DD244343A5 - Neue interfuranylen-prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Interfuranylen-prostacyclin-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R1 fuer Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein anorganisches Kation oder eine an der Aminogruppe protonierte Form einer aminogruppenhaltigen Base steht, R2 Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe, eine Benzoyl-, Trialkylsilyl- oder Alkoxyalkylgruppe bedeutet, R3 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe oder Cycloalkylgruppe bedeutet, A fuer eine Aethylgruppe, eine cis- oder trans-Vinylengruppe oder die Gruppe CC steht, B eine chemische Bindung oder eine Gruppierung der Formeln CHR5, CHR5CH2 oder CH2O bedeutet, (R5H oder Alkyl). Die Verbindungen sind pharmakologisch wirksam, sie hemmen die Blutgerinnung, senken den Blutdruck und weisen antothrombotische und antiarteriosklerotische Wirkungen auf.
Description
-2- Z44 343 Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmazeutisch verwendbaren, biologisch aktiven Interfuranylen-prostacyclin-Derivaten. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I), worin R1 fürWasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, für ein anorganisches Kation oderfür
eine an der Aminogruppe protonierte Form einer aminogruppenhaltigen Base steht, R2 Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach substituierte Benzoylgruppe,
eine Trialkylsilylgruppe oder eine Alkoxyalkyigruppe bedeutet, R3 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen substituierte Heteroarylgruppe oder eine Cycloalkyigruppe bedeutet, A füreineÄthylengruppe^inecis-odertrans-VinylengruppeodereineGruppe-C^C-steht, B eine chemische Bindung oder eine Gruppierung der Formeln-CHR5-,-CHR5-CH2-oder-CHz-O-bedeutet, wobei R5 fürWasserstoff odereineAlkylgruppemiti^Kohlenstoffatomensteht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als Racemate oder als optisch aktive Isomere hergestellt werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen .
Das Prostacyclin (PGI2), ein im Organismus von Säugern verbreitet vorkommender Metabolit der Arachidonsäure, wurde 1976 entdeckt. Die Substanz hat zahlreiche pharmakologisch verwertbare Wirkungen, zum Beispiel hemmt sie die Aggregation der Blutblättchen, verringert den Blutdruck, erweitert die Luftwege und vermindert die Magensäuresekretion. In manchen Organen, zum Beispiel dem Magen, der Leber, dem Herzen, der Niere usw. übt sie eine sog. cytoprotektive Wirkung aus, d. h. sie kompensiert beziehungsweise heilt die destruktiven Folgen schädlicher Einwirkungen auf diese Organe. Mit den erwähnten pharmakologischen Wirkungen des PGI2 befassen sich zahlreiche zusammenfassende Publikationen (z. B. Flohe u.a.: Arzneimittel Forschung 33,1240 [1983]; S.Moncadaund J. R. Vane: J. Med.Chem. 23,591 [1980]; W.Bartmanu.a.: Angewandte Chemie, Int. Ed. Ehgl. 21,751 [1982]; R. F. Newton u.a.: Synthesis 1984449).
Die vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen von PGI2 werden heute bereits klinisch genutzt. Das Natriumsalz der Verbindung wurde unter der Bezeichnung Flolan oder unter der Bezeichnung Cycloprostin (Drugs of Today 19,605 [1983]) 1983 für folgende Indikationen auf den Markt gebracht: cardiopulmonare Bypass-Verfahren, Perfusion bei unzureichender Leberfunktion, Hämodialyse der Niere.
In der Verwendung von PGI2 verursacht die außerordentliche Labilität der Verbindung ernste Probleme (A. J. Kresge u.a.: J.Chem.Soc.Chem.Comm. 1979,129). Der empfindlichste Teil des Moleküls ist die Enolätherfunktion. Die wichtigsten chemischen und biologischen Stabilisierungsprinzipien dieser Enolätherfunktion sind in der oben genannten Literatur zu finden. *. ' ' " ', ' ' - · · .· .".;. .. - .: .". "'· . ' - : .
Mit der Erfindung soll der genannte Mangel der Instabilität beseitigt werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung stabilerer Wirkstoffe der eingangs genannten Art bereitzustellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, m R3, A, Bund R5 wie oben definiert sind, werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
worin die Bedeutung von A und B die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
. -.;;. .E-X, ' . : '. ;. ./. ' · ' ' ..-' . · ' -. ' '
worin E für ein Halogenatom, eine Säureamid-oder eine Säureimidgrüppe steht und X ein Halogenatom bedeutet,
umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Il a), worin R1, R2, R3, A, B und X wie oben definiert sind, mit einer Base behandelt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R1, R2, R3, A und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
.F-Y, . - ;/ .' Λ. ' . - ; . ; -. '': ' · ' '. " . :
worin Yfür eine Gruppierung R6-Se—steht, wobei
R6 füreinegegebenenfallsdurchHalogenoderAlkylmiti^KohlenstoffatomensubstituiertePhenylgruppestehtund F ein Halogenatom oder eine Acylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet— umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (lib), worin R1, R2, R3, A, B und Y wie oben definiert sind, mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R2, R3, A und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl), worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eine Base umsetzt und das erhaltene Ketonderivat der allgemeinen Formel (IV), worin R1, R2, R3, Aund B wie oben definiert sind und R4 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines sauren Katalysators erwärmt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als die stabilen und pharmakolögisch selektiv wirksamen Analogen einer physiologisch sehr bedeutenden natürlichen Substanz, des Prostacyclins (PGI2), angesehen werden. . .
Die erfindungsgemäßen PGI2-Analogen der allgemeinen Formel (I) sind wesentlich stabiler als das PGI2 selbst. Sie sind auf eine in der Literatur bisher nicht beschriebene Weise stabilisiert. Der Grund ihrer Stabilität ist in ihrer chemischen Struktur zu suchen. Abweichend vom natürlichen Prostacyclin ist ihr oberer Ring nicht 5-, sondern 6gliedrig. In diesem ist die ungewöhnliche endocyclische Enolätherfunktion zu finden, die durch den in die obere Kette eingebauten Ring stabilisiert wird. Diese Wirkung ist auf die Delokalisation des Elektronensystems zurückzuführen.
Die auf neuartige Weise stabilisierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen in überraschender Weise das für das natürliche Prostacyclin (PGI2) charakteristische Wirkungsspektrum, jedoch ist ihre Stabilität bei gleichzeitig selektiver Wirkung wesentlich größer. Die neuen Verbindungen können auf die oben beschriebene Weise, d. h. nach den Verfahrensvarianten a), b) und c) hergestellt werden. Die Herstellung wird im folgenden ausführlicher beschrieben.
a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (111) wird mit einem Halogenierungsmittel der allgemeinen Formel E-X bei Temperaturen zwischen — 20cC und +1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder in dipolaraprotischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Acetonitril oder in Alkoholen, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, oder auch in aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, vorgenommen. Als Base können anorganische Basen, vorzugsweise Alkalimetallcarbonate (Natrium-, Kaliumcarbonat) oder Alkalimetallhydrogencarbonate (Natriumhydrogencarbonat), verwendet werden, es kann aber auch ohne Basenzusatz gearbeitet werden. Gemäß einer bevorzugten Variante des Reaktionsschrittes verwendet man als Reagens der Formel E-X N-Brom-succinimid, als Lösungsmittel Dichlormethan und nimmt die Umsetzung ohne Basenzusatz, bei Raumtemperatur vor.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ma) wird dann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel mit Hilfe einer organischen oder anorganischen Base einer HX-Eliminierung unterzogen, wobei die Interfuranylen-prostacyclin-Derivate der allgemeinen Formel (I) entstehen. Die Eliminierungsreaktion wird bei 0-200CC, vorzugsweise 80-1200C, vorgenommen. Als organische Base verwendet man vorzugsweise Amidine, zum Beispiel Diazabicyclo-nonen (DBN) oder Diazabicyclo-undecen (DBU), oder tertiäre Amine, zum Beispiel Triethylamin, aromatische Basen, zum Beispiel Pyridin. Bei der Verwendung von anorganischen Basen kommen vorzugsweise Alkalimetallhydroxyde, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Alkalimetallhydrogencarbonate, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, in Betracht. Als Lösungsmittel können anorganische Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, oder organische Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohole wie Methanol oder Äthanol, oder aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, oder dipolare aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylsulfoxyd, verwendet werden. Die Eliminierungsreaktion wird am vorteilhaftesten in Benzol oder Toluol mit DBN oder DBU als Base bei etwa 80-1200C vorgenommen.
b) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird mit einem Reagens der allgemeinen Formel F-X umgesetzt. Diese Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -8O0C und +15O0C, vorzugsweise bei -780C in einem Lösungsmittel vorgenommen. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Il b) wird dann einer oxydativen Eliminierung unterzogen. Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kommen insbesondere folgende Lösungsmittel zum Einsatz: halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol oder Toluol, oder Alkohole wie Methanol. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer anorganischen Base, vorzugsweise Alkaiimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallhydrogencarbonate, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, vorgenommen werden. Am vorteilhaftesten ist es, die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Phenylselenylchlorid (Verbindung der Formel FY mit F = C6He-Se und Y = Chloratom) in Dichlormethan als Lösungsmittel bei -60°C bis-80°C in Abwesenheit einer Base umzusetzen. Die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Il b) wird dann mittels der aus der Literatur gut bekannten Oxydationselimination (D.L.J.C|ive: Tetrahedron 34 [1949,1978]; J.Reich, Accts.Chem.Res.12,22 [1979]) zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Dabei werden als Oxydationsmittel vorzugsweise anorganische Peroxyde, zum Beispiel Wasserstoffperoxyd, Perjodsäure, Natriummetajodat, oder organische Peroxyde, zum Beispiel Peressigsäure, Metachlorperbenzoesäure, tert.-Butylhydroperoxyd, eingesetzt. Als Lösungsmittel kommen anorganische Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, oder organische Lösungsmittel, vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, oder Alkohole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, oder Äther, zum Beispiel Diäthyläther oder Gemische der aufgeführten Lösungsmittel in Frage. Die Oxydationseliminierung wird bei -4O0C bis 5O0C, vorzugsweise bei 0-250C, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Alkalicarbonaten, zum Beispiel Natriumcarbonat, oder Alkalihydrogencarbonaten, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, vorgenommen. Unter den angegebenen Bedingungen führt die Oxydationsreaktion, wie anzunehmen ist, zu dem entsprechenden Selenoxyd. Dieses kann jedoch nicht nachgewiesen werden, da es, wie anzunehmen ist, in Übereinstimmung mit den Literaturangaben sofort zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) weiterreagiert.
Der Schritt der oxydativen Elimination wird am vorteilhaftesten in einem Gemisch aus Wasser und Methanol, bei Temperaturen zwischen O0C und 250C mit Natriummetaperjodatin Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat vorgenommen. Die gemäß den Verfahrensvarianten a) und b) als Ausgangsstoffe zu verwendenden PGF2a-Analoge der allgemeinen Formel (III) können mittels aus der Literatur bekannter Verfahren (siehe zum Beispiel M.P.L.Caton: Tetrahedron 35,2705 [1979] sowie die dort angegebene Literatur) hergestellt werden.
c) Ein Lacton der allgemeinen Formel (V) wird mit einem Furanderivat der allgemeinen Formel (Vl) umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, oder in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —8O0C und 25°C, vorzugsweise bei —78°C, in Gegenwart einer Base, insbesondere eines Alkyllithiums, zum Beispiel n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium, oder eines Alkalimetallhydrides, zum Beispiel Natriumhydrid, oder eines Lithiumalkylamids.zum Beispiel Lithiumdiizopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, vorgenommen. Die Base wird in einfach bis dreifach äquivalenter Menge eingesetzt. Besonders bevorzugt ist es, die Reaktion bei -78°C in Tetrahydrofuran mit der äquivalenten Menge n-Butyllithium ablaufen zu lassen. Das dabei hergestellte Ketonderivat der allgemeinen Formel (IV) wird nmanischen Lösunasmittel, wie Aromaten, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder chlorierten Lösungsmitteln,
wie Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer aromatischen Sulfonsäure wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, oder dem mit einer organischen Base gebildeten Salz einer organischen Sulfonsäure, zum Beispiel Pyridiniumtosylat, auf 50-2000C, vorzugsweise auf 70-900C erwärmt. Das bei der Umsetzung gebildete Wasser wird mittels eines Wasserabscheiders entfernt. Am günstigsten ist es, die Reaktion bei 70-900C, in Gegenwart von Pyridiniumtosylat als Katalysator in Benzol in Lösungsmittel ablaufen zu lassen.
Die gemäß der Verfahrensväriante c) als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Lactone der allgemeinen Formel (V) sind zum Teil aus der Literatur bekannt (R.A.Johnson, E.G.Nidy, J.Org.Chem.45,3802 [1980]), zum/Teil können sie mit Hilfe bekannter Verfahren hergestellt werden. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die nach den Methoden a), b) beziehungsweise c) erhalten wurden, können gewünschtenfalls die Schutzgruppen R1 und R2 mittels aus der Literatur bekannter Verfahren abgespalten werden. Ferner können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls Salze gebildet werden.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde mit der Stabilität des PGI2-Natriumsalzes verglichen. Letzteres ist eine sehr labile Verbindung, ihre Halbwertszeit beträgt bei pH = 7,4 lediglich 3-4 Minuten. Die freie Säure kann wegen ihrer noch größeren Labilität überhaupt nicht hergestellt werden (R.A.Johnson u.a.: J.Am. Soc. 100,7690 [1978]). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (l)sind wesentlich stabiler. Das2',5-lnterfuranylen-2,3,3-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGF2azum Beispiel kann bei pH = 7,4 in Form der freien Säure 12 Stunden lang ohne erwähnenswerte Zersetzung gelagert werden. Bei einer Lagertemperatur von -2O0C liegt die zersetzte Menge nach einem Monat unter 10%. Die Halbwertszeit des 2:5'lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9o:-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGF1a beträgt bei einem pH-Wert von 3 etwa 3 Stunden.
Eine der pharmakologisch aktivsten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist das 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGF1a, für dessen Wirkung die folgenden Daten charakteristisch sind;
1) Hemmung der mit 2/iM ADP in blutplättchenreichem Plasma ausgelösten Blutaggregation: ID50 = 20 ng/ml (Human-RRP), ID50 = 350 ng/ml (Hasen-PRP)
Für andere der neuen Verbindungen wurden im Fall von Human-PRP die folgenden Hemmwerte gemessen: 2',5'-lnterfuranylen-2/3,4-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGF1α,: 35ng/ml; 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetradehydro-20-methyl-PGF1„: 40ng/ml.
2) Blutdrucksenkung an narkotisierten Katzen bei gleichzeitiger Bolusgabe i.V.: ED5O = 14/u,g/kg Körpergew.
Die die Aggregation der Blutplättchen hemmende Wirkung und die hypotensive Wirkung treten bei einer um etwa eine Größenordnung höheren Konzentration ein, als dies bei der Referenzverbindung PGI2 der Fäll ist. Außer den beschriebenen Wirkungen haben die neuen Verbindungen noch eine ausgesprochene cytoprotektive Wirkung, insbesondere auf mikrocardialem und gastrointestinalem Gebiet, sowie bei Leberschädigungen. An weiteren pharmakologischen Wirkungen ist zu erwähnen, daß die Verbindungen auf die Trachen von Meerschweinchen erschlaffend wirken und die Metastasenbildung von an Ratten hervorgerufenen Tumoren hemmen.
Entsprechend den beschriebenen pharmakologischen Wirkungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in extrakorporalen Kreisläufen (Nierenhämodialyse, Herz-Lungen-Maschine usw.) zur Hemmung der Blutaggregation herangezogen werden, an sich oder mit Heparin kombiniert. Die Substanzen sind ferner zur Behandlung beziehungsweise Heilung von peripheren Gefäßerkrankungen (Artherosclerosis obiiterans, Bürgerkrankheit, diabetische Angiopathie, Raynaud-Krankheit) geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verringern die Größe der Herzinfarktgebiete und den mortalen Prozentsatz. Bei gewissen Arten der Anginaerkrankungen senken die Verbindungen Anzahl und Schwere der Anfälle. Auf Grund ihrer bronchodilatorischen Wirkungen können die Verbindungen auch zur Abschwächung von Asthmaanfällen eingesetzt werden. Im Ergebnis ihrer gastrointestinalen cytoprotektiven Wirkung sind die Wirkstoffe zur Behandlung von Geschwürkranken geeignet. Auch die Bildung von Tochtergeschwülsten (nach der operativen Entfernung von Tumoren) kann mit den Verbindungen verhindert werden.
Bei der mit den die Verbindungen enthaltenden Präparaten vorgenommenen ärztlichen Behandlung ist es ein Vorteil, daß die Verbindungen nicht nur intravenös, subkutan und intramuskulär verabreicht werden können, sondern auch gastrointestinal, d.h. auch peroral. Die erforderliche Dosis beträgt 1 ng-10 mg/kg Körpergewicht. Die jeweils genaue Dosis hängt von dem zu behandelnden Leiden, seiner Schwere, der Geschwindigkeit der Absorption des Arzneimittels, der individuellen Empfindlichkeit und der Reaktionsfähigkeit des Patienten beziehungsweise des zu behandelnden Organes ab, und die erforderlichen Dosen sowie die zweckmäßigste Art der Behandlung können vom Fachmann auf Grund seines Fachwissens leicht festgelegt werden. Zur Herstellung der Arzneimittelpräparate finden die in der pharmazeutischen Industrie üblichen Füll-, Streck- und Hilfsstoffe Verwendung. Unter Hilfsstoffen sind zum Beispiel Duftstoffe, Formulierungshilfen, Stoffe zum Einstellen und Stabilisieren des ph-Wertes und des osmotischen Druckes, Zusätze zur Verbesserung der Resorption usw. zu verstehen. Die Präparate können fest (Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen usw.), flüssig (Flüssigkeiten zum Einnehmen, Tropfen usw.) oder halbflüssig (Salben, Krems, Balsame, Suppositorien usw.) sein.
Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) können als alleinige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden.
Die Erfindung wirdan Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9o:-epoxy-9-desoxy-6-phenylselenyl-PGF1(I-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit X = Ph-Se-, R1 =-CH3, R2 = H, R3 = -(CH2I4CH, A = trans-CH=CH-und
B = chemische Bindung) ;
In eine in 10OmI Dichlormethan hergestellte Lösung von 2,7g (6,88mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-PGF2a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit R1 = -CH3, R2 = H, A = trans-CH=CH-, R3 = n-CsHn und B = chemische Bindung) werden 700mg (8,26mMol) Natriumhydrogencarbonat suspendiert. Zu dem Gemisch wird bei —78°C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 1,63g (8,26mMol) Phenylselenylchlorid in 30ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Die Reaktion läuft innerhalb von 90 Minuten ab. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äther verdünnt, die erhaltene gelbe Lösung wird zuerst mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit 100 ml Wasser und zuletzt mit 100ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch kurze Säulenchromatographie (iOOg Kieselgel G, Elution mit einem Hexan-Aceton-Gradienten, der von der Zusammensetzung 2:1 bis zu der Zusammensetzung 1:1 geändert wird) erhält man 1450mg der Titelverbindung in Form gelblichweißer Kristalle, die bei 86-88°C schmelzen. Rf Äthylacetat): 0,45 UV (EtOH): Amax = 260nm, log ε = 4,210
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGF1a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 für -CH3, R2 für H, R3 für -(CH2)4CH3 Afür trans-CH=CH- und B für chemische Bindung steht)
Zu einer mit 50ml Methanol hergestellten Lösung von 1400 mg (2,56mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9o:-epoxy-9-desoxy-6-phenylselenyl-PGFia-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2UCH3, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung und X = Ph-Se-) werden zuerst 1 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und dann bei 00C in Portionen 820mg (3,84mMol) Natriummetaperjodat gegeben. Das Gemisch wird bei 00C eine Stunde lang, dann bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wird der Niederschlag abgenutscht und mit 2x10 ml Äthylacetat gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit versetzte Filtrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, dann zunächst mit 50 ml Wasser, dann mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und in Gegenwart von Triäthylamin über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird Chromatographien (200g Kieselgel G, Hexan-Aceton-Gradientwie in Beispiel 1). Man erhält 425 mg der Titelverbindung in Form gelblichweißer Kristalle, die bei 114-117°C schmelzen.
Rf (Hexan und Aceton 1:1) = 0,62
UV (EtOH) Amax = 326nm, log ε = 3,93; 301 nm, log e= 4,14
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,6a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGF2a
(Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 = H, R2 = H, R3 = -(CH2I4CH3, A = trans-CH=CH- und B = chemische Bindung) Zu einer mit 10ml Methanol hergestellten Lösung von 400 mg (1,02 mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGF1a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2I4-CH31A = trans-CH=CH-und B = chemische Bindung) werden 5 ml (5mMol) einmolare wäßrige Natronlauge gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Methanol unter vermindertem Druck ohne Heizung abgedampft. Der Eindampfrückstand wird mit auf 50C gekühlten Lösungsmitteln ausgeschüttelt. Zuerst werden 25 ml Äther und 30 ml Wasser zugesetzt, die ätherische Phase wird abgetrennt, dann die wäßrige Phase erneut mit 20ml Äther gewaschen und anschließend mit etwa 8ml wäßriger Natriumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 3-4 angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit 2x25 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit 2x10 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 292 mg der Titelverbindung in Form gelblichweißer Kristalle, die bei 108^-110cC schmelzen
Rf(Benzol, Dioxan und Essigsäure 20:10:1):0,30 UV (EtOH): Kmax = 295nm, log ε = 4,16
Xmax = 235nm, log ε = 3,93 Beispiel 4
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGFi„-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (Ma) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2J4CH3, A = trans-CH=CH- und B = chemische Bindung)
Zu einer mit 20ml Dichlormethan hergestellten Lösung von'528mg (1,40mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-PGF2amethylester (Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2UCH3, A = trans-CH=CH-,B = chemische Bindung) werden zuerst 10ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und dann in Portionen, unter intensivem Rühren bei 00C 310 mg (1,22 mMol) Jod dem Gemisch zugegeben. Nach einer einstündigen Reaktionszeit wird das Gemisch mit 10ml Natriumthiosulfatlösung versetzt, weitere 15 Minuten gerührt und dann mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit 10ml Natriumthiosulfatlösung, 10ml Wasser und 10ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wird mit Hilfe derSäulenchromatographie (50g Kieselgel G, Elution mit einem Gradienten aus Hexan und Aceton, beginnend mit einem Gemisch von 2:1, abschließend mit einem-Gemisch von 4:3) gereinigt. 280 mg Titelverbindung fallen in Form eines gelblichen Öls an
Rf (Aceton und Hexan 2:1):0,64 UV (EtOH): Amax = 256nm, log ε = 4,25
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9o:-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFlo.methYiester (verbindung der aligemeinen Formel οι mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2I4CH3, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) Zu einer mit 10ml Toluol hergestellten Lösung von 823 mg (1,63 mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-jod-PGF1o-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2J4CH3, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung, X = Jodatom) werden 3 ml Diazabicycloundecen (DBU) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 6O0C 3 Stunden lang und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit
100ml kaltem Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 2x1 OmI kalter Natriumhydrogensulfatlösung, 10ml Wasser und 10ml konzentrierter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und dann in Gegenwart von Triäthylamin über Magnesiumsulfat getrocknet. Mittels kurzer Säulenchromatographie (100 g Kieselgel G, Elutionsmittel: 1 %Triäthylamin enthaltendes Äthylacetat) erhält man 362 mg der Titelverbindung, deren physikalische Eigenschaften mit denen des Produktes gemäß Beispiel 1 übereinstimmen.
11,15-bis(Tetrahydropyranyl)-2,5'-interfuranylen-2,3,4-trinor-5-oxo-PGF2a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit R1 = -CH3, R2 = Tetrahydropyranyl, R3 = -(CH2UCH3, R4 = H, A = trans-CH=CH-und B = chemische Bindung)
Zu einer mit 25ml Tetrahydrofuran hergestellten Lösung von 300mg (2,67mMol)2-Furancarbonsäure werden bei -78°C tropfenweise 2,2ml (4,4mMol) einer zweimolaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird bei der genannten Temperatur40 Minuten lang gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 303mg (O^SmMoDS-Oxo^ß-O'-tetrahydropyranyloxy-i'-octen-i'-yD-Sa-tetrahydropyranyloxy^-oxabicyclo [4.3.0]-nonan (Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit R2 = Tetrahydropyranyl, R3 = -(CH2I4CH, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) in 14ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird bei -78°C 30 Minuten lang gerührt, dann wird innerhalb einer Stunde die Temperatur allmählich auf 00C erhöht und die Reaktion durch Zusatz von 20 ml Wasser abgebrochen. Man versetzt mit 40 ml Äther und wäscht die organische Phase mit 20 ml 0,1 η Natronlauge und dann mit 20 ml Wasser. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 20 ml Natriumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 3-4 angesäuert und mit 2x40 ml Äther ausgewaschen. Schließlich werden die vereinigten organischen Phasen mit 10ml Wasser und 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, bei O0C mit 10 ml ätherischem Diazomethan versetzt und 5 Minuten lang gerührt. Dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach säulenchromatographischer Reinigung (25g Kieselgel G, Hexan und Äthylacetat 2:1) erhält man 69 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
Rf (Hexan und Äthylacetat 1:1):0,40
UV (EtOH): Amax = 255nm, log ε = 4,200
2^5Mnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-5-methoxy-PGF1cr-rnethylester (Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2UCH3, R4 = -CH3, A = trans-CH=CH- und B = chemische Bindung)
Zu einer mit 5ml Methanol hergestellten Lösung von 328mg (0,58mMol)11,15-bis(Tetrahydropyranyl)-2',5'-interfuranylen-2,3,4-trinor-5-oxo-PGF1a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (IV), mit R1 = -CH3, R2 = tetrahydropyranyl, R3 = (CH2UCH3, R4 = H, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) wird eine katalytische Menge Pyridiniumtosylat gegeben, und die homogene Lösung wird über Nacht gerührt. Nach Zusatz von 50 ml Äthylacetat wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 8 ml Wasser und 8 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann in Gegenwart von Triäthylamin über Magnesiumsulfat getrocknet. Säulefcichromatographisch (20g Kieselgel G, Hexan und Aceton 1:1) werden 197 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls isoliert, das nach dünnschichtchromatographischen Untersuchungen das Gemisch zweier Isomerer ist:
Rf (Hexan und Aceton 1:1 ):0,33 und 0,27
Beipiel8
(Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit R1 = -CH3, R2 = Acetyl, R3 =- (CH2J4CH3, R4= -CH3, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung)
Zu einer mit 10ml Dichlormethan hergestellten Lösung von 183mg (0,43mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5-methoxy-PGF1a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2J4- CH3,R4 = CH3, Ä = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) werden 1 ml Triäthylamin und 0,2ml (2,12mMol) Acetanhydrid gegeben. Die homogene Lösung wird über Nacht stehengelassen, dann mit 5 ml Wasser versetzt und 15 Minuten lang kräftig gerührt. Nach Zusatz von 50 ml Äthylacetat wird die organische Phase nacheinander mit 10 ml Natriumhydrogensulfatlösung, 10 ml Wasser, 10ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 10ml Wasser und 10ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen erhält man 193 mg der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann. Rf = 0,21 (Hexan und Äthylacetat 2:1)
Beispiel 9
(Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 = -CH3, R2 = Acetyl, R3 = -(CH2UCH3, A = trans-CH=CH- und B = chemische Bindung)
Zu einer mit 15ml Benzol hergestellten Lösung von 138mg (0,27 mMol) HJS-Diacetyl^S'-interfuranylen^SAtrinor-S^aepoxy-9-desoxy-5-methoxy-PGF1a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit R1 = -CH3, R2 = Acetyl, R3 = (CH2UCH3, R4 = -CH3, A = trans-CH=CH-und B = chemische Bindung) werden 5mg (0,02mMol) Pyridinium-p-toluol-sulfonat gegeben, und das Gemisch wird unter einem Wasserabscheider 30 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch mit 1 ml Triäthylamin versetzt und nach dem Eindampfen chromatographisch gereinigt. Durch säulenchromatographische Reinigung (20g Kieselgel G, Hexan und Äthylacetat 2:1) werden 53mg derTitelverbindung in Form eines farblosen Öls isoliert. RffHexan und Äthylacetat 2:1):0,28 UV (EtOH): λ = 237nm, log ε3,97 Amax = 302 nm, log ε = 4,16
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGF1„
(Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 = H, R2 = H, R3 = -(CH2UCH3, A = trans-CH=CH- und B = chemische Bindung) Zu einer mit 5ml Methanol hergestellten Lösung von 105mg (0,22mMol) IIJS-Diacetyl^'^'-interfuranylen^S^-trinor-e^^=- epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGF1a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 - -CH3, R2 = Acetyl, R3 = (CH2UCH3, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) wird 1 ml (1 mMol) wäßrige einmolare Natronlauge gegeben und das
Gemisch bei Raumtemperatur zwei Tage lang stehengelassen. Dann wird das Methanol bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt und der Eindampfrückstand nacheinander mit folgenden kalten Lösungsmitteln ausgeschüttelt: 20 ml Äther, 20 ml Wasser; Waschen der wäßrigen Phase mit 10 mi Äther, Ansäuern auf einen pH-Wert von 3-4 mit etwa 1,2 mi Natriumhydrogensulfatlösung, Ausschütteln der wäßrigen Phase mit 2x25 ml Äther, Waschen der vereinigten ätherischen Phasen mit 2x25 ml gesättigter Kochsalzlösung. Schließlich wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 13mg der Titelverbindung, die keiner weiteren Reinigung bedarf. Die physikalischen Konstanten der Substanz entsprechen den im Beispiel 3 angegebenen.
2S5Mnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGF1a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (I) iriit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2I4CH3, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) Zu einer mit 3ml Methanol hergestellten Lösung von 94mg (0,2OmMoI) njB-Diacetyl^B'-interfuranylen^S^-trinor-o^a:- epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGF1a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 = -CH3, R2 = Acetyl, R3 = (CH2UCH3, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) wird 1 ml (1 mMol) einmolare methanolische Natriummethoxydlösung gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Zusatz von 50 ml Äther wird das Gemisch kalt mit 8 ml Wasser, danach mit 2x8 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach säulenchromatographischer Reinigung (10 g Kieselgel G, Hexan und Aceton 2:1) erhält man 63 mg der Titelverbindung, die in allen Kennzeichen mit dem Produkt gemäß Beispiel 2 übereinstimmt.
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-6-brom-PGFla-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (Ha) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2J4CH3, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung, X = Bromatom)
Zu einer mit3ml Dichlormethan hergestellten Lösung von 87mg (0,2mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-PGF2a-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = -(CH2)4CH3, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) werden 60mg (0,33mMol) N-Brom-Succinimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann ohne weitere Reinigung säulenchromatographisch (20g Kieselgel G, Dichlormethan und Aceton 1:1) aufgearbeitet. Man erhält 50 mg der Titelverbindung.
Rf (Hexan und Aceton 1:1 ):0,23 ·
UV(EtOH): Amax = 258nm, log e = 4,18
Beispiel 13 ' "
2',5';lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9o:-epoxy-9-desoxy-6-phenylselenyl-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGF1a-
methylester " ' *
(Verbindung der allgemeinen Formel (ll) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = Cyclopentyl, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung,
X = Phe-Se-) .
In einer mit 100ml Dichlormethan hergestellten Lösung von 2,60g (6,66mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-PGF2amethylester (Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit R1 = -CH3, R2 = H, A = -CH=CH-, R3 = Cyclopentyl, B = chemische Bindung) werden 2798mg Natriumhydrogencarbonat suspendiert und die Suspension bei -780C innerhalb von 30Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,912 g (9,99 mMol) Phenylselenylchlorid in 30 ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird noch 30 Minuten lang gerührt. Nach Zusatz von 5 ml Triethylamin läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Das Gemisch wird mit 500 ml Äther verdünnt und dann nacheinander mit 70 ml Wasser und 70 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Durch säulenchromatographische Aufarbeitung (250g Kieselgel G, Elution mit einem Gradienten von Hexan:Aceton = 2:1 bis Hexan:Aceton = 1:1) erhält man 1150mg der Titelverbindung in Form weißer Kristalle, die bei 153— 1540C schmelzen.
Rf (Äthylacetat): 0,33
UV (EtOH): Xmax = 260 nm, ε = 4,205
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,1 g^O-pentanor-iö-cyclopentyl-PGF^-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 = -CH3, R2 = H, R3 = Cyclopentyl, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) Eine Lösung von 1100mg (2,02mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-6-phenylselenyl-16,17,18,-19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGF^-methylester (Endverbindung von Beispiel 13) in 50ml Methanol wird auf 00C gekühlt und nacheinander mit 3 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 647 mg (3,02 mMol) Natriummetaperjodat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei O0C, 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann abgesaugt. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck beinahe vollständig eingedampft. Der Eindampf rückstand wird mit 200 ml Äthylacetat verdünnt, mit 20 ml Wasser und dann mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und schließlich in Gegenwart von Triäthylamin über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach säulenchromatographischer Reinigung (100g Kieselgel G, Eluent: 1 %Triäthylamin enthaltendes 2:1-Gemisch aus Hexan und Aceton) erhält man 298mg der Titelverbindung in Form gelblicher Kristalle, die bei 131-1340C schmelzen Rf (Hexan und Aceton 3:2):0,27
2',5'-lnteΓfuranylen-2,3Λ-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-5,6-diclehydro-16,17,18,19/20-pentanor-15-cyclopentyl-PGF1α (Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 = H, R2 = H, R3.= Cyclopentyl, A =. trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) Zu einer mit 15 ml Methanol hergestellten Lösung von 250 mg (0,64) mMol) ^,S'-Interfuranylen^SAtrinor-S^a-epoxy-g-desoxy- ^,e-didehydro-ie^iSjg^O-pentanor-IS-cyclopentyl-PGF^ werden 5ml (5mMol) einmolare wäßrige Natronlauge gegeben. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt und dann mit gekühlten Lösungsmitteln in folgender Weise gereinigt. Das Gemisch wird mit 25 ml Wasser und 25 ml Äther verdünnt und die wäßrige Phase mit einmolarer Natriumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 3-4 angesäuert. Der ausgefallene weiße Niederschlag wird in 50ml Äthylacetat gelöst, woraufhin die beiden Phasen voneinander getrennt werden. Die wäßrige Phase wird erneut mit 20 ml Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten Äthylacetatphasen werden mit 2x1 OmI gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen erhält man 199mg der Titelverbindung in Form weißer Kristalle, die bei 157-1600C schmelzen
Rf (Benzol:Dioxan:Essigsäure = 20:10:1):0,28
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGF1α-Calciumsalz (Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 = Ca1/2, R2 = H, R3 = Cyclopentyl, A = trans-CH=CH-, B = chemische Bindung) Zu einer mit 10ml Methanol hergestellten Lösung von 176 mg (0,45 mMol)2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-S^-didehydro-ie.njS^g^O-pentanor-IS-cyclopentyl-PGF^-methylester werden bei Raumtemperatur 5ml 1 η Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 90Minuten lang gerührt, dann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Äther gewaschen. Dann wird die wäßrige Phase mit etwa 5 ml einmolarer Natriumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und kalt mit 3x30 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 3 ml Wasser sowie 30 mg (0,53 mMol) Calciumoxyd versetzt. Die schwach trübe Lösung wird über Nacht gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, das Filtrat wird zurTrockne eingedampft und der Rückstand durch Abdestillieren von Benzol getrocknet. Der Eindampfrückstand wird 20Minuten lang mit 20ml Äthanol verrührt und dann filtiriert. Durch Eindampfen des Filtrates wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten
Schmelzpunkt: 150-155°C (unter Zersetzung) Rf (Benzol:Dioxan:Essigsäure = 20:10:1):0,28
Der Calciumgehalt der Verbindung kann durch Titrieren mit Säure und konduktometrischer Endpunktsbestimmung bestimmt werden. Eine Probe von 15mg wies einen Calciumanteil von 0,785mg auf.
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-zrinor-5,9α-epoxy-6-phenylselenyl-13,14-didehydro-20-methyl-PGF1α-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit R1 =-CH3, R2 = H, R3 = n-C5Hn, A =-C= C-, B = CHR5 mit R5 = H; Y =-Se-C6H5) Zu einer mit 25ml Dichlormethan hergestellten Lösung von 780 mg (1,93 mMpl)2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-13,14-didehydro-20-methyl-PGF2«-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit R1 = -CH, R2 = H, R3 = PhC5Hh, A =-C=C-, B = CHR5 mit R5 = H) werden 194mg (2,31 mMol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wird auf -78°C gekühlt und innerhalb von etwa 10 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 443mg (2,31 mMol) Phenylselenylchloridin5ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird bei der angegebenen Temperatur noch eine weitere Stunde lang gerührt. Danach wird das Gemisch mit 50ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 20ml Wasser, 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Die chromatographische Reinigung (70g Kieselgel G, Äthylacetat und Hexan 2:1) ergibt 250 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
Rf(Äthylacetat:Hexan = 2:1):0,31 UV (EtOH):Xmax = 259nm; log ε = 4.220
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9o:-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetradehydro-20-methyl-PGF1o-methylester (Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 =-CH3, R2 = H, R3 = n-C5Hn, A =-C=C-, B =-CH5 mit R5 = H) Zu einer mit 3ml Methanol und 0,5ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung hergestellten Lösung von 250mg (0,45mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-6-phenylselenyl-13,14-didehydro-20-mehtyl-PGF1α-methylester (hergestellt nach Beispiel 17) werden bei 0°C 143mg (0,67mMol) Natriummetaperjodad gegeben. Das - Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 0°C, dann eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 5 ml Äthylacetat gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird mit 10 ml Wasser verdünnt undmit2 χ 20 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten Äthylacetatphasen werden mit 2 x 5ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann in Gegenwart von Triäthylamin über Magnesiumsulfat getrocknet. Die säulenchromatographische Reinigung (30g Kieselgel G, 1% Triäthylamin enthaltendes Gemisch aus Dichlormethan und Aceton im Verhältnis 4:1) ergibt 24mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls, das beim Stehen kristallisiert. Rf (DichlormethaniAceton = 4:1) Schmelzpunkt: 99-100°C
— a—
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetradehydro-20-methyl-PGF1o (Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R1 = H, R2 = H, R3 = n-CgHn, A =-C=C-, B =-CH5 mit R5 = H) 24mg (0,06mMol) 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetradehydro-20-methyl-PGF1a.methylester (hergestellt nach Beispiel 18) werden in 3 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,3 ml (0,3mMol) in wäßriger Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Eindampf rückstand mit 2 ml Wasser verdünnt. Für die folgenden Reinigungsschritte werden unter Eiskühlung auf 5-100C gekühlte Lösungsmittel verwendet. Das Gemisch wird einmolarer Natriumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 3-4 angesäuert, und der ausgefallene Niederschlag wird mit 2 χ 10 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten Äthylacetatphasen werden mit 2 x 3ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man 19 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls. Rf = 0,46 (Benzol:Dioxan:Essigsäure = 20:10:1)
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung neuer, racemer oder optisch aktiver interfuranylen-prostacyclin-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin
R1 für Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, für ein anorganisches Kation oder
für eine an der Aminogruppeprotonierte Form einer aminogruppenhaltigen Base steht, R2 Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach substituierte Benzoylgruppe, eineTrialkylsilylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe
bedeutet,
R3 für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1-4
R3 für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen substituierte Heteroarylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe steht, A eine Äthylengruppe, eine eis- odertrans-Vinylengruppe oder eine Gruppe-C=C- bedeutet, B eine chemische Bindung oder eine Gruppierung der Formeln-CHR5-,-CHRs-CH2-oder-CH2-0-bedeutet, wobei R5 fürWasserstoffoderAlkylgruppemiti^Kohlenstoffatomensteht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IM), worin A und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
E-X,
worin E für ein Halogenatom, eine Säureamid- oder eine Säureimidgruppe steht und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Il a), worin R1, R2, R3, A, B und X wie oben definiert sind, mit einer Base behandelt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R1, R2, R3, A und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
F-Y,
worin Y für eine Gruppierung R6-Se-steht, wobei
R6 für eine gegebenenfalls durch Halogen oder Alkyl mit 1—4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe steht und F ein Halogenatom oder eine Acylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Il b), worin R1, R2, R3, A, B und Y wie oben definiert sind, mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R2, R3, A und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl), worin R1 wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Ketonderivat der allgemeinen Formel (IV), worin R1, R2, R3, A und B wie oben definiert sind, und R4 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines sauren Katalysators erwärmt, und gewünschtenfalls die Schutzgruppen der Hydroxyl- und/oder der Carboxylgruppe abspaltet und/oder ein Salz bildet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel der allgemeinen Formel E-X elementare Halogene, vorzugsweise elementares Jod, oder N-Halogen-säureamide, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine Amidinbase, vorzugsweise Diazabicyclo-undecant (DBU) verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens der allgemeinen Formel F-Y Phenylselenylchlorid oder Phenylselenylbromid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel peroxydhaltige Verbindungen oder Perjodsäurederivate, vorzugsweise Natriummetaperjodat, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ketonderivat der allgemeinen Formel (IV) Furan-2-carbonsäure verwendet.
7. Verfahrennach Anspruch 1, Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Alkyllithiumverbindungen, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid oder Butyllithium, und als Lösungsmittel Äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran, oder dipolaraprotische Lösungsmittel, vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder deren Gemische verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator starke Mineralsäuren oder starke organische Säuren, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, verwendet und auf 50-200°C, vorzugsweise 70-900C, erwärmt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-PGFi„-Natriumsalz,
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetrahydro-PGFw 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9o!-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19-pentanor-15-cyclopentyl-PGF1a, 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetradehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGFlc„ 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9α-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGF1α-methylester,
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,1 S.ig^O-pentanor-IS-cyclopentyl-PGF!,«, 2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentyl-PGF1a-Calciumsalz,
2',5'-lnterfuranylen-2,3,4-tronir-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetradehydro-20-methyl-PGF1„-methylester oder 2S5^nterfuranylen-2,3,4-trinor-5,9a-epoxy-9-desoxy-5,6,13,14-tetradehydro-20-methyl-PGF1a herstellt.
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