PL147352B1 - Method of obtaining novel racemic or optically active derivatives of interfuranylno-prostacyclin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych interfuranyleno-prostacykliny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4alkdlowa prosta lub rozgaleziona, R2 oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4alkanoi- lowa, R8 oznacza grupe Ci-8-alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, A oznacza grupe trans- -winylenowa, B oznacza wiazanie chemiczne, a zwlaszcza soli sodowej 2',5'-interfuranyleno-2:3,4- -trinor-5,9a-epoksy-dezoksy-5,6-didehydro-PGF2 i 2^5/-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-de- zoksy-5,6,13,14-tetrahydro-PGFia; 2/,5'-interfurany- leno-2,3,4-trinor-5,9a-epoiksy-9-dezoksy-5,6-didehy- dro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentylo-PGFia; 2,,5/-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezo- ksy-5,6,13,14-tetradehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15- -cyklopentylo-PGFia; estru metylowego 2',5'-inter- furanyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9,-dezoksy-5,6- -didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentylo- -PGFia; 2',5/-interfuranyleno-2,3,4-txinor-5,9a-epo- ksy-9-dezoksy-5,5-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor- -15-cyklopentylo-PGFia, soli wapniowej 2',5'-inter- furanyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6- -didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentylo- -PGFia; estru metylowego 2',5'-inJterfuranyleno-2,3, 4-£rinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehy- dro-20-metylo-PGFia; oraz 2',5'-interfuranyleno-2, 3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6,13,14-tetradehy- dro-20-metylo-PGFia. 10 15 20 25 30 2 Zwiazki te stosowane sa w kompozycjach farma¬ ceutycznych.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2, R8, A, B maja znaczenie podane powyzej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym E-X, w którym E oznacza atom chlorowca albo kwasowa grupe imidowa, a X oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R1, R2, R8, A, B i X maja wyzej podane zna¬ czenia, zadaje sie zasada.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku moga byc uwazane za ana¬ logi prostacykliny (PGI2), substancji naturalnej o fizjologicznie bardzo waznym dzialaniu, które sa trwale i wykazuja selektywne dzialanie farmako¬ logiczne.'Prostacyklina (PGI2) jako metabolit kwasu ara- chidonowego, który jest szeroko rozpowszechniony w organizmach ssaków, odkryta zostala w roku 1976. Substancja ta wykazuje liczne terapeutycznie cenne dzialania biologiczne np. inhibituje agrega¬ cje plytek krwi, obniza cisnienie krwi, rozszerza drogi oddechowe i zmniejsza wydzielanie soków zoladkowych. Ponadto prostacyklina wykazuje dzia¬ lanie cytoochronne w róznych organach np. zolad¬ ku, watrobie, sercu i nerkach. Oznacza to, ze pro¬ stacyklina zapobiega lub leczy konsekwencje de- 147 352147 352 3 4 strukcyjnego dzialania uszkadzajacego rózne orga¬ ny.W sprawie powyzszego korzystnego farmakolo¬ gicznego dzialania prostacyklin opublikowano wiele artykulów .przegladowych (patrz np. Flohs V in.: Arnzeimittelforschung 33, 1240 (1983); S. Moncada i J. R. Vane: J. Med. Chem. 23. 591 (1980); W.Bantman i in.: Angewandte Chemie, Int. Ed. EngL 21, 751 (1982); R. F. Newton i in.: Sinithesis 1984, 449).Obecnie, korzystne dzialanie farmakologiczne prostacykliny wykorzystywane jest równiez w kli¬ nikach. Sól sodowa zostala wprowadzona na rynek w roku 1983 przez firme Wellcome pod nazwa Flo- lan i przez firme Upjohn pod nazwa Cyciloprostin (Drugs of Today, 19, 605 (1983)) dla takich obsza¬ rów wskazan jak w sztucznym pluco-sercu, do per- fuzji przy niewydolnosci watroby i przy hemolizie nerek.Jednakze przy stosowaniu prostacyklin wylania¬ ja sie bardzo powazne problemy z uwagi na wy¬ bitna nietrwalosc tej substancji (A. J. Kresge i in.-: J. Chem. Soc. Chem. Gomm. 1979, 129). Najwraz- llwsza czesc czasteczki etanowi grupa funkcyjna etanoloeterowa. Glówne zasady chemicznego i bio¬ logicznego stabilizowania czasteczki podano w wy¬ zej wymienionych artykulach przegladowych.Interfuranylenowe analogi prostacykliny o wzo¬ rze ogólnym 1, otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa zwiazkami znacznie bardziej trwalymi niz naturalna prostacyklina.Zwiazki te stabilizowane sa w sposób dotychczas nie opisany w literaturze* Stabilnosc ich bazuje na oowej strukturze chemicznej. Górny pierscien zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sklada sie z 'szesciu czlonów zamiast pieciu, co jest odmienne niz w strukturach prostacyklin naturalnych.Niezwykla endocyklinowa grupa funkcyjna eno- loeterowa wystepuje w tym pierscieniu, który jest stabilizowany pierscieniem aromatycznym zbudo¬ wanym na górnym lancuchu. Ten pierscien aroma¬ tyczny wywiera swoje dzialanie poprzez przemiesz¬ czenie ukladu elektronów.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 stabilizowane w 'ten nowy sposób wy¬ kazuja spektrum dzialania charakterystyczne dla prostacykliny naturalnej (PCI2) poza istotnie wyz¬ sza trwaloscia i bardziej selektywnym rodzajem dzialania.\ Zwiaaki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac wyzej opisanym sposobem, którego korzystne wy¬ konania przedstawiono bardziej szczególowo ponizej.Zwiazek o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym o wzorze ogólnym E-X w temperaturze od —20° do 100°C, korzyst¬ nie w temperaturze pokojowej. Reakcje te prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym taikim, jak roz¬ puszczalnik typu eteru np. eter etylowy, tetrahy- drofuran, dioksan lub w weglowodorach chlorow¬ cowanych takich, jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek wegla i podobne, lub w polarnych bezprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak ace- tonitryl lub podobne, lub w alkoholach takich, jak metanol,-etanol lub podobne, badz w rozpuszczalni¬ kach aromatycznych takich Jak benzen, toluen lub podobne, w obecnosci lub pod nieobecnosc zasady nieorganicznej, korzystnie w obecnosci weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan sodu lub 5 potasu lub w obecnosci ^wodoroweglanu metalu al¬ kalicznego takiego jak wodoroweglan sodu.Korzystne wykonanie tego etapu reakcji obej¬ muje stosowanie jodu pierwiastkowego lub N-bro- mosukcymidu jako reagenta E-X, jako rozpusz¬ czalnika dichlorometanu, zas reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej, pod nieobecnosc jakiej¬ kolwiek zasady.Nastepnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 prze¬ ksztalca sie w pochodne interfuranylenoprostacy- kliny o wzorze ogólnym 1, przez wyeliminowanie czasteczki H-X, w której H oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chlorowca — poprzez zastoso¬ wanie zasady organicznej lub nieorganicznej, ewentualnie wobec rozpuszczalnika.Reakcje eliminowania przeprowadza sie w tem¬ peraturze 0—200°C, korzystnie 80—120°C. Jako za¬ sade organiczna korzystnie stosuje sie zasade typu amidyny, taka jak diazabicykloundekan (DBU) lub diazabicyklononen (DEN) lub podobne, badz amine trzeciorzedowa taka, jak trietyloamina, badz zasa¬ de aromatyczna, taka jak pirydyna, alkoholany me¬ tali alkalicznych, takie jak metanolan sodu, eta- nolan sodu, t-butanolan potasu i podobne. Mozna stosowac równiez zasady nieorganiczne takie, jak wodorotlenki metali alkalicznych np. wodorotlenek potasu lub sodu. Jako rozpuszczalniki mozna stoso¬ wac ciecze nieorganiczne takie, jak woda, rozpusz¬ czalniki organiczne takie, jak alkohole np. ko¬ rzystnie metanol, etanol lub podobne, lub rozpusz¬ czalniki aromatyczne takie, jak Ibenzen lub toluen, badz polarne rozpuszczalniki aprotyczne takie, jak dimetylosulfotlenek lub podobne. Reakcje elimino¬ wania najkorzystniej prowadzi sie w benzenie lub toluenie stosujac jako zasade DBN lub DBU, w temperaturze 80—120°C.Analogi PGF^ o wzorze ogólnym 3, stosowane jako materialy wyjsciowe w procesie, sporzadza sie za pomoca sposobów znanych z literatury (patrz np. M.P.L. Caton: Tetrahedron 35, 2705 81979) i w odnosnikach literaturowych podanych powyzej.Grupy ochronne R1 i R2 moga ewentualnie byc usuniete ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, otrzy¬ mywanych w procesie, sposobami znanymi z lite¬ ratury. Mozna równiez sporzadzac sole o wzorze ogólnym 1.Porównywano trwalosc zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku opisanym powyzej, z trwaloscia soli sodowej PGI2.Ten ostatni zwiazek jst raczej nietrwaly i ma czas póltrwania 3—4 minut przy pH 7,4. Nawjet nie mozna otrzymac (PGI2) w postaci wolnego kwasu ze wzgledu na jego wyzsza nietrwalosc (R.A. John¬ son i in.: J. Am. Chem. Soc. 100, 7690 (1978)).Trwalosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest znacznie wyzsza. Jeden z nich, a mianowicie 2',5'-interfura- nyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-dide- hydro-PGFia moze byc przechowywany przez 12 godzin w postaci wolnego kwasu przy wartosci pH 15 20 28 30 35 40 45 50 55 60147 352 7,4, bez jakiegokolwiek znacznego rozkladu w prze¬ ciagu 12 godzin. Zwiazek ten mozna przechowy¬ wac w temperaturze —20°C z rozkladem mniej¬ szym niz 10% przez co najmniej jeden miesiac.Czas poltrwania 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor- * -5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-16,l7,18,19,20- -pentanor-15-cyklopentyLo-PGFia wynosi okolo 3 godziny przy pH 3.Jednym z farmakologicznie najaktywniejszych przedstawicieli zwiazków otrzymanych sposobem *• wedlug wynalazku jest 2',5'-interfuranyleno-2,3,4- -trinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFia, którego dzialanie charakteryzuje sie nastepujacymi danymi: 1) Inhibiitowanie agregacji wywoluje 2 ^molami *5 ADP w plazmie bogatej w plytki; (ID50=20 ng/ml (plazma ludzka); IDM=350 ng/ml (plazma królicza).Dalsze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku inhibituja agregacje wywolana ADP w M ludzkiej plazmie bogatej w plytki* z nastepujacy¬ mi wartosciami ID50: 2/,5/-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9- -dezoksy-5,6-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15- -cyklopentylo-PGFia: 35ng/ml, » 2',5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor-5,9a-epoksy-9- -dezoksy-5,6,13,14-tetradehydro-20-rnetylo-PGFia: 40 ng/ml. 2) Dzialanie obnizajace cisnienie u uspionych ko¬ tów wywolane dozylnym podaniem bolus: 30 EDM=14 yiglkg wagi ciala.' Zarówno dzialania inhibitujace agregacje plytek, jak równiez wlasnosci obnizania cisnienia krwi wy¬ stepuja w stezeniach wyzszych o rzad wielkosci niz odpowiednie dzialanie porównywanej PGI2. ^ Poza tym zwiazki. otrzymane sposobem - wedlug wynalazku maja szeroki zakres (szerokie spektrum) dzialania cytoochronnego zarówno w miesniu ser¬ cowym i w przewodzie zoladkowo-jelitowym, jak i przy uszkodzeniach watroby. Zwiazki otrzymane 40 sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez inne dzialania farmakodynamiczne, mianowicie dzia¬ lanie relaksujace tchawice swinki morskiej oraz dzialanie inhibitujace przerzuty guza rakowego wy¬ wolanego u szczurów. ' 45 Zgodnie z profilem farmakologicznym opisanym powyzej, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku mo^a byc skutecznie stosowane same lub w polaczeniu z heparyna w celu imhibitowania agregacji plytek bez jakiejkolwiek straty plytek 50 w krazeniu pozaustrojowym (takim jak np. hemo¬ dializa nerek, aparat pluco-serce i podobne). Zwiaz¬ ki te moga równiez byc stosowane w zapobieganiu i leczeniu obwodowych schorzen naczyniowych (niedroznosc enterosklerotyczna, choroba Burgera, 55 choroby naczyniowe na tle cukrzycowym, choroba Paynauda).Zwiazki te zmniejszaja wielkosc segmentów dot¬ knietych zawalem serca, jak równiez smiertelnosc.Obnizaja ilosc i intensywnosc (ostrosc) ataków 60 dusznicy bolesnej w kilku typach chorób angino- wych. Z uwagi na ich dzialanie rozszerzajace oskrzela, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku z korzyscia stosuje sie do zmniejszania ilosci (czestotliwosci) ataków astmy. Dalej, zwiazki 65 te korzystnie moga byc stosowane w leczeniu cho¬ rób wrzodowych jako rezultat ich dzialania cyto¬ ochronnego w przewodzie zoladkowo-jelitowym.W dodatku, dzieki zastosowaniu zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku mozna zapo¬ biegac przerzutom raka (po operacjach chirurgicz¬ nych).Dogodnosc leczenia kompozycjami zawierajacy¬ mi zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku polega na tym, ze moga byc podawane droga zoladkowo-jelitowa np, doustnie, a poza tym do¬ zylnie, podskórnie lub domiesniowo. Odpowiednie dawki zwiazków tych wynosza 1—10 ng/kg wagi ciala. Wielkosc dawki zalezy od leczonych zmian chorobowych, ostrosci choroby, stopnia docierania leku do miejsca dzialania, jak równiez indywidu¬ alnej wrazliwosci pacjenta lub organu wymagajace¬ go leczenia oraz od reaktywnosci pacjenta. Odpo¬ wiednie dawki i najodpowiedniejsza droge poda¬ wania z latwoscia ustali prowadzacy leczenie.Przy sporzadzaniu preparatów farmaceutycznych stosuje sie zazwyczaj stosowane wypelniacze, srod¬ ki rozcienczajace, aromatyzujace, ulatwiajace skla¬ danie receptur, regulujace pH i cisnienie osmo- tyczne, stabilizujace i uaktywniajace absorbowanie.Preparaty farmaceutyczne moga byc sporzadzone w postaci stalej takiej, jak tabletki, kapsulki, dra¬ zetki, pigulki itd., cieklej np. krople, syropy itd. oraz pólstalej jak kremy,. mascie, balsamy, czopki . itd.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w kompozycjach farmaceu¬ tycznych jako jedyne skladniki aktywne lub w po¬ laczeniu z innymi lekami.Bardziej szczególowo wynalazek ilustruja naste¬ pujace przyklady, które nie ograniczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 2',5'-interfuranyleno- -2,3,4-triinor-5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro- -PGFia zwiazek o wzorze 1, w którym R1=Rf= =wodór, R«=—(CH2)4CH,, A=trans—CH=CH— i B=wiazanie walencyjne).Do roztworu, zawierajacego 400 mg (1,02 mmoli) estru metylowego 2/,5'-interfuranyleno-2,3,4-trinor- -5,9a-epoksy-9-dezoksy-5,6-didehydro-PGFia(zwiazek o wzorze 1, w którym R1=metyl, R*=wodór, Rla= = —(CH2)4CH», A=trans—CH=CH—, a B=wiaza- nie walencyjne) w 10 ml metanolu dodano 5 ml (5 mmoli) wodnego 1 m wodorotlenku sodu i mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Metanol usunieto bez grzania pod obni¬ zonym cisnieniem,. a pozostalosc wyekstrahowano rozpuszczalnikami ochlodzonymi do 5°C. Najpierw dodano 25 ml eteru i 30 ml wody i oddzielono faze eterowa. Faze wodna kilkakrotnie przemyto 20 ml eteru, nastepnie zakwaszono do pH 3—4 za pomoca okolo 8 ml wodnego roztworu wodorosiari- czanu sodu. Warstwe wodna wyekstrahowano dwu¬ krotnie po 25 ml eteru, fazy organiczne polaczono i przemyto dwukrotnie po 10 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodu i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, otrzymujac po odparowaniu 292 mg czystego produktu tytulowego w postaci zóltawo-bialych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 108~110°C,147 352 9 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych interfuranyleno- -prostacykliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4 alkilowa, prosta lub rozgaleziona, R2 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4 alkanoilowa, R8 oznacza grupe Ci_6 alkilowa o lancuchu prostym lub razgalezionym, A oznacza grupe trans-winylenowa, B oznacza wia¬ zanie chemiczne, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R1, R2, R8, A i B maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym E—X, w którym E 10 15 10 oznacza atom chlorowca albo kwasowa grupe imi- dowa, a X oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R1, A, B i X maja wyzej podane znaczenia, zadaje sie zasada, po czym ewentualnie usuwa sie obecne grupy ochronne grup hydroksylowych i/lub karbo- ksylowych i/lub przeksztalca sie otrzymana sub¬ stancje w sól. 2. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy o wzorze ogólnym E—X sto¬ suje sie jod pierwiastkowy lub N-bromosukcyni- mid. 3. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie zasady typu amidyn, korzystnie diazabicykloundekan. r2o WZ0R1 O-^CO.R1 •A^/B-RJ WZÓR 2 C09R1 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych interfuranyleno- -prostacykliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4 alkilowa, prosta lub rozgaleziona, R2 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4 alkanoilowa, R8 oznacza grupe Ci_6 alkilowa o lancuchu prostym lub razgalezionym, A oznacza grupe trans-winylenowa, B oznacza wia¬ zanie chemiczne, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R1, R2, R8, A i B maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym E—X, w którym E 10 15 10 oznacza atom chlorowca albo kwasowa grupe imi- dowa, a X oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R1, A, B i X maja wyzej podane znaczenia, zadaje sie zasada, po czym ewentualnie usuwa sie obecne grupy ochronne grup hydroksylowych i/lub karbo- ksylowych i/lub przeksztalca sie otrzymana sub¬ stancje w sól.
2. 2. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy o wzorze ogólnym E—X sto¬ suje sie jod pierwiastkowy lub N-bromosukcyni- mid.
3. 3. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie zasady typu amidyn, korzystnie diazabicykloundekan. r2o WZ0R1 O-^CO.R1 •A^/B-RJ WZÓR 2 C09R1 PL