorób anginowych. Z uwagi na ich dzialanie rozszerzajace oskrzela, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku z korzyscia stosuje sie do zmniejszania ilosci (czestotliwosci) ataków astmy. Dalej, zwiazki te korzystnie moga byc stosowane w leczeniu chorób wrzodowych jako rezultat ich dzialania cytoochronnego w przewodzie zoladkowo-jelitowym. W dodatku, dzieki zastosowaniu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna zapobiegac przerzutom raka (po operacjach chirurgicznych).Dogodnosc leczenia kompozycjami, zawierajacymi zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze moga byc podawane droga zoladkowo-jelitowa np. doustnie, a poza tym dozylnie, podskórnie lub domiesniowo. Odpowiednie dawki zwiazków tych wynosza 1-10 ng/kg wagi ciala. Wielkosc dawki zalezy do leczonych zmian chorobowych, ostrosci choroby, stopnia docierania leku do miejsca dzialania, jak równiez indywidualnej wrazliwosci pacjenta lub organu wymagajacego leczenia oraz od reaktywnosci pacjenta. Odpowiednie dawki i najodpo¬ wiedniejsza droga podawania z latwoscia ustali prowadzacy leczenie.Przy sporzadzaniu preparatów farmaceutycznych stosuje sie zazwyczaj stosowane wypelnia¬ cze, srodki rozcienczajace, aromatyzujace, ulatwiajace skladanie receptur, regulujace pH i cisnienie osmotyczne, stabilizujace i uaktywniajace absorbowanie. Preparaty farmaceutyczne moga byc sporzadzone w postaci stalej takiej, jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki itd., cieklej, np. krople, syropy itd. oraz pólstalej, jak kremy, mascie, balsamy, czopki itd.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w kompozycjach farmaceutycznych jako jedyne skladniki aktywne lub w polaczeniu z innymi lekami.Bardziej szczególowo wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, które nie ograniczaja zakresu wynalazku.Przykladl. Wytwarzanie estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy- 9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFi (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 = metyl, R2 = wodór, R3 = -/CH2/4CH3, A = trans-CH=CH- i B = wiazanie walencyjne). a). Wytwarzanie estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9cr-epoksy-9-dezoksy- 8-fenyloselenylo-PGFia (zwiazek o wzorze 2, w którym X = C6Hs-Se-, R1 = metyl, R2 = wodór, R3 = -/CH2/4CH3, A = trans-CH=CH-, zas B = wiazanie walencyjne).Do zawiesiny 700 mg wodoroweglanu sodu w 100 ml dichlorometanu, zawierajacego 2,7 g (6,88 mmoli) estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-PGF2Cr (zwiazek o wzorze 3, w którym R1 = metyl, R2 = wodór, A = trans-CH=CH-, R3 = n-CsHi 1-, a B = wiazanie walencyjne) w przeciagu 10 minut wkroplono roztwór 1,63 g (8,26 mmoli) chlorku fenyloselenylu w 30 ml dichlorometanu, w temperaturze -78°C. Reakcja zachodzila w ciagu 90 minut. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 ml eteru i otrzymany zólty roztwór kolejno przemyto 50 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu, 100 ml wody, 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono pod bezwodnym siarczanem magnezu. Surowy produkt chromatografowano na krótkiej kolumnie (100 g ziemi okrzemkowej C, z gradientem elucji od mieszaniny heksan/aceton 2:1 do 1:1/ otrzymujac 1450 mg tytulowego produktu w postaci zóltawo-bialych krysztalów o temperaturze topnienia 86-88°C, Rf = 0,45 (octan etylu), UV (C2H5OH): ^max = 260 nm, log = 4,210. b) Wytwarzanie zwiazku tytulowego. Do roztworu, zawierajacego 1400 mg (2,56 mmola) estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy- 9-dezoksy-6-fenyloselenylo-PGFia (zwiazek o wzorze 2, w którym R1 = metyl, R2 = wodór, r3 = -/CH2/4CH3, A = trans-CH^CH-, B = wiazanie walencyjne, zas X = CeHs-Se-) w 50 ml metanolu dodano 1 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i dodano w porcjach 820 mg (3,84 mmola) metanadjodanu sodu w tempera¬ turze 0°C. Mieszanine mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzine, a nastepnie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszanine odsaczono przez odessanie i osad przemyto dwukrotnie po147 313 5 10 ml octanu etylu. Do przesaczu dodano 400 ml octanu etylu i kolejno wyekstrahowano 50 ml wody, 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu w obecnosci trietyloaminy. Po usunieciu rozpuszczalnika pozostaly material oczyszczano na krótkiej kolumnie chromatograficznej (200 g ziemi okrzemkowej G, z gradientem elucji od miesza¬ niny heksan/aceton 2:1 do 1:1), otrzymujac 425 mg tytulowego produktu w postaci zóltawo- bialych krysztalów o temperaturze topnienia 114-117°C, Rf = 0,62 (heksan/aceton 1:1), UV (C2H5OH) Amax = 326 nm, log f=3,93 i 301 nm, log Przykladu. Wytwarzanie 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy- 9-dezoksy-5,6- didehydro-PGFi (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 = R2 = wodór, R3 = -/CH2ACH3, A = trans- CH=CH- i B = wiazanie walencyjne).Do roztworu zawierajacego 400 mg (1,02 mmoli) estru metylowego 2',5'-interfuranyleno~ 2,3,4-trinor-5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFia (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 = metyl, R2 = wodór, R3 = -/CH2/4CH3, A = trans-CH=CH-, a B = wiazanie walencyjne) w 10 ml metanolu dodano 5 ml (5 mmoli) wodnego 1 m wodorotlenku sodu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Metanol usunieto bez grzania pod obnizonym cisnie¬ niem, a pozostalosc wyekstrahowano rozpuszczalnikami ochlodzonymi do 5°C. Najpierw dodano 25 ml eteru i 30 ml wody i oddzielono faze eterowa. Faze wodna kilkakrotnie przemyto 20 ml eteru, nastepnie zakwaszono do pH 3-4 za pomoca okolo 8 ml wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu.Warstwe wodna wyekstrahowano dwukrotnie po 25 ml eteru, fazy organiczne polaczono i prze¬ myto dwukrotnie po 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, utrzymujac po odparowaniu 292 mg czystego produktu tytulowego w postaci zóltawo-bialych krysztalów o temperaturze topnienia 108-110°C, Rt = 0,30 (heksan/dioksan/kwas octowy 20:10:z31); UV (C2H5OH): Amax = 295 nm, log f = 4,16 i ^max = 235 nm, log f =3,93.Przyklad III. Wytwarzanie 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy- 9-dezoksy-5,6- didehydro-PGFia (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 = R2 = wodór, R3 = -/CH2/4CH3, A = trans- CH=CH- i B = wiazanie walencyjne).Roztwór zawierajacy 105 mg (0,22 mmola) estru metylowego ll,15-diacetylo-2',5'-interfura- nyleno-2,3,4-trinor-5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFia (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 = metyl, R2 = acetyl, R = -/CH2ACH3, A = trans-CH=CH-, zas B = wiazanie walencyjne) i 1 ml (1 mmol) 1 m wodnego roztworu wodorotlenku sodu w 5 ml metanolu utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Nastepnie usunieto metanol w temperaturze pokojowej pod obnizonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 20 ml eteru, jak równiez 20 ml wody. Faze wodna ponownie przemyto 10 ml eteru i zakwaszono do pH3-4 dodaniem okolo 1,2 ml roztworu wodorosiarczanu sodu. Warstwe wodna wyekstrahowano dwukrotnie po 25 ml eteru, fazy eterowe polaczono i przemyto dwukrotnie po 5 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymano 13 mg tytulowego produktu, który nie wymagal jakiegokolwiek dalszego oczyszczania. Dane fizykochemiczne substancji tej byly identyczne z danymi produktu otrzymanego w przykladzie II.P r z y k l a d IV. Wytwarzanie estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9cr-epok- sy- 9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFia (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 = metyl, R2 = wodór, R3 = -/CH2ACH3, A = trans-CH= CH-, zas B = wiazanie walencyjne).Roztwór zawierajacy 94 mg (0,20 mmola) estru metylowego ll,15-diacetylo-2',5'-inter- furanyleno-2,3,4-trinor-5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFia (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 = metyl, R2 = acetyl, R3 = -/CH2/4CH3, A = trans-CH=CH-, zas B = wiazanie walen¬ cyjne) i 1 ml (1 mmol) 1 m metanolowego roztworu metanolanu sodu w 3 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po dodaniu 50 ml wody, mieszanine przemyto 8 ml zimnej wody, dwukrotnie po 8 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oczyszczeniu chromatograficznym na krótkiej kolumnie (10 g ziemi okrzemkowej G i mieszanina 2:1 heksan/aceton jako eluent) wydzielono 63 g tytulowego produktu identycznego z substancja opisana w przykladzie I.PrzykladV. Wytwarzanie estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9cr-epok- sy- 9-dezoksy-5,6,13,14-tetrahydro-20-metylo-PGFia (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 = metyl, R2 = wodór, R3 = n-C5Hi 1 -, A = C=C-, B = CHR5, a R5 = wodór).6 147 313 a) Wytwarzanie estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy- 9-dezoksy- 6-fenyloselenylo-13,14-didehydro-20-metylo-PGFia (zwiazek o wzorze 2, w którym R1 = metyl, R2 = wodór, R3 = n-C5Hi 1, A = -C=C-, B = CHR5, R5 = wodór, zas Y = C6H5-Se-).Po dodaniu 194 mg (2,31 mmoli) wodoroweglanu sodu do roztworu zawierajacgo 780 mg (1,93 mmola) estru metylowego 2^5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-13,14-didehydro-20-metylo-PGF2Cr (zwiazek o wzorze 3, w którym R = metyl, R = wodór, R ^n-CsHu-, A =-C=C-, B = CHR ,zas R5 = wodór) w 15 ml dichlorometanu, roztwór ochlodzono do temperatury -78°C, dodano 443 mg (2,31 mmola) chlorku fenyloselenylu w 5 ml dichlorometanu w trakcie mieszania przez 10 minut i mieszanine mieszano w temperaturze -78°C przez dodatkowa godzine. Po rozcienczeniu 50 ml octanu etylu, calosc przemyto kolejno 10 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu, 20 ml wody, 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu.Po oczyszczeniu chromatograficznym na krótkiej kolumnie (70 g ziemi okrzemkowej G i jako eluent mieszanina 2:1 octan etylu/heksan) otrzymano 200 mg produktu tytulowego w postaci bezbarwnego oleju, Rf = 0,31 (octan etylu/heksan 2:1), UV (C2H5OH): ^max = 259 nm, log £= 4,220. b) Wytwarzanie zwiazku tytulowego. 143 mg (0,67 mmola) metanadjodanu sodu dodano do roztworu zawierajacego 250 mg (0,45 mmola) estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor- 5,9cr-epoksy- 9-dezoksy-6-fenyloselenylo-13,14-didehydro-20-metylo-PGFia (sporzadzonego tak, jak opisano w poprzednim przykladzie) i 0,5 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu w 3 ml metanolu w temperaturze 0°C. Mieszanine mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej przez noc. Po przesaczeniu osad przemyto 5 ml octanu etylu.Przesacz rozcienczono 10 ml wody i wyesktrahowano dwukrotnie po 20 ml octanu etylu. Polaczony roztwór organiczny przemyto dwukrotnie po 5 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, nastepnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu w obecnosci trietyloaminy. Po oczyszczeniu chromatograficznym na krótkiej kolumnie (30 g ziemi okrzemkowej G i mieszanina 4:1 dichloro¬ metan/aceton, zawierajacy 1% trietyloaminy jako eluent) otrzymano 24 mg tytulowego produktu w postaci bezbarwnego oleju, który wykrystalizowal po odstawieniu, Rt = 0,41 (dichlorometan/- aceton 4:1), temperatura topnienia 99-100°C.Przyklad VI. Wytwarzanie 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6,- 13,14-tetrahydro-20-metylo-PGFia (zwiazek o wzorze 1, w którym R1 = R2 = wodór, R3 = n- C5H11-, A = C=C-, B = CHR5, zas R5 = wodór).Roztwór zawierajacy 24 mg (0,05 mmola) estru metylowego 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor- 5,9a-epoksy- 9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehydro-20-metylo-PGFia (sporzadzony tak,jak w poprze¬ dnim przykladzie) i 0,3 ml (0,3 mmola) 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu w 3 ml metanolu mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie metanol odparowano pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozcienczono 2 ml wody. Nastepujace operacje przeprowadzono w warunkach chlodzenia na lodzie przy uzyciu rozpuszczalników w temperaturze 5-10°C. Mieszanine zakwaszono do pH 3-4 przez dodanie 1 m roztworu wodorosiarczanu sodu, po czym wytracona substancje wyekstrahowano dwukrotnie po 10 ml octanu etylu. Po polaczeniu faz octanu etylu i przemyciu dwukrotnie po 3 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, roztwór organiczny osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 19 mg poza¬ danego produktu w postaci bezbarwnego oleju, Rt = 0,46 (benzen/dioksan/kwas octowy 20:10:1).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych inter- furanyleno-prostacykliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkilowa, prosta lub rozgaleziona, lub protonowana postac kationu nieorganicznego, R2 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkanoilowa, R3 oznacza grupe Ci-6-alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza grupe trans-winylenowa badz grupe C=C, B oznacza Mazanie chemiczne lub grupe-CH2-0-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R1,R2,R3,AiB maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym147 313 7 F-Y, w którym Y oznacza grupe fenyloselenylowa, a F oznacza atom chlorowca i zadaje sie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R3, A, B i Y maje wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, srodkiem utleniajacym, po czym ewentualnie usuwa sie obecne grupy ochronne grup hydroksylowych i/lub karboksylowych i/lub przeksztalca sie ewentualnie otrzy¬ mana substancje w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie zwiazek zawierajacy mostek tlenowy lub pochodne kwasu nadjodowego, zwlaszcza metanadjodan sodu.R^O B —R3 WZÓR 2147313 OH ^ R2Ó A, ^B-R3 H CO2R OR2 WZ0R 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych inter- furanyleno-prostacykliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkilowa, prosta lub rozgaleziona, lub protonowana postac kationu nieorganicznego, R2 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkanoilowa, R3 oznacza grupe Ci-6-alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza grupe trans-winylenowa badz grupe C=C, B oznacza Mazanie chemiczne lub grupe-CH2-0-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R1,R2,R3,AiB maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym147 313 7 F-Y, w którym Y oznacza grupe fenyloselenylowa, a F oznacza atom chlorowca i zadaje sie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R3, A, B i Y maje wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, srodkiem utleniajacym, po czym ewentualnie usuwa sie obecne grupy ochronne grup hydroksylowych i/lub karboksylowych i/lub przeksztalca sie ewentualnie otrzy¬ mana substancje w sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie zwiazek zawierajacy mostek tlenowy lub pochodne kwasu nadjodowego, zwlaszcza metanadjodan sodu. R^O B —R3 WZÓR 2147313 OH ^ R2Ó A, ^B-R3 H CO2R OR2 WZ0R 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL