PL149799B1

PL149799B1 - Method of obtaining novel mixture of phyretoide isomers

Info

Publication number: PL149799B1
Application number: PL1986267524A
Authority: PL
Priority date: 1986-01-08
Filing date: 1986-02-04
Publication date: 1990-03-31
Also published as: IL77624A; EG18336A; CS254994B2; CN1031996C; AP13A; PL150680B1; CN1015709B; CN1031972C; CN86101380A; CS254993B2; CA1317220C; AP8600024A0; TR22871A; AP14A; CN1050810A; CS48086A2; PL257772A1; PL267524A1; PL269466A1; PL257782A1

Description

OPIS PATENTOWY

149 799

Patent dodatkowy do patentu nr —·—

Zgłoszono: 86 02 04 /P. 267524/ Pierwszeństwo; S6 01 08 Węgry

CZ γ IŁLNIA

Urrędu Patentowego W»¹*¹·! liwmm d tu,·}

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Int. CI.⁴ C07C 121/75 A01N 53/00

Zgłoszenie ogłoszono: θθ 05 26 Opis patentowy opublikowano: 90 07 31

Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer e*s Vegyeszeti Termekek Gyara R.T., Budapeszt /Węgry/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWEJ MIESZANINY IZOMBRÓW PYRETROIDOWYCH

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny izomerów pyrętroidowyoh o wzorze przedstawionym na rysunku. W niniejszym opisie konfiguracja przestrzenna podstawników dotyczy chiralnego atomu węgla oznaczonego na rysunku i charakteryzowana jest S lub R, odpowiednio. Oznaczenia cis i trans zaznaczają pozycje podstawników przyłączonych do atomu węgla ”3 pierścienia cyklopropanu w stosunku do Konfiguracji przestrzennej podstawników przy atomie węgla ”1”. Absolutna konfiguraoja przestrzenna podstawników przyłączonych do atomu węgla ”1 oznaczana jeat przedrostkiem 1R i 1S odpowiednio.

W niniejszym opisie różne enancjomery i pary enancjomerów oznaczane są następującymi skrótami:

la	mie szanlna	1R	cis S	i	1S	cis R
Ib	miesza ni na	1R	trans	S	i	1S trans	R
Ic	mieszanina	1R	cis R	i	1S	cis S
Id	miesza ni na	1R	trans	R	i	1S trans	S

If 1R cis S

Ig 1R trans S

Ih 1S cis R

Ii 1S trans R

Wiadomo, że pyretroidy o przedstawionym wzorze znane pod nazwą rodzajową cypermetryna, należą do wartościowej rodziny syntetycznyoh pyretroidów i przydatne są jako środki owadobójcze /węgierski opis patentowy nr 170866/. Związki te mogą byó sporządzone przez reakcję cyjanohydryny n-fenoksybenzaldehydu z odpowiadającym chlorkiem kwasu cyklopropanokarboksylowego, w obeoności zasady /Pestio. Soi. 6, 537-/1975/J* Tak otrzymany produkt składa się z ośmiu stereoizomerów tan. mieszaniny czterech par enancjomerów. Jeśli użyje się mieszaninę 60:40 odpowiadających trans i cis chlorków kwasów cyklopropanokarboksylowych, mieszanina zawiera 18-19% pary enancjomerów la, 21-22% pary enancjomerów Ic, 26- 27% pary enancjomerów Ib i 33-34% pary enancjomerów Id.

149 799

Z literatury wiadomo, ża stereoizomary cypermetryny wykazują różną aktywność biologiczną. Na ogół uważano, że aktywność oząsteozki zawierającej kwasy cyklopropanokarboksylowe w konfiguracji cis jest wyższa niż odpowiadających pochodnyoh w konfiguraoji trans /fest. Sci. 7> 273 /1976/J\ W porównawczych próbach biologicznych ooeniano łącznie różne pyretroidowe Sci. 9, 112-116 /1978/J stereoizomery cis i trans - łącznie z parami stereoizomerów cypermetryny. Próby porównawcze przeprowadzono na gatunkach Musoa domestica L. i Phaedon cochleariae Fab. Odnośnie izomerów trans pochodnych chlorowych opisano dane dla 1R trans S /Ig/ i 1R trans R. Dane te wykazały, że podczas gdy izomer 1R trans S ma silne działanie, izomer 1R trans R ma znacznie mniejszą aktywność /według prób aktywności związanych z bioresmetryną /100/ wynosi ona 1400 i 81 odpowiednio na Musca domestioa oraz 2200 i 110 odpowiednio na Phaedon cochleariae/. Dalej ujawniono, że aktywność mieszaniny obu badanych izomerów była niższa niż wynikałoby z obliczenia. Tak więc izomery wykazały raczej antagonizm niż oczekiwany synergizm i wielkość tego antagonizmu wynosiła 1,42 i 1,46 na musze domowej i żaozce narzućhówce, odpowiednio.

W wyniku tych prób i publikacji izomery trans i ioh mieszaniny zostały zepchnięte na plan dalszy zainteresowań biologicznych i badania skoncentrowały się na aktywnyoh pochodnych cis i ich mieszaninach. Doprowadziło to do otrzymania alfametryny /mieszanina izomerów 1R cis S i 1S cis R /la/ pochodnych chlorowych/ i dekametryny /zawierającej izomer 1R ois S /If/ pochodnych bromowych/. Podobne dane otrzymano dla pochodnej bromowej. Wielkość antagonizmu na żaczce warzuchówoe wynosi 1,48. Synergiczny środek owadobójczy zawierający więcej niż jeden składnik aktywny, nieszkodliwy dla otoczenia, zawiera 0,001-99% wagowych syntetycznego pyretroidu o przedstawionym wzorze stanowiącego zasadniczo tylko parę enancjomerów 1R trans S i 1S trans R /Ib/ z możliwych ośmiu izomerów, ewentualnie w mieszaninie z uzupełniającą do 100% wagowych ilością jednego lub kilku aktywatorów i środków pomocniczych, zwłaszcza przeciwutleniaczy, środków stabilizujących, zwilżających, emulgujących, dyspergujących, środków przeciwpienieniu, rozcieńczalników i/lub nośników.

Wynalazek bazuje na stwierdzeniu, że mieszanina izomerów Ib ma przydatne i korzystne właściwości biologiczne. Jest to nieoczekiwane, nawet jeśli się weźmie pod uwagę, że w dziedzinie pyretroidów, o przedstawionym wzorze, przeprowadzono szerokie prace badawcze i są liczne publikacje i patenty.

Tak więc, wynalazek bazuje na stwierdzeniu, że gdy zastosuje się kombinację izomeru 1R trans S Ig, który jest najaktywniejszym izomerem trans związku o przedstawionym wzorze i izomeru 1S trans R Ii, który jest najmniej aktywnym izomerem z pozostałych siedmiu izomerów, nie obserwuje się antagonizmu charakterystycznego dla wcześniej opisanych par izomerów. Ponadto, pojawia się efekt synergiczny przewyższający działanie addytywne czystych izomerów Ig oraz Ii zastosowanych osobno.

Powyższe stwierdzenie umożliwia przeprowadzenie nowego typu selekcji wśród izomerów syntetycznych pyretroidów w celu uzyskania nowego typu składnika aktywnego o wyróżniających się właściwościach. Ten nowy typ składnika aktywnego wykazuje różne korzyści w stosunku do dotychczas znanych wyselekcjonowanych izomerów:

- niższą toksyczność wobec zwierząt ciepłokrwistych i ludzi,

- bardziej ekonomiczny proces wytwarzania,

- mniejsze szkody wyrządzane przydatnym pasożytom i pszczołom.

Znaczną i decydującą korzyścią ze.stosowania mieszaniny izomerów Ib w środku owadobójczym jest fakt, że nie powoduje ona alergii i chorób skóry, które ogólnie obserwowano przy stosowaniu izomerów cis cypermetryny o podobnej aktywności. Synergiczne działanie składników mieszaniny izon^rów Ib jest tym bardziej nieoczekiwane, że nie ma podobnego synergizmu między składnikami mieszaniny izomerów la.

Tak więo, wynalazek dotyczy sposobu otrzyiąywania wyselekcjonowanej pary izomerów dla środka owadobójczego. Szczególnie ważnym aspektem wynalazku jest opracowanie sposobu otrzy mywania pary izomerów cypermetryny Ib, który umożliwia wysoce ekonomiczne wytwarzanie składnika aktywnego mającego taki sam rząd aktywności jak składnik aktywny, który dotychczas można było uzyskaó za pomocą bardzo drogiego wyodrębnienia czystego i pojedynczego

149 799 izomeru ols. Otrzymana mieszanina izomerów Ib ma ozystosó oo najmniej 95% i zawiera parę enanojomerów 1R trans S i 1S trans R o przedstawionym wzorze. Wymieniona para enancjomerów charakteryzuje się następującymi danymi fizykochemicznymi:

IR /KBr/ : 1735 cm^-1 c⁼c

NMR /CDCl^/ /ppm/ = 1,22, 1,27 CKe₂; 1,69 d 1H Cl;

2,32 m 1H 03; 5,6 d 1H Cl;

6,39 s 1H proteu alfa

Wymieniona para enanojomerów ma postaó białej kryatalicznej substancji nigdy dotychczas nie opisanej w literaturze. Temperatura topnienia mieszaniny izomerów 1R trans S i 1S trans R w stosunku 1:1 wynosi 81,O-81,5°C. Należy zauważyć, że składniki Ig i Ii stanowiące parę izomerów, same z siebie nie są krystaliczne. Tak więc poza korzyściami biologicznymi i ekonomicznymi, kombinacja składników ułatwia proces wytwarzania, sporządzania preparatów, magazynowania i stosowania. Para izomerów Ib przewyższa znane kombinacje również z punktu widzenia efektów ubocznych. Nowa para izomerów, stosowana w środku według wynalazku, ma bardzo niską toksyczność wobec pszczół 1 nie wyrządza szkód wśród przydatnyoh entomofagów i pasożytów. Wynika to z działania odstraszającego, korzystnie uporczywego i odpowiedniej aktywnośoi właściwej składnika aktywnego. W rezultacie powyższe korzystne własności środka owadobójczego według wynalazku mogą byó przydatne w zintegrowanej technologii ochrony roślin /IPM = Integrated Post Management/·

Wynalazek bazuje na dalszym stwierdzeniu, że para enanojomerów otrzymana według wynalazku ma zasadniczo taką samą aktywność jak para enanojomerów la, ale jest znacznie mniej toksyczna dla gatunków ciepłokrwistych. Jest to wyraźnie udowodnione za pomocą wskaźnika selektywności /7800/, który jest ilorazem przybliżonej wartości toksyczności na szczurach /5000 mg/kg/ i musze domowej /0,64 mg/kg/. Wymieniony wskaźnik selektywności pary enanojomerów la wynosi 50/0,45 = 111. Para izomerów Ib jest mniej toksyczna dla owadów niż para izomerów la i ma to szczególne znaczenie. Z tej przyczyny środek owadobójczy może być stosowany bardziej bezpiecznie, ponieważ na skraju obszaru, na którym jest rozpylany i po traktowaniu /tzn. na obszarze traktowanym składnikiem aktywnym w małym stężeniu/ pasożyty i pszczoły nie są zabijane. Działanie odstraszające pary izomerów Ib jest również wybitnie dobre.

Środek owadobójczy zawierający parę izomerów Ib w mieszaninie ze znanymi dodatkami może być sporządzony w postaci odpowiedniej do użytku bezpośredniego. Środek może mieć postać preparatu o ultra-małej objętości, preparatów do proszku do dyspergowania, granulek, proszków zawiesinowych i innych, trwałych emulsji itd. Wymienione preparaty są odpowiednie do szkodnikobójczego traktowania warzyw, ogrodów, pól ze zbożem i innych upraw na dużą skalę. Z uwagi na niską toksyczność środek zawierający parę izomerów Ib jest szczególnie odpowiedni do zwalczania owadów latających i szkodników mających ukryty sposób życia w gospodarstwie domowym, stajniach, a także do użytku w kąpieli zwierząt domowych i do traktowania pastwisk.

Środek korzystnie stosuje się w warunkach polowych w dawce 2-25 g składnika aktywnego na hektar. Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania produktu zawierającego zasadniczo tylko parę enanojomerów 1R trans S i 1S trans R /Ib/ spośród ośmiu możliwych izomerów związków o wzorze przedstawionym na rysunku z mieszanin zawierających te izomery. Wzbogacanie mieszanin cyspermetryny w izomery mające przypuszczalnie wyższą aktywność, opisano w kilku opisach patentowych. Według publikacji patentowych /c.A. Vel. 95» /1981/, japoński opis patentowy nr 57755/8lZ krystaliczna mieszanina izomerycznej cypermetryny zawierająca 86,9% izomerów Ic, 9,5% izomerów la i 5,6% izomerów Ib 4 Id sporządzana jest przez szczepienie mieszaniny zawierającej 53»3% izomerów,Ic, 38,7% izomerów Ib + Id. W tym przypadku oczekiwano, że aktywność biologiczna związków pozostających w ługu macierzystym może byó wyższa.

Przedmiotem również innych znanych sposobów postępowania jest sporządzanie par izomerów cis lub substancji wzbogacanych w pary izomerów cia. Według znanego sposobu mieszaninę par enanojomerów la 1 Ic poddawano epimeryzacji w celu przekształcenia pary enanojomerów Ic

149 799 w parę enancjomerów la i wytworzenia znanej alfametryny i dekametryny, odpowiednio, przez asymetryczną transformację Tchem. and Ind. 1985-03-19, 199-204, brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 80 1330s, patent europejski Bp-nr 0 067461, holenderski opis patentowy nr 888431, patrz Derwent 79766D^. Nie ma natomiast żadnych doniesień literaturowyoh dotyczących wytwarzania izomerów trans.

Według wynalazku sposób wytwarzania mieszaniny izomerów pyrętroid owych o wzorze na rysunku /Ib/ złożonej z pary enancjomerów 1R trans S i 1S trans R w stosunku 1:1 z mieszaniny zawierającej również inne izomery pyretroidowe polega na tym, że stapia się albo roz puszcza się mieszaninę izomerów pyrętroid owych w rozpuszczalniku organicznym protonowym lub niepolarnym eprotonowym, albo w mieszaninie organicznych rozpuszczalników, ewentualnie z dodatkiem organicznej albo nieorganicznej zasady, w temperaturze 7-6O°C, ewentualnie sączy otrzymany roztwór, zaszczepia roztwór ewentualnie w obecności przeciwutleniacza zarodkami kryształów składających się z pary enancjomerów 1R trans S i 1S trans R, ewentualnie chłodzi powyższą mieszaninę, wyodrębnia wytrącone kryształy w tengoeraturze +30 - -30°C, oddestylowuje roztwór maoierzysty i ewentualnie powtarza powyższy sposób z nowym załadunkiem wymienionego rozpuszczalnika, albo roztwór podstawowy mieszaniny poddaje chro matografii na stałym adsorbencie takim, jak żel krzemionkowy albo ziemia okrzemkowa.

W sposobie według wynalazku korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się stop związku o przedstawionym wzorze zawierający możliwe jego izomery w pożądanym stosunku, ^C1 10 prosty, cykliczny lub rozgałęziony, chlorowcowany węglowodór, eter dialkilowy lub alkohol o łańcuchu prostym, rozgałęzionym albo cyklicznym, pierwszo-, drugo-, albo trzeciorzędowy, albo drugo-, lub trzeciorzędowa amina, o 2-9 atomach węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Korzystnie, szczepienie zarodkami kryształów przeprowadza się w obecności przeciwutleniacza - zwłaszcza t-butylohydroksytoluenu lub 2,2,4-ttrimetylochinoliny oraz przy użyciu jako rozpuszczalnika etanolu, izopropanolu, eteru naftowego lub heksanu.

Jako rozpuszczalnik organiczny korzystnie stosuje się heksan, heptan, eter naftowy, cykloheksan, metanol, etanol, izopropanol, trietyloaminę, morfolinę, pirolidynę, piperydynę, diizopropyloaminę, efedrynę albo drugorzędową butyloaminę. Wymienione warianty reakcji szczególnie korzystnie mogą byó realizowane, jeśli w całej linii technologicznej wytwarza się również inne izomery o przedstawionym wzorze, a nie tylko izomery Ib. Jako zasadę stosuje się amoniak, wodorotlenek-, alkoholan-, węglan-me talu alkalicznego, zasadową żywicę jono-wymienną albo zasadę aminową o dużym ciężarze cząsteczkowym.

Według powyższego sposobu można sporządzić mieszaninę izomerów 1R trans S i 1S trans R o czystości około 95% z wydajnością 80% na etap. Czystość można zwiększyć do 99-99,5% za pomocą dalszej rekrystalizacji z alkoholu, zwłaszcza izopropanolu. Jeśli zasada służy również za rozpuszczalnik, korzystne jest zastosowanie zasady aminowej o zawartości wody nie wyższej niż 0,2-0,4%. Zanieczyszczenia izomerem cis mieszaniny trans cypermetryny stosowanej jako materiał, wyjściowy może obniżyć wydajność.

Środek owadobójczy zawierający substancję wytworzoną według wynalazku jest nieszkodliwy dla otoczenia i może być stosowany zwłaszcza w gospodarstwie domowym i stajniach do zwalczania latających owadów i szkodników mających ukryty sposób życia a także do kąpieli zwierząt domowych i do traktowania pastwisk. Dalsze szczegóły dotyczące wynalazku podano w następujących przykładach chemicznych i biologicznych, nie ograniczając zakresu ochrony do tych przykładów.

Przykład I. 10 g mieszaniny cypermetryny składającej się z 18,2% izomerów la, 21,8% izomerów lo, 26,8% izomerów Ib i 33,2% izomerów Id rozpuszczono w 50 ml mieszaniny 95:5 n-heksanu i tetrahydrofuranu. Roztwór poddano chromatografii na kolumnie zawierającej 500 g żelu krzemionkowego G. Odbierano frakoje 25 ml, stosując jako eluent mieszaninę 95:5 n-heksanu i tetrahydrofuranu. Frakcje odpowiadające wartości R^ 0,2 zbierano /jako mieszaninę wypierająoą w chromatografii cienkowarstwowej stosowano mieszaninę 95:5 n-heksanu i tetrahydrofuranu/. Wymienione frakcje odparowano pod próżnią. Tak otrzymane 2,9 g pozostałości rozpuszczono w 29 ml etanolu w temperaturze 45°C i krystalizowano w tempera149 799 turze 0°C. Wytrącony produkt odsączono, dwukrotnie przemyto po 10 ml lodowato zimnego etanolu 1 osuszono pod próżnią· W ten sposób otrzymano 2,6 g białego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 80,2°C.

Analityczne dane charakterystyczne:

R_f = 0,2 /płytka z ziemi okrzemkowej C, mieszanina 95:5 n-hekaanu 1 tetrahydrofuranu/,

IR /KBr/ ₀₌₀ = 1735 cm^-1

NMR /ODC1₃/ $ /ppm/ = 1,22, 1,27, CMe₂; 1,69, d, 1H Cl; 2,32, m, 1H C3; 5,6 <3, 1H Cl; 6,39_T a, TH, C proton alfa.

Przykład II. Do 10 g krystalicznej mieszaniny trans cypermetryny /zawierającej 53,9% izomerów 1R trans R i 1S trans S oraz 43,3$ izomerów Ig według oznaczenia metodą chromatografii gazowej/ dodano 15 ml bezwodnej trietyloaminy· Mieszaninę ogrzewano do temperatury 60°C w atmosferze azotu stale mieszając, po czym roztwór szybko przesączono i ochłodzono do temperatury 30°C· Tak otrzymany klarowny roztwór bezbarwny zaszczepiono zarodkami kryształów składającymi się z mieszaniny 1:1 izomerów lb, ochłodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono na 1 dzień do krystalizacji· Mieszaninę przesączono na zimno· Produkt osuszono w temperaturze pokojowej· W ten sposób otrzymano 8,4 g krystalicznego śnieżno białego produktu o temperaturze topnienia 79,5-80,5°C. Według analizy za pomocą chromatografii gazowej produkt zawierał 95% mieszaniny 1:1 pożądanych izomerów Ib· Odparowano ług macierzysty. Powtarzając powyższe etapy, jako drugi rzut otrzymano 1,05 g białego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 79-8O°C.

Połączony produkt rekrystalizowano z 50 ml izopropanolu. Otrzymano w pierwszym rzucie 8,5 g śnieżno białych kryształów o temperaturze topnienia 80,5°C o zawartości składnika aktywnego 98%. W dalszej rekrystalizacji otrzymano 7,5 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia S1,5°C o zawartości składnika aktywnego 99,5%·

IR /KBr/ Ϊ _Q=o = 1735 cm^-1

NMR /CDC1₃/ § /ppm/ = 1, 2, 1,27 CMe₂; 1,69, d, 1H Cl; 2,32, m, 1H 03;

* 5,6, d, 1H Cl; 6,39 s, 1H, C proton alfa

Przykła d III. 100 g surowej oleistej /czystość 95%/ mieszaniny trans cypermetryny zawierającej 48% izomerów 1R trans R i 1S trans S oraz 47% izomerów Ib według oznaczenia metodą chromatografii gazowej rozpuszczono w roztworze 150 ml bezwodnej trietyloaminy i 0,2 g t-butoksyhydroksytoluenu w trakcie mieszania. Roztwór szybko odsączono, zaszczepiono, dwukrotnie krystalizowano i rekrystalizowano analogicznie jak w przykładzie II. W ten sposób otrzymano 82 g śnieżno białej, krystalicznej pary izomerów Ib o temperaturze topnienia 80-80,5°C, o zawartości składnika aktywnego 97,5%.

Przykład IV. 10 g oleistej mieszaniny trans cypermetryny /zawierającej 85% izomerów 1R trans R i 1S trans S oraz 14% izomerów Ib/ rozpuszczono w 15 ml bezwodnej trietyloaminy w warunkach mieszania w temperaturze pokojowej, po czym roztwór przesączono i krystalizowano tak jak opisano w przykładzie II. W ten sposób otrzymano 8 g śnieżno bia łej krystalicznej mieszaniny izomerów Ib o temperaturze topnienia 79-80,5°C.

Przykład V. 10 g krystalicznej trans cypermetryny /zawierającej 52% izomerów 1R trans R i 1S trans S oraz 47% pary izomerów Ib/ rozpuszczono w 15 ml tri-n-propyloaminy, w temperaturze 50°C. Roztwór przeaączono, ochłodzono do temperatury 30°C i zaszczepio no zarodkami kryształów składających aię z mieszaniny 1:1 izomerów Ib. Mieszaninę pozostawiono do wykrystalizowania na 48 godzin. W ten sposób otrzymano 8,2 g śnieżno białego produktu krystalicznego o temperaturze topnienia 78-80°C. Czystość 95% /według oznaczenia za pomocą chromatografii gazowej/·

Przykład VI. Postępowano tak jak w przykładzie V, z tym, że jako zasadę stosowano 15 ml tributyloaminy. W ten r;osób otrzymano 7,5 g śnieżno białej krystalicznej pary izomerów Ib o temperaturze topnienia 77-79°C, o czystości 93%.

Przykład VII. Postępowano tak jak w przykładzie V, z tym, że jako zasadę stosowano 15 ml triizopropyloaminy. W ten sposób otrzymano 7,5 g śnieżno białej krystalicznej pary izomerów Ib o temperaturze topnienia 78-80°C, o czystości 95>5%·

149 799

Przykład VIII. Postępowano tak jak w przykładzie V, z tym, że jako zasadę stosowano 15 ml diizopropyloaminy. W ten spoeób otrzymano 8,0 g śnieżno białej krystalicznej pary izomerów Ib o temperaturze topnienia 78-80°C i czystości 95,5%.

Przykład IX. 10 g trans cypermetrynj /zawierającej 48% izomerów 1R trans S i 1S trans R oraz 49% pary izomerów Ib/ rozpuszczono w 50 ml izopropanolu w warunkach mieszania i grzania, po czym dodano 2 ml wodnego roztworu wodorotlenku amonu /o ciężarze właściwym 0,880 g/ml/. Roztwór zaszczepiono zarodkami kryształów mieszaniny izomerów Ib, mieszano w temperaturze 20°G przez 24 godziny, ochłodzono do temperatury 0-5°C i kontynuowano mieszanie w tej temperaturze. Zawiesinę odsączono, produkt przemyto izopropanolem i eterem naftowym i osuszono. W ten sposób otrzymano 6 g białej krystalicznej pary izomerów Ib /1:1/ o temperaturze topnienia 78-79°C, o czystości 92% /według oznaczania za pomocą chromatografii gazowej/. Z ługów macierzystych otrzymano jako drugi rzut 1,5 g białe go krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 78-79°C. Skład drugiego rzutu był identyczny z kryształami pierwszej generacji.

Przykład X. 10 g trans cypermetryny /zawieraj ąoe j 54% izomerów 1R trans S i 15 trans R oraz 45% izomerów Ib/ rozpuszczono w 100 ml eteru naftowego /o temperaturze wrzenia 60-80°C/, po czym dodano 1 ml 0,5 m roztworu węglanu sodu i 1:1 objętościowo wody i metanolu zawierającego 10 wag/obj. bromku tetrabutyloamoniowego. Roztwór zaszczepiono zarodkami kryształów według przykładu II i pozostawiono do wykrystalizowania na 4 dni, przesączono, przemyto eterem naftowym i osuszono. W ten sposób otrzymano 6,8 g białej krystalicznej pary izomerów Ib o temperaturze topnienia 78-80°C o czystości 95% /według chromatografii gazowej/.

Przykład XI. 10 g krystalicznej trans cypermetryny /zawierającej 52% izomerów 1R trans S i 1S trans R oraz 47% izomerów 1R trans R i 1S trans S/ rozpuszczono w 100 ml eteru naftowego w temperaturze 5O-6O°C. Do roztworu dodano 0,02 g 2,6-di-t-buty-lo-4-metylofenolu. Po przesączeniu przesącz zaszczepiono w temperaturze 30°C zarodkami kryształów składającymi się z mieszaniny 1:1 izon^rów Ib. Krystalizację przeprowadzono tak jak opisano powyżej. W ten sposób otrzymano 3,8 g śnieżno białej krystalicznej pary izomerów Ib /1:1/ o temperaturze topnienia 77-79°C, o czystości 93%. Po rekrystalizacji z eteru naftowego, temperatura topnienia wzrosła do 80,5°C. Wykrystalizowany ług macierzysty epimeryżowano w oddzielnym etapie.

Przykła d XII. 10 g krystalicznej trans cypermetryny /zawierającej 45% izomerów 1R trans S i 1S trans R oraz 53% izonerów 1R trans R i 1S trans S/ rozpuszczono w 75 ml izopropanolu w temperaturze 5O-6O°C. Roztwór traktowano w sposób analogiczny do podsnego w przykładzie ΣΙ. W ten sposób otrzymano śnieżno białą krystaliczną parę izomerów Ib. Y/edług oznaczenia za pomocą chromatografii gazowej czystość mieszaniny 1:1 wynosiła 94%. Temperatura topnienia 80°C. Dalszą krystalizację przeprowadzono tak jak podeno w przykładzie II. W ten sposób otrzymano produkt o zawartości składnika aktywnego powyżej 99%. Wykrystalizowany ług macierzysty epimeryzowano w oddzielnym etapie.

Przykład XIII. Do apratu wyposażonego w mieszadło wprowadzono ług macierzysty otrzymany według przykładu ΣΙ /roztwór wzbogacony w izomer Id/ i dodano 1 g zasadowej żywicy jonowymiennej Dowex Typ 2x4 mesh /serva/. Meterogeniczną zawiesinę mieszano w temperaturze 40°C przez 12 godzin, przesączono, przemyto dwukrotnie po 2 ml izopropanolu.

Według oznaczenia za pomocą chromatografii gazowej roztwór zawierał 41% pary izomerów Ib i 46% iEomeru Id. Roztwór odparowano i krystalizowano tak jak opisano w przykładzie XI.

Przykład XIV. Postępowano tak jak podano w przykładzie XIII z tym, że jako rozpuszczalnik użyto eter naftowy. Według oznaczenia za pomocą chromatografii gazowej, roztwór zawierał 39% izomeru Ib i 56% izomerów 1R trans R i 1S trans S.

Przykła d XV. 10 g bezbarwnej oleistej cypermetryny /zawiera j ąoe j 30% izomerów Ib, 31% izomerów Id, 18% izomerów la i 21% izomerów lc/ zaszczepiono zarodkami kryształów mieszaniny 1:1 izomerów Ib i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze 7°G na okres 1 tygodnia. Otrzymany lepki olej krystaliczny ochłodzono do temperatury -15°C, zawieszono w 10 ml mieszaniny 1:1 izopropanolu i eteru diizopropylowego, ochłodzono do temperatury

149 799

-15°C i przesączono na zimno. Tak otrzymane kryształy przeżyto 5 ml lodowato zimnego izopropanolu i osuszono w temperaturze pokojowej. W ten sposób otrzymano 2 g białego krystalicznego produktu Ib o temperaturze topnienia 78-80°C, o czystości 96% /chromatografia gazowa/. Po rekrystalizacji z 13 ml heksanu otrzymano 2,25 g śnieżno białego produktu krystalicznego o temperaturze topnienia 80-81°C i zawartości składnika aktywnego 99%.

Przykład XVI. 10 g cypermetryny /zawierającej 30% izomerów Ib, 31% izomerów Id, 18% izonterów la i 21% izomerów Ic/ rozpuszczono w 100 ml ciepłego izopropanolu a następnie dodano 0,02 g 2,5-di-t-butylo-4-metylofenolu. Roztwór sklarowano przez dodanie 0,2 g węgia aktywnego, przesączono na ciepło i przesącz zaszczepiono w temperaturze 30°C zarodkami kryształów składających się z mieszaniny 1:1 izomerów Ib. Mieszaninę pozostawiono do wykrystalizowania w temperaturze 10°C na przeciąg 24 godzin, następnie w temperaturze 0°C na przeciąg 48 godzin a w końcu w temperaturze -5°C na przeciąg 24 godzin /krystalizację przeprowadzono tak, aby można było uniknąć wydzielenia produktu oleistego/ Kryształy przesączono na zimno, przemyto izopropanolem i osuszono w temperaturze pokojowej. W ten sposób otrzymano 2,6 g śnieżno białej krystalicznej pary izomerów Ib /1:1/ o temperaturze topnienia 78-8O°C i czystości 95%· Po rekrystalizacji z heksanu otrzymano 2,3 g śnieżno białego produktu krystalicznego o temperaturze topnienia 80-81°C i zawartości składnika aktywnego 99%.

Przykład XVII. Przeprowadzono porównawcze próby biologiczne aktywności pary enancjomerów Ib na strąkowcu fasolowym /Acanthosoelidea obtectus/, mączniku młynarku /Tribolium cofosum/ i owadach czerwiu owczego /Lucilia sericata/. Wykazały one, że para enancjomerów Ib jest bardziej aktywna niż para enancjomerów la. Wyniki zestawiono w tablicy 1.

Tablica 1

Gatunek	Para enancjomerów	Dawkę	i /mg/krążek/	2,0	—------ 6,0
0,02	0,07	0,22	0,67
A. obteotus	la	10	37	63	100	100	100
/dorosły/	Ib	32	55	87	100	100	100
T. confuwum	la	0	18	51	100	100	100
/dorosły/	Ib	14	73	100	100	100	100
L. sericata	la	0	30	29	57	60	65
/dorosły/	Ib	22 .	55	70	75	100	100

Próby przeprowadzono następująco:

Stereoizomery rozpuszczono w mieszaninie 1:2 oleju mineralnego i acetonu i krążek bibuły filtracyjnej /hatman nr 1, średnica 9 cm/ zaimpregnowano odpowiadającą dawkę roztworu składnika aktywnego. Pozostawiono do odparowania acetonu i badano owady na krążkach bibuły filtracyjnej umieszczonyoh na szalkach Petriego. Dla każdej dawki przeprowadzano trzy próby równoległe a na każdej szalce Petriego umieszczano po 15 zwierząt. Stopień śmiertelności oznaczano po 24 godzinach. Dane skorygowanej śmiertelności obliczano za pomocą równania Abbota.

Przykład XVIII. W tablicy 2 udowodniono synergizm między stereoizomerami pary enancjomerów Ib. Próbę tę przeprowadzono na T. oonfuson i przez kontaktowanie z różnymi dawkami składnika aktywnego otrzymano następujące wyniki.

149 799

Tablica 2

Dawka	0,11	I I	I 1,00	\| 3,00
/mg/krąźek/		Śmiertelność %	l
1S trans R Ii	0	0	71	90
1R trans Ig	80	94	100	100
para enancjomerów Ib	50	100	100	100

Próby przeprowadzono sposobem opisanym w przykładzie XVII.

Przykła d XIX. W tablicy 3 podano wartości LD^q izomerów Ig i Ii pary izomerów

Ib. Dane mierzono przy stosowaniu zewnętrznym.

Tablica 3

Γ - - stereoizomery cypermetryny	LD^₀ /mg/owada/ T. confusum	LD^q /mg/owada/ Musca	domestioa
zmierzono	oczekiwano	wskaźnik synergii	zmie rzono	oczekiwano	wskaźnik synergii
- Ig 1R trans S	73,6			13,4
i Ii S trans R	1291,8	-	-	141,9	-	-
Ib I 51,9 L I	139,3 L	2,68	12,8	24,5	1,92

Dane powyższe udowodniły synergizm między izomerami trans na obu gatunkach. Próby przeprowadzono następującym sposobem:

a/ Musoa domestica. Składniki aktywne rozpuszczono w 2-etoksyetanolu /callosolve/ i stosowano 0,3 pl kropelki roztworów na grzbietowy naskórek 3-5 dniowych samic much domowych. Stosowano 10 zwierząt i dla każdej dawki prowadzono 2 próby równoległe. Próby prowadzono dla 5 poziomów dawek między granicznymi aktywnościami 0 i 100%. Po traktowaniu muchy umieszczono w fiolkach szklanych. Śmiertelność oznaczano po 24 godzinach. Dane trans - sformowano na dawkowanie log^ i probit śmiertelność. LD^q i wartość przedziału zaufania obliczono na podstawie liniowej analizy regresji danych log-probit. Oczekiwano dane wymagane dla obliczenia synergizmu otrzymano za pomocą średniej harmonicznej. Wskaźnik synergizmu jest ilorazem wartości oczekiwanych i zmierzonych.

b/ T. confusum. Składniki aktywne rozpuszczono w 2-etoksyetanolu i stosowano 0,3 /im kropelki roztworu na brzuszną stronę 1-2 tygodniowych owadów w stadium owada doskonałego. Traktowanie przeprowadzono na 2 próbaoh równoległych i 20 zwierzętach dla każdej dawki, dla 5 poziomów dawek w zakresie aktywności 0-100%. Ooenę i oznaczenie wartości LD^₀ i wskaźników synergizmu przeprowadzono tak jak opisano w przykładzie XVIII.

Przykła d XX. Pozostałościowa próba kontaktowa na dorosłyoh Aphidinus matrioanae. Dorosła A. matricariae wystawiono na działanie pozostałości składnika aktywnego świeżo nałożonego na płytki szklane . tworzące klatki, a następnie zliczono owady, które przeżyły. Traktowanie: produkty badane i próba kontrolna zadane wodą. Replikaoje: co najmniej 3» Wielkość działki /netto/ 1 klatka. Badano owady o znanym wieku 24 godziny. Produkty stosowano w stężeniu 5-1 ppm na każdą płytkę szklaną. Do każdej klatki wprowadzono 10 samic A. matricariae i jako pożywienie podawano miód. Liczbę sarnio które przeżyły oznaczano po 1,5 i 24 godzinach w niezależnych próbach. Całkowita ilość osobników, które przeżyły obliczono dla każdej klatki. Wyniki zestawiono w tablicy 4.

149 799

Tablica 4

Przykład XXI· Próba bezpośredniego kontaktu na poczwarkach A. matricariae· Dojrzałe poczwarki A. matricariae na liściach papryki w szalkach Petriego wystawiono na bezpośredni oprysk składnikami aktywnymi· Stosowano liście papryki z pasożytami na 2-3 dni przed wyjściem owada z poczwarki· Liście złożono na bibule filtracyjnej na plastikowych szalkach Petriego. Bibułę filtracyjną zwilżono. Traktowanie: patrz przykład XX.

Po traktowaniu kawałki liści przeniesiono na spód czystej szalki Petriego. Tacki przetrzy mywano w komorze klimatycznej w temperaturze 20°C, wilgotności względnej 70% w cyklu widno-ciemno 16-8 godzin. Poczwarki, które przeżyły wylęgły się po 2-3 dniach. Policzono liczbę poczwarek wylęgłych i martwych. Wyniki przedstawiono w tablicy 5.

< Tablica 5

		Stężę nie	/ppm/
	30	¹⁰ !	L ⁵	I ¹
		śmiertelność %
Ib	61,0	0	0	0
deltametryna	75,0	33,0	0	0
próba kontrolna	0	0	0	0

Przykład XXII. Składniki aktywne rozpuszczono w 2-etoksyetanolu i stosowano 0,3 ul kropelki roztworów na brzuszną stronę stonki ziemniaczanej w stadium owada doskonałego /Leptinotarsa decemlinanta/. Traktowanie prowadzono w dwóch próbach równoległych i po 10 owadów na każdą dawkę. Po traktowaniu owady umieszczono na szalkach Petriego i oznaczano śmiertelność po 48 godzinach. Wyniki zestawiono w tablicy 6.

Tablica 6

enancjomery	Dawka /jug/owada/
0,05	I 0,10	I 0,20	0,40
cypermetryny
		śmiertelność % po 24	godzinach
Ib	0	l I ²⁵	75	Θ5
cypermetryna	0	\| 20 I	45	75

149 799

Przykład XXIII. T. confusum /mieszane mączniki młynarki/ w stadium owada doskonałego traktowano tak jak w przykładzie 20 i % śmiertelności oznaczono po 24 godzinach. Dawka dodanego eteru 6-propylopiperonylobutylowego glikolu dwuetylenowego /oznaczanego dalej PBO/ wynosiła 0,5 mg/krążek. Wyniki otrzymane podano w tablicy 7. Stwierdzono, ża para enancjomerów Ib może mieć wyższy poziom synergizmu niż para izomerów la.

Tablica 7

Przykład XXIV. Składniki aktywne rozpuszczono w 2-etoksyetanolu i roztwory stosowano w postaci 0,2 ul kropelek na grzbietową stronę oprzędnicy jesiennej /Hyphantria cunea/ w stadium larwalnym Ly-Lg. Traktowane robaki umieszczono na szalkach Petriego na liściach truskawek. Badania przeprowadzono dla 5 dawek, w 2 równoległych próbach po 10 owadów na każdą dawkę. Zabite owady zliczono po 24 godzinach i obliczono % śmiertelności. Wyniki zestawiono w tablicy Θ.

Tablica 8

------------1 stereoizomery	h-------	Dawka /ug/larwę/
cypermetriny	0,023	0,047	\| 0,094	0,188	0,375
	śmiertelność % po 24 godzinach
Ib	10	15	30	70	80
Cypermetryna	0	0	25	50	75

Przykład XXV. Z preparatu 5EC według przykładu XVII sporządzono emulsje rozcieńczone 50, 100, 200, 400, 800 i 1600 krotnie, przez rozcieńczenie wodą. 0,5 ml emulsji rozpylono na płytki szklane, na których po wyschnięciu umieszczono po 10 stonek ziemniaczanych /L. decemlineata/ w stadium owada doskonałego, na każdej płytce szklanej i owady nakryto. Próby prowadzono z 8 dawkami w 3 równoległych próbach dla każdej dawki. Zliczono zabite owady po 48 godzinach i obliczono % śmiertelności. Wyniki zestawiono w tablicy 9.

Tablica 9

149 799

Przykład XXVI. Działanie owadobójcze badano na owadach strąkowca fasolowego /Acanthoscelides obteotus/. Zabite owady zliczono po 24 godzinach i obliczono % śmiertelności. Wyniki zestawiono w tablicy 10.

Tablica 10

	Rozcieńczenie
Preparat 5 EC	1600x ! _1	800x j	\| 400Χ	200x I . I	I 100x I I_ I	I 50x
	śmiertelność %
cypermetryna	0	3	10	20	43	60
Ib	3	10	20	37	53	67

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej mieszaniny izomerów pyretroid owych /Ib/ o wzorze przedstawionym na rysunku złożonej z pary enancjomerów 1R trans S i 1S trans R w stosunku 1:1 z mieszaniny zawierającej również inne izomery pyretroidowe, znamienny tym, że stapia się albo rozpuszcza mieszaninę izomerów pyrętreid owych w rozpuszczalniku organicznym protonowym lub niepolarnym aprotonowym, w mieszaninie organioznych rozpuszczalników, ewentualnie z dodatkiem organicznej albo nieorganicznej zasady, w temperaturze 7-6O°C, ewentualnie sączy otrzymany roztwór, zaszczepia roztwór ewentualnie w obecności przeciwutleniacza zarodkami kryształów składających się z pary enancjomerów 1R trans S i 1S trans R, ewentualnie chłodzi powyższą mieszaninę do temperatury +30 - -30°C i wyodrębnia wytrącone kryształy, oddestylowuje roztwór maoierzysty i ewentualnie powtarza powyższy sposób z nowym załadunkiem wymienionego rozpuszczalnika albo roztwór podstawowy mieszaniny poddaje chromatografii na stałym adsorbencie takim, jak żel krzemionkowy albo ziemia okrzemkowa.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się stop związku o wzorze przedstawionym na rysunku zawierający możliwe jego izomery w pożądanym stosunku, węglowodór o 1-10 atomach węgla prosty, cykliczny albo rozgałęziony, chlorowcowany węglowodór albo eter dialkilowy lub alkohol o 1-10 atomach węgla prosty, rozgałęziony albo cykliczny, pierwszo-, drugo- albo trzeciorzędowy albo aminę o 2-9 atomach węgla drugo- albo trzeciorzędową o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczał nik stosuje się korzystnie heksan, heptan, eter naftowy, cykloheksan, metanol, etanol, izopropanol, trietyloaminę, morfolinę, pirolidynę, piperydynę, diizopropyloaminę, efedrynę albo drugorzędową butyloaminę.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się amoniak, wodorotlenek lub alkoholan lub węglan metalu alkalicznego albo zasadową żywicę jono-wymienną.

5· Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że szczepienie przeprowadza się zarodkami kryształów w obecności* przeciwutleniacza, korzystnie t-butylohydroksytoluenu 2,6-di/tert-butylo/-4-metylofenolu lub 2,2,4-trimetylochinoliny stosując jako rozpuszczalnik etanol, izopropanol lub heksan.