JPS61218588A - インタ−フラニレン−プロスタサイクリン誘導体、その製造法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療的に有用な生物学的活性を有する新規イン
タ−７ラニレンーゾロスタサイクリン鰐導体に関する。

本発明は一般式（１） （式中、 Ｒ１は水素又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜６アルキル基
、無機カチオン、又はアミノ基を含むプロトン形の塩基
を表わし、 Ｒ″は水素、Ｃ１−４アルカノイル又はベンゾイル基、
モノ置換ベンゾイル、トリアルキルシリル又はアルコキ
シアルキル基ｆ：表わし、 Ｒ３は直鎖又は分枝鎖Ｃエル６アルキル基、）１０デン
又はＣ１−４アルキル基により任意置換のフ二二ル基、
ハロゲン又は０１〜４アルキル基により任意置換のへテ
ロアリール基又はシクロアルキル基を表わし、 Ａ　はエチレン又はシス−もシくはトランス−ビニレン
又は−Ｃ−Ｃ−基を表わし、 Ｂ　は化学結合、−ＣＨＲδ−１−ＣＨＲ’−ＣＨ２−
又は−ＣＨ２０−基を意味し、そして Ｒ５は水素又は０１〜４アルキル基を意味する）を有す
る新しいラセミ形および光学的に活性のインタ−７ラニ
レンープロスタサｌクリン誘導体およびこれらの化合物
を含む医薬組成物に関する。

本発明の別の面によれば、一般式（１）を有する新札合
物の製造方法が供され、この方法は、（ａ）　　一般式
（１） （式中、Ｒ五、Ｒ″、Ｒ３、ＡｌＢおよびＲ５は上記規
定の通りである）を有する化合物を、一般式−Ｘ （式中、Ｅは）・ロデン、酸アミド基又は酸イミド基を
表わし、Ｘはハロゲンをｔ味する）を有する化合物と反
応させ、一般式（ｌａ） （式中、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ３、Ａ　、　Ｂ　オよびｘ
Ｈ上記規定の通りである）を有する生成化付物を塩基に
より処理し、又は （１））　　一般式（１）（式中、’Ｒ１１Ｒ″、’Ｒ
’　、ＡおよびＢは上記規定の通りである）Ｅ有する化
付物を、一般式 （式中、ＹはＲ’−８ｅ−基一ここではＲ６は７％　Ｏ
Ｉ’ン又はＣ１〜４アルキル基により任意置換のフェニ
ル基を意味する−を表わし、Ｆはハロゲノ又はＣ１〜４
アシル基を意味する）を有する化合物と反応させ、一般
式（Ｊｌｂ） （式中、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ａ　、　ＢおよびＹ
は上記規定の通りである）を有する生成化合物を酸化剤
により処理し、又は （Ｃ）　　一般式（Ｖ） （式中、Ｒに、Ｒ３、ＡおよびＢは上記規定の通りであ
る）ｋ！する化合物を塩基の存在で一般式（■）（式中
　Ｒ１は上記規定の通りである）を有する化合物と反応
させ、一般式（ＩＶ） （式中、ＲＩＮＲｇ１Ｒ３、ＡおよびＢは上記規定の通
りであり、Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキル基を意味す
る）を有する生成ケトン誘導体を酸触媒の存在で加熱す
る、 ことを含む。

本発明の一般式（１）を有する化合物は生理学的に非常
に重要な天然物質であるプロスタサイクリン（ｐＧＩａ
）の同族体と見做すことができ、これらは安定で、選択
的薬理活性を有する。

哺乳動物に広く見られるアラキドン酸の代謝産物として
プロスタサイクリン（ｐＧ工２）は１９７６年に発見さ
れた。この物質は多くの治療的に貴重な生物学的効果を
有し、例えば、血小板の凝集を阻止し、血圧を低下させ
、気道を拡張し、胃液の分泌ｔ″減少せる。さらに、プ
ロスタサイクリンは各種器官、例えば冑、肝臓、心臓、
腎臓の細胞保護作用を示す。これは各種器官−損傷効果
の破壊的結果はプロスタサイクリンにより阻止又は回復
できることを意味する。

多数の綜説がプロスタサイクリンの上記有利な薬理学的
効果に関し刊行された〔例えば、フロ一二ら、アルツナ
イミツテルホルシュング（Ｆｌｏｈｅ’ｅｔａｌ　、　
Ａｒｚｎａｉｍｉｔ、ｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）＊　
５．３　、　１２４０ｓ１９３３；８．モンカダアンド
Ｊ、Ｒ。ヴエーン、ジャーナル　オシ　メジカル　ケミ
ストリ（Ｓ。

Ｍｏｎｃａｄａ　ａｎｄ　Ｊ　、Ｒ，Ｖａｎｓ、　Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　２５　。

５９１．１９８０；Ｗ、パルトマンら、アンｒワンテヘ
ミー、英語版（Ｗ、　Ｂａｒｔｍａｎ　ａｔ　ａｌ、　
Ａｎｇｅ−ｖｒａｎｄｔｅ　Ｃｈａｍｉｓ、　Ｉｎｔ、
　Ｅｄ、　ｇｎｇｌ、）　２１　、　７５１　ｔｌ　９
８２　；　Ｒ，Ｆ、ニュートンら、シンセシス（Ｒ，Ｆ
。

Ｎｅｗｔｏｎ　ｅｔ　ａ１＋　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１
９８４．　４４９参照）。

現在プロスタサイクリンの有利な＃＆理学的作用は臨床
で利用される。ナトリウム塩はウェルカム会社により商
品名フローランとして、アツゾジョン会社により商品名
シクロゾロスチンとして１９８３年に〔ドラッグスオデ
　トウディ（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆＴｏｄａｙ）１９．６０
５．１９８３）心臓動脈迂回処置、肝臓不全経過中の潅
流およびＩ！ＩＦ臓の溶血に対し、指示部位として商品
化された。

しかし、プロスタサイクリンの使用上のきびしい問題は
この物質の異常な不安定性により誘発される（Ａ、、Ｔ
、クレスデら、ジャーナルオシケミカル　ソサイアテイ
（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　ＳＯｅ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍ
ｍ、）。

１９７９．１２９）。分子のもつとも敏感な部位はエタ
ノールエーテル官能基である。分子の化学的および生物
学的安定化の主な原理は上記引用綜説に報告される。

本発明の一般式（Ｉ）のインタ−７ラニレンゾロスタサ
イクリン同族体は天然のプロスタサイクリンよりはるか
に安定な化合物である。本発明の化金物は今日まで文献
に記載されない方法で安定化される。これらの安定性は
これらの新規化学構造に基づく。本発明の化合物の上部
環は５員の代りに６ｊｉＬｔ−含み、天然プロスタサイ
クリンの構造とは異る。異例の工ンドサイクリンエノー
ルエーテ／Ｉ／ａｉ！能はこの壇で作用し、上部＠に組
みこまれた芳香族環により安定化される。この芳香族環
はエレクトロン系の非局在化によりその効果を発揮する
。

鴬くべきことにこの方法で安定化され九一般式（１）の
化合物は実質的により高度の安定性および一層選択的の
作用様式の他に天然プロスタサイクリン（ｐＧＩｇ）の
活性特性のスペクトルを示す。一般式（１）の化合物は
上記方法＆）　、ｂ）およびＣ）を使用することにより
製造することができ、その好ましい態様は詳細に下記す
る。

ａ）一般式（１）の化合物は一２０〜１００℃、好マン
＜は室温で一般弐ｇ−ｘのノ・ロデノ他剤と反応させる
。この反応はエーテルータイプの溶媒、例えばエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような有機
溶媒中で、又はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素などのよ５なハロゲン化炭化水素中で、又はアセト
ニトリルなどのような極性、中性溶媒中で、又はメタノ
ール、エタノールなどのようなアルコール中で、又はベ
ンゼン、トルエンなどのような芳香族溶媒中で、無機塩
基ｔ−存在させ、又は存在させずに、好ましくは炭酸ナ
トリウム又は炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在
で、又は炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカリ
の存在で行なわれる。

この反応工程の好ましい態様はＨ−Ｘ試薬としてＮ−デ
ロモサクシンイミド、溶媒としてジクロロメタンを使用
し、塩基を存在させずに室温で反応を行なうことを含む
。

次に一般式（１）の生成化合物は有機又は無機塩基を溶
媒を使用し又は使用せずに使用してＨ−Ｘ分子（Ｈは水
素を表わし、Ｘはハロゲンを意味する）を除去すること
により一般式（１）のインターフラエレンープロスタサ
イクリンー導体に変換される。この除去反応は０〜２０
０℃、好ましくは８０〜１２０℃の温度で行なわれる。

有機塩基として、シアデバイシクロウンデセン（ＤＢＵ
）又はシアデバイシクロノネン（ＤＢＮ）などのような
アミジン−タイプの塩基、又はトリエチルアミンのよう
な第６アミン、又はピリジンのような芳香族塩基、ソジ
ウムメトキサイド、ンジウムエトキサイド、ボタシウム
ターシャリープトキサイドなどのようなアルカリアルコ
キシドを使用することが好ましい。水酸化アルカリ、例
えば苛性カリ、又は苛性ソーダのような無機塩基は好ま
しくは使用することができる。溶媒として、水のような
無機溶媒、アルコール、例えば好ましくはメタノール又
はエタノールなどのような有機溶媒、ベンゼンおよびト
ルエンのような芳香族溶媒、又はジメチルスルホキシド
のような極性中性溶媒は使用することができる。除去反
応はもつとも好ましくは８０〜１２０℃の温度で塩基と
してＤＢＮ又はＤＢＵを使用することによりベンゼン又
はトルエン中で行なう。

ｂ）一般式（１）の化合物は一８０〜５０℃、好ましく
は一７８゛Ｃの温度で溶媒中で一般弐Ｆ−Ｙの試薬と反
応させ、一般式（…）の物質を得る。ハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのような
溶媒、又はベンゼン、トルエンなどのような芳香族溶媒
、又はメタノール、エタノールなどのようなアルコール
を使用することが好ましい。反応は無機塩基、好ましく
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのような炭酸アル
カリを存在させ、又は存在させずに、又は炭酸水素ナト
リウムのような炭酸水素アルカリを存在させ又は存在さ
せずに行なわれる。上記反応のもつとも好ましい態様は
一般式（１）の化合物をフェニルセレニルクロリド（一
般式Ｆ−Ｙ中、ｙｌａＣ６Ｈ５−８６−基を意味し、Ｙ
は塩素を表わす）と−６０〜−８０℃の温度で塩基を使
用せずにジクロロメタン中で反応させることを含む。そ
の後、一般式（１）の生成化合物は周知の酸化−除去反
応順序の方法により一般式ＣＩ）の所望生成物に変換さ
れる（　Ｄ、Ｌ、Ｊ、クライブ、テトラヘドロン（Ｔｓ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ）ｅ　５４ｐ　　１９４９ｔ　　１
９７８；Ｈ−Ｊ。

ライヒ、ケミカルリサーチ（Ａｃｃｔａ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｒｅｓ、、）１２．２２，１９７９）。この順序で、
過酸化水素、メタ過酸化酸およびメタ過酸化ナトリウム
のような無機過酸化物、又は過酸化酢酸、メタクロロ過
安息香酸又はタージャリープチルヒドロパーオキシドの
ような有機過酸化物は酸化剤として使用することが好ま
しい。溶媒として、水のような無機液体、又は有機溶媒
、好ましくはジクロロメタンおよびクロロホルムのよ５
なノ〜ロデン化炭化水素又はメタノールおよびエタノー
ルのようなアルコール、又はエーテル−タイプの溶媒、
例えばエチルエーテルなど、又は上記溶媒の混合物は使
用される。酸化−除去反応は一４０〜５０’Ｏ，好まし
くは０〜２５℃の温度で、好ましくは炭酸アルカリ、例
えば炭酸ナトリウムのような無機塩基を存在させ、又は
存在させずに、又は炭酸水素アルカリ、例えば炭酸水素
ナトリウムを存在させ、又は存在させずに行なわれる。

恐らく酸化反応は上記条件下で適当な酸化セレン饅導体
を生成するのでみろう。しかしこの物質は所定反応環境
で一般式（１）の化合物に直ちに変換されるので検知で
きない。この観察、は文献データと一致する。

酸化−除去工程は０〜２５℃の温度で水とメタノール混
液中の炭酸水素ナトリウムの存在でメタ過酸化ナトリウ
ムを使用して行なうことがもつとも好ましい。

方法ａ）およびｂ）で出発物質として使用する一般式（
１）のｐＧＦ！Ｉα同族体に文献に既知の方法を使用し
て製造することができる（Ｍ、Ｐ、Ｌ、ケートン、−テ
トラヒドロン３５，２７０５　８１９７９およびこの中
の引用文献参照）。

Ｃ）一般式（Ｖ）のラクトンは一般式（Ｖｌ）の７ラン
銹導体と溶媒中で、好ましくはジエチルエーテルおよび
テトラヒドロフランのようなエーテルータイプ溶媒中で
、又はヘキサメチルリン酸トリアミドのような中性極性
溶媒中で、又はこれらの混合物中で、好ましくはアルカ
リリチウム、・例えばｎ−ブチル又はタージャリープチ
ルリチウムのような塩基の存在で、又はソジウムパライ
ドおよびジムシルソジウムのようなアルカリム２イドの
存在で、又はリチウムジイソゾロピルアミド又はリチウ
ムジシクロへキシルアミドのようなりチウムアルキルア
ミドの存在で、−８０〜２５℃、好ましくは一７８℃の
温度で反応させる。１〜３当量の塩基はこの反応に対し
使用される。本反応のもつとも好ましい態様は一７８℃
でテトラヒドロフ２ン中でｎ−ブチルリチウム１当量を
使用することを含む。

一般式（ＩＶ）の生成ケトン誘導体は有機溶媒、好まし
くはベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族溶
媒中で、又はジクロロメタン、クロロホルム又はジクロ
ロエタンのような塩素化溶媒中で、又は溶媒を使用せず
に、有機酸触媒、好ましくは芳香族スルホン酸、例えば
ｐ−）ルエンスルホン酸の存在で、又繻芳香族スルホン
酸とピリジニウムトシレートのような有機塩基から形成
され友塩の存在で、５０〜２００℃、好ましく繻７０〜
９０℃の温度で加熱される。反応中形成される水に水−
捕集装置を使用して除去する。この方法は一般式（Ｉ）
のインターフジニレンーグロスタサイクリン誘導体の同
族体を生成する。この反応のもっとも好ましい態様はベ
ンゼン中で、触媒としてピリジニウムトシレートの存在
で７０〜９０℃の温度で反応を行な５ことを含む。

方法Ｃ）で出発材料として使用する一般式（Ｖ）のラク
トンは文献から既知であり〔例えばＲ，Ａ。

ジョンソンアンドｇ、Ｇ、ニデイ、ジャーナル　オデオ
ルガニツク　ケミストリ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
）。

４５．５８０２．１９８参照〕、又は既知方法に類似し
て製造することができる。

ＲＡおよびＲ１保護基は文献に既知の方法を使用するこ
とにより方法＆）　、ｂ）又ｔｉｃ）から生成する一般
式（１）の化合物から任意には除去することができる。

任意には、一般式（１）の塩も製造することができる。

上記方法を使用することにより製造した本発明の一般式
（１）の化合物の安定性はｐＧＩ　２のナトリウム塩の
安定性と屁較し友。この後者の化合物は７．４の一億で
６〜４分の半減期を有しむしろ不安定である。遊離酸（
りＧＩ２）は非常に不安定である友め製造することさえ
できない［Ｒ，Ａ、ジョンソンら、ジャーナルオデアメ
リカンケミカルソサイアテイ（Ｊ、　Ａｍ、　ＣＭｍ、
　Ｅ３ｕＣ，）　１００　ｔ　７６９０１１９８０〕。

本発明の一般式（１）の化合物の安定性はかなり高い。

これらのうちの１種、すなわち２’、５’−インターフ
ラニレン−２，３，４−）、リノー／Ｌ／−５、９α−
エポキシ−９−デオキシ−５゜６−シブヒドロ−ｐＧＦ
１ａは７．４のＰＨ［で１２時間何ら著しい分解を生ぜ
ずに遊離酸形で貯蔵することができる。この化合物は少
なくとも１ケ月１０チより低い分解で一２０゛Ｃで貯蔵
することができる。２’、５’−インターフラニレンー
２．３．４−トリノール−５，９α−エポキシ−９−デ
オキシ−５，６−シブヒドロ−１６、１７、１８、１９
゜２０−ペンタノール−１５−シクロペンチル−ｐＧＦ
−の半減期はｐｋ４５で約３時間である。

本発明の化合物のうも薬理学的にもつとも活性の代茨的
なものの１種は２’、５’−インターフラニレンー２．
３，４−トリノール−５，９α−エポキシ−９−デオキ
シ−５，６−シブヒドロ−ｐＧＦ１ａで、その作用は次
のデータによりｔｒｔ＊づけられる：１）血小板の豊富
な血漿（ＰＲＰ）中で２μモルのＡＩ）Ｐによ５誘発さ
れる凝集の阻止：（ＩＤ５ｏ　＝　２０　ｎｇ／ｉｃｊ
　（ヒトＰＲＰ　）ｅ　ＩＤａｏ＝３５０ｎｇ／１ｌｌ
（ウサギＰＲＰ））。

さらに本発明の化合物は次のＩＤ５ｏ値で血小板の豊富
なヒトの血漿中でＡＤＰにより誘発される凝集を阻止す
る： ２’、５’−インターフ２ニレンー２，３．４−）リノ
ール−５，９α−エポキシ−９−デオΦシー５，６−シ
デヒドロー１６．１７．１８゜１９　、２０−ペンタノ
ール−１５−シクロペンチル−ｐＧＦｌａ　：　３５ｎ
ｇ／　１７．２’、５’−インターフラニレンー２．３
．４−トリノール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ
−５，６，１３，１４−テトラデヒドロ−２０−メチル
−ｐＧＦｘａ　：　４０　ｎｇ　／　ｍｌ。

２）静脈内ポーラス（ｂｏｎｕｓ）投与により麻酔実施
し几ネコに誘発される低血症作用： ＥＤａｏ　＝　１４　ｔｔｇ　／　ｋｇ体重。

血小板凝集阻止および低血症性の双方は対照ｐＧＩ　、
の相当する効果より大きさのオーダによってより高濃度
で現れる。

さらに本発明の化合物は心筋層および肖腸管の双方およ
び肝臓損傷に対し広汎（広いスペクト／Ｉ／）の細胞像
−活性を有する。さらに本発明の化合物は他の薬理学的
活性、すなわちモルモットの気管に対する緩和効果およ
びラットに誘発される１瘍転移の阻止効果を示す。

上記薬理学的プロフィルに従って、本発明の化合物は単
独又はヘパリンと組み仕せて体外循環において血小板の
損失を起こさずに血小板の凝集を阻止する丸めに有効に
使用することができる（例えば？ｆ臓血液透析、心−肺
一装置など）。本発明の化合物は末梢血管病の予防又は
治療に対し使用することもできる（エーテルによる硬化
閉塞症、ビニルデル病、糖尿病性脈管病、レイノー病）
。

心筋梗塞症におかされる部分の大きさおよび致、　　　
　死重は本発明の化合物により減少する。アンギ六発作
の＆！ｌおよび烈しさくきびしさ）は数タイプのアンぞ
す病で減少する。これらの気管支拡張効果に基づいて、
本発明の化合物は喘息発作の回数（頻度）を減少させる
ために有利に使用される。

さらにこれらの化合物はこれらの胃腸細胞保護作用の結
果として潰瘍の治療に好ましく鉱使用するととができる
。さらに腫瘍の拡大（外科手術後）は本発明の化合物を
使用することにより防止することができる。

本発明の組成物により行なわれる治療の利点はこれらが
静脈内、皮下および筋肉内方法の他に胃腸径路、例えば
経口的に投与できることにある。

本発明の化合物の適当な用量はＩｎｇ／に９体重〜１０
ｎｇ／＃体重である。適当な用量は治療の程度、病気の
重さ、薬剤の作用部位への到達割合、および患者又は処
置ｔ−要する器官の個個の感受性および患者の反応性に
依存する。過当な用量およびもつとも適当な投与径路は
当業者には容易に決定することができる。

医粟組底物の製造に対し、通常使用される充填剤、稀釈
剤、アロマ付与剤、処方助成剤、−オよび浸透圧−調整
剤、安定剤および吸収−促進剤に使用することができる
。医薬組成物は固体（例えば錠剤、カプセル、糖衣光、
丸薬など）、液体（例えばドロップ、シラツゾなど）又
は半液体（クリーム、軟膏、バルサム、座薬など）であ
る。

本発明の化合物は単一宿性成分として又は他の薬剤と組
み合せて医薬組成物に使用することができる。

本発明は次の非限定例により詳細に例示される。

例　　１ ２’、５’−インター７２ニレン−２，３，４−）リノ
ール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−６−フェニ
ルセレニル−ｐＧＦ１ａメチルエステル〔式（Ｉｔ））
の化合物、式中Ｘ　＝＝　Ｐｈ−Ｂｅ、　Ｒ”　＝メチ
ル、Ｒ２＝水素、Ｒ’　＝　−（ＣＨ２）、ＣＨ３、Ａ
　”’　）ランス−ＣＨ−ＣＨ−およびＢ＝原子価結合
〕の製造２．７ｇ（６，８８ミルモル）の２’、５’−
インター７２ニレンー２，３．４−）リノールｐＧＦ２
ａメチルエステルｃ式（Ｉ）の化合物、式中Ｒらメチル
、Ｒ２＝水素、Ａ＝トランス−ＣＨ−ＣＨ−１Ｒ””ｎ
−Ｃ５Ｊ１−およびＢ＝原子価結合〕を含む１００−の
ジク田ロメタン中の７００９の炭酸水素ナトリウムのサ
スペンションに、６０−のジクロロメタン中の１．６３
ｇ（８，２６ミリモル）のフェニルセレニルクロリドの
溶液を１０分以内に一７８℃で調加する。反応は９０分
間続ける。その後５００−のエーテルを反応混合物に添
加し、生成する黄色溶液は５０１の飽和炭酸水素ナトリ
ウム、１００−の水、ｉｏｏ、ｍ／の飽和食塩溶液で連
続的に洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。粗
生成物は短かいカラム（１００ｇの珪藻土デルＧ１ヘキ
サン／アセトン２：１からヘキサン／アセトン１：１の
溶離勾配を有する）上でクロマトグラフィにかけ、黄白
色生成物として１４５０■の表記生成物を得る。ｍ、ｐ
、８６〜８８℃、Ｒ，〜０．４５（酢酸エチル）、Ｕ　
Ｖ　（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）　’λｍａｘ　＝２６０　ｍｍ。

ノｏｇ　　ａ　　＝　４．２　１　０゜例　　２ ２’、５’−インター７２ニレン−２，３，４−トリノ
ール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５，６−ジ
デヒドロＲＧＦ、αメチルエステルＣ式（１）（Ｄ　化
合物、式中’Ｒ１＝メチ＃、Ｒ”＝水素、Ｒ５、＝＝−
（ＣＨＪ４ＣＨ３、Ａ＝）ランス−ＣＨ−ＣＨ−および
Ｂ＝原子価結合〕の製造 １−の炭酸水素す）ＩＪウム飽和溶液１：１４５０”Ｐ
　（２，５６ミリモル）の２’、５’−インター７２二
レン−２，５，４−トリノール−５，９−エポキシ−９
−デオキシ−６−フェニルセレニル−ＲＧＦｌａメチル
エステル〔式（ＩＩ）の化合物、式中、Ｒｉ＝ミニメチ
ルに＝水素、Ｒ３＝−（ＣＨ，）４ＣＨ３、Ａ＝　）ラ
ンス−ＣＨ−ＣＨ−１Ｂ＝原子価結合およびｘ　＝　Ｐ
ｈ−Ｂｅ−’）ｔ−５０−のメタノール中に含む溶液に
添加し、モして８２０１１１９（３，８４ミリモル）の
メタ過ヨード酸ナトリウムを０℃で少量づつ添加する。

混合物は０℃で１時間、仄に室温で４時間攪拌する。混
合物は吸引濾過し、沈澱は各回１０１１１の酢酸エチル
で２回洗滌する。濾液に４００１１Ｌｔの酢酸エチルを
添加し、５０ｄの水、５０ｄの飽和食塩溶液で連続抽出
し、トリエチルアミンの存在で無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒除去後、生成物質は短かいカラムを使
用するクロマトグラフィ（２００ｆＶの珪藻土デルＧ１
ヘキサン／アセトン２：１からヘキサン／アセトン１：
１の溶離勾配を有する）により槽裏し、黄白色結晶とし
て４２５■の表記生成ｖｌＪを得る。瓜、ｐ、１１４〜
１１７℃、Ｒｆ＝０．６２（ヘキサンニア七トン１：１
）、ＵＶ（Ｃ２Ｈ，ＯＨ）　：λｍａ工＝　３２６　ａ
ｍ、　ｌｕｇｇ　＝　３−９３および５　０　１　　ｎ
ｍ、　　ノＯｇ　ε　〜４．１４　。

例　　３ ２’、５’−インター７ジニレンー２．３．４−）リノ
ール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５，６−シ
デヒドローｐＧＦ、工〔式（１）の化合物、式中Ｒ”＝
＋＝水索、Ｒに＝水素、Ｒ″−（ＣＨ２）４ＣＨ３、Ａ
＝トランス−ＣＨ＝ＣＨ−およびＢ＝原子価結合〕の製
造 ５１Ｌｌ＜５ミ’）モル）の１Ｍ苛性ソーダ水溶液を４
００１ｎｇ（１，０２ミリモル）の２’　、　５’−イ
ンター７２ニレン−２，３，４−）リノール−５，９α
−エポキシ−９−デオキシ−５，６−シブヒドロ−ｐＧ
Ｆｌαメチルエステル〔式（１）の化合物、式中Ｒ↓＝
メチル、Ｒ′＝水素、ＲＬ（ＣＨ２）、ＣＨｓ　、Ａ　
＝　）ランス−ＣＨ−ＣＨ−およびＢ＝結子価結合〕ｔ
−１０−のメタノール中に含む溶液に添加し、混合物は
室温で６時間攪拌する。メタノールは加熱せずに減圧下
に除去し、残留物は５℃に冷却した溶媒で抽出する。ｔ
＆初に２５１１７のエーテルそして６〇−の水を添加し
、エーテル層は分離する。水性相は２０ｄのエーテルで
反復洗滌し、次にｆＣｒＲ水索ナトリウム水溶液約８ｄ
を使用して３〜４の−に酸性化する。水性層は各回２５
−のエーテルで２回抽出し、有機相拡酋せ、各回１０−
の飽和食塩溶液で２回洗湧し、無水硫酸ｉグネシウム上
で乾燥して蒸発後置白色結晶として２９２ダの純粋表記
生成物を得る。ｍ−ｐ、１０８〜１１０°ｃＳ’Ｒ，＝
０．３０（ベンゼン／ジオキサン／酢酸２０：１０：１
）、ＵＶ（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）：　　λｍａｗ　＝　　２　
９　５　　ｎｍ、　　ノ’Ｊｇｌ＝　　４．１　６　お
よびλｍａ工＝　２３５　ｎｍ、ノＵｇ！＝３．９３゜
例　　４ ２’、５’−インターフラニレン−２，３，４−）リノ
ーＡ／−５、９α−エポキシ−９−デオキシ−６−ヨー
ド−ｐＧＦ１ａメチルエステル〔式（Ｉ［ａ）の化合物
、式中Ｒ１＝メチル、Ｒ″＝＝水索ら−（ｃＨａ）４ｃ
ａ３　、Ａ　＝　）ランス−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｂ＝原子価
結曾およびＸ＝ヨード〕の製造 １０−の炭酸水素ナトリウム飽ｙＦｒｉｍ液を、５２８
＃（１，４０ミリ−Ｅ：　／Ｉ／　）の２’、５’−イ
ンターフラニレン−２，３，４−）リノール−ｐＧＦ叱
メデメチルエステル（凰）の化合物、例中Ｒ′＝＋メチ
へＲら水素、Ｒら（ＣＨ，）４ＣＨｓ　、Ａ　＝　）ラ
ンス−Ｃ）鴨Ｈ−およびＢ＝原子価結合〕ｔ−２０−の
ジクロロメタン中に含む浴液に添加し、６１０■（１，
２２ミリモ、Ａ／）のヨードを０℃で烈しく攪拌しなが
ら少量づつ添加する。１時間後、１０１１ｊのチオ硫酸
ソーダ溶液を反応混合物に添加し、全体を１５分間追加
攪拌し、そこに１００−の酢酸エチルを添加する。有機
層は１０−のチオ硫酸ソーダ溶液、１０−の水および１
０−の飽和食塩浴液で連続抽出し、無水硫酸マグネシウ
ム上で１１Ｅ、燥する。反応混合物は短かいカラムのク
ロマトグラフィによｐｓ製しく５０ｇの珪藻土デルＧ使
用、ヘキサン／アセトン２：１からヘキサン／アセトン
４：３の溶離勾配を有する）、黄色油として２８０■の
表記生成Ｗｔ得る。Ｒ１＝　０−６４　（７セ）　７／
へ＋ｔ７２：１）、ＵＶ（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）　：λｍａ！
　＝　２５６　ｎａＬ、　ｐｕｇｓ　＝＝４．２５゜ 例　　５ ２’、５’−インターフラニレン−２，３，４−）リノ
ール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５，６−シ
デヒドローｐＧＦ１ａメチルエステル〔式（１）の化合
物、式中Ｒ１＝＝メチル、Ｒ栂水素、−一−（ＣＨ２）
４ＣＨ３、Ａ　＝　）ランス−Ｃ枦（Ｈ−およびＢ＝原
子価結合〕の製造 ６−のシアデバイシクロウンデセン（ＤＢＵ　）を、８
２３１＆（１，６３ミリモル）の２’、５’−インター
フラニレン−２，３，４−）リノール−５−９α−エボ
キシ−９−デオキシ−６−ヨード−ｐＧＦｌａメチルエ
ステル〔式１１ａの化合物、式中Ｒ１＝メチル、Ｒら水
素、Ｒも＝（ＣＨｇ）４ＣＨｓ、Ａ＝）ランス−Ｃ許１
−　、Ｂ＝原子価結合およびＸ＝ヨード〕を１０−のト
ルエン中に含む溶液に添卯し、混合物は６０′Ｇで６時
間、室温で一伎攪拌する。次に混合物は１００′ｌＬｔ
の冷酢酸エチルを添加して稀釈し、各回１０−の硫酸水
素ナトリウム冷溶液で２回、次に１０−の水および１０
−の飽和食塩溶液で抽出し、トリエチルアミンの存在で
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。短かいカラムのク
ロマトグラフィによる椙遺（１００１９の珪藻土デルＧ
および溶離液として１％）リエチルアミンを含む酢酸エ
チル）後、５６２ｑの目的生成物を得る。この物質の物
理性は例１記載の生成物のものと同一であるＯ 例　　６ １１．１５−ビス（テトラヒドロピラニル）−２’、５
’−インターフ２ニレンー２．３．４−）リノール−５
−オキソ−ｐＧＦｌαメチルエステル〔式（ＩＴ）の化
合物、式中Ｒ１＝＝メチル、Ｒ″−テトラヒドロピラニ
ル、Ｒち−（ＣＨ２）４０Ｈ３、Ｒ輸水素、Ａ＝）ラン
ス−Ｃ？ＣＨ−およびＢ＝原子価結合〕の製造ｎ−ブチ
ルリチウム（２，２＋７．４．４ミリモル）の２Ｍへキ
サン溶液を６００■（２，６７ミリモ、／Ｉ／）の２−
フランカルボン酸〔式（Ｖｌ）の化合物、式中Ｒ″−水
素〕を２５−のテトラヒドロ７ラン中に含む浴液に一７
８゛０で滴加し、混合物は同じ温度で４０分攪拌する。

その後、６０３■（０，６３ミリモルンの３−オキソ−
７β−（６′−テトラヒトはピラニルオキシ−１′−オ
クテン−１′−イル）−８α−テトラヒドロピラニルオ
キシ−２−オキサバイシクロＣ４，３，０）ノナン〔式
（Ｖ）の化合物、式中Ｒ″−テトラヒドロヒラニルＲ’
＝−（ＣＨ，）、ＣＨ３、Ａ＝）ランス−Ｃ）［Ｈ−お
よびＢ＝原子価結合〕を１４ｍのテトラヒドロフラン中
に含む溶液を一７８℃で滴加する。混合物は同じ温度で
３０分攪拌し、そこで温度を除徐に０℃に上げ、反応は
２０Ｒ／の水を添加することにより停止させる。

４Ｑａｕのエーテル添加後、有機相は２０−の０．１Ｎ
苛性ソーダ溶液、次に２０−の水で洗滌する。

合せた水性相は２０１１７の硫酸水素ナトリウム溶液を
添加して６〜４の−に酸性化し、各回４０−のエーテル
で２回洗滌し、有機相を合せる。１０−の水および１０
−の飽和食塩溶液による洗滌後、１ＯＮのエーテルジア
ゾメタン溶液１−ａｏＣで有機溶液に添加し、混合物は
５分攪拌し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。

短かいカラム（２５ｇの珪藻土デルＧおよびｆｆ！！ｍ
液としてヘキサン／酢酸エチル２：１混液）上のクロマ
トグラフィによるｍｍ後、無色油として６９９の表記生
成物を得る＠Ｒ，＝０．４０（ヘキサン／酢酸エチル１
：１）、ＵＶ（ＣｚＨ５０Ｈ）　：λｍａｗ　＝　２５
６　ａｍ、ノｏｇ　＝　４−２　０　０゜ 例　　７ ２’、５’−インターフジエレン−２，３，４−トリノ
ール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５−メトキ
シ−ｐＧＦ１ａメチルエステル〔式（［Ｖ）の化合物、
式ＩＲ”＝メチ、ｖ、Ｒ″＝＝水素”−（ｃＨ，）、ｃ
ｓｘ、。

Ｒ’＝＝メチル、Ａ＝トランス−Ｃ試Ｈ−およびＢ＝原
子価結合〕の製造 ３２８１１９（０，５８ミリモル）の１１．１５−ビス
（テトラヒドロピラニル）−２’、５’−インターフラ
ニレンー２．３．４−）リノール−５−オキソ−ｐＧＦ
１ａメチルエステル〔式（ＩＶ）の化合物、式中Ｒらメ
チル、Ｒ輸テトラヒドロピラニル、Ｒら−（ＣＨ２）４
ｃＨｓ、Ｒ←水索、Ａ＝トランス−〇ｋＨ−およびＢ＝
原子価結合〕および接触量の１５ｙジニウムトシレート
ｔ″５−のメタノール中に含む濡液を一夜攪拌し、次に
５〇ｍの酢酸エチルを添加する。混合物は８−の水、８
−の飽和食塩溶液で連続洗滌し、次にトリエチルアミン
の存在で無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。短かいカ
ラム（２０ｇの珪藻土ｌｆ／ｌ／　ＧおよびｄＩｍ液と
してヘキサン／アセトン１：１混液）上のクロマトグラ
フィによる精製後、無色油として１９７ｍｇの表記生成
物を得る。

薄着クロマトグラフィによればこの物質は２異性体の混
合物であり、展開剤としてヘキサン／アセトン１：１混
合物を使用し２　Ｒｆ値はそれぞれ０．３３および０．
２７である。

例　　８ １１．１５−ジアセチル−２’、５’−インターフラニ
レン−２，３，４−）リノール−５，９α−エポキシ−
９−デオキシ−５−メトキシ−ｐＧＦｌａメチルエステ
ル〔式＜Ｎ）の化合物、式中Ｒ１＝メチル、Ｒらアセチ
ル、Ｒら−（ＣＨ＋ａ）４ＣＨ３、Ｒらメチル、Ａ＝ト
２ンスーＣＢ＝ＣＨ−およびＢ＝原子価結合〕の製造 １−のトリエチルアミンおよび０．２Ｎｌ　（２，１２
ミリモル）の無水酢酸ｔ１８３１ｋｇ（０，４５ミリモ
ル）の２’、５’−インターフラニレンー２．３．４−
トリノール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５−
メト中シーｐＧＦｌａメチルエステル〔式（ト）の化合
物、式中Ｒ−メチル、Ｒに＝水素、Ｒ３＝−（ＣＨｓ）
４ｃＨ３、Ｒ４−メチル、Ａ＝）ランス−ＣＨ−ＣＨ−
およびＢ＝原子価結合〕を１０−のジクロロメタン中に
含む溶液に添加する。溶液は一夜Ｎ温に保持し、そこで
５−の水を添加し、混合物は１５分烈しく攪拌する。５
０−の酢酸エチルの添加後、有機ノーは１０−の硫酸水
素ナトリウム溶液、１〇−の水、１０−の炭酸水素ナト
リウム飽和溶液、１０ｄの水、１０ｄの飽和食塩溶液で
連続洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発
後１９３９０表記生成物を得、ｎ製せずにさらに処理す
ることができる。Ｒｆ＝０．２１（ヘキサン／酢酸工チ
ル２＝１）。

例　　９ １１．１５−ジアセチル−２’、５’−インターフラニ
レン−２，５，４−）リノール−５，９α−エポキシ−
９−デオキシ−５，６−シデヒドローｐＧＦｚａメチル
エステル〔式（１）の化合物、式中Ｒ１＝　／　デル、
Ｒ”＝７−にデル、Ｒ’＝−（ＣＨ２）、ＣＨ３、Ａ＝
）ランス−ＣＨ＝ＣＨ−およびＢ＝原子価結合〕の製造 ５■（０，０２ミリモル）のピリジニウムトシレ−）ｔ
−１３８４（０，２７ミリモル）の１１．１５−ジアセ
チル−２’、５’−インターフラニレン−２゜３．４−
トリノール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５−
メトキシ−ｐＧＦｌａメチルエステル〔式（ｆｆ）の化
合物、式中Ｒ”＝＝メチル、Ｒ′１＝アセチル、Ｒ”−
（ＣＨ２）４ＣＨｎ、Ｒ４＝メチル、Ａ＝）ランス−Ｃ
試Ｈ−およびＢ＝原子価結合〕を１５−のベンゼン中に
含む溶液に添加する。混合物は還流下に６０分沸騰し、
その間形成する水は除去する。

次に１−のトリエチルアミンを混合物に添加し、短かい
カラム（２０ｇの珪藻土デルＧおよび溶離液としてヘキ
サン／酢酸エチル２：１混液）上でクロマトグラフィに
より精製する。表記生成物を無色油として５３ｇの収量
で得る。Ｒ，＝　０．２８（ヘキサン／酢酸”　ｆ　”
　２　’　１　）　％　Ｕｖ（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）　””ｍ
ａｘ＝２３７　ｎｍ、ノｏｇｔ＝５．９７およびλｍａ
：ｃ　＝３０２　ｎｍ、　Ｊ＊ｇｇ＝４．ｌ　　６゜例
１０ ２’、５’−インターフラニレンー２．５．４−トリノ
ール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５−６−シ
ブヒドロ−１）ＧＦｌａＣ式ＣＩ）の化合物、式中Ｒ１
＝水素、ＲＭ＝水素、Ｒ３＝−（ＣＨ２）、ＣＨ３、Ａ
＝トランス−Ｃ憂Ｈ−およびＢ＝原子価納会〕の製造 １０５■（０，２２ミリモル）の１１．１５−ジアセチ
ル−２’、５’−インターフラニレン−２，６゜４−ト
リノール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５，６
−シデヒドローｐＧＦｌａメチルエステル〔式（Ｉ）の
化合物、式中Ｒ１＝メチル、Ｒに＝アセチル、Ｒ”＝−
（ＣＨ＝）、ＣＨ３、Ａ＝）ランス−Ｃ試Ｈ−およびＢ
＝原子価結合〕およびＩＪＩｊ（１ミ’Ｊモル）のＩＭ
ｆｉ性ソーダ水藩液ｔ−５１Ｌｇのメタノール中に含む
溶液ｔ−Ｘ温に２日保持する。次にメタノールを室温で
減圧下に除去し、２０１Ｌｔのエーテルおよび２０−の
水を残留吻に添加する。水性相は再び１０−のエーテル
で洗滌し、約１．２−の硫酸水素ナトリウム溶液を添加
して３〜４の−に酸性化する。水性層は各回２５′Ｉｔ
ｌのエーテルで２回抽出しエーテル相を会せ、各回５−
の飽和食塩溶液で２回洗滌し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。

蒸発後、１６９の表記生成物を得、これはさらに精製を
要しない。物質の物理的特性は例６記載の生成物のもの
と同一である。

例１１ ２’、５’−インターフラニレン−２，３，４−）リノ
ー／Ｌ／−５１９α−エポキシ−９−デオキシ＝５．６
−ジ５”ヒドロ−ｐＧＦ翼メデメチルエステル（１）の
化合物、式中Ｒ１＝＝メチル、Ｒ１＝＝水素、Ｒ条””
−（Ｃ’ｈ）４ｃａ３、Ａ＝）ランス−Ｃ許ＣＨ−およ
びＢ＝原子価結合〕の製造 ９４■（０゜２０ミリモル）の１１．１５−ジアセチル
−２’、５’−インター７ラニレンー２，６゜４−トリ
ノー／Ｌ’−５１９α−エポギシ−９−デオキシ−５，
６−ジデヒド”　−ｐＧＦ１ａメチルエステル〔式（１
）の化合物、式中Ｒ１＝メチル、Ｒ″＝＝アセチル’＝
−（ＣＨ２）４ＣＨ，、Ａ＝）ランス−Ｃ試Ｈ−および
Ｂ＝原子価結合〕および１ｄ（１ミ！Ｊモル）の１Ｍの
ソジウムメトキサイドメタノール博液を３ｍｌのメタノ
ール中に含む溶液を室温で６時間攪拌する。５Ｑｍｊの
エーテル添加後、混合物はＢｙｔｔの冷水、各回８−の
飽和食塩溶液で２回洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥する。短かいカラム（１０ｇの珪藻土デルＧおよび
溶離液としてヘキサン／アセトン２：１混液）上のクロ
マトグラフィによる精製後、６６ｇの表記生成物を単離
し、これは例２記載の物質と完全に一致する。

例１２ ２’、５’−インター７ラニレンー２．３．４−トリノ
ール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−６−デロモ
ーｐｏｐ’１αメチルエステルＣ式（Ｉｌａ）　（Ｄ化
合物、式中Ｒ”＝＝メチル、Ｒ″＝＝水素隘−（ＣＨ２
）４ＣＨ３、Ａ＝）ランス−Ｃ許ＣＨ−１Ｂ＝原子価結
曾およびＸ＝臭素〕の製造 ６０■（０，５３ミリモル）のＮ−プロモサクシンイミ
ドｔ−８７■（０，２ミリモル）の２’、５’−インタ
ーフラニレン−２，３，４−）リノール−ｐＧＦ２αメ
チルエステル〔式（１）の化合物、例中Ｒ”　＝メチル
、Ｒ”　＝水素、Ｐシ（ＣＨＩ）４ＣＨ３、Ａ＝トラン
ス−１式Ｈ−およびＢ＝原原子価結合管３−のジクロロ
メタン中に含む溶液に添加し、混合物は室温で３時間攪
拌する。反応混合物は予備精製を行なわずに短かいカラ
ム（２０Ｉの珪藻土デルＧおよびジクロロメタン／アセ
トン２：１混液）上でクロマトグラフィにかｆｆ、５０
ｍｇの表記生成物を得る。Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン／
アセトンに　１　）　、　　Ｉコ［１ジ’（Ｃ２Ｈ５０
Ｈ）　：　　λｍａｘ＝２　５　８　　ｎｍ、　　ノｏ
ｇｇ＝＝４．１６゜ 例１６ ２’、５’−インターフラニレン−２，３，４−）リノ
ー／Ｌ／−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−６−フ
ェニルセレニル−１６、１７、１８、１９゜２０−ペン
タノール−１５−シクロペンチル−ｐＧＦｌ、メチルエ
ステル〔式（Ｉ［）の化合物、式中Ｒ１＝メチル、Ｒ′
！＝水素、Ｒらシクロペンチル、Ａ＝”トランス−ＣＢ
−ＣＨ−、Ｂ　＝原子価結合およびＸ−Ｃ６Ｈ５−８６
−基〕の製造 ２．６０１１　（０，６６ミリモ／Ｉ／）の２’、５’
−インターフラニレン−２，３，４−）リノール−ｐＧ
Ｆｓａメチルエステル〔式（１）の化付物、式中Ｒ１＝
＝メチル、Ｒ”　＝水素、Ａ＝−Ｃ憂Ｈ−１’Ｒ’＝＝
シクロペンチルおよびＢ＝原原子価結合管１００−のジ
クロメタン中に含む溶液に２．７９８１１の炭酸水素ナ
トリウムを懸濁後、３０−のジクロロメタンに溶解シタ
フェニルセレニルクロリｌ’１．９１２．ＶＣ９，９９
ミリモル）ｔ−前者の溶液に−７８”０で６０分以内に
滴加する。混合物は６０分攪拌し、次に５ｊｌＩ７！の
トリエチルアミンを添加し、溶液は室温まで加温する。

５００−のエーテル添加後、７Ｑｉｕの水、７０−の飽
和食塩溶液で連続洗滌する。短かいカラム（２５０，ｆ
の珪藻土デルＧおよびヘキサン／アセトン２：１混液か
らヘキサン／アセトン１：１混液の８６勾配）上の力２
ムクロマトグラフイによる精製後、白色結晶としてｉ、
ｉｓｏｇの表記生成物を得る。ｍ、ｐ、ｉ　５５〜１５
４℃、Ｒ，〜０．５３（酢酸エチル）、ＵＶ（Ｃ２Ｆ！
５０Ｈ）　：λ　　　　＝　２　６　０　　ｎｍ　、ノ
ｏｇ　　ａ　　＝　４．２　０　５゜ｍａ！ 例１４ ２’、５’−インターフラニレンー２，３．４−）リノ
ール−５，９α、−エポキシ−９−デオキ′シー５．６
−シデヒドロー１６．１７．１８．１９゜２０−ペンタ
ノール−１５−シクロペンチル−ｐＧＦｌａメチルエス
テル〔式（１）の化合物、゛式中Ｒ１＝＝メチル、Ｒ２
＝水素、Ｒ３＝シクロペンチル、Ａ＝）ランス−Ｃ）！
＝ＣＨ−およびＢ＝原子価結會〕の製造 ６ｄの炭酸水素ナトリウム飽和溶液および６４７〜（３
，，０２ミリモル）のメタ過ヨード酸ナトリウムを、１
．１　ｇ（２，０２ミリモル）の２’、５’−インター
フラニレンー２．３．４−トリノール−５゜９α−エポ
キシ−９−デオキシ−６−フェニルセレニル−１６，１
７，１８，１９，２０−ペンタ／−ｙ−１５−シクロペ
ンチル−ｐＧＦｌａメチルエステル（上記例に記載の生
成物）ｔ−０℃に冷却し７ｔ５　Ｑｄのメタノール中に
含む溶液に添加する。

０℃で６０分、２５℃で３時間攪拌後、反応混合物は吸
引濾過し、沈澱は各回５１Ｌｔのメタノールで２回洗滌
し、濾液は減圧下にほとんど完全に蒸発する。残留物は
２００−の酢酸エチルで稀釈し、２０−の水、次に２０
−の飽和食塩溶液で抽出し、最後にトリエチルアミンの
存在で無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。短かいカラ
ム（１００，Ｖの珪藻土デルＧおよび溶離液として１ｅ
ｓのトリエチルアミンを含むヘキサン／アセトン２：１
？１＆液）上のクロマトグラフィによる′ｓ表裏後黄色
がかつ几結晶物質として２９８〜の表記生成物を得る。

ｍ−ｐ、１３１〜１３４℃、Ｒｆ　＝　０．２７　（ヘ
キサン／アセトン６：２）。

例１５ ２’　、　５’−インターフラニレン−２，５，４−）
リノール−５，９α−エポキシ−９−デオキシー５．６
−シデヒドロー１６．１７．１８，１９゜２０−ペンタ
ノール−１５−シクロペンチル−ｐＧＦ１ａＣ例（１）
の化合物、式中Ｒ１＝水素、Ｒ″＝＝水素３＝シクロペ
ンチル、Ａ＝ト２ンスーＣ）（Ｈ−およびＢ−原子価結
合〕の製造 １５１Ｌｌのメタノール中に２５０ｄ（０，６４ミリモ
ル）の２’、５’−インターフラニレン−２，６゜４−
トリノール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５，
６−シデヒドロー１６．１７．１８゜１９　、２０−ペ
ンタノール−１５−シフ四ペンチ／Ｉ／　−ｐＧＦ１α
メチルエステル（上記例に記載の生成物）および５ｍ（
５ミリモル）の１Ｍ苛性ソーダ水溶液を含む溶液を室温
で６時間保持し、次にそのおよそ半容まで蒸発し、次に
混合物は次のように冷却溶媒によジ槽襄する。２５ｄの
水および２５−のエーテルで稀釈し、水性相は１Ｍの硫
酸水素ナトリウム溶液を添加して３〜４のβ値に酸性化
する。白色沈澱物質は５０−の酢酸エチルに溶解し、２
相を分離する。水性相は再び２０ｍ１の酢酸エチルで洗
滌し、酢酸エチル相は合せ、各回１０ｄの飽和食塩ｆｆ
４液で２回洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する
。蒸発後、白色結晶形で１９９■の表記生成物を得る。

ｍ、ｐ、１５７〜１６０°、”（＝　０．２８　（ヘｙ
ゼア　／　シｒ　＊　ｔ　ン／　酢酸２０　：１０：　
１　）。

例１６ ２’、５’−インターフラニレン−２，３，４−）リノ
ー／Ｉ／−５＊　９α−エポキシ−９−デオキシ−５，
６−シデヒドロー１６．１７．１８，１９゜２０−ペン
タノール−１５−シクロペンチル−ｐＧＦｚａカルシウ
ム塩〔式（１）の化合物、式中Ｒ−〇ａ”／１　％　”
　＝水素、Ｒ３−シクロペンチル、Ａ＝トランス−〇［
Ｈ−１Ｂ＝原子価結合〕の製造１０−のメタノール中に
１７６ｍ９（０，４５ミリモル）の２’、５’−インタ
ーフラニレン−２，６゜４−トリノール−５，９α−エ
ポキシ−９−デオキシ−５，６−ジデヒドロ−１６，１
７，１Ｂ。

１９．２０−ペンタノール−１５−シクロペンチル−ｐ
ＧＦ１ａメチルエステルおよび５ｄの１Ｎ苛性ソーダ痔
液を含む溶液ｔ−室温で９０分攪拌し、内次にメタノー
ルは減圧下に除去する。１０−の水′ｔ−残貿物に添加
し、２５ｄのエーテルで洗滌後、水性相は約５−の１Ｍ
硫酸水素ナトリウム溶液を添加して４のβ値に酸性化し
、各回３０−の酢酸エチルで３回冷抽出する。曾せた酢
酸エチル溶液は１０′ＩＬｔの飽和食塩溶液で洗滌する
。蒸発後、残貿物は１０−のテトラヒドロフランに溶解
し、３−の水の添加後、３０Ｍ９（０，５３ミリモル）
の酸化カルシウムを添加する。生成温潤溶液は一夜攪拌
し、次に濾過し、濾液は乾燥するまで蒸発し、ベンゼン
添加後、再び乾燥するまで蒸発する。蒸発残買物は２０
′Ｉｌｔのエタノールと共に２０分攪拌し、濾過する。

濾液の蒸発後、純粋物質として白色結晶の表記生成物を
得る。ｍ−ｐ−１５Ｑ〜１５５°０（分解しながら）、
Ｒ，＝　０．２８　（ベンゼン／ジオキサン／酢酸２０
：１０：１）。

化合物のＣａ含量に酸を使用することにより電導度滴定
により測定することができる。この場合、１５１１Ｉ９
の試料のＣａ含量はＣ１，７８５ダであることがわかつ
几。

例１７ ２’、５’−インターフ２ニレン−２，３，４−トリノ
ール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−６−フエニ
ルセレエルー１３．１４−ジデヒドロ−２０−メチル−
ｐＧＦ１ａメチルエステル〔式（Ｉｆ）の化合物、式中
Ｒ１；メチル、ＲＺ−＝水素、Ｒ３＝＝ｎ−Ｃ５Ｈ１１
−、Ａ　＝−Ｃ−Ｃ−、Ｂ　””−ＣＨＲ５、Ｒ５＝水
素およびＹ　””　Ｃ５Ｈａ−８ｅ−４ｉ　”ｌの製造
１５ｄのツク０口）１ｐン中に７８０ｍｇ（１，９３ミ
リモル）の２’、５’−インターフラニレン−２゜３．
４−）リノール−１３，１４−ジデヒドロ−２０−メチ
ル−ｐＧＦ、ａメチルエステル〔式（１）の化合物、式
中Ｒ１＝ｙ’チＡ−１Ｒ２＝水素、Ｒ””ｎ−Ｃｌ５Ｈ
１１−１Ａ＝−Ｃａ−Ｃ−１Ｂ　＝−ＣＨＲ’およびＲ
５＝水素〕を含む溶液に１９４１１１９（２，３１ミリ
モル）の炭酸水素ナトリウムｔ−添加後、溶液は一７８
℃に冷却し、５ｄのジクロロメタンに溶解した４　４３
１１１＆　（２，３１ミリモル）のフェニルセレニルク
ロリドヲ攪拌しながら１０分以内に添加し、この混合物
は一７８℃で追加の１時間攪拌する。５０−の酢酸エチ
ルで稀釈後、１０−の炭酸水素ナトリウム飽和溶液、２
０−の水、２０ｄの飽和食塩浴液で連続洗滌し。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。短かいカラム（７
０ｇの珪藻土デルＧおよび溶離液として酢酸エチル／ヘ
キサン２：１混ｇ）上のクロマトグラフィによる精製後
、無色油として２００〜の表記生成物を得る。Ｒｆ＝０
．３１（＃酸エチル／ヘキサン２：１）、ＵＶ（Ｃ，Ｈ
５０Ｈ）　：λ（Ｂａｚ　＝　２５９　ｎＩｎｓ）ｏｇ
　　ａ　　＝　４．２　２　０゜例１Ｂ ２’、５’−インターフラニレ／−２ｔ３１４−）リノ
ー／’　−５ｐ　９α−エボ會シー９−デオキシ−５，
６，１３，１４−テトラデヒドロ−２０−メチル−ｐＧ
Ｆ１αメチルエステル〔式（Ｉ）の化合物、式中Ｒ１＝
＋メチル、Ｒに＝水素、Ｒ””　ｎ−Ｃ３Ｈ１１−１Ａ
＝−Ｃ−Ｃ−１Ｂ　＝　−Ｃ１（Ｒ’　オヨびＲａ＝水
素〕ノ裂造 調造３ダ（０，６７ミリモル）のメタ過ヨード酸ナトリ
ウムｔ−３−のメタノール中に２５０叩（０，４５ミリ
モル）の２’、５’−インターフラニレンー２．３．４
−）リノール−５，９α−エボキ、　　シー９−デオキ
シ−６−フェニルセレニル−１６゜１４−ジデヒドロ−
２０−メチル−ｐＧＦｌａメチルエステル（上記例に記
載のように製造）および０．５−の炭酸水素ナトリウム
飽和溶液を含む溶液に０″Ｃで重加する。混合物は０°
０で６０分、次に室温で一夜攪拌する。濾過後、沈澱は
５４の酢酸エチルで洗滌する。濾液は１０−の水で稀釈
し、各回２０１１Ｊの酢酸エチルで２回抽出する。合せ
た有機溶液は各回５ｍの飽和食塩溶液で２回洗滌し、次
にトリエチルアミンの存在で無水硫酸マグネシウム上で
乾燥する。短かいカラム（３０１の珪藻土デルＧおよび
溶離液として１チのトリエチルアミンを含むジクロロメ
タン／アセトン４：１混液）上のクロマトグラフィによ
る精製後、放置すると結晶になる無色油として２４〜の
表記生成物を得る。Ｒｆ＝０．４１（ジクロロタン／ア
セトン４：１）、ｍ、Ｐ、　９９〜１００℃。

例１９ ２’　、　５’−インターフラニレン−２，５，４−）
リノール−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５，６
，１３，１４−テトラデヒドロ−２０−メチル−ｐＧＦ
ｚａ（式（Ｉ）の化合物、式中ＨＡ　＝＝水素、Ｒ″＝
＝水索３＝ｎ−Ｃ５Ｈ１１−１Ａ＝−ＣＷｍＣ−１Ｂ＝
−ＣＨＲ’　ｊ？よびＲＢ　＝＝水素〕の製造１６ＩＩ
Ｌｔのメタノール中に２４■（０，０６ミリモルの２’
、５’−インターフラニレンー２．３．４−トリノール
−５，９α−エポキシ−９−デオキシ−５，６，１６，
１４−テトラデヒド四−２０−メチル−ｐＧＦｌ　メチ
ルエステル（上記例に記載のように製造）および０．３
１＋１４　（０，３ミリモル）の１Ｎ苛性ソーダ水溶液
を含むｆＩｉｆ７．を室温で一夜攪拌する。次にメタノ
ールは減圧下に蒸発し、残留物は２１ｘｌの水で稀釈す
る。次の操作は水冷下に５〜１０°Ｃの温度で溶媒を使
用して行なう。混合物はＩＭ＠酸水素ナトリクム溶液を
添加して６〜４のＰ）１値に酸性化し、次に沈澱物質は
各回１０−の酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル相
を合せ、各回６ｄの飽和食塩浴液で２回洗滌後、有機溶
液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発後
、白色油として１９ｍ９の目的生成物を得る。

Ｒｆ＝　０．４６　（ベンゼン／ジオキナン／酢戚２０
：１０：１）。

）　　　　　　　代理人　　浅　村　　　皓茗１頁の続
き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　　　　　　　識別記号　　庁内整
理番号多発明者　力ロリイ　カネイ　ハンガリア国ブダ
ペ７多発　明　者　　イストバン　トモース　　ハンガ
リア国ブダペヌコージイ ）発　明　者　　ガボール　コバクス　　ハンガリア国
ブダペヌ掛発　　明　者　　イストバン　スタドラ　　
ハンガリア国ブダペヌＤ発　明　者　　ベーター　コー
ルモー　　ハンガリア国フタペヌクジ ９発　明　者　　パル　ハツドノ１シイ　　ノ１ンガリ
ア国ブダペヌ９発　明　者　　サンドール　ビラグ　　
ハンガリア国ブダペヌ９発　明　者　　ミクロス　　キ
ス　　ハンガリア国ブダペヌト、マルコ　ニー、７ ト、ポズソニイ　ウド　６ ト、ロナ　バルク　４ ト、ネプスタデイオン　ウド　１８ ト、ウリ　ニー、３３ ト、バランヤイ　ニー、３１−ビー ト、サライ　アイ、ニー、２９−エイ ト、ダロス　アイ、ニー、１５ 手続補正書（方Ａ） 昭和６１　年φ月７７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は水素又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル基、無機カチオン又はアミノ基を含むプロトン形
   の塩基を表わし、 Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルカノイル又はベンゾ
   イル基、モノ置換ベンゾイル、トリアルキルシリル又は
   アルコキシアルキル基を表わし、 Ｒ＾３は直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、ハ
   ロゲン又はＣ＿１＿〜＿４アルキル基により任意置換の
   フェニル基、ハロゲン又はＣ＿１＿〜＿４アルキル基に
   より任意置換のヘテロアリール基又はシクロアルキル基
   を表わし、 Ａはエチレン又は￥シス￥−もしくは￥トランス￥−ビ
   ニレン又は−Ｃ＝Ｃ−基を表わし、 Ｂは化学結合、−ＣＨＲ＾５−、−ＣＨＲ＾５−ＣＨ＿
   ２−又は−ＣＨ＿２−Ｏ−基を意味し、そして Ｒ＾５は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキル基を意味する
   ）を有する新規ラセミ形および光学的に活性のインター
   フラニレン−プロスタサイクリン誘導体。 （２）２′，５′−インターフラニレン−２，３，４−
   トリノール−５，９ａ−エポキシ−９−デオキシ−５，
   ６−ジデヒドロ−ｐＧＦ＿１＿ａナトリウム塩。 （３）２′，５′−インターフラニレン−２，３，４−
   トリノール−５，９ａ−エポキシ−９−デオキシ−５，
   ６，１３，１４−テトラデヒドロ−ｐＧＦ＿１＿ａ。 （４）２′，５′−インターフラニレン−２，３，４−
   トリノール−５，９ａ−エポキシ−９−デオキシ−５，
   ６−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
   タノール−シクロペンチル−ｐＧＦ＿１＿ａ。 （５）２′，５′−インターフラニレン−２，３，４−
   トリノール−５，９ａ−エポキシ−９−デオキシ−５，
   ６，１３，１４−テトラデヒドロ−１６，１７，１８，
   １９，２０−ペンタノール−１５−シクロペンチル−ｐ
   ＧＦ＿１＿ａ。 （６）２′，５′−インターフラニレン−２，３，４−
   トリノール−５，９ａ−エポキシ−９−デオキシ−５，
   ６−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
   タノール−１５−シクロペンチル−ｐＧＦ＿１＿ａメチ
   ルエステル。 （７）２′，５′−インターフラニレン−２，３，４−
   トリノール−５，９ａ−エポキシ−９−デオキシ−５，
   ６−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
   タノール−１５−シクロペンチル−ＰＧＦ＿１＿ａ。 （８）２′，５′−インターフラニレン−２，３，４−
   トリノール−５，９ａ−エポキシ−９−デオキシ−５，
   ６−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
   タノール−１５−シクロペンチル−ｐＧＦ＿１＿ａカル
   シウム塩。 （９）２′，５′−インターフラニレン−２，３，４−
   トリノール−５，９ａ−エポキシ−９−デオキシ−５，
   ６，１３，１４−テトラデヒドロ−２０−メチル−ｐＣ
   Ｆ＿１＿ａメチルエステル。および（１０）２′，５′
   −インターフラニレン−２，３，４−トリノール−５，
   ９ａ−エポキシ−９−デオキシ−５，６，１３，１４−
   テトラデヒドロ−２０−メチル−ＰＧＦ＿１＿ａ。 （１１）血小板凝集阻止性、抗血栓性、低血症性および
   抗−アンセロスクレロチック（−ａｎｔｈｅｒｏｓｃｌ
   ｅｒｏ−ｔｉｃ）医薬組成物であつて、活性成分として
   少なくとも１種の新規ラセミ形又は光学的に活性の一般
   式（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、
   ＡおよびＢは特許請求の範囲第１項規定の通りである）
   を有するインターフラニレン−プロスタサイクリン誘導
   体を、通常使用される充填剤、稀釈剤、アロマ付与剤、
   処方助成剤、ｐＨおよび浸透圧調整剤、安定剤および吸
   収促進剤および／又は他の処方化添加物質と混合して含
   むことを特徴とする、上記医薬組成物。 （１２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は水素又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル基、無機カチオン又はアミノ基を含むプロトン形
   の塩基を表わし、 Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルカノイル又はベンゾ
   イル基、モノ置換ベンゾイル、トリアルキルシリル又は
   アルコキシアルキル基を表わし、 Ｒ＾３は直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、ハ
   ロゲン又はＣ＿１＿〜＿４アルキル基により任意置換さ
   れたフェニル基、ハロゲン又はＣ＿１＿〜＿４アルキル
   基により任意置換されたヘテロアリール基又はシクロア
   ルキル基を表わし、 Ａはエチレン又はシス−又はトランス−ビニレン又は−
   Ｃ＝Ｃ−基を表わし、 Ｂは化学結合、−ＣＨＲ＾５−、−ＣＨＲ＾５−ＣＨ＿
   ２−又は一ＣＨ＿２Ｏ−基を意味し、そして Ｒ＾５は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキル基を意味する
   ）を有する新規ラセミ形および光学的に活性のインター
   フラニレン−プロスタサイクリン誘導体の製造方法にお
   いて、 （ａ）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ＢおよびＲ＾５
   は上記規定の通りである）を有する化合物を一般式 Ｅ−Ｘ （式中、Ｅはハロゲン、酸アミド基又は酸イミド基を表
   わし、Ｘはハロゲンを意味する）を有する化合物と反応
   させ、一般式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ＢおよびＸは上
   記規定の通りである）を有する生成化合物を塩基により
   処理し、又は （ｂ）一般式（III）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
   ＡおよびＢは上記規定の通りである）を有する化合物を
   一般式Ｆ−Ｙ 〔式中、ＹはＲ＾６−Ｓｅ−基（式中、Ｒ＾６はハロゲ
   ン又はＣ＿１＿〜＿４アルキル基により任意置換された
   フェニル基を意味する）を表わし、Ｆはハロゲン又はＣ
   ＿１＿〜＿４アシル基を意味する〕を有する化合物と反
   応させ、一般式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＡおよびＢおよびＹ
   は上記規定の通りである）を有する生成化合物を酸化剤
   により処理し、又は （ｃ）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＡおよびＢは上記規定の通り
   である）を有する化合物を一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾１は上記規定の通りである）を有する化合物
   と塩基の存在で反応させ、一般式（IV）▲数式、化学式
   、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＡおよびＢは上記規
   定の通りであり、Ｒ＾４は水素又はＣ＿１＿〜＿４アル
   キル基を意味する）を有する生成するケトン誘導体を酸
   触媒の存在で加熱し、 そして任意にはヒドロキシルおよび／又はカルボキシル
   基の保護基を除去し、および／又は任意には生成物質を
   塩に変換することを特徴とする、上記方法。 （１３）一般式Ｅ−Ｘのハロゲン化剤としてハロゲン、
   Ｎ−ハロゲン化酸イミド、好ましくはヨード元素又はＮ
   −ブロモサクシンイミドを使用することを含む、特許請
   求の範囲第１２項方法（ａ）記載の方法。 （１４）塩基としてアミジン−タイプの塩基、好ましく
   はジアザバイシクロウンデセン（ＤＢＵ）を使用するこ
   とを含む、特許請求の範囲第１２項方法（ａ）記載の方
   法。 （１５）一般式Ｆ−Ｙの試薬としてフェニルセレニルク
   ロリド又はフェニルセレニルブロミドを使用することを
   含む、特許請求の範囲第１２項方法（ｂ）記載の方法。 （１６）酸化剤として過酸化物−含有化合物又は過ヨー
   ド酸誘導体、好ましくはメタ過ヨード酸ナトリウムを使
   用することを含む、特許請求の範囲第１２項方法（ｂ）
   記載の方法。 （１７）一般式（IV）の化合物として２−フランカルボ
   ン酸を使用することを含む、特許請求の範囲第１２項方
   法（ｃ）記載の方法。 （１８）塩基としてアルキルリチウム化合物、好ましく
   はリチウムジイソプロピルアミド又はブチルリチウムお
   よび溶媒としてエーテル−タイプの溶媒、好ましくはテ
   トラヒドロフランおよび／又は中性極性溶媒、好ましく
   はヘキサメチルリン酸トリアミドおよび／又はこれらの
   混合物を使用することを含む、特許請求の範囲１２項方
   法（ｃ）記載の方法。 （１９）酸触媒として強鉱酸又は強有機酸、好ましくは
   ｐ−トルエンスルホン酸を使用し、５０〜２００℃、好
   ましくは７０〜９０℃の温度で加熱することを含む、特
   許請求の範囲第１２項方法（ｅ）記載の方法。 （２０）血小板凝集阻止性、抗血栓性、低血症性および
   抗−麻酔症性医薬組成物の製造方法において、活性成分
   として少なくとも１種の新規ラセミ形又は光学的に活性
   の一般式（ I ）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ５、ＡおよびＢは特許請求の範囲第１項に規定の通りで
   ある）を有するインターフラニレン−プロスタサイクリ
   ン誘導体を通常使用される充填剤、稀釈剤、アロマ付与
   剤、処方助成剤、ｐＨおよび浸透圧調整剤、安定剤およ
   び吸収促進剤および／又は他の処方化添加物質と混合す
   ることを特徴とする、上記方法。