PL150420B1 - Mthod for manufacturing new spiro-substituted glutaramid derivatives - Google Patents

Mthod for manufacturing new spiro-substituted glutaramid derivatives

Info

Publication number
PL150420B1
PL150420B1 PL1987269336A PL26933687A PL150420B1 PL 150420 B1 PL150420 B1 PL 150420B1 PL 1987269336 A PL1987269336 A PL 1987269336A PL 26933687 A PL26933687 A PL 26933687A PL 150420 B1 PL150420 B1 PL 150420B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
pattern
Prior art date
Application number
PL1987269336A
Other languages
English (en)
Other versions
PL269336A1 (en
Inventor
Keith James
Gillian M R Sanels
Nicholas K Terrett
Martin J Wythes
Jan T Barnish
John Ch Danilewicz
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868629663A external-priority patent/GB8629663D0/en
Priority claimed from GB878715722A external-priority patent/GB8715722D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of PL269336A1 publication Critical patent/PL269336A1/xx
Publication of PL150420B1 publication Critical patent/PL150420B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/08—1,4-Dioxepines; Hydrogenated 1,4-dioxepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 150 420 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr---Zgłoszono: 87 12 10 (P. 269336)
Pierwszeństwo: 86 12 11 dla zastrz. 1-13 Wielka Brytania
07 03 dla zastrz. 14
Wielka Brytania
Zgłoszenie ogłoszono: 88 12 08
Int. Cl.5 C07C 235/82 C07C 237/24
Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31
Twórcy wynalazku: Keith James, Gillian Mary Ryder Samuels,
Nicholas Kenneth Terrett, Martin James Wythes, łan Thompson Barnish, John Christopher Danilewicz
Uprawniony z patentu: PFIZER LIMITED,
Sandwich (Wielka Brytania)
Sposób wytwarzania nowych spiro-podstawionych pochodnych glutaramidu
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych spiro-podstawionych pochodnych glutaramidu, działających moczopędnie i mających szerokie zastosowanie w lecznictwie, w tym również do traktowania różnych schorzeń sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie i niewydolność serca.
Związki te są inhibitorami cynko-zależnej, obojętnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11. Enzym ten bierze udział w rozkładaniu kilku hormonów peptydowych, w tym też przedsionkowego czynnika natriuretyćznego ANF, który jest wydzielany przez serce i ma silne działanie rozszerzające naczynia, diuretyczne i natriuretyczne. Inhibitując obojętną endopeptydazę E.C.3.4.24.11, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą przeto wzmagać biologiczne działanie ANF. W szczególności, są one środkami moczopędnymi, mającymi zastosowanie przy leczeniu wielu chorób, w tym też nadciśnienia, niewydolności serca, anginy, niewydolności nerek, zespołu przedmiesiączkowego, okresowego obrzęku, choroby Menieres'a, pierwszorzędowego i wtórnego hyperaldosteroneizmu i hyperkalciurii. Poza tym, dzięki zdolności potęgowania działania czynnika ANF, związki te są użyteczne przy leczeniu jaskry, a dzięki zdolności inhibitowania obojętnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11, mogą też być aktywne w innych dziedzinach lecznictwa, w tym również np. przy zwalczaniu dychawicy, zapaleń, stanów bólowych, padaczki, zakłóceń czuciowych, otępienia, dezorientacji starczej, otyłości i niedomogów żołądkowo-jelitowych, zwłaszcza biegunki, podrażnienia zespołu brzusznego, jak również dla modulowania wydzielania soku żołądkowego i przy zwalczaniu hypereninemii.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym A dopełnia karbocykliczny pierścień o 4-7 członach, który może być nasycony lub zawierać jedno wiązanie nienasycone i który może być ewentualnie skondensowany z innym nasyconym lub nienasyconym pierścieniem karbocyklicznym o 5 lub 6 członach, B oznacza grupę o wzorze (CHzjm, w którym m
150 420 oznacza liczbę całkowitą 1-3, podstawniki R i R4 są jednakowe lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-Ce)alkilowy, rodnik benzylowy lub alternatywnie biologicznie niestałą grupę tworzącą ester, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, R2 i R3 są jednakowe lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę OH, rodnik (Ci-C4)alkilowy lub grupę (Ci-C4)alkoksylową, a R5 oznacza grupę (Ci-Ce)alkilową, (Ci-Ce)alkenylową, (Ci-Ce)alkinylową, arylo(C2-Ce)alkinylową, (Cs-Cyjcykloalkilową, (C3-C?)cykloalkenylową lub grupę (Ci-Ce) alkoksylową, grupę o wzorze -NR R , -NR COR lub -NR SO2R , nasyconą grupę heterocykliczną albo rodnik (Ci-Ce)alkilowy, mający jeden lub większą liczbę podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, (Ci-Ce)alkoksylowe, (C2-Ce)hydroksy alkoksylowe, (Ci-C6)alkoksy(Ci-Ce)alkoksylowe, (C3-C?)cykloalkilowe, (C3-C?)cykloalkenylowe, arylowe, aryloksylowe, aryloksy(Ci-C4)alkoksylowe, heterocykliczne, heterocykloksylowe lub grupy o wzorach -NR6R7, -NR8COR9, -NR8SO2R9, -CONR6R7, -SH, -S(O)PR1°, -COR11 lub -CO2R12, przy czym w podanych wyżej wzorach R6 i R7 są jednakowe lub różne i każdy z tych symboli oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy,rodnik (C3-C?)cykloalkilowy, ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową lub (Ci-C4)alkoksylową, rodnik arylowy, arylo(Ci-C4)alkilowy, (C2-Ce)alkoksyalkilowy lub rodnik heterocykliczny, albo R6 i R7 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidynylowy, piperydynowy, morfolinowy, piperazynylowy lub grupę N-(Ci-C4)alkilopiperazynylową, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, R9 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, grupę CF3, rodnik arylowy lub arylo(Ci-C4)alkilowy, grupę arylo(Ci-C4)alkoksylową, grupę heterocykliczną lub grupę (Ci-C4)alkoksylową albo grupę o wzorze - NR8R7, w którym R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, arylowy lub heterocykliczny, albo grupę o wyżej opisanym wzorze -NR6R7, R11 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, (C3-C?)cykloalkilowy, arylowy lub rodnik heterocykliczny, R12 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy i p oznacza liczbę zero, 1 albo 2, jak również farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wyżej opisanym wzorze 1.
W powyższych określeniach, o ile nie zaznaczono inaczej, grupy alkilowe o trzech lub o większej liczbie atomów węgla mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony. Określenie aryl oznacza aromatyczną grupę węglowodorową, taką jak grupa fenylowa lub naftylowa, przy czym grupa ta może mieć ewentualnie jeden lub większą liczbę podstawników, np. takich jak grupa OH, CN, CF3, (Ci-C4)alkilowa, (Ci-C4)alkoksylowa, atomy chlorowców, grupa karbamoilowa, aminosulfonylowa, aminowa, mono- lub dwu(Ci-C4)alkiloaminowa albo (Ci-C4)alkanoiloaminowa. Podstawnikami chlorowcowymi mogą być fluor, chlor, brom lub jod.
Określenie grupa heterocykliczna oznacza zawierającą azot, tlen lub siarkę grupę heterocykliczną o 5 lub 6 członach i o ile nie zaznaczono inaczej, grupa taka może być nasycona albo nienasycona i może ewentualnie zawierać w pierścieniu dalszy atom tlenu lub 1-3 atomów azotu, przy czym pierścień może być skondensowany benzenowo i ewentualnie zawiera jeden lub większą liczbę podstawników. Przykładami takich podstawników są atomy chlorowców, grupy (Ci-C4)alkilowe, hydroksylowe, karbamoilowe, benzylowe, ketonowe, aminowe lub mono- albo dwu(Ci -C4)alkiloaminowe lub (Ci-C4)alkanoiloaminowe. Szczególnymi przykładami grup heterocyklicznych są grupy takie jak grupa pirydylowa, pirazynylowa, pirymidynylowa, pirydazynylowa, pirolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, furylowa, tetrahydrofurylowa, tetrahydropiranylowa, dioksanylowa, tienylowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, tiazolilowa, indolilowa, izoindolilowa, chinolilowa, chinoksalinylowa, chinazolinylowa i benzimidazolilowa, przy czym każda z nich może być ewentualnie podstawiona jak opisano wyżej.
Związki o wzorze 1 mogą mieć kilka środków asymetrii, toteż mogą występować jako enancjomery i diastereoizomery. W zakres wynalazku wchodzi wytwarzanie pojedynczych izomerów oraz mieszanin izomerów związków o wzorze 1.
Farmakologicznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze 1 mających grupy kwasowe są sole wytworzone z zasadami, które dają sole nietoksyczne. Przykładami są sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód lub potas, albo sole wapniowe lub sole z aminami, np. z dwuetyloaminą. Związki o wzorze 1 mające grupy zasadowe, mogą także dawać sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami. Przykładami takich soli są chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, wodorosiarczany, fosforany, wodorofosforany, octany, cytryniany, fumarany, glukoniany, mleczany, maleiniany, bursztyniany i winiany.
150 420
Określenie bioprekursor oznacza farmakologicznie dopuszczalną i biologicznie rozkładającą się pochodną związku o wzorze 1, która po podaniu jej zwierzęciu albo człowiekowi ulega w organizmie przekształceniu, dając związek o wzorze 1.
Jedną z grup związków o wzorze 1 mających korzystne właściwości są związki o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze (CH2),,, w którym n oznacza liczbę całkowitą 3-6 i R oraz R4 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, rodniki (Ci-C6)alkilowe lub rodniki benzylowe.
Szczególnie korzystne właściwości mają związki o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze (CHa)-», R1 oznacza atom wodoru i B oznacza grupę o wzorze (CHa)2, to jest związki o wzorze 2, w którym R, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru 1.
Również korzystne właściwości mają związki o wzorach 1 i 2, w których R i R4 oznaczają atomy wodoru (dwie grupy kwasowe) oraz biologicznie nietrwałe mono- i dwuestry tych kwasów, w których jeden lub oba symbole R i R4 oznaczają grupy dające biologicznie rozkładalne estry.
Określenie grupa tworząca biologicznie nietrwały ester ma znaczenie zrozumiałe dla fachowców, a mianowicie jest to grupa dająca ester, który w organizmie ulega łatwo rozszczepieniu i uwalnia się odpowiedni kwas dwukarboksylowy o wzorze 1, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru. Znane są liczne grupy tego rodzaju, np. w dziedzinie penicyliny lub w przypadku środków przeciwnadciśnieniowych, będących inhibitorami ACE.
W przypadku związków o wzorach 1 i 2 takie biologicznie nietrwałe estry będące prekursorami leku są szczególnie korzystne przy wytwarzaniu związków o wzorze 1, przeznaczonych do podawania doustnego. Przydatność poszczególnych grup dających estry można oceniać w zwykły sposób u zwierząt lub metodą enzymatycznej hydrolizy in vitro. Dla uzyskania najlepszego skutku, ester powinien ulegać hydrolizie dopiero po tym, gdy zostanie zaabsorbowany przez organizm, a więc powinien być odporny na hydrolizę przez enzymy trawienne zanim zostanie zaabsorbowany, ale powinien łatwo ulegać hydrolizie np. pod wpływem enzymów wątrobowych. W ten sposób, aktywny kwas dwukarboksylowy podany doustnie przedostaje się do obiegu krwi.
Oprócz niższych estrów alkilowych, zwłaszcza etylowych i estrów benzylowych, odpowiednimi, biologicznie nietrwałymi estrami są estry alkanoiloksyalkilowe, w tym również ich pochodne podstawione rodnikami alkilowymi, cykloalkilowymi lub arylowymi, a także estry aroiloksyalkilowe, arylowe, aralkilowe i chlorowcoalkilowe, w których grupy alkanoilowe lub alkilowe mają 1-8 atomów węgla i łańcuchy rozgałęzione lub proste, albo w których grupami arylowymi są grupy fenylowe, naftylowe lub indanylowe, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup (Ci-C4)alkilowych lub (Ci-C4)alkoksylowych albo atomami chlorowców.
Przykładami grup R i R4 stanowiących grupy tworzące biologicznie nietrwałe estry są oprócz grup etylowych i benzylowych takie grupy jak 1-/2,2-dwuetylobutyryloksy/etylowa, 2-etylopropionyloksymetylowa, l-/2-etylopropionyloksy/etylowa, l-/2,4-dwumetylobenzoiloksy/etylowa, σ-benzoiloksybenzylowa, 1 -/benzoiloksy/etylowa, 2-metylo-1 -propionyloksy- 1-propionylowa, 2,4,6-trójmetylobenzoiloksy/etylowa, piwaloiloksymetylowa, 2-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, 2,2,2-trójfluoroetylowa, 1- lub 2-naftylowa, 2,4-dwumetylofenylowa, 4-III-rzęd.butylofenylowa i 5-indanylowa. Z grup tych szczególnie korzystną grupą dającą biologicznie nietrwałe estry jest grupa 5-indanylowa.
Związki o wzorach 1 i 2, w których jeden lub oba podstawniki R i R4 stanowią rodniki (Ci-Ce)alkilowe, a zwłaszcza etylowe, albo rodniki benzylowe, działają również dzięki ich hydrolizie in vivo, a poza tym są cennymi produktami pośrednimi przy wytwarzaniu kwasów dwukarboksylowych, w których R i R4 oznaczają atomy wodoru. Stwierdzono, że estry monobenzylowe i monoetylowe ulegają szczególnie szybko hydrolizie in vivo, dając kwas dwukarboksylowy.
Inną grupę związków o korzystnych właściwościach stanowią związki o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza rodnik metylowy lub etylowy i R4 oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystne są związki, w których R, R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru i grupa karboksylowa CO2R4 znajduje się w pozycji 3 lub 4 pierścienia cykloheksanowego, a zwłaszcza te związki, które są stereoizomerami cis względem grupy amidowej.
Ze względu na dobre działanie przy podawaniu doustnym szczególnie cenne są estry monoetylowe o wzorze 2, w którym R, R2 i R3 są atomami wodoru, R4 oznacza rodnik etylowy, a grupa
150 420 etoksykarbonylowa znajduje się w pozycji 3 pierścienia cykloheksanowego i jest w pozycji cis względem grupy amidowej.
Grupa R5 korzystnie stanowi grupę (C2-C4)alkilową, (C2-C4)alkenylową, (C2-C5)alkinylową, (Cs-Cejcykloalkilową, (Cs-Cejcykloalkenylową, (Ci-C4)alkilosulfonamidową lub tetrahydrofurylową, albo R5 oznacza grupę (Ci-C3)alkikową podstawioną grupą (Ci-C3)alkoksylową, (Ci-C6)alkolsy(C2-C4)-alkoksylową,(C3-C6)cykloalkilową, 4-pirydylową, 2-imidazolilową, (C2-C4)alkanoilową, (C2-C4)alkoksykarbonyloaminową, (Ci-C4)alkikosulfonylową, (Ci-C4)alkilosulfonamidową, arylosulfonamidową, heteroarylosulfonamidową lub benzoiloaminową.
Zgodnie ze szczególnie korzystnym wariantem sposobu według wynalazku wytwarza się dwukarboksylowe kwasy o wzorze 2, w którym R, R , R i R oznaczają atomy wodoru, grupa CO2R4 znajduje się w pozycji 4 pierścienia cykloheksanowego i ma stereochemiczne położenie cis względem grupy amidowej, i w którym R5 oznacza grupę n-propylową, metoksyetylową, 2metoksyetoksymetylową, 2-butynylową, cykloheksenylową, tetrahydrofurylową, 4-pirydylometylową, 2-imidazolilometylową, acetonylową, etylosulfonylometylową, benzenosulfonamidometylową, n-propylosulfonoamidową lub 1-metoksykarbonyloaminoetylową.
Szczególnie korzystne właściwości mają następujące związki: kwas 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/n-propylo/-propionowy, kwas 3-{ l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetylo/-propionowy, kwas 3-{ l-[/cis4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowy, kwas 3-{ 1 -[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo }-2-/2-butynylo/-propionowy, kwas 3-{ 1 -[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/3-tetrahydrofurylo/ propionowy i kwas 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/n-propylosulfoniamido/-propionowy.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również korzystne kwasy dwukarboksylowe o wzorze 2, w którym R i R4 oraz R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, grupa CO2R4 jest w pozycji 3 pierścienia cykloheksanowego i położeniu cis względem grupy amidowej, a R5 oznacza grupę n-propylową,
2- metoksymetoksymetylową, 2-butynylową, 2-propenylową, 2-butenylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheksanylową, cyklopropylometylową, tetrahydrofurylową, 4-pirydylometylową, n-propylosulfonyloaminową, benzenosulfonyloaminometylową lub benzoiloaminometylową.
Szczególnie korzystne właściwości z tej grupy związków mają: kwas 3-{l-[/cis-3-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/n-propylo/-propionowy, kwas 3-{ l-[/cis-3-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowy, kwas 3-{l[/cis-3-karboksycykloheksylo/-karbamoiloj-cyklopentylo }-2-/2-butynylo/-propionowy i kwas
3- { 1 -[/cis-3-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo }-2-/n-propylosulfonamido/-propionowy.
Korzystne właściwości mają również wytwarzane zgodnie z wynalazkiem estry monoetylowe o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, R4 oznacza rodnik etylowy, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, grupa etoksykarbonylowa znajduje się w pozycji 3 pierścienia cykloheksanowego i ma stereochemiczny układ cis, a R5 oznacza grupę 2-metoksyetoksymetylową, n-propylową, 2butynylową, 2-propenylową, cykloheksenylową, cykloheksylową, cyklopentylową, cyklopropylometylową, tetrahydrofurylową, 4-pirydylometylową, benzenosulfonamidometylową, benzoiloaminometylową lub n-propylosulfonamidową.
Szczególnie cenne właściwości mają następujące związki: kwas 3-{l-[/cis-3-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentyloJ-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowy, kwas 3-{ 1[/cis-3-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/n-propylo/-propionowy, kwas 3-{ 1 -[/cis-3-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo }-2-/2-butynylo/-propionowy i kwas 3-{ l-[/cis-3-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/n-propylosulfonamido/-propionowy.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również cenne pochodne estrowe, nietrwałe biologicznie, o wzorze 2, w którym jeden lub oba symbole R i R4 oznaczają grupę lub grupy 5-indanylowe, np. szczególnie cenne związki: ester 5-indanylowy kwasu 3-{l[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentyloj-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego i kwas 3-{l-[/cis-4-[5-indanyloksykarbonylo]-cykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowy.
150 420
Związki o wzorze 1 wytwarza się różnymi sposobami, a sposób zasadniczy polega na syntezie częściowo zabezpieczonej pochodnej spiro-podstawionego kwasu glutarowego, którą sprzęga się z aminą, otrzymując żądany glutaramid. Grupa kwasu karboksylowego w aminie, jeżeli jest wolna, albo jakiekolwiek zdolne do reakcji grupy w podstawniku R5, mogą wymagać zabezpieczenia podczas etapu sprzęgania i takie grupy zabezpieczające usuwa się w końcowym etapie procesu.
Przebieg reakcji syntezy przedstawia schemat 1, przy czym we wzorach występujących w tym schemacie symbole A, B, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, R5 ma znaczenie podane wyżej dla R5, przy czym jakakolwiek zdolna do reakcji grupa w tym podstawniku jest w razie potrzeby zabezpieczona, R13 i R14 mają znaczenie podane wyżej dla R i R4, lecz z wyłączeniem atomu wodoru, lub też oznaczają zwykłe grupy zabezpieczające grupę karboksylową kwasu.
Reakcję związków o wzorze 3 ze związkami o wzorze 4 prowadzi się stosując znane metody sprzęgania amidowego. Według jednej z tych metod stosuje się składniki reakcji rozpuszczone w organicznym rozpuszczalniku, np. w dwuchlorometanie i reakcję prowadzi w obecności dwuimidowego środka kondensującego, np. l-etylo-3-/dwumetyloaminopropylo/-karbodwuimidu lub Ν,Ν-dwucykloheksylokarbodwuimidu i korzystnie w obecności 1-hydroksbenzotriazolu oraz organicznej zasady, takiej jak N-metylomorfolina. Reakcja dobiega zwykle końca w czasie 12-24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym produkt wyosobnia się znanymi metodami, to jest przez przemywanie wodą lub sączenie dla usunięcia mocznikowego produktu ubocznego i odparowanie rozpuszczalnika. Produkt można w razie potrzeby oczyczczać dalej przez krystalizację lub chromatograficznie. Związki o wzorze 5 obejmują związki o wzorze 1, w którym R i R4 oznaczają rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub benzylowy.
W niektórych przypadkach, produkt sprzęgania w postaci zabezpieczonej można poddawać znanym reakcjom chemicznego przekształcania, wytwarzając inne związki o wzorze 5. Tak np. związki o wzorze 5, w którym podstawnik R5 zawiera grupę estrową, można hydrolizować albo uwodorniać, wytwarzając kwas karboksylowy, który można da'cj poddawać reakcji, np. z aminą, wytwarzając pochodne amidowe. ,
Podobnie też, związki o wzorze 5, w którym podstawnik Rf zawiera podstawioną lub zabezpieczoną grupę amidową, np. grupę benzyloaminową, dwubenzyloaminową, benzyloksykarbonyloaminową albo Ill-rzęd. butyloksykarbonyloaminową, można przeprowadzać w wolne aminy, stosując odpowiednio uwodornianie lub hydrolizę. Otrzymane aminy można poddawać dalszym reakcjom, np. reakcji z halogenkiem sulfonylu dla wytworzenia odpowiednich sulfonamidów, albo reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasu dla wytworzenia odpowiednich amidów, zaś przez reakcję z izocyjanianem otrzymuje się pochodne mocznika, a przez reakcję z chloromrówczanem lub N-/aryloksykarbonylo/-imidem kwasu bursztynowego wytwarza się związki alkoksykarbonyloaminowe lub aryloksykarbonyloaminowe. Można też stosować inne reakcje, np. przez utlenianie siarczku wytwarza się odpowiednie pochodne sulfotlenkowe lub sulfonowe. Przez utlenianie końcowych olefin metodą Wacker'a otrzymuje się odpowiednie ketony metylowe, które następnie można poddawać dalszym reakcjom, np. redukującemu aminowaniu, wytwarzając odpowiednią aminę, albo uwodornianiu związku zawierającego grupę benzyloksylową, dla wytworzenia alkoholu lub też można redukować grupę azydkową, przeprowadzając ją w grupę aminową, albo cykloalken można drogą redukcji przekształcać w cykloalkan. Wszystkie te reakcje przekształcania można prowadzić znanymi metodami, stosując odpowiednie warunki i składniki reakcji. Można też stosować warianty tych reakcji, znane fachowcom.
Dwuestry o wzorze 5 można dalej poddawać reakcjom, wytwarzając pochodne monoestrów lub kwasów dwukarboksylowych, to jest związki, w których jeden z symboli R i R4, albo oba te symbole oznaczają atomy wodoru. Warunki prowadzenia tych reakcji zależą od rodzaju grup R13 i R14 w związkach o wzorze 5 i możliwe są tu liczne warianty. Tak np., gdy oba symbole R13 i R14 oznaczają rodniki benzylowe, przez uwodornianie produktu otrzymuje się kwas dwukarboksylowy o wzorze 1, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru. Jeżeli zaś jeden z symboli R13 i R14 oznacza rodnik benzylowy, a drugi oznacza rodnik alkilowy, to w wyniku uwodorniania otrzymuje się monoester, z którego przez hydrolizę można wytworzyć kwas dwukarboksylowy. Gdy w związku o wzorze 5 jeden z podstawników R13 i R14 oznacza rodnik Ill-rzęd. butylowy, to przez traktowanie takiego związku kwasem trójfluorooctowym otrzymuje się kwas dwukarboksylowy. Dwuester o
150 420 wzorze 5, w którym R13 i R14 oznaczają rodniki benzylowe lub niższe rodniki alkilowe, można też traktować jodkiem trójmetylosililowym, wytwarzając kwas karboksylowy. Jeżeli R13 lub R14 oznaczają inne grupy zabezpieczające grupy karboksylowe, to oczywiście należy w końcowym etapie procesu według wynalazku stosować odpowiednie warunki, aby otrzymać ester lub kwas dwukarboksylowy o wzorze 1. W przypadku, gdy pierścień A lub podstawnik R5 jest nienasycony, grupy zabezpieczające trzeba usuwać metodami bez redukcji, np. gdy którykolwiek z symboli R i R4 oznacza rodnik benzylowy, to rodniki takie usuwa się działając jodkiem trójmetylosililowym.
Również w celu usuwania jakichkolwiek grup zabezpieczających, występujących w podstawniku R5 , można ostateczne produkty, będące monoestrami lub kwasami dwukarboksylowymi, poddawać różnym, wyżej opisanym reakcjom przekształcania. W każdym przypadku można jako produkt otrzymywać wolny kwas karboksylowy, albo można go zobojętniać odpowiednią zasadą i wyosobniać w postaci soli.
Wyjściowe monoestry spiro-podstawionego kwasu glutarowego o wzorze 3 można wytwarzać różnymi metodami, jak to ilustruje schemat 2. We wzorach występujących w tym schemacie, o ile nie zaznaczono inaczej, symbole A, R1, R6 i R13 mają wyżej podane znaczenie.
Akrylany o wzorze 6 są związkami znanymi lub można je wytwarzać metodami podanymi w literaturze, np. przez reakcję odpowiednio podstawionego monoestru kwasu malonowego z paraformaldehydem i równoczesną dekarboksylację.
Akrylan o wzorze 6 poddaje się bezpośrednio reakcji z dwuanionem o wzorze 7, wytworzonym z odpowiedniego kwasu cykloalkano- lub cykloalkenokarboksylowego przez traktowanie mocną zasadą, np. dwuizopropyloamidkiem litu. W wyniku tej reakcji otrzymuje się monoester kwasu glutarowego o wyżej opisanym wzorze 3. Można też poddawać kwas o wzorze 7 reakcji z 3bromopropionianem, wytwarzając odpowiedni ester o wzorze 8. Ester ten następnie alkiluje się na drodze reakcji z mocną zasadą, np. z dwuizopropyloamidkiem litu, w niskiej temperaturze, wytwarzając dwuanion i dodając następnie odpowiedni związek o wzorze R5 -X, w którym X oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, np. grupę trójfluorometanosulfonyloksylową lub atom chlorowca, korzystnie bromu oraz dodając addycyjny akceptor MichaeFa, np. winylosulfon. Również i w ten sposób otrzymuje się monoester kwasu glutarowego o wzorze 3.
Aminy o wzorze 4 są na ogół związkami znanymi lub można je wytwarzać znanymi metodami, np. związki o wzorze 4, w którym B oznacza grupę (CHz)2, wytwarza się przez redukcję odpowiedniego kwasu benzoesowego.
Związki o wzorze 1, w którym jeden lub oba podstawniki R i R4 oznaczają grupy dające biologicznie nietrwałe estry, wytwarza się metodami podobnymi do wyżej opisanych. Na przykład, zgodnie z jednym z wariantów procesu przedstawionego schematem 1, związek o wzorze 3, w którym R13 oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, sprzęga się z odpowiednim związkiem o wzorze 4, w którym R14 oznacza grupę benzylową i otrzymany produkt uwodornia się, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, a R4 oznacza atom wodoru.
Monoestry kwasu glutarowego o wzorze 3, w którym R13 oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 3, w którym R13 oznacza zwykłą, dającą się selektywnie usuwać grupę, która zabezpiecza grupę karboksylową, np. grupę IH-rzęd. butylową. W związkach takich zabezpiecza się najpierw wolną grupę karboksylową, np. przeprowadzając ją w grupę estru fenacylowego. Grupę R13 usuwa się znanymi, odpowiednimi metodami, zależnie od rodzaju grupy zabezpieczającej, np. przez reakcję z haloidkiem o wzorze R17X', w którym R17 oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, a X' oznacza atom chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom chloru, albo przez reakcję z alkoholem o wzorze R17OH, w którym R17 ma wyżej podane znaczenie, prowadząc tę reakcję w obecności dwuimidowego środka kondensującego. Ostatecznie usuwa się fenacylową grupę zabezpieczającą, stosując znane metody, np. reakcję z cynkiem i lodowatym kwasem octowym.
Otrzymany produkt poddaje się reakcji z aminą o wzorze 4, stosując opisaną wyżej technikę sprzęgania, i ostatecznie usuwa się grupę benzylową R14, stosując znane uwodornianie katalityczne. Otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, a R4 oznacza atom wodoru.
150 420
Według innego wariantu procesu, aminę o wzorze 4, w którym R14 oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, sprzęga się ze związkiem o wzorze 3, w którym R13 oznacza zwykłą grupę zabezpieczającą, dającą się selektywnie usuwać, np. grupę benzylową. Z produktu sprzęgan ia usuwa się grupę zabezpieczającą, a mianowicie, jeżeli R13 oznacza grupę benzylową, to produkt uwodornia się, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester.
Zgodnie z jeszcze innym wariantem procesu według wynalazku, związki o wzorze 1, w którym jeden z symboli R i R4 oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 5, w którym oba symbole R13 i R14 oznaczają grupy zabezpieczające, dające się usuwać selektywnie. Jedną z tych grup usuwa się, po czym estryfikuje związek, np. przez reakcję z haloidkiem o wyżej opisanym wzorze R17X', a następnie usuwa drugą grupę zabezpieczającą, wytwarzając żądany produkt w postaci monoestru.
Według innego wariantu procesu, w związku o wzorze 5, w którym R13 oznacza grupę III-rzęd. butylową i R14 oznacza grupę benzylową, odszczepia się grupę zabezpieczającą R13, działając kwasem trójfluorooctowym i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru i R4 oznacza grupę benzylową. Związek ten estryfikuje się, na przykład przeprowadzając ester monobenzylowy w jego sól cezową, zobojętniając węglanem cezowym, po czym otrzymaną sól poddaje się reakcji z haloidkiem o wyżej opisanym wzorze R17X'. Reakcję tę prowadzi się mieszając w ciągu nocy w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. w dwumetyloformamidzie. Następnie usuwa się grupę benzylową R4 na drodze zwykłego, katalitycznego uwodorniania i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, a R4 oznacza atom wodoru. W procesie tym można też odszczepiać grupę R14 w związku o wzorze 5, po czym estryfikować i odszczepiać grupę zabezpieczającą R13, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester.
Związki o wzorze 1, w którym oba symbole R i R4 oznaczają grupy tworzące biologicznie nietrwałe estry, można wytwarzać z odpowiednich kwasów dwukarboksylowych o wzorze 1, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru. W tym celu stosuje się jeden zabieg estryfikacji, np. reakcję z haloidkiem o wyżej opisanym wzorzę R17X', albo na drodze reakcji z alkoholem w obecności karbodwuimidowego środka sprzęgającego.
Odpowiednie metody sprzęgania i zabezpieczania w opisanych wyżej etapach i ich wariantach prowadzi się metodami znanymi fachowcom i opisanymi w literaturze oraz zilustrowanymi niżej w przykładach.
Jak wspomniano wyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są silnymi inhibitorami obojętnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11. Enzym ten bierze udział w rozkładaniu wielu hormonów peptydowych, a w szczególności stwierdzono, że bierze on udział w rozkładaniu przedsionkowego czynnika natriuretyćznego ANF. Hormon ten składa się z szeregu peptydów natriuretycznych, wydzielanych przez serce, przy czym w przypadku ludzi jest to głównie peptyd 28 aminokwasowy, oznaczony symbolem σ-hANP (patrz np. G. A. Sagnella i G. A. MacGreggor, Naturę 1984, 309, 666 oraz S. A. Atlas i inni, Naturę, 1984, 309, 717-725). Tak więc, związki wytwarzane sposobem według wynalazku, dzięki zdolności zapobiegania rozkładowi ANF przez endopeptazę E.C.3.4.24.11, mogą potęgować biologiczne działanie tego czynnika i stanowią środki diuretyczne oraz natriuretyczne, przydatne przy zwalczaniu wyżej podanych schorzeń.
Działanie przeciw obojętnej endopeptydazie E.C.3.4.24.11 badano metodą opartą na metodzie, którą J. T. Gafford, R. A. Skidgel, E. G. Erdos i L. B. Hersh opisali w Biochemistry, 1983,32, 3265-3271. Metoda ta polega na określaniu stężenia związku w molach, potrzebnego do zmniejszenia o 50% (IC50) prędkości wyzwalania znaczonego promieniotwórczym pierwiastkiem kwasu hipurowego z hipurylo-L-fenyloalanylo-L-argininy przez preparat obojętnej endopeptydazy z nerki szczura.
150 420
Dla szeregu związków uzyskano następujące wyniki
Związek wg przykładu ICsoM Związek wg przykładu ICsoM
CCXVII 5.QX10* CCCLI 1,2X10®
CCXVIII 5.4Χ 10® CCCLII 4.6Χ 10®
CCXIX 2.5Χ 10® CCCLIII 5.5X10®
CCXX 3.3Χ 10® CCCLIV 3.5Χ 10®
CCXXI 9.3Χ 10® CCCLV 7.1Χ 10'®
CCXXII 4.9Χ 10* CCCL VI 5.7Χ 10®
CCXXIII 7.6Χ 10® CCCLVII 1.5Χ 10'*
CCXXIV 2.2Χ 107 CCCLVIII 6.6Χ 107
ccxxv 8.3Χ 10® CCCLIX 3,6X 10®
CCXXVI 62% przy 10® CCCLX 2.1Χ 10®
CCXXVII 58% przy 10® CCCLXI 3.6Χ 10®
CCXXVIII 8.9Χ 10® CCCLXII 3.5Χ 10®
CCXXIX 4.4Χ 10® CCCLXIII 3.0Χ 10®
ccxxx 9.5Χ 10® CCCLXIV 5.9Χ 10®
CCXXXI 2.0Χ10'7 CCCLXV 2.6Χ 10'7
CCXXXII 1.2Χ 107 CCCLXVI 3.4Χ 10®
CCXXXIII 8.0Χ 10® CCCLXVII 7.7Χ 10®
CCXXXIV 9.3Χ 10® CCCLXVIII 1.1Χ 10®
ccxxxv 5.0Χ 10® CCCLXIX 2.7Χ 10®
CCCXVI 4.3Χ 10® CCCLXX 3.9Χ 10®
CCCXVII 49% przy 10® CCCLXXI 1.5Χ 10®
CCCXVIII 2.9Χ 10® CCCLXXII 2.9Χ 10®
CCCXIX 2.5Χ 10® CCCLXXIII 7.0Χ 10®
cccxx 1.1Χ 10'7 CCCLXXIV 3. IX 10®
CCCXXI 3.6Χ 10® CCCLXXV 2.3Χ 10®
CCCXXIV 8.2Χ 10® CCCLXXVI 2.9Χ 10®
cccxxv 5.0Χ 10® CCCLXXVII 5.3Χ 10®
CCCXXVI 3.0Χ 10® CCCLXXVIII 4.5Χ 10®
t CCCXXVII 4.7Χ 10® CCCLXXIX 5.8Χ 10®
CCCXXVIII 3.4Χ 10® CCCLXXX 1.6Χ 10®
CCCXXIX 4.2Χ 10® CCCXXXI 1.4Χ 10®
cccxxx 1.0Χ 107 CCCXXXIV 4.8Χ 10®
CCCXXXI 4.6Χ 10® CCCLXXXV 4. IX 10®
CCCXXXII 1.8Χ 10® CCCLXXXVI 2.0Χ 10®
CCCXXXIII 2. IX 10® CCCLXXXVII 4.4Χ 10®
CCCXXXIV 2.3Χ 10® CCCLXXXVIII 1.9Χ 10®
cccxxxv 3.2Χ 107 CCCLXXXIX 2.7Χ 10®
CCCXXXVI 2.9Χ 10® CCCXCI 6.0Χ 10®
CCCXXXVII 5.6Χ 10'7 CCCXCII 3.3Χ 10®
CCCXXXVIII 2.5Χ 10® CCCXCIII 4.2Χ 10®
CCCXXXIX 3.8Χ 10® CCCXCVI 1.4Χ 10'7
CCCXL 5.9Χ 10® CCCXCVII 4.2Χ 10®
CCCXLI 7.2Χ 10® CCCXCVIII 5. IX 10®
CCCXLII 9.3Χ 10® CCCXCIX 3.9Χ 10®
CCCXLIII 1.5Χ 10'7 CD 57% przy 10®
cccxliv 5.4Χ 10® CDI 1.3Χ 10'7
CCCXLV 6.0Χ 10® CDII 9.0Χ 10®
CCCXLVI 6.0Χ 10® CDIII 7.1Χ 10®
CCCXLVII 9.9Χ 10® CDIV 3. IX 10®
CGCXLVIII 1.1Χ 10'7
CCCXLIX 8.9Χ 10®
CCCL 3.5Χ 10®
Moczopędne działanie tych związków określano mierząc ich zdolność zwiększania ilości wydalanego moczu oraz wydalanie jonu sodu w solance podanej nieuśpionej myszy. W próbie tej, samce myszy (Charles River CDI, 22-28 g) aklimatyzuje się i głodzi w ciągu nocy w naczyniach metabolicznych, po czym podaje się im dożylnie przez żyłę ogonową badany związek rozpuszczony w solance odpowiadającej 2,5% ciężaru ich ciała. Próbki moczu zbiera się co godzinę w ciągu dwóch godzin w uprzednio zważonych rurkach i analizuje, określając stężenie elektrolitu. Objętość moczu stężenie jonów sodu u zwierząt poddanych próbie porównuje się odpowiednio z wartościami określonymi u zwierząt z grupy porównawczej, którym podano samą tylko solankę.
150 420
W przypadku leczenia lub przy profilaktycznym traktowaniu nadciśnienia, przewlekłej niewydolności krążenia lub niewydolności nerek u ludzi, doustne dawki dzienne związków wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem wynoszą zwykle średnio 10-1500 mg dla ludzi dorosłych (70 kg). Tak więc, typowemu pacjentowi dorosłemu podaje się tabletki lub kapsułki, zawierające 2-300 mg czynnej substancji w farmakologicznie dopuszczalnym, odpowiednim nośniku, przy czym dawki te można powtarzać kilka razy w ciągu dnia. Pojedyncze dawki dożylne tych związków wynoszą odpowiednio do potrzeb 3-500 mg. Wielkość dawek określa się uwzględniając wiek i reakcję pacjenta, przy czym można też stosować dawki inne niż wyżej podane.
W przypadku ludzi można podawać związki o wzorze 1 lub 2 same, ale zwykle podaje się je w mieszaninie z farmakologicznym nośnikiem, dostosowanym do sposobu podawania. Na przykład, związki te można podawać doustnie w postaci tabletek, zawierających takie rozcieńczalniki jak skrobia lub laktoza, albo w postaci kapsułek lub jajeczek, zawierających substancję czynną samą albo zmieszaną z rozcieńczalnikami. Można też stosować środki w postaci eliksirów lub zawiesin, zawierających również substancje zapachowe lub barwiące. Takie preparaty można wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najkorzystniej stosuje się preparaty w postaci wyjałowionego roztworu wodnego, który może też zawierać i inne substancje, np. sole lub glikozę w takiej ilości, aby roztwór był izotoniczny z krwią.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować same, ale może też zajść potrzeba stosowania ich razem z innymi substancjami czynnymi, które lekarz uzna za wskazane stosować dla poprawienia ciśnienia krwi, dla zwalczania przewlekłej niewydolności krążenia lub niewydolności nerek albo innych schorzeń. Związki te można więc podawać razem z różnymi środkami sercowo-naczyniowymi, np. z takim inhibitorem ACE jak captopril lub enalapril, aby ułatwić kontrolowanie ciśnienia krwi przy leczeniu nadciśnienia, albo też razem z naparstnicą lub z innym środkiem pobudzającym serce, lub z inhibitorem ACE w przypadku zwalczania przewlekłej niewydolności krążenia. Można też stosować te związki razem z antagonistami wapnia, np. takimi jak nifedypina lub diltiazen, albo ze związkami /3-blokującymi, np. z etenelolem, lub ze związkami α-blokującymi, np. takimi jak prazosin. Poza tym, związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować razem z pochodzącym z zewnątrz ANF lub jego pochodnymi albo peptydami lub fragmentami peptydów, Które działają diuretycznie/natriuretycznie, albo z innymi peptydami spokrewnionymi z ANF, np. znanymi z publikacji D.L. Vesely i inni, Biochem. Biophys. Res. Comm., 1987,143, 186.
Zgodnie z powyższym, wynalazek umożliwia wytwarzanie środków farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 lub 2 albo farmakologicznie dopuszczalną sól lub bioprekursor tych związków, razem z farmakologicznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem albo nośnikiem. Jak podano wyżej, środki te stosuje się w lecznictwie, zwłaszcza przy zwalczaniu nadciśnienia, przewlekłej niewydolności krążenia lub niewydolności nerek u ludzi. Poza tym, środki te można stosować w celu zapobiegania rozkładowi ANF przez endopeptydazę E.C.3.4.24.11, a więc dla wzmożenia diuretycznego i natriuretycznego działania tego enzymu. Wynalazek umożliwia więc wytwarzanie leków skutecznych przy zwalczaniu wielu wyżej wymienionych chorób.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 oraz związków wyjściowych, stosowanych zgodnie z wynalazkiem, zilustrowano poniżej w przykładach, a mianowicie, przykłady I-XIV ilustrują wytwarzanie niektórych związków wyjściowych o wzorze 6, przykłady XV-LXIX opisują wytwarzanie pochodnych kwasu glutarowego o wzorze 3, w przykładach LXX-LXXX zilustrowano wytwarzanie pewnych amin wyjściowych o wzorze 4, przykłady LXXXI-CCXVI opisują wytwarzanie dwuestrów o wzorze 5, zaś przykłady CCXVII-CDXV oraz CDXXXIX-CDXL ilustrują wytwarzanie kwasów mono- i dwukarboksylowych o wzorze 1, w którym jeden lub oba symbole R i R4 oznaczają atomy wodoru, natomiast przykłady CDXVI-CDXXXVIII opisują wytwarzanie różnych związków o wzorze 1, w którym jeden lub oba symbole R i R4 oznaczają grupy tworzące biologicznie nietrwałe estry, będące prekursorami leków.
Przykład I. Ester benzylowy kwasu 2-/2-metoksyetylo/-akrylowego. 28,43g (0,1 mola) malonianu dwubenzylowego wkrapla się mieszając w ciągu 1 godziny, w atmosferze azotu, do 3,15 g (0,105 mola) wodorku sodowego w postaci 80% dyspersji w oleju w 100 ml bezwodnego
150 420 tetrahydrofuranu, zezwalając na podniesienie się temperatury do 40°C. Do otrzymanego klarownego roztworu dodaje się 13,9 g (0,1 mola) bromku 2-metoksyetylowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Następnie dodaje się wody, ekstrahuje mieszaninę chlorkiem metylenu, wyciąg płucze wodą, suszy (MgSO.*) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 30,94g surowego produktu ciekłego. Produkt ten chromatografuje się na 700 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną eteru z heksanem (2 : 8 objętościowo) i otrzymuje się 15,6 g estru dwubenzylowego kwasu 2-metoksyetylomalonowego w postaci bezbarwnej cieczy. Produkt ten rozpuszcza się w 150 ml dioksanu i w temperaturze 0°C, mieszając, dodaje się roztwór 2,55 g (45,44 milimola) wodorotlenku potasowego w 40 ml wody. Mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje wody i ekstrahuje eterem, aby usunąć nleprzereagowany dwuester. Wodną fazę zakwasza się 2n kwasem solnym (50 ml), ekstrahuje eterem, wyciąg płucze wodą, suszy (MgSCU) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8,95 g (78% wydajności teoretycznej) monoestru o konsystencji bezbarwnego oleju.
Do roztworu 8,95 g (35,48 milimola) otrzymanego surowego monoestru i 502 mg (5,9 milimola) piperydyny w 70 ml pirydyny dodaje się mieszając 1,6 g (53,34 milimola) paraformaldehydu, miesza w temperaturze 60°C w ciągu 2,5 godzin, po czym chłodzi mieszaninę, wlewa ją na lód, zakwasza stężonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Wyciąg płucze się kolejno wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i ponownie wodą, po czym odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,42 g ciekłego produktu. Produkt ten chromatografuje się na 300 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną eteru z heksanem (2 : 8 objętościowo) i otrzymuje się 7,13 g (92% wydajności teoretycznej) podanego w tytule estru benzylowego w postaci bezbarwnej cieczy. Analiza produktu wykazuje zawartość: 70,69% C i 7,42% H, podczas gdy wzorowi C13H16O3 odpowiada: 70,89% C i 7,32% H.
Przykłady II-IV. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I i stosując zamiast bromku 2-metoksyetylowego jodek propylu, 2-winylopirydynę lub akrylan III-rzęd. butylu, otrzymuje się związki o wzorze 6a, w którym R5 ma znaczenie podane w tabeli 1. W tabeli tej, tak jak i w dalszych tabelach, podano również wyniki analizy elementarnej produktów wyrażone w procentach, przy czym liczby podane w nawiasach są liczbami odpowiadającymi wzorowi danego związku.
Tabela 1
Numer przykładu R5 Analiza elementarna
C H N
II CH3(CH2)2- 76,37 /76,44 8,01 7,90/
III wzór 9 75,95 /76,38 6,41 6,41 5,20 5,24/
IV (CH3)3CO2C(CH2)2- 70,48 /70,32 7,72 7,64/
Przykład V. Ester benzylowy kwasu 2-/2-metylotioetylo/-akrylowego. Do roztworu 5g malonianu III-rzęd. butylobenzylowego w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się mieszając w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu 0,96 g wodorku sodowego w postaci 50% zawiesiny w oleju mineralnym i miesza w ciągu 15 minut, po czym, utrzymując temperaturę mieszaniny poniżej 10°C, wkrapla się 2,21 g siarczku 2-chloroetylometylowego w 10 ml dwumetyloformamidu. Pozwala się na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej, miesza w ciągu 15 godzin, dodaje ostrożnie wody i ekstrahuje mieszaninę 2 porcjami po 100 ml octanu etylu. Wyciągi płucze się 4 razy wodą, suszy (NaaSO-,) i odparowuje, otrzymując jako oleistą pozostałość 6,4 g estru benzylowego kwasu 4-metylotio-2-III.rzęd.butyloksykarbonylomasłowego. Produkt ten rozpuszcza się w 50 ml kwasu trójfluorooctowego, mieszając silnie w atmosferze azotu w ciągu 45 minut, po czym odparowuje się kwas trójfluorooctowego w temperaturze poniżej 35°C i pod zmniejszonym ciśnieniem. Ostatnie ślady kwasu trójfluorooctowego usuwa się azeotropowo
150 420 za pomocą czterochlorku węgla (3 X 20 ml) i otrzymuje oleisty produkt. Produkt ten rozpuszcza się w 20 ml pirydyny, dodaje 0,44 ml piperydyny i 1,47 g paraformaldehydu i utrzymuje mieszaninę w atmosferze azotu w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin. Następnie wlewa się mieszaninę ostrożnie do wody z lodem, zakwasza stężonym kwasem siarkowym do wartości pH = 1 i ekstrahuje 2 porcjami eteru po 100 ml. Wyciągi suszy się (Na2SO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując jako pozostałość 5,4 g oleistego produktu surowego. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu z octanem etylowym i otrzymuje się 1,22 g estru podanego w tytule, w postaci bezbarwnego oleju. Analiza elementarna wykazuje: 64,69% C i 6,55% H, podczas gdy wzorowi C13H16O2S (0,25 H2O) odpowiada: 64,85% C i 6,91% H.
Przykład VI. Ester benzylowy kwasu 2-/2-fenyloetylo/-akrylowego. 7,72 g (33,8 milimola) czteroetanolanu tytanu przemytego 50 ml alkoholu benzylowego dodaje się w atmosferze azotu do roztworu 20,23 g (99 milimoli) estru etylowego kwasu 2-/2-fenyloetylo/-akrylowego w 400 ml alkoholu benzylowego i otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 100°C, w atmosferze azotu, w ciągu 18 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i zakwasza 1 n kwasem solnym (140 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się mieszaniną eteru z heksanem (1:1 objętościowo) i płucze wyciąg nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, powodując powstanie gęstego osadu w fazie wodnej. Osad ten oddziela się, ponownie ekstrahuje eterem z heksanem, płucze połączone wyciągi nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Nadmiar alkoholu benzylowego oddestylowuje się w temperaturze 63°C, pod ciśnieniem 2,7 hPa, otrzymując surowy produkt o konsystencji oleistej i barwie brązowej. Produkt ten chromatografuje się na 600g żelu krzemionkowego, eluując heksanem z domieszką wzrastającej ilości chlorku metylenu (2 : 8 do 4 : 6 objętościowo) i otrzymuje się 19,04 g (72% wydajności teoretycznej) podanego w tytule estru, który stosuje się dalej bez oczyszczania.
Przykład VII. Ester IH-rzęd. butylowy kwasu 2-[2-/l-ketoizoindolilo/-metylo]-akrylowego. Roztwór 2,13 g (16 milimoli) izoindolinonu w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje się mieszając do 80% zawiesiny 0,53 g (17,6 milimola) wodorku sodowego w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze azotu i w pokojowej temperaturze. Po upływie 2 godzin, zawiesinę o barwie pomarańczowej chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje powoli roztwór 3,52 g (16 milimoli) 2-bromometyloakrylanu Ill-rzęd. butylu w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 0°C w ciągu 0,5 godziny, po czym wlewa do eteru dwuetylowego i otrzymany roztwór płucze 4 razy wodą, 2 razy rozcieńczonym kwasem solnym i 2 razy rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym suszy (Na2SC>4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, otrzymując 3 g oleistego produktu o barwie żółtej. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami dwuchlorometanu z heksanem i dwuchlorometanu z eterem dwuetylowym i otrzymuje się 2,06 g (47% wydajności teoretycznej) czystego akrylanu podanego w tytule. Analiza elementarna produktu wykazuje: 70,12% C, 7,10% H i 5,03% N, podczas gdy wzorowi C16H19NO3 odpowiada zawartość: 70,31% C, 7,01% H i 5,12% N.
Przykład VIII-XI. Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale stosując odpowiednie aminy jako związki wyjściowe, węglan potasowy jako zasadę zamiast wodorku sodowego i acetonitryl zamiast dwumetyloformamidu jako rozpuszczalnik, otrzymuje się związki o wzorze 6 b, w którym R5 ma znaczenie podane w tabeli 2. W tabeli tej, jak i w niektórych dalszych tabelach, podano również wartości Rf dla pewnych związków oraz środowisko, w którym wartości te oznaczano, przy czym symbol Et oznacza tu rodnik etylowy.
Przykład XII. Ester Ill-rzęd. butylowy kwasu 2-(benzyloksykarbonylometylo)-akrylowego.
Do roztworu 25,0 g (114,0minimoli) kwasu 2-(benzyloksykarbonylometylo)-akrylowego w 200 ml dwuchlorometanu dodaje się mieszając w temperaturze -78°C 50 ml skroplonego izobutylenu i 1 ml stężonego kwasu siarkowego, zezwala następnie na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 72 godzin. Otrzymany roztwór płucze się 3 porcjami po 200 ml 10% roztworu węglanu sodowego, suszy nad MgSO4 i odparowuje, otrzymując 28,4 g (90% wydajności teoretycznej) estru podanego w tytule, mającego konsystencję oleistą i barwę bladożółtą. Analiza elementarna produktu wykazuje: 69,60%C i 7,35%H, podczas gdy wzorowi C16H20O4 odpowiada: 69,55%C i 7,30%H.
150 420
Tabela 2
Numer przykładu R5 Analiza elementarna
C H N
VIII wzór 10 Rf 0,5 (krzemionka, Et2O, CH2C12, 1:9)
IX wzór 11 Rf 0,65 (krzemionka, Et2O)
X wzór 12 74,41 9,39 /74,14 9,15 5,38 5,09/
XI (C6H5CH2)2N-CH2- 78,09 8,20 /78,30 8,06 4,18 4,15/
Przykład XIII. Ester benzylowy kwasu 2-/III-rzęd.butoksykarbonyloamino/-akrylowego.
8,10 g (50 milimoli) 1,1-karbonylodwuimidazolu dodaje się małymi porcjami, mieszając, do roztworu 14,75 g (50 milimoli) estru benzylowego III-rzęd.butoksykarbonyloseryny i 5,05 g (50 milimoli) trójetyloaminy w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin. Otrzymaną mieszaninę wlewa się do eteru dwuetylowego, płucze fazę organiczną kolejno rozcieńczonym kwasem solnym, wodą i wodnym roztworem węglanu sodowego, po czym suszy nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 14 g oleistej pozostałości. Produkt ten chromatografuje się na krzemionce, eluując mieszaniną heksanu z dwuchlorometanem i otrzymuje się 10,98 g (79% wydajności teoretycznej) akrylanu podanego w tytule, o konsystencji oleistej i barwie żółtej. Rf0,5 (krzemionka, dwuchlorometan z heksanem 1:1).
Przykład XIV. Ester Ill-rzęd. butylowy kwasu 2-/benzyloksykarbonyloamino/-akrylowego. Podany w tytule związek wytwarza się poprzez ester Ill-rzęd. butylowy N-benzyloksykarbonylo-O-benzylo-L-seryny, który wytwarza się metodą inną niż opisana w literaturze, to jest w Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1964, 83, 99. Mianowicie, do roztworu 25,0 g (128 milimoli) O-benzylo-L-seryny w 200 ml wody i 100 ml dioksanu dodaje się mieszając w pokojowej temperaturze 7,46 g (70 milimoli) węglanu sodowego, po czym wkrapla się roztwór 36,1 g (26 milimoli) dwuwęglanu dwubenzylowego w 100 ml dioksanu i miesza w ciągu 18 godzin. Następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem dioksan i wodną pozostałość ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wysuszone (Na2SO4) wyciągi odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną stałą pozostałość o barwie białej przemywa się heksanem, otrzymując 39,37 g (95% wydajności teoretycznej) surowej N-benzyloksykarbonylo-O-benzylo-L-seryny. Produkt ten traktuje się 360 ml izobutylenu i 2 ml stężonego kwasu siarkowego w dwuchlorometanie i wstrząsa mieszaninę w pojemniku ciśnieniowym w pokojowej temperaturze w ciągu 3 dni.
Następnie płucze się mieszaninę rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego, odparowuje dwuchlorometan, rozpuszcza pozostałość w eterze dwuetylowym, płucze rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie krzemionki, eluując mieszaninami eteru dwuetylowego z dwuchlorometanem, i otrzymuje się 36,66 g (79% wydajności teoretycznej) oleistego estru III-butylowego N-benzyloksykarbonylo-O-benzylo-L-seryny. Analiza produktu wykazuje: 68,90% C, 7,06% H i 3,46% N, podczas gdy wzorowi C22H27NO5 odpowiada zawartość: 68,55% C, 7,06% H i 3,63% N.
36,6 g (94 milimole) otrzymanego związku rozpuszcza się w 500 ml bezwodnego Ill-rzęd. butanolu i traktuje w pokojowej temperaturze, w atmosferze azotu, 12,59 g (112 milimoli) Ill-rzęd. butanolanu potasowego. Po upływie 2 godzin wlewa się mieszaninę do 50 ml 2 n kwasu solnego i 350 ml wody i ekstrahuje estrem dwuetylowym. Wyciąg płucze się solanką, suszy (Na2SC>4) i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie krzemionki, eluując mieszaninami dwuchlorometanu z heksanem i otrzymuje się 22,50 g (80% wydajności teoretycznej) oleistego produktu podanego w tytule. Rf0,65 (krzemionka, mieszanina 1:1 eteru dwuetylowego z heksanem). Analizy elementarnej produktu nie można przeprowadzić, gdyż polimeryzuje on w temperaturze pokojowej i trzeba go przechowywać w temperaturze poniżej 0°C.
150 420
Przykład XV. Ester benzylowy kwasu 3-/l-karboksycyklopentylo/-2-/2-metoksyetylo/propionowego. 18,16 ml 2,5 molowego roztworu n-butylolitu (45,5 milimola) w heksanie wkrapla się mieszając w atmosferze azotu do roztworu 4,59 g (45,4 milimola) dwuizopropyloaminy w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymując mieszaninę w temperaturze od -40°C do -20°C. Miesza się dalej w temperaturze -20°C w ciągu 0,5 godziny, po czym, utrzymując dalej temperaturę -20°C, dodaje się w ciągu 5 minut 2,59 g (22,7 milimola) kwasu cyklopentanokarboksylowego w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie zezwala się na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej w ciągu 0,5 godziny, miesza w tej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi mieszaninę do temperatury -73°C i wkrapla 5,0 g (22,7 milimola) estru benzylowego kwasu 2-/2metoksyetylo/-akrylowego w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymując podczas wkraplania temperaturę niższą od -70°C. Po upływie 2 godzin mieszania w temperaturze -T1°Q ogrzewa się szybko mieszaninę do temperatury 0°C, zakwasza 5n kwasem solnym i ekstrahuje heksanem. Wyciąg płucze się 7 razy mieszaniną wody z nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego (1 : 1 objętościowo), aby usunąć nieprzereagowany kwas cyklopentanokarboksylowy, po czym płucze wyciąg wodą, suszy (MgSC>4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,3 g oleistej pozostałości o barwie biadożółtej. Produkt ten chromatografuje się na 600 ml żelu krzemionkowego eluując stopniowo, a mianowicie poczynając od mieszaniny octanu etylu z heksanem w stosunku objętościowym 3:7 i dochodząc do samego octanu etylu. Otrzymuje się 4,0 g (53% wydajności teoretycznej^podanego w tytule związku o konsystencji bezbarwnego oleju. Analiza elementarna wykazuje: 68,39% C i 7,99% H, podczas gdy wzorowi C19H26O5 odpowiada: 68,24% C i 7,84% H. Przy dłuższym staniu produkt ten zestala się i przekrystalizowany z heksanu jest produktem stałym o barwie białej i temperaturze topnienia 41-42°C.
Przykłady XVI-XXVIII. Postępując w sposób opisany w przykładzie XV i stosując estry kwasu akrylowego podane w przykładach II-XIV, wytwarza się związki o wzorze 3 a, w którym R i R5 mają znaczenie podane w tabeli 3. Poza przykładami XVI i XVII związki otrzymano w postaci produktów oleistych. Związki podane w przykładach XXIV i XXV wyosobniono w postaci chlorowodorków. W przykładach XX i XXVIII stosowano 2 równoważniki molowe dwuanionu kwasu dwulitocyklopentylokarboksylowego.
Tabela 3
Numer przykładu R R5 Analiza elementarna
C H N
1 2 3 4 5 6
XVI c6h5ch2- CH3(CH2)2- 71,93 8,09 -
/71,67 8,23 -
XVII c6h5ch2- C6H5(CH2)2- 75,77 7,49 -
/75,76 7,42/ -
XVIII c6h5ch2- wzór 9 Rf0,2
(krzemionka, CH3OH, CH2C12, CH3COOH, 10:90:1)
XIX CeH5CH2- (CH3)3CO2C(CH2)2- Rf0,7 (krzemionka, Et2O)
XX CeH5CH2- (CH3)3CO2CNH- 64,40 /64,43 7,67 7,47 3,55 3,58/
XXI C6H5CH2- CH3S(CH2)2- 64,88 7,29 -
/65,12 7,48/ -
XXII (CH3)3C- c6h5ch2o2cch2- 67,52 7,88 -
/67,67 7,74/ -
XXIII (CH3)3C- wzór 13 Rf0,3
(krzemionka, CH3OH, CH2C12, 1:9)
XXIV (CH3)3C- wzór 10 Rf0,5 (krzemionka, CH3OH, CH2C12, 1:9)
XXV (CH3)3C- wzór 11 Rf 0,5
(krzemionka, CHaOH, CH2C12, 1:9)
150 420
1 2 3 4 5 6
XXVI (CH3)3C- wzór 12 69,76 9,06 3,55
solwat z 0,1 CH2CI2 /69,70 8,91 3,52/
XXVII (CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- 74,38 8,41 2,91
/74,47 8,26 3,10/
XXVIII (CH3)3C- c6h5ch2oconh- 64,33 7,71 3,29
/64,43 7,47 3,58/
Przykłady XXIX-XXXIV. Postępując w sposób opisany w przykładzie XV, ale stosując zamiast kwasu cyklopentanokarboksylowego jako produkty wyjściowe odpowiednie kwasy cykloalkano- lub cykloalkenokarboksylowe i poddając związek anionowy reakcji z odpowiednim estrem benzylowym kwasu 2-propyloakrylowego lub 2-/2-metoksyetylo/-akrylowego, wytwarza się związki o wzorze 3b, w którym R5 i grupa o wzorze 14 mają znaczenie podane w tabeli 4.
Tabela 4
Numer przykładu R5 Grupa o wzorze 14 _ Analiza elementarna
C H
XXIX CH3(CH2)2- wzór 14a 72,27 /72,12 7,76 7,65/
XXX CH3O(CH2)2- wzór14a 68,22 /68,65 7,31 7,28/
XXXI CH3O(CH2)2- wzór 14b 69,10 /68,94 8,44 8,10/
XXXII CH3O(CH2)2- wzór14c 69,03 /69,34 7,85 7,57/
XXXIII CH3O(CH2)2- wzór14d 68,95 /68,94 8,38 8,10/
XXXIV CH3O(CH2)2- wzór14e 71,48 /72,23 6,75 6,85/
Przykład XXXV. Ester Il-rzęd. butylowy kwasu 3-/l-karboksycyklopentylo/-propionowego. Do roztworu 0,43 mola dwuizopropyloamidku litu w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się mieszając w atmosferze azotu, w temperaturze -20°C, 22,7 g (0,20 mola) kwasu cyklopentanokarboksylowego, po czym zezwala się na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej i po upływie 2 godzin ponownie chłodzi się mieszaninę do temperatury -10°C i mieszając dodaje przez rurkę roztwór 44,4 g (0,21 mola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 3-bromopropionowego w 100 ml tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się ostrożnie 250ml 3n kwasu solnego, a następnie 500ml eteru dwuetylowego i rozdziela warstwy. Warstwę wodną płucze się 300 ml eteru dwuetylowego, łączy roztwory eterowe, płucze je 300 ml wody, suszy nad MgSC>4 i odparowuje. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w 300 ml eteru dwuetylowego i przemywa nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego (3 X 100 ml) aż do całkowitego usunięcia kwasu cyklopentanokarboksylowego. Eterowy roztwór ekstrahuje się następnie 4 porcjami po 150 ml 10% roztworu węglanu sodowego, oddziela fazę wodną, zakwasza ją 2 n kwasem solnym i ekstrahuje 3 porcjami po 200 ml eteru dwuetylowego. Eterowy wyciąg przemywa się 300 ml wody, suszy nad MgSCU i odparowuje, otrzymując oleistą pozostałość, która łatwo krystalizuje. Po przekrystalizowaniu z pentanu otrzymuje się 10,4 g (21% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji bezbarwnego produktu stałego, topniejącego w temperaturze 78-81°C. Analiza produktu wykazuje: 64,70% C i 9,18% H podczas gdy wzorowi C13H22O4 odpowiada: 64,44% C i 9,15% H.
Przykład XXXVI. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XXXV, stosując jako związek wyjściowy 3-bromopropionian etylu, wytwarza się ester etylowy kwasu 3-/1karboksycyklopentylo/-propionowego. Analiza produktu wykazuje: 61,91% C i 8,53% H, podczas gdy wzorowi C11H18O4 odpowiada: 61,66% C i 8,47% H.
150 420
Przykład XXXVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XXXV, stosując jako związek wyjściowy 3-bromopropionian benzylu, wytwarza się ester benzylowy kwasu 3-/1karboksycyklopentylo/-propionowego o konsystencji oleistej. Analiza produktu wykazuje: 69,76% C i 7,18% H, podczas gdy wzorowi C16H20O4 odpowiada: 69,55% C i 7,29% H.
Przykład XXXVIII. Ester ΠΙ-rzęd. butylowy kwasu 3-/l-karboksycyklopentylo/-2-/metoksymetylo/-propionowego.
Roztwór 1,0 g (4,13 milimola) estru ΠΙ-rzęd. butylowego kwasu 3-/1 -karboksycyklopentylo/propionowego w bezwodnym tetrahydrofuranie dodaje się mieszając w temperaturze -78°C i w atmosferze azotu do roztworu 9,29 milimola dwuizopropyloamidku litowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po upływie 0,5 godziny dodaje się 0,53 g (6,58 milimola) eteru chlorometylowometylowego i pozostawia mieszaninę w temperaturze pokojowej na okres 16 godzin. Następnie wlewa się otrzymany roztwór do wody, zakwasza 2 n kwasem solnym do wartości pH 3 i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml octanu etylu. Organiczne wyciągi suszy się nad MgSO4 i odparowuje, otrzymując oleistą, bezbarwną pozostałość. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną eteru dwuetylowego z dwuchlorometanem (od 1 : 9 do 1 : 4 objętościowo). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje się 0,78 g (66% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji bezbarwnego oleju. Analiza produktu wykazuje: 62,75% C i 8,94% H, podczas gdy wzorowi C15H26O5 odpowiada: 62,91% C i 9,15% H.
Przykłady XXXIX-LXIX. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XXXVIII i stosując jako produkty wyjściowe odpowiednie estry propionowe z przykładów XXXV, XXXVI lub XXXVII oraz odpowiednie pochodne chloro-, bromo-, jodo- lub trójfluorometanosulfonyloksylowe o wzorze R5 X, otrzymuje się związki o wzorze 3a, w którym R i R5 mają znaczenie podane w tabeli 5. Produkt otrzymany w przykładzie L jest ciałem stałym o temperaturze topnienia 94-96°C, zaś produkty w pozostałych przykładach mają konsystencję oleistą.
Tabela 5
Numer przykładu R R5 Analiza elementarna
C H N
1 2 3 4 5 6
XXXIX (CH3)3C- wzór 9a 62,38 /61,94 7,40 7,72 3,47/v 3,42/
XL (CH3)3C- CH3O(CH2)3- Rf 0,45 (krzemionka, Et2O, heksan, 2:1)
XLI (CH3)3C- C2H5O(CH2)2- 64,94 /64,94 9,55 9,62/ -
XLII (CH3)3C- CH3O(CH2)2OCH2- 61,86 /61,79 9,15 9,15/ -
XLIII (CH3)3C- wzór 15 64,35 /64,65 8,06 7,84 8,14 8,38/
XLIV (CH3)3C- ch2=ch-ch2- 67,72 /68,05 9,47 9,28/ -
XLV (CH3)3C- wzór 16 69,28 /69,87 7,58 7,82 6,55 6,79/
XLVI (CH3)3C- wzór 17 67,52 /67,53 8,01 8,20 4,24^ 4,15/
XLVII (CH3)3C- ch3-c=c-ch2- 68,70 /69,36 8,78 8,90/ -
XLVIII (CH3)3C- C6H5CH2O-(CH2)4- Rf 0,85 (krzemionka, Et2O, CH2C12 1:4)
XLIX (CH3)3C- Br-(CH2)4- 55,35 7,87 -
/3/ /55,07 8,27/
150 420
1 2 3 4 5 6
L (CH3)3C- wzór 18 69,90 /69,59 8,41 8,34/ -
LI (CH3)3C- wzór 19 70,55 /70,77 9,44 9,38/ -
LII (CH3)3C- wzór 20 Rf0,4 (krzemionka, Et2O, CH2CI2 1:2)
LIII C2H5- CH3OCH2CH2OCH2- Rf0,15 (krzemionka, Et2O, heksan 1:1)
LIV c2h5 CH3(CH2)2- 65,40 /65,60 9.51 9,44/ -
LV (CH3)3C- ch3ch2co- 64,22 /64,41 8,94 8,78/ -
LVI C2H5- CH2 = CHCH2- 65,91 /66,11 8,60 8,72/
LVII (CH3)3C- CH3CH = CHCH2- 67,70 /67,85 9,44/2/ 9,54/
LYIII (CHafeC- wzór 21 Rf0,91
(krzemionka, octan etylu, toluen, 1:1)
LIX (CH3)3C- wzór 22 69,32 /69,64 9,47 9,74/
LX (CH3)3C- wzór 23 65,42 /65,36 8,49 9,03/
LXI (CHafeC- wzór 24 66,03 /65,36 9.11 9,03/
LXII (CH3)3C- wzór 25 62,01 /62,05 8,77^ 8,87/
LXIII (CHajaC- wzór 26 62,83 /63,28 9,42^ 9,38/
LXIV (CH3)aC- CeHsCHa- 7,19 /7,26 8,68 8,41/
LXV (CHshC- wzór 27 73,34 /73,57 797W 7,83/
LXVI (CH3)3C- wzór 28 Rfo,61 (krzemionka, Et2O, CH2CI2,1:4)
LXVII CeHeCHz- CH3C = C-CH2- 70,75 /70,85 3,03^ 3,30/
LXVIII CH3CH2- CH3C=C-CH2- 66,69 /67,64 8,79 8,32/
LXIX CHaCHa- wzór 19 69,28 /69,36 9,05 8,90/
Numery podano w nawiasach w niektórych1 przykładach w ostatniej rubryce tabeli 5 mają następujące znaczenie: /1/solwat z CH3COOH, 0,2 CH2CI2; /2/ 0,25 H2O; /3/ solwat z 0,5 C4H10O; /4/ stosuje się 2-trójfluorometylosulfonyloksymetylo-2,3,4,5tetrahydrofuran; /5/ 0,33 H2O; /6/ solwat z 0,125 CH2CI2; /7/ 0,125 H2O; /8/ półwodzian.
Przykład LXX. Chlorowodorek estru metylowego kwasu cis-4-amino-cis-2-etylocykloheksanokarboksylowego-r-1.
7,0 g (42,37 milimola) kwasu 5-amino-2-etylobenzoesowego rozpuszcza się w 120 ml gorącego etanolu i 200 ml wody i uwodornia w ciągu 2 dni w temperaturze 45°C, pod ciśnieniem 3450 hPa, na 1 g platyny, otrzymanej z PtOe, przy czym po upływie 7 i 20 godzin dodaje się po 1,0 g katalizatora. Otrzymaną mieszaninę przesącza się przez avicel i odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym stałą pozostałość o barwie białej rozpuszcza się w wodzie i podaje na żywicę kationowymienną (Dow AG 50 W-X8), eluując 0,5% roztworem wodnym pirydyny, a następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,81 g surowego aminokwasu w postaci stałego
150 420 produktu o barwie białej. Produkt ten rozciera się z gorącym acetonem dla usunięcia małych ilości pozostałego związku wyjściowego i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu z wodą, a następnie z mieszaniny acetonitrylu z wodą, otrzymując 3,4 g kwasu cis-5-amino-cis-2-etylocykloheksanokarboksylowego-r-1 w postaci ciała stałego o barwie białej i wysokiej tempreraturze topnienia. Analiza produktu wykazuje: 63,02% C, 10,28% H i 8,13%N, podczas gdy wzorowi C9H17NO2 odpowiada: 63,13% C, 10,00% H i 8,18% N.
Ochłodzoną lodem zawiesinę 3,35 g (19,56 milimola) tego kwasu w 100 ml metanolu miesza się i nasyca chlorowodorem, po czym otrzymany roztwór pozostawia się w pokojowej temperaturze na noc. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozciera z eterem dwuetylowym i przekrystalizowuje z mieszaniny eteru dwuetylowego z metanolem, otrzymując 3,57 g (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu, mającego konsystencję drobnokrystaliczną i barwę białą, topniejącego w temperaturze 200-201°C. Analiza produktu wykazuje: 53,86% C, 9,05% H i 6,14% N, podczas gdy wzorowi C10H19NO2 · HCl odpowiada zawartość: 54,17% C, 9,09% H i 6,32% N.
Przykład LXXI. Chlorowodorek estru metylowego kwasu cis-3-amino-cis-5-metylocykloheksanokarboksylowego-r-1.
7.2 g (47,6 milimoli) kwasu 3-amino-5-metylobenzoesowego uwodornia się i poddaje obróbce opisanej w przykładzie LXX, otrzymując 3,30 g (44% wydajności teoretycznej) stałego kwasu cykloheksanokarboksylowego o barwie białej i wysokiej temperaturze topnienia. Analiza produktu wykazuje: 60,81% C, 9,67% H i 8,80% N, podczas gdy wzorowi C8H15NO2 odpowiada: 61,12% C,9,62% H i 6,91% N. 3,17 g (20,16 milimola) tego kwasu estryfikuje się chlorowodorem w metanolu, jak opisano w przykładzie LXX i otrzymuje się 3,35 g (80% wydajności teoretycznej) chlorowodorku estru metylowego podanego w tytule. Jest to produkt stały o barwie białej, topniejący w temperaturze 172,5-173,5°C. Analiza wykazuje: 52,36% C, 8,63% H i 6,62% N, podczas gdy wzorowi C9H17NO2 · HCl odpowiada zawartość: 52,04% C, 8,73% H i 6,74% N.
Przykład LXXII. Chlorowodorek estru etylowego kwasu cis-3-amino-cis-5-metylocykloheksanokarboksylowego-r-1.
Estryfikując 2,0 g kwasu cis-2-amino-cis-5-metylocykloheksanokarboksylowego-r-l etanolem i chlorowodorem , otrzymuje się l,4g (75% wydajności teoretycznej) chlorowodorku estru etylowego tego kwasu. Analiza produktu wykazuje: 51,23% C, 8,52% H i 7,13% N, podczas gdy wzorowi C10H20NO2CI odpowiada: 54,17% C, 9,09% H i 6,32% N.
Przykład LXXIII. Chlorowodorek estru metylowego kwasu cis-3-amino-cis-4-etylocykloheksanokarboksylowego-r-1.
14,0 g (84,7 milimola) kwasu 3-amino-4-etylobenzoesowego uwodornia się i poddaje obróbce jak opisano w przykładzie LXX, otrzymując 6,36 g (43% wydajności teoretycznej) kwasu cykloheksanokarboksylowego w postaci lekkich włókien o barwie białej, topniejących w temperaturze powyżej 250°C. Produkt zawiera: 61,83% C, 9,80% H i 8,13% N, podczas gdy wzorowi C9H17NO2 odpowiada: 61,82% C, 10,03% H i 8,01% N. 6,0 g (35,04 milimola) tego kwasu estryfikuje się sposobem podanym w przykładzie LXX, otrzymując 7,02 g (90% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu. Produkt jest ciałem stałym o barwie białej, topnieje w temperaturze
161,5-162°C i zawiera: 53,79% C, 9,13% H i 6,33% N, podczas gdy wzorowi Ci0Hi9NO2-HC1 odpowiada zawartość: 54,17% C, 9,09% H i 6,32% N.
Przykład LXXIV. Chlorowodorek estru etylowego kwasu cis-3-amino-cis-4-etylocykloheksanokarboksylowego-r-1.
Estryfikując 2,5 g kwasu cis-3-amino-cis-4-etylocykloheksanokarboksylowego-r-l etanolem i chlorowodorem, otrzymuje się 2,0 g (75% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt zawiera: 54,31% C, 9,53% H i 5,92%N, podczas gdy wzorowi CnH22NO2*HCl odpowiada zawartość: 56,04% C, 9,41% H i 5,94% N.
Przykład LXXV. Chlorowodorek estru metylowego kwasu cis-3-amino-cis-4-metylocykloheksanokarboksylo wego-r-1.
3.2 g (21,2 milimola) kwasu 3-amino-4-metylobenzoesowego uwodornia się i poddaje obróbce jak w przykładzie LXX, ale nie stosuje kationowymiennej chromatografii. Otrzymuje się 1,31 g (39% wydajności teoretycznej) kwasu cykloheksanokarboksylowego w postaci stałego produktu o
150 420 barwie białej, topniejącego z objawami rozkładu w temperaturze 258-261°C. Produkt zawiera: 61,03% C, 9,89% H i 8,90% N, podczas gsy wzorowi C8H15NO2 odpowiada: 61,11% C, 9,62% H i 8,91% N. Estryfikując otrzymany produkt sposobem podanym w przykładzie LXXIII, otrzymuje się 1,31 g (87% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji hygroskopilnej piany. Produkt zawiera: 51,84% C, 8,99% H i 6,73% N, podczas gdy wzorowi ΟθΗ^ΝΟς’ΗΟ odpowiada: 52,03% C, 8,73% H i 6,74% N.
Przykład LXXVI. Chlorowodorek estru etylowego kwasu cis-3-aminocykloheksanokarboksylowego.
5,25 g (36,7 milimola) chlorowodorku kwasu cis-3-aminocykloheksanokarboksylowego estryfikuje się z etanolem i chlorowodorem jak opisano wyżej, otrzymując 6,62 g (87% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu. Produkt ma postać ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 163-164°C. Zawiera on: 51,94% C, 8,73% H i 6,47% N, podczas gdy wzorowi C9H17NO2 · HCl odpowiada: 52,03% C, 8,73% H i 6,74% N.
Przykład LXXVII. p-toluenosulfonian estru benzylowego kwasu cis-3-aminocykloheksanokarboksylowego.
8,78 g (49 milimoli) chlorowodorku kwasu cis-3-aminocykloheksanokarboksylowego, 26,4 g (0,24 milimola) alkoholu benzylowego i ll,17g (0,59 mola) jedno wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml toluenu otrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, stosując łapacz Dean-Starka. Po ochłodzeniu i dodaniu eteru dwuetylowego podany w tytule ester krystalizuje w postaci stałego produktu o barwie białej i temperaturze topnienia 148-150°C. Analiza produktu wykazuje: 62,21% C, 6,75% H i 3,34% N, podczas gdy wzorowi C21H27NO5S odpowiada: 62,20% C, 6,71% H i 3,45% N.
Przykład LXXVIII. p-toluenosulfonian estru benzylowego kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksylowego.
Ester ten wytwarza się z chlorowodorku kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksylowego sposobem podanym w przykładzie LXXVII. Stały produkt o barwie białej i temperaturze topnienia 172-174°C otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 97% wydajności teoretycznej. Produkt zawiera: 62,21% C, 6,61% H i 3,33% N, zaś wzorowi C21H27NO5S odpowiada: 62,20% C, 6,71% H i 3,45% N.
Przykład LXXIX. Ester metylowy kwasu trans-3-amino-l-propylocyklopentanokarboksylowego-r-1.
(a) 7,5 g (66,9 milimola) kwasu 3-cyklopentenokarboksylowego w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się mieszając w atmosferze azotu do wytworzonego z 19,7 ml (0,14 mola) dwulzopropyloaminy i 56,2 ml (0,14 mola) 2,5 m butylolitu w heksanie, rozpuszczonego w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymując mieszaninę w temperaturze -60°C. Otrzymaną zawiesinę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu 1 godziny, otrzymując klarowny roztwór. Następnie, w temperaturze -60°C wkrapla się 7,18 ml (73,6 milimola) jodopropanu i ponownie pozostawia mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu nocy, po czym chłodzi roztwór do temperatury 15°C, dodaje 10 ml wody i zakwasza 2 n kwasem solnym do wartości pH 3. Warstwę organiczną oddziela się i warstwę wodną ekstrahuje dwukrotnie chlorkiem metylenu, połączone roztwory organiczne płucze się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy (MgSO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt chromatografuje się na 200 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem. Otrzymuje się 7,96 g (77% wydajności teoretycznej) kwasu l-propylo-3cyklopentenokarboksylowego w postaci hygroskopijnego ciała stałego.
(b) Do roztworu 6,39 g (41 milimoli) otrzymanego kwasu w 30 ml czterochlorku węgla wkrapla się mieszając w temperaturze 6-10°C 7,28 g (45 milimoli) bromu w 20 ml czterochlorku węgla i po upływie 0,5 godziny odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik i pozostałą pochodną dwubromową miesza z 6,8 g (49 milimoli) węglanu potasowego w 500 ml ketonu metylowoetylowego i utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut. Następnie przesącza się mieszaninę, odparowuje przesącz do małej objętości, rozpuszcza w eterze, przemywa roztwór wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje. Oleistą pozostałość chromatografuje się na 120 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną octanu etylu w heksanie, zwiększając stopniowo zawartość
150 420 octanu etylu (od 35 : 75 do 60 : 40 objętościowo). Otrzymuje się 8,79 g (91% wydajności teoretycznej) 6-endo-bromo-4-propylo-2-oksabicyklo[2,2,l]heptanonu-3 w postaci oleju o barwie bladopomarańczowej.
(c) 4,0 g (17,2 milimola) otrzymanego bromolaktonu uwodornia się w 35 ml bezwodnego etanolu pod ciśnieniem 3450 hPa, w obecności 6,92g (0,172 mola) tlenku magnezu i 800 mg 10% palladu na węglu. Uwodornianie prowadzi się w ciągu 40 godzin, dodając po upływie 7 i 24 godzin po 1,0 g katalizatora. Mieszaninę przesącza się przez avicel, z przesączu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografuje się na 150g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną eteru z heksanem o stopniowo zwiększonej zawartości eteru. Otrzymuje się 1,13 g (42% wydajności teoretycznej) 4-propylo-2-oksabicykIo[2.2. l]heptanonu-3 w postaci bezbarwnego oleju.
(d) 1,13 g (7,28 milimola) laktonu otrzymanego sposobem podanym w ustępie (c) miesza się z 30 ml metanolu zawierającego 0,15 ml stężonego kwasu siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrozną w ciągu 1,25 godziny, po czym odparowuje mieszaninę do małej objętości i pozostałość miesza z eterem i wodą. Organiczną fazę oddziela się, płucze wodą, suszy nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,94 g (70% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu cis-3-hydroksy-l-propylocyklopentanokarboksylowego-r-l w postaci bezbarwnego oleju.
(e) Do 930 mg (5 milimoli) otrzymanego hydr oksy estru, rozpuszczonego w 10 ml pirydyny i ochłodzonego lodem dodaje się porcjami 1,43 g (7,5 milimola) chlorku p-toluenosulfonylu, pozostawia mieszaninę do do stopniowego ogrzania do temperatury pokojowej i po upływie 18 godzin wlewa się do wody z lodem. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się eterem, wyciąg płucze kolejno 1 n kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorotlenku sodowego i wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na 80 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem. Otrzymuje się 1,5 g (89% wydajności teoretycznej) żądanej pochodnej 3-p-toluenosulfonylowej. 1,45 g (4,3 milimola) tego związku i 1,1 lg (17 milimoli) azydku sodowego w 20ml metanolu i 10ml wody utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym odparowuje główną część metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciąg płucze się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na 40 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem, o stopniowo zwiększonej zawartości octanu etylu. Otrzymuje się 0,79 g (89% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu trans-3-azydo-l-propylocyklopentanokarboksylowego-r-l o konsystencji bezbarwnego oleju.
(f) 730 mg (3,4 milimola) otrzymanego azydku rozpuszcza się w 25 ml metanolu i uwodornia pod ciśnieniem 3450 hPa na 80 mg 10% palladu na węglu w ciągu 4 godzin, po czym przesącza przez krótką kolumnę z avicelem i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 619 mg (97% wydajności teoretycznej związku podanego w tytule przykładu, w postaci hygroskopijnego oleju o barwie bladożółtej. Produkt zawiera: 54,93% C, 9,59% H i 5,79% N, podczas gdy wzorowi CioHi9N02-2H20 odpowiada: 54,27% C, 10,47% H i 6,33%N.
Przykład LXXX. Ester metylowy kwasu trans-3-amino-cis-4-hydroksy-l-propylocyklopentanokarboksylowego-r-1.
(a) 2,0 g (8,6 milimola) 6-endo-bromo-4-propylo-2-oksabicyklo[2.2.1]heptanonu-3 z przykładu LXXIX(b) utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 30 ml metanolu zawierającego 0,15 ml stężenia kwasu siarkowego. Po upływie 1,25 godziny mieszaninę odparowuje się do małej objętości i pozostałość miesza z eterem i wodą. Warstwę organiczną płucze się wodą, suszy (MgSC>4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,18 g (98% wydajności teoretycznej) oleistego estru metylowego kwasu cis-3-bromo-cis-4-hydroksy-l-propylocyklopentanokarboksylowego-r-1.
(b) 2,14 g (8,1 milimola) otrzymanego estru miesza się z 2,10 g (32,3 milimola) azydku sodowego w 25 ml metanolu i 15 ml wody i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 48 godzin dodaje się jeszcze 1,0 g azydku sodowego i kontynuuje reakcję w ciągu 4 dni. Następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem główną część metanolu, pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu, płucze wyciąg wodą, suszy (MgSC>4) i odparowuje
150 420 pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na 100 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem o zwiększanej stopniowo zawartości octanu etylu. Otrzymuje się l,24g (68% wydajności teoretycznej) estru metylowego kwasu trans-3-azydocis-4-hydroksy-l-propylocyklopentanokarboksylowego-r-l w postaci bezbarwnego oleju.
(c) Produkt otrzymany sposobem podanym w ustępie (b) redukuje się metodą podaną w przykładzie LXXIX(f), otrzymując 1,06 g (98% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu, O konsystencji oleistej. Produkt zawiera: 58,14% C, 9,32% H i 6,31% N, podczas gdy wzorowi C10H19ŃO3 · 0,25HzO odpowiada: 58,37% C, 9,55% H i 6,81% N.
Przykład LXXXI. Ester benzylowy kwasu 3-{l-[cis-4-benzyloksykarbonylo-/cykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetylo/-propionowego.
1,15 g (6 milimoli) chlorowodorku l-etylo-3-/dwumetyloaminopropylo/-karbodwuimidu dodaje się, mieszając, do ochłodzonej lodem mieszaniny 1,0 g (3 milimole) estru benzylowego kwasu 3-/l-karboksycyklopentylo/-2/2-metoksyetylo/-propionowego, 1,21 g (3 milimole) ptoluenosulfonianu estru benzylowego kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksylowego, 405 mg (3 milimole) 1-hydroksybenzotriazolu i 910 mg (9 milimoli) N-metylomorfoliny w 30 ml bezwodnego chlorku metylenu i po upływie 0,5 godziny zezwala się na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej, po czym miesza się dalej w ciągu 18 godzin. Następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, pozostałość miesza z eterem i wodą, płucze roztwór organiczny kolejno wodą, 2n kwasem solnym, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, suszy (MgSCh) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,6 g oleistej pozostałości. Produkt ten chromatografuje się na 110 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną eteru z heksanem (1 : 1 objętościowo) i otrzymuje się l,12g (67% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu, o konsystencji bezbarwnego oleju. Analiza produktu wykazuje: 72,07% C, 8,00% H i 2,52% N, podczas gdy wzorowi CMpUaNOe odpowiada: 72,10% C, 7,89% H i 2,55% N.
Przykłady LXXXII-CLIX. Postępując w sposób opisany w przykładzie LXXXI i sprzęgając odpowiednie związki o wzorze 3a z przykładów XV-LXIX z odpowiednimi aminami o wzorze 4, wytwarza się związki o wzorze 5a, w którym R, R5, R2 i -CO2R4 mają znaczenie podane w tabeli 6, albo związki o wzorze 5b, w którym R, R5, R2, R3 i -CO2R4 mają znaczenie podane w tabeli 6a, lub też związki o wzorze 5c, w którym R5 i grupa o wzorze 14 mają znaczenie podane w tabeli 6b. Stereochemiczne położenie podstawników R2 i -CO2R4 w pierścieniu cykloalkanowym podano w tabelach 6 i 6a w odniesieniu do podstawnika 1-karbamoilowego.
Tabela 6
Numer przykładu R R5 R2 -CO2R4 . Analiza elementarna
C H N
1 2 3 4 5 6 7 8
LXXXII CeH5CH2- CHaiCHila- H 4-CO2CH2CeHs cis 74,21 /74,26 8,16 8,12 2,80 2,62
LXXXIII CeHsCHz- CeH5(CH2)2- H 4-CO2C2He cis 73,20 /74,26 7,69 8,12 2,60 2,63/
LXXXIV CeHeCHa- wzór 9 H 4-CO2CH2CeHe cis 74,53 /74,47 7,74 7,43 4,83 4,69
LXXXV CeHsCHa- (CHahCOaCiCHa)- H ś-COaCHaCeHs cis 71,72 /71,70 7,95 7,97 2,38 2,26/
LXXXVI CeHsCHa- (CH3)3CO2CNH- H ś-COaCHaCeHe cis 68,23 /68,27 7,71 7,69 4,59(2) 4,55/
LXXXVII CeHsCHa- CHaSiCH^ H 4-COiiC2H5 cis 66,24 /66,77 8,24 8,21 3,22 2,78/
LXXXVHI (CHafcC- CeHsCHaOzCCHa- H 4-CO2C2H5 cis 68,51 /68,48 8,38 8,34 2,50 2,58/
LXXXIX (CHsJsCwzór 13
H
4-CO2CH2C6H5 cis
Rf0,4 (krzemionka, Et2O)
150 420
1 2 3 4 5 6 7 8
xc (CH3)3C- wzór 10 H 3-CO2C2HS *4’ Rf0,8
cis (krzemionka, Et2O, CH2C12,1:9)
XCI (CH3)3C- wzór 11 H 3-CO2CH2CeH5 Rf0,85
cis (krzemionka, CH3OH, CH2C12 1:9)
XCII (CH3)3C- CH3OCHz- H 4-CO2CH2CeHs 69,54 8,78 2,82
cis /69,43 ? 8,64 2,79/
XCIII (CH3)3C- wzór 9a H 4-COzCHzCeHs 70,60 8,20 4,92*3’
cis /70,49 7,91 4,95/
XCIV (CH3)3C- CH3O(CH2)3- H 4-COzCHzCeHs 70,32 9,02 2,56
cis /70,29 8,94 2,64/
xcv (CH3)3C- C2HsO(CHz)z- H 4-CO2CH2CeH5 70,22 8,93 2,69
cis /70,29 8,94 2,64/
XCVI (CH3)3C CH3O(CHz)zOCHz- H 4-CO2CH2CeHs 67,82 8,53 2,47
cis /68,23 8,68 2,57/
XCVII (CHabC- wzór 15 H 4-CO2CH2CeHs 68,51 7,85 7,66
cis /68,79 7,94 7,52/
XCVIII (CHahC- CH2 = CH-CH2- H 4-CO2CH2CeHs 72,13 8,65 3,18
cis /72,40 8,71 2,81/
IC (CHahC- wzór 16 H 4-CO2CH2CeHs 71,70 7,51 6,42®
cis /71,67 7,91 6,60/
c (CH3)3C- wzór 17 H 4-CO2CH2CeH5 71,75 8,14 5,22
cis /72,23 8,08 5,11/
CI (CHafeC- CH3-C=C-CHz- H 4-COzCHzCeHs 72,84 8,55 2,83
cis /73,05 8,50 2,75/
CII (CH3)3C- Br(CH2)4- H 4-CO2CH2CeHs 62,81 7,76 2,26
cis /62,83 7,82 2,36/
CIII (CH3)3C- wzór 18 H 4-CO2CH2CeH5 72,74 8,30 2,49
cis /72,76 8,20 2,42/
CIV (CH3)3C- wzór 19 H 4-CO2CH2CeHs 73,60 8,92 2,60
cis /73,71 8,81 2,61/
cv (CHabC- wzór 20 H 4-CO2CH2CeH5 70,10 8,94 2,56'”
cis /70,36 8,77 2,56/
CVI c2h5- CH3O(CHz)zOCHz- H 4-CO2CH2CeH5 66,69 8,67 2,78®’
cis /66,43 8,28 2,66/
CVII c2h5- CH3(CH2)2- H 4-CO2CH2CeHs 71,20 9,00 3,14
cis /71,30 8,76 2,97/
CVIII CeHsCHz- CH3/CH2/2- 4-C2Hs 3-CO2CH3 71,60 8,95 2,73
cis cis /71,72 8,93 2,88/
CIX CeHsCHz- CH3(CH2)z- 5-CH3 3-CO2CH3 71,29 8,39 2,90
cis cis /71,30 8,76 2,97/
cx CeHsCHz- CH3O(CH2)z- 6-C2Hs 3-CO2CH3 68,97 8,48 2,68‘e)
cis cis /68,96 8,59 2,77/
CXI CeHsCHz- CH3O(CHz)z- 6-CH3 3-CO2CH3 68,80 8,50 2,84
cis cis /68,96 8,48 2,87/
CXII CeHsCHz- CH3(CH2)2- 6-CH3 3-CO2CH3 71,39 8*88 2,74
cis cis /71,30 8,76 2,97/
CXIII CeHsCHz- CH3(CH2)2- 6-CH3 3-COzCHzCeHs 73,51 8,06 2,82'”
H cis /73,64 8,14 2,60/
CXIV CeHsCHz- CH3O(CH2)2- H 4-CO2C(CH3)3 69,52 8,98 2,58
cis /69,87 8,80 2,72/
cxv CeHsCHz- CHsCHzCHz- H 4-CO2C(CH3)3 72,49 8,88 2,70
cis /72,11 9,08 2,80/
150 420
1 2 3 4 5 6 7 8
CXVI CH3CH2 CHa-C^C-CHz- H 4-COaC(CHafe 69,19 8,79 4,42
cis /69,77 9,23 3,13/
CXVII CeHsCHz- CHa-C^C-CHz- H 4-COaC(CHafe 72,84 8,55 2,63
cis /73,05 8,50 2,70/
CXVIII CH3CH2- wzór 19 H 4-COaC(CH3fe 70,02 9,29 2,77m
cis /70,04 9,55 2,92/
CXIX (CHa)aC- wzór 24 H 4-COaCHaCeHe 71,06 8,40 2,88
cis /70,56 8,60 2,65/
cxx (CHahC- wzór 28 H 4-CO2C2H5 70,22 8,08 2,11<7>
cis /70,17 8,04 2,21/
CXXI (CH3)3C- wzór 27 H 4-COaCHaCeHa 75,40 8,18 2,07
cis /75,31 7,86 2,14/
CXXII (CH,),C- wzór 23 H 4-CO2C2H5 66,79 9,52 3,08
cis /67,06 9,31 3,01/
CXXIII (CHa)aC- wzór 25 H 4-CO2C2H5 62,98 8,67 2,97*”
cis /63,32 8,87 2,71/
CXXIV (CHaJaC- wzór 26 H 4-CO2C2H5 67,01 9,84 2,98
cis /66,78 9,70 3,00/
GXXV (CHs),C- CeH5CH2- H 4-COaCH2CeH5 73,57 8,49 2,58*1’
cis /73,94 8,30 2,53/
CXXVI (CH3)3C- CeHaCHaCfeCNH- H 4-CO2C2H5 66,52 8,18 5,10
cis /66,15 8,14 5,14/
CXXVII (CHaJsC- wzór 12 H 4-CO2C2H5 69,46 9,22 5,1413'
cis /69,37 9,11 5,03/
CXXVIII (CH3)3C- CH2 = CHCH2- H 4-CO2C2H5 68,94 9,55 3,16
cis /68,93 9,49 3,22/
CXXIX (CH3)3C- CH3CH2CO- H 4-CO2C2H5 66,47 9,27 2,84
cis /66,49 9,15 3,10/
cxxx (CHahC- (CeHsCHa^NCHz- H 4-CO2C2H5 73,38 8,87 4,42
cis /73,48 8,67 4,68/
CXXXI C2H3- CH2 = CHCH2- H 4-COaC(CHafe 68,92 9,33 3,16
cis /68,93 9,49 3,22/
CXXXII (CHaJaC- (CeHsCH2)2NCH2- H 3-CO2C2H5 Rf0,5
cis (krzemionka, Et2O, CH2CI2 1:9)
CXXXIII (CHa)aC- CeH5CH2O2CNH- H 3-CO2C2H5 66,06 8,20 4,92
cis /66,15 8,14 5,14/
CXXXIV (CH3)aC- CH3CH = CHCH2- H 3-CO2C2H5 69,71 9,54 2,67
cis /69,45 9,64 3,12/
cxxxv CeHsCHz- CH3O(CH2)2- 2-OH 4-CO2CH3 64,59 7,88 3,19<5’
cis /64,91 7,88 2,79/
CXXXVI (CHafeC- CHaOiCHafeOCHa- H 3-CO2C2H5 64,34 9,37 3,35
cis /64,57 9,38 2,90/
CXXXVII (CH,),C- CHaOiCHafeOCHa- H 3-COiCHiCeHs 67,55 8,71 2,75
cis /68,23 8,68 2,57/
CXXXVIII (CHshC- wzór 24 H 3-CO2C2H5 65,73 9,12 2,75“'
cis /67,79 8,34 2,95/
CXXXIX (CHa)aC- CHa-C^C-CHa- H 3-COaCaHa 67,43 8,99 3,33
cis /67,08 9,23 3,13/
CXL CeHeCHz- CH3CH2CH2- H 3-CO2C2H5 71,08 8,67 2,88
cis /71,31 8,76 2,97/
CXLI CeHaCHz- CHaOiCHafeOCHa- H 3-CO2CH2CeHe 70,57 7,81 2,25
cis /70,52 7,83 2,42/
CXLII CeHaCHa- CHaOiCHafeOCHa- H 3-CO2C2H5 66,73 8,35 2,59
cis /67,28 8,37 2,71/
150 420
1 2 3 4 5 6 7 8
CXLIII C5H5CH2- CH3CH2CH2- H 3-CO2CH2CeHe 73,42 8,13 2,73(1’
cis /73,64 8,14 2,60/
CXLIV (CH3)3C- wzór 19 H 3-CO2C2H5 68,18 9,06 3,28
cis /68,71 8,89 3,34/
CXLV (CH3)3C- wzór 21 H 3-CO2C2H5 Rf0,73
cis (krzemionka, octan etylu, toluen, 1:1)
CXLVI (CH3)3C- wzór 22 H 3-CO2C2H5 Rf0,89
cis (krzemionka, octan etylu)
CXLVII (CH3)3C- CeH5CH2O(CH2)4- H 3-CO2C2H5 69,89 9,22 2,88la
cis /69,93 9,24 2,47/
CXLVIII (CH3)3C- CH2 = CH-CH2- H 3-CO2C2H5 68,06 9,25 3,22*”
cis /68,23 9,51 3,18/
CXLIX (CH^C- CH3-C=C-CH2- H 3-CO2CH2CeH5 71,56 8,34 2.6412’
cis /8,78 8,55 2,70/
CL CeHsCHz- CH3CH2CH2- 5-CH3 3-CO2C2HS Rf0,92
cis cis (krzemionka, octan etylu)
CLI CeH5CH2- CH3CH2CH2- 6-C2H5 3-CO2C2H5 71,4 8,92 2,77*·’
cis cis /70,73 8,92 2,74/
Symbole liczbowe w nawiasach w ostatniej rubryce tabel 6 i 6a oznaczają: (1)0,25 wodzian; (2) 0,5 wodzian; (3) solwat z 0,2 CH2CI2; (4) amina opisana przez Τ. P. Johnston'a i in., J. Med. Chem,. 1971,14,600; (5) solwat z 0,1 CH2CI2; (6) solwat z 0,5 CH2CI2; (7) 0,75 wodzian; (8) solwat z 0,143 CH2CI2.
Tabela 6a
Numer przykładu R R5 R2 R3 -CO2R4 Analiza elementarna
C H N
CLII CeH5CH2- CH3O(CH2)2- 3-(CH2)2CH3 H 3-CO2CH3 68,85 8,32 2,82
cis trans /68,81 8,66 2,77/
CLIII CeH5CH2- CH3O(CH2)2- 3-(CH2)2CH3 5-OH 3-CO2CH3 66,36 8,38 2,63
cis trans /66,13 8,42 2,66/
Tabela 6b
Numer R5 wzór 14 Analiza elementarna
przykładu C H N
CLIV CH3(CH2)2- wzór 14a 73,82 7,50 2,61
/74,55 7,76 2,63/
CLV CH3O(CH2)2 wzór 14a 72,02 7,63 2,70
/72,37 7,55 2,56/
CLVI CH3O(CH2)2- wzór 14b 72,01 7,95 2,35
/72,44 8,04 2,48/
CLVII CH3O(CH2)2- wzór 14b 72,91 8,09 2,55
/72,70 7,72 2,49/
CLVIII CH3O(CH2)2- wzór 14d 72,71 8,32 2,74
/72,44 8,05 2,48/
CLIX CH3O(CH2)2- wzór14e 74,01 7,45 2,30
/74,34 7,25 2,34/
150 420
Przykład CLX. Ester ΠΙ-rzęd. butylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-etylotiometylopropionowego.
(a) 2,58 g dwuanionu dwulitowego kwasu cyklopropanokarboksylowego, wytworzonego sposobem podanym w przykładzie XV, rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu i traktuje 1,85 g chlorku cynku w temperaturze pokojowej wciągu 30 minut, po czym w temperaturze -78°C dodaje 5 g estru III-rzęd. butylowego kwasu 2-bromoetyloakrylowego. Obróbkę mieszaniny i oczyszczanie produktu prowadzi się jak opisano wyżej, otrzymując 5,1 g (89% wydajności teoretycznej) estru III-rzęd. butylowego kwasu 3-/l-karboksycyklopentylo/-2-metylenopropionowego w postaci oleju. Analiza produktu wykazuje: 66,16% C i 8,89% H, podczas gdy wzorowi C14H22O4 odpowiada: 66,11%C i 8,72% H.
(b) 4,96 g otrzymanego związku sprzęga się z 4,06 g estru etylowego kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksylowego jak podano w przykładzie LXXXI, otrzymując 6,2 g (78% wydajności teoretycznej) oleistego estru III-rzęd. butylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-metylenopropionowego. Analiza produktu: 67,94% C, 9,35% H i 3,54% N, zaś wzorowi C23H37NO5 odpowiada: 67,78% C, 9,15% H i 3,44% N.
(c) 1,38 g (3,4 milimola) otrzymanego dwuestru traktuje się 0,375 ml (5,1 milimola) czystego etanotiolu i 7 kroplami wodorotlenku N-benzylotrójmetyloamoniowego. Mieszaninę utrzymuje się w atmosferze azotu w ciągu 5 dni, po czym rozpuszcza w eterze dwuetylowym, przemywa rozcieńczonym kwasem solnym, rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, suszy (Na2SC>4) i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 1,09g oleistej pozostałości o barwie żółtej. Produkt ten chromatografuje się na krzemionce, eluując mieszaniną eteru dwuetylowego ż dwuchlorometanem i otrzymuje się 0,51 g (32% wydajności teoretycznej związku podanego w tytule przykładu, o konsystencji oleistej. Analiza wykazuje: 64,23% C, 9,14% H i 2,98% N, zaś wzorowi C25H43NO5S odpowiada: 63,93% C, 9,23% H i 2,98% N.
Przykład CLXI. Ester III-rzęd. butylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-etylosulfonylometylopropionowego.
0,36 g (2,09 milimola) kwasu m-chloronadbenzoesowego dodaje się mieszając w temperaturze 0°C do roztworu 0,49 g (1,04 milimola) estru III-rzęd. butylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-etylotiometylopropionowego w 25 ml dwuchlorometanu i miesza otrzymany roztwór w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym dodaje się jeszcze 0,36 g kwasu m-chloronadbenzoesowego i miesza dalej w ciągu 24 godzin. Następnie rozcieńcza się mieszaninę 25 ml dwuchlorometanu, płucze rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, suszy (Na2SC>4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce, eluując mieszaniną eteru dwuetylowego z heksanem i otrzymuje się 0,38 g (73% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu, w postaci krystalicznego produktu o barwie białej. Analiza produktu: 59,49% C, 8,73% H i 2,64% N, zaś wzorowi C25H43NO7S odpowiada: 59,85% C, 8,64% H i 2,79% N.
Przykład CLXII. Ester benzylowy kwasu 3-{ l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-karboksyetylo/-propionowego.
3,72 g (6 milimoli) estru benzylowego kwasu 3-{ l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/karbamoilo]-cyklopentylo}-2-[2-/III-rzęd.butoksykarbonylo/-etylo]-propionowego rozpuszcza się w 35 ml kwasu trójfluorooctowego i przechowuje w temperaturze 0°C w ciągu 24 godzin, po czym wlewa się mieszaninę do lodowatej wody i ekstrahuje dwuchlorometanem. Wyciąg płucze się wodą, suszy (Na2SO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z mieszaniny eteru dwuetylowego z heksanem, otrzymując 1,93 g stałego produktu o barwie białej, po którego przekrystalizowaniu z eteru dwuetylowego otrzymuje się 1,43 g (42% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji stałej, barwie białej i temperaturze topnienia 103-104°C. Analiza produktu wykazuje: 70,16% C, 7,47% H i 2,45% N, podczas gdy wzorowi C33H41NO7 odpowiada: 70,31% C, 7,33% H i 2,49% N.
Przykład CLXIII. Ester benzylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-izopropylokarbamoiloetylo/-propionowego.
0,41 g (0,73 milimola) estru benzylowego kwasu 3-{ 1 -[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-karboksyetylo/-propionowego rozpuszcza się w 20 ml i w temperaturze pokojowej traktuje kolejno 0,28 g (1,46 milimola) chlorowodorku l-/3-dwumetylo150 420 aminopropylo/-3-etylokarbodwuimidu, 0,10g (0,74 milimola) 1-hydroksybentotriazolu i 0,22 g (2,18 milimola) N-metylomorfoliny. Miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje się 0,065 g (94 milimole) izopropyloaminy i miesza w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, w ciągu 18 godzin. Następnie rozcieńcza się mieszaninę dwuchlorometanem, fazę organiczną płucze wodą, rozcieńczonym kwasem solnym i wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,46 g oleistej pozostałości. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując dwuchlorometanem i mieszaninami dwuchlorometanu z eterem dwuetylowym. Otrzymuje się 0,09 g (20% wydajności teoretycznej) pochodnej podanej w tytule przykładu, o konsystencji oleistej. Rf 0,65 (krzemionka, metanol i dwuchlorometan 1:9).
Przykłady CLXIV-CLXIX. Postępując w sposób opisany w przykładzie CLXIII i stosując odpowiednie aminy wytwarza się związki o wzorze 5d, w którym R16 ma znaczenie podane w tabeli 7. Związki te wyosobnia się w postaci produktów żywicowatych.
Tabela 7
Numer przykładu r'6 Analiza elementarna
C H N
CLXIV wzór 29 Rf0,6 (krzemionka; Et2O)
CLXV (CH3)2N- Rf0,6 (krzemionka; Et2O)
CLXVI ch3nh- 70,65 /70,81 7,66 7,69 4,83 4,86/
CLXVII wzór 30 72,17 /72,35 8,10 7,99 4,61 4,44/
CLXVIII wzór 31 70,25 /70,88 7,89 7,93 4,19 4,24/
CLXIX wzór 32 66,67 /66,95 6,96 6,71 6,31 6,51/
Przykład CLXX. Ester benzylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-karbamoiloetylo/-propionowego.
0,37 g (0,52 milimola) estru benzylowego kwasu 3-{ l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-{2-[/2,4-dwumetoksyfenylo/-metylokarbamoilo]-etylo}-propionowego (przykład CLXIV) rozpuszcza się w 10 ml kwasu trójfluorooctowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym otrzymaną mieszaninę o barwie ciemnoróżowej alkalizuje się wodorowęglanem sodowym i ekstrahuje dwuchlorometanem. Połączone wyciągi suszy się (Na2SC>4), odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografuje na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując mieszaninami dwuchlorometanu z eterem dwuetylowym i metanolu z dwuchlorometanem. Otrzymuje się 110 mg (38% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Rf 0,25 (krzemionka, octan etylu).
Przykład CLXXI. Ester benzylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/butanoiloamino/-propionowego.
Roztwór 0,71 g (1,2 milimola) estru benzylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/III-rzęd.butoksykarbonyloamino/-propionowego w 50 ml eteru dwuetylowego nasyca się w temperaturze 0°C gazowym chlorowodorem i po upływie 2 godzin utrzymywania mieszaniny w temperaturze pokojowej odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dwuchlorometanu i w temperaturze 0°C dodaje się 0,16 ml (5,9 milimola) trójetyloaminy, a następnie 0,18 ml (1,8 milimola) chlorku butanoilu. Miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym dodaje jeszcze 0,18 ml (1,8 milimola) chlorku butanoilu i kontynuuje mieszanie w ciągu 0,75 godziny. Następnie płucze się mieszaninę kolejno rozcieńczonym roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, 1 n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i wodą, suszy (Na2SC>4) i odparowuje
150 420 rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując mieszaninami eteru dwuetylowego z dwuchlorometanem, a następnie oczyszcza dalej produkt metodą chromatografii warstwowej, rozwijając 10% metanolu z heksanem. Otrzymuje się 0,15 g (22% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu. Rf 0,7 (krzemionka, metanol z dwuchlorometanem 1 : 9).
Przy kład CLXX1I. Ester benzylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metylosulfonyloetylo/-propionowego.
0,17 g 80% kwasu m-chloronadbenzoesowego dodaje się w pokojowej temperaturze do roztworu 0,2g estru benzylowego kwasu 2-/2-metylotioetylo/-3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego w 5 ml dwuchlorometanu i miesza w ciągu 3 dni, po czym odparowuje mieszaninę do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z eterem i 5% roztworem wodorowęglanu sodowego, oddziela fazę organiczną, suszy ją (Na2SC>4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,2 g surowego produktu o konsystencji oleistej. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu z octanem etylu (1:3) i otrzymuje się 0,15 g oleistego związku podanego w tytule przykładu. Analiza produktu wykazuje: 60,20% C, 7,60% H i 2,48% N, podczas gdy wzorowi C29H41NO6S odpowiada: 60,74% C, 7,83% H i 2,53% N.
Przykład CLXXIII. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 2-/karboksymetylo/-3{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
3,50 g (6,45 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 2-/benzyloksykarbonylometylo/-3{1 -[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo }-propiono wego rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu i miesza w pokojowej temperaturze, w atmosferze wodoru, pod ciśnieniem 3500 hPa, z 200 mg katalizatora w postaci 5% palladu na węglu. Po upływie 36 godzin odsącza się katalizator i z przesączu odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 2,8 g (96% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu, o konsystencji bezbarwnego oleju. Analiza produktu: 63,28% C, 8,70% H i 3,20% N, zaś wzorowi C24H39NO7 odpowiada: 63,55% C, 8,67% H i 3,09% N.
Przykład CLXXIV. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/morfolinokarbonylometylo/-propionowego.
Do roztworu 230 mg (2,65 milimola) morfoliny, 845 mg (4,41 milimola) chlorowodorku l-/3-dwumetyloaminopropylo/-3-etylokarbodwuimidu, 675 mg (4,41 milimola) wodzianu 1hydroksybenzotriazolu i 893 mg (8,84 milimola) trójetyloaminy w 50 ml bezwodnego dwuchlorometanu o temperaturze pokojowej dodaje się l,0g (2,21 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 2-/karboksymetylo/-3-{ 1 -[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoiloj-cyklopentylo}-propionowego i po 4 dniach odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu, płucze roztwór 50 ml ln kwasu solnego, 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym suszy roztwór organiczny nad MgSC>4 i odparowuje. Oleistą pozostałość o barwie pomarańczowej chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując eterem dwuetylowym i następnie octanem etylu. Otrzymuje się 790 mg (68% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji piany i barwie żółtej. Analiza produktu wykazuje: 64,63% C, 9,09% H i 5,23% N, zaś wzorowi C28H46N2O7 odpowiada: 64,34% C, 8,87% H i 5,36% N.
Przy kład CLXXV. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-[/2-metoksyetylo/-karbamoilometylo]-propionowego.
Postępując w sposób podany w przykładzie CLXXIV, lecz stosując zamiast morfoliny 2metoksyetyloaminę, otrzymuje się 740 mg (66% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci oleju o barwie bladożółtej. Analiza produktu wykazuje: 63,77% C, 9,32% H i 5,28% N, zaś wzorowi C27H46N2O7 odpowiada: 63,50% C, 9,08% H i 5,49% N.
Przykład CLXXVI. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 2-/2-acetonylo/-3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
400 mg (0,80 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/propen-2-ylo/-propionowego rozpuszcza się w mieszaninie 0,7 ml wody i 5 ml dwumetyloformamidu i miesza w temperaturze 60°C z 15 mg dwu27
150 4201 chlorku palladu i 25 mg chlorku miedziowego w ciągu 18 godzin, przepuszczając przez roztwór powietrze. Otrzymany roztwór chłodzi się, dodaje 20 ml eteru dwuetylowego i 20 ml 1 n kwasu solnego, rozdziela warstwy i wodną warstwę ekstrahuje dodatkowo 20 ml eteru dwuetylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO-t, odparowuje i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną eteru dwuetylowego z pentanem (2 : 1 objętościowo). Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje, otrzymując 210 mg (51% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji oleju i barwie bladożółtej. Rf 0,2 (krzemionka, eter dwuetylowy i heksan 2:1).
Przykład CLXXVII. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 2-/2-acetonylo/-3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
Podany w tytule związek wytwarza się utleniając sposobem podanym w przykładzie CLXXVI kwas 3- {l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/propen-2-ylo/propionowy. Produkt zawiera: 66,00% C, 9,16% H i 3,15% N, podczas gdy wzorowi C25H41NO6 odpowiada: 66,49% C, 9,15% H i 3,1% N.
Przykład CLXXVIII. Diasteroizomery A i B estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 2-/2-Nbenzyloaminopropylo/-3-{ 1 -[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo }propionowego.
1,00 g (2,2 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 2-/2-acetonylo/-3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego rozpuszcza się w 20 ml metanolu i traktuje kolejno 1,5 ml (13,8 milimola) benzyloaminy, 0,8 ml 5 n roztworu chlorowodoru w metanolu, 0,14g (2,2 milimola) cyjanoborowodorku sodowego i lOg sit molekularnych 3A. Roztwór o czarnej barwie miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym dodaje jeszcze 0,23 g (3,7 milimola) cyjanoborowodorku sodowego i za pomocą 5n metanolowego roztworu chlorowodoru oraz benzyloaminy doprowadza wartość pH roztworu do 7. Po upływie 16 godzin odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, pozostałość miesza z octanem etylu i 1 m roztworem wodnym węglanu sodowego, oddziela warstwę wodną i ekstrahuje ją 4 porcjami po 50 ml octanu etylu, stosując chlorek sodowy dla zdyspergowania emulsji. Połączone roztwory organiczne suszy się (MgSC>4) i odparowuje, otrzymując 4 g oleistej pozostałości o barwie pomarańczowej. Produkt ten oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej, eluując mieszaninami octanu etylu z heksanem i otrzymuje się oba diasteroizomery związku podanego w tytule. Otrzymuje się 490 mg (41% wydajności teoretycznej) diasteroizomeru A o wartości Rf0,41 (krzemionka, metanol i octan etylu 5:95) i 650 mg (54% wydajności teoretycznej) diasteroizomeru B o wartości Rf0,27 (krzemionka, metanol i octan etylu 5:95). Analiza elementarna obu produktów wykazuje zawartość: diasteroizomer A zawiera: 70,52% C, 9,52% H i 5,62% N, diasteroizomer B zawiera: 70,75% C, 9,22% H i 5,49% N, podczas gdy wzorowi C32H5oN205 odpowiada: 70,81% C, 9,29% H i 5,16% N.
Przykład CLXXIX. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 2-/l-N-benzyloaminopropylo/-3{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
Związek ten o konsystencji oleistej wytwarza się z estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 2propionylo-3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego metodą podaną w przykładzie CLXXVIII. Produkt zawiera: 70,96% C, 9,47% H i 5,22% N, zaś ozorowi C32HsoN205 odpowiada: 70,81% C, 9,29% H i 5,16% N.
Przykład CLXXX. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 2-etyloaminometylo-3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
3,38 g (6,2 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 2-/N-benzylo-N-etyloaminometylo/-3{1 -[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo }-propionowego rozpuszcza się w 70 ml etanolu i uwodornia w pokojowej temperaturze, pod ciśnieniem 2000 hPa, na 20% wodorotlenku palladu na węglu w ciągu 16 godzin, po czym odsącza katalizator przez arkusz Arbacell i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce, eluując mieszaninami metanolu z dwuchlorometanem i otrzymuje się 2,35 g (83% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji oleistej. Analiza produktu wykazuje: 65,51% C, 9,57% H i 6,14% N, zaś wzorowi C25H44N2O,1CH2C12 odpowiada: 65,37% C, 9,66% H i 6,08% N.
150 420
Przykłady CLXXXI-CLXXXV. W sposób opisany w przykładzie CLXXX, stosując odpowiednią N-benzyloaminę w przykładach CLXXXI-CLXXXIII i odpowiednią N,N-dwubenzyloaminę w przykładach CLXXXIV i CLXXXV, otrzymuje się związki o wzorze 5e, w którym R, R5 i -CO2R4 mają znaczenie podane w tabeli 8.
Tabela 8
Numer przykładu R R5 -CO2R4 Analiza elementarna
C H N
CLXXXI (CH3)3C- wzór 33 4-CO2C2H5 Rf 0,23
diastereoizomer A cis (krzemionka, CH2C12, CH3OH, NH4OH, 90:10:1)
CLXXXII (CH3)3C- wzór 33 4-CO2C2H5 Rf 0,20
diastereoizomer B cis (krzemionka, CH2C12, CH3OH, NH4OH, 90:10:1)
CLXXXIII (CH3)3C- wzór 34 4-CO2C2H5 Rf 0,41+0,39
cis (krzemionka, CH2C12, CH3OH, NH4OH, 90:10:1)
CLXXXIV (CH3)3C- NH2CH2- 4-CO2C2H5 64,80 9,28 6,76
cis /65,08 9,50 6,60/
CLXXXV (CH3)3C- nh2ch2- 3-CO2C2H5 64,76 9,63 6,55
cis /65,06 9,50 6,60/
Przykład CLXXXVI. Ester III-rzęd.butylowy kwasu 2-amino-3-{l-[/cis-4-etoksykarbony locy kloheksylo/-karbamoilo]-cy klopentylo }-propiono wego.
8,11 g (15 milimoli) estru III-rzęd. butylowego kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-3-{l[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego w 320 ml 10% roztworu wodnego etanolu uwodornia się na 10% palladzie na węglu, pod ciśnieniem 2000 hPa, w ciągu 4 godzin, po czym odsącza się katalizator i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się destylacji azeotropowej z 3 porcjami po 50 ml dwuchlorometanu i suszy, otrzymując 6,86 g surowego produktu podanego w tytule, o konsystencji żywicy. Rf 0,6 (krzemionka, metanol i dwuchlorometan 5:95).
Przykład CLXXXVII. Ester III-rzęd. butylowy kwasu 2-amino-3-{l-[/cis-3-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
Podany w tytule związek o konsystencji żywicy wytwarza się przez uwodornianie wyżej opisanym sposobem estru III-rzęd. butylowego kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-3-{l-[/cis-3etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego. Analiza produktu wykazuje: 64,75% C, 9,35% H i 6,36% N, podczas gdy wzorowi C22H3eN20s odpowiada: 64,36% C, 9,33% H i 6,82% N.
Przykład CLXXXVIII. Ester III-rzęd. butylowy kwasu 2-benzenosulfonamido-3-{ l-[/cis-4etoksykarbonylocyloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
0,605 g (1,48 milimola) estru III-rzęd. butylowego kwasu 2-amino-3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego dwuchlorometanu i w temperaturze 0°C traktuje się 0,45 g (4,4 milimola) trójetyloaminy i 0,24 ml (1,84 milimola) chlorku benzenosulfonylu i miesza w pokojowej temperaturze, w atmosferze azotu, w ciągu 16 godzin. Następnie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem dwuchlorometan, rozpuszcza pozostałość w 25 ml eteru dwuetylowego, przemywa rozcieńczonym kwasem solnym, rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, suszy (Na2SC>4) i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Produkt ten chromatografuje się na kolumnie krzemionkowej, eluując mieszaninami eteru dwuetylowego z dwuchlorometanem i otrzymuje się 0,60 g (74% wydajności teoretycznej) czystego związku podanego w tytule, o konsystencji piany i barwie białej. Analiza produktu wykazuje: 61,38% C, 7,85% H i 5,06% N, podczas gdy wzorowi C28H42N2O7S odpowiada: 61,06% C, 7,69% H i 5,09% N.
Przykłady CLXXXIX-CCXIII. Postępując w sposób ogólny, podany w przykładzie CLXXXVIII i stosując jako produkty wyjściowe odpowiednie aminy oraz odpowiednie pochodne chlorku sulfonylu, wytwarza się związki sulfonamidowe, a z chlorkami kwasowymi, izocyjanianami, chloro mrówczanami lub imidami kwasów N-/aryloksykarbonyloksy/-bursztynowych wy150 420 twarza się produkty w postaci amidów, pochodnych mocznika, związków alkoksykarbonyloaminowych lub aralkiloksykarbonyloaminowych. Produkty te stanowią estry kwasu cis-3- lub cis-4cykloheksanokarboksylowego o ogólnym wzorze 5f, w którym R, R5 i -GO2R4 mają znaczenie podane w tabeli 9. W tabeli tej, w rubryce „postać produktu, skrót tt. oznacza temperaturę topnienia produktu.
Tab ela 9
Numer przykładu R R5 -CO2R4 Postać produktu Analiza elementarna
C H N
1 2 3 4 5 6 7 8
CLXXXIX (CH3)3C- CeHaCHzCONH 4-COzCzHa stały tt. 122-126°C 68,15 /68,15 8,36 8,39 5,17 5,30/
CXC (CHafeC- CeHaCHzNHCONH— 4-COzCzHa olej 65,87 /66,27 8,37 8,34 7,58 7,37/
CXCI (CHafeC- CH3(CH2feSO2NH- 4-CO2C2HB olej 57,65 /58,11 8,60 8,58 5,30 5,42/
CXCII (CHafeC- CeH5CH2SO2NH- 4-CO2C2H5 stały, barwa biała tt. 133-135°C 61,59 /61,67 7,94 7,85 4,69 4,96/
CXCIII (CHafeC- wzór 35 4-CO2C2H5 olej 67,5.1 /67,55 8,55 8,59 5,02 4,78/
GXCIV (CHafeC- wzór 36 4-CO2C2H5 olej 65,74 /65,91 8,52 8,48 5,21 5,13/
CXCV (CH3feC- wzór 37 4-CO2C2H5 olej (0,5 H2O) 57,67 /57,45 8,48 8,54 5,17 5,12/
CXCVI (CHafeC- wzór 38 diastereoizomer A 4-COzCzHa stały t.t. 89-90°C 67,87 /67,55 9,09 8,59 4,67 4,58/
CXCVII (CHafeC- wzór 38 diastereoizomer B 4-CO2C2H5 olej (0,25 CH2CI2) 65,71 /65,68 8,51 8,37 4,60 4,61/
CXCVIII (CHafeC- wzór 39 diastereoizomer A 4-CO2C2H5 stały t.t. 122-124°C 62,96 /63,50 8,77 9,08 5,06 5,49/
CXCIX (CHafeC- wzór 39 diastereoizomer B 4-COzCzHa olej 63,04 /63,50 8,66 9,08 4,83 5,49/
cc (CHafeC- wzór 40 4-CO2C2Hs olej (0,08 CHzCfe) 66,90 /66,91 8,34 8,52 4,61 4,72/
CCI (CHafeC- CeH5CONHCH2- 4-CO2C2H5 piana 67,87 /68,15 8,40 8,39 5,29 5,30/
CCII (CHafeC- CHaCONHCHg- 4-COzCzHa olej (0,3 H2O) 63,56 /63,53 9,03 9,10 6,15 5,93/
CCIII (CHafeC- CHaiCHafeSOaNHCHg- 4-CO2C2Hb piana 58,54 /58,84 8,48 8,74 5,50 5,28/
CCIV (CHafeC- CeHsSOuNHCHi- 4-CO2C2He piana 60,55 /61,68 7,89 7,85 4,87 4,96/
ccv (CHafeC- cf3so2nh- 4-CO2C2H5 stały t.t. 111-113°C 50,88 /50,91 7,20 6,87 4,97 5,16/
CCVI (CHafeC- CFaSOzNHCHz- 3-CO2C2H5 piana 52,33 /51,79 7,28 7,06 5,00 5,03/
CCVII (CHafeC- CHstCHifeSOiNH- 3-CO2C2H5 olej 58,30 /58,11 8,81 8,58 5,57 5,42/
CCVIII (CHafeC- CeHsSOzNHCHz- 3-CO2C2Hs piana (0,5 H2O) 60,62 /60,71 7,98 7,91 4,96 4,88/
CCIX (CHafeC- wzór 41 3-CO2C2H5 olej . (0,24 H2O) 55,54 /55,65 7,45 7,59 6,65 6,95/
150 420
1 2 3 4 5 6 7 8
ccx (CH3)3C- wzór 42 3-CO2C2H5 olej (0,25 H2O) 57,11 /57,17 7,72 7,80 7,05 7,14/
CCXI (CH3)3C- c6h5conhch2- 3-CO2C2H5 olej 67,52 /67,57 8,35 8,41 5,27 5,25/
CCXII (CH3)3C- wzór 43 3-CO2C2H5 piana 56,39 /56,82 7,51 7,42 4,75 4,91/
CCXIII (CH3)3C- wzór 44 3-CO2C2Hs piana 60,77 /60,58 7,72 7,80 4,78 4,71/
Przykład CCXIV. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/4-hydroksybutylo/-propionowego.
g (2,48 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 2-/4-benzyloksybutylo/-3-/l-karboksycyklopentylo/-propionowego rozpuszcza się w 35 ml etanolu i miesza w pokojowej temperaturze, pod ciśnieniem wodoru 3450 hPa, z 250 mg 5% palladu na węglu i po upływie 3 godzin odsącza katalizator i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 40 ml dwuchlorometanu i dodaje 1,5 g (3,70 milimola) p-toluenosulfonianu estru benzylowego kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksylowego, 1,22 g (6,37 milimola) chlorowodorku l-/3-dwumetyloaminopropylo/-3etylokarbodwuimidu, 0,97g (6,34 milimola) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu i 1,28 g (12,65 milimola) trójetyloaminy. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje rozpuszczalnik, rozpuszcza pozostałość w 50 ml octanu etylu, przemywa roztwór 50 ml wody, 50 ml 1 n kwasu solnego, 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, suszy nad MgSC>4 i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu z pentanem (1:1 objętościowo). Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje, otrzymując 912 mg (61% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci oleju o barwie bladopomarańczowej. Produkt zawiera: 70,29% C, 8,94% H i 2,64% N, podczas gdy wzorowi C31H47NO6 odpowiada: 70,05%C, 9,08% H i 2,59% N.
Przykład CCXV. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/4-pentanoiloksybutylo/-propionowego.
0,2 ml (1,98 milimola) chlorku walerylu wkrapla się mieszając do chłodzonego lodem roztworu 0,7 g (1,32 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/4-hydroksybutylo/-propionowego w 5 ml bezwodnej pirydyny i pozostawia mieszaninę na noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się lodu, zakwasza mieszaninę 2n kwasem solnym do wartości pH3 i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wyciąg suszy się (Na2SO4), odparowuje do sucha i żywicowatą pozostałość chromatografuje na krzemionce, eluując heksanem z dodatkiem wzrastających ilości eteru dwuetylowego i otrzymuje się podany w tytule związek o konsystencji żywicy. Analiza wykazuje: 70,06% C, 8,91% H i 2,58% N, podczas gdy wzorowi C36H55NO7 odpowiada: 70,44% C, 9,03% H i 2,88% N.
Przykład CCXVI. Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 2-/4-azydobutylo/-3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
3,1 g (5,24 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 2-/4-bromobutylo/-3-{l-[/cis-4benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego dodaje się do roztworu l,4g (8,86 milimola) azydku czterometyloguanidyniowego i 60mg jodku potasowego w 60 ml chloroformu, po czym utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni i następnie płucze 2 porcjami po 50 ml wody, suszy nad MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 2,9 g (100% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji oleistej i barwie żółtej. Analiza wykazuje: 66,86% C, 8,40% H i 9,85% N, zaś wzorowi C31H46N4O5 odpowiada: 67,12% C, 8,36% H i 10,10% N.
Przykład CCXVII.Kwas3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cy klopentylo}2-/2-metoksyetylo/-propionowego.
Roztwór 1,08 g estru benzylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/karbamoilo]-cyklopentylo}-2-(2-metoksyetylo)-propionowego 30 ml bezwodnego etanolu i 20 ml
150 420 wody uwodornia się w pokojowej temperaturze na 200 mg 5% palladu na węglu, pod ciśnieniem wodoru 2000 hPa, w ciągu 2 godzin, po czym przesącza mieszaninę przez krótką kolumnę Avicelu i z przesączu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 4 ml 1 n wodorotlenku sodowego, płucze eterem i wodny roztwór zakwasza 2n kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciągi płucze się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 620 mg (83% wydajności teoretycznej) dwukarboksylowego kwasu podanego w tytule, o konsystencji piany i barwie białej. Analiza wykazuje: 60,07% C, 7,64% H i 4,07% N, podczas gdy wzorowi CieH3iNO6 · 0,05CH2Cl2 · 0.5H2O odpowiada: 59,89% C, 8,46% H i 3,67% N.
Przykłady CCXVIII-CCXL. Sposobem opisanym w przykładzie CCXVII, stosując odpowiednie estry dwubenzylowe, wytwarza się związki o wzorze la, w którym R5 ma znaczenie podane w tabeli 10, jak również związki o wzorze lb, w którym R5 i grupa o wzorze 14 mają znaczenie podane w tabeli lOa, związki o wzorze lc, w którym R, R5 i -CO2R4 mają znaczenie podane w tabeli lOb i związki o wzorze ld, w którym R5, R2 i -CO2R4 mają znaczenie podane w tabeli lOc.
Tabela 10
Numer przykładu R5 Postać produktu - Analiza elementarna
C H N
CCXVIII CH3(CH2)2- piana 64,26 8,92 3,84
/64,56 8,84 3,96/
CCXIX CeH5(CH2)2 piana 68,23 8,02 3,16
(0,1 CH3CO2C2H5,0,7 CH2C12) /68,33 7,95 3,26/
CCXX wzór 9 piana 63,64 7,83 5,80
(1,16 H2O) /63,18 7,85 6,40/
CCXXI (CH^COzCiCH^- piana 60,82 8,66 3,16
(0,75 H2O) /60,97 8,57 3,09/
CCXXII (CH3)2CHNHCO(CH2)2- piana 60,38 8,55 5,84
(0,75 H2O) /60,32 8,63 6,40/
CCXXIII (CH3)2NCO(CH2)2- piana 58,27 8,65 5,90
(1,25 H2O) /58,25 8,50 6,47/
CCXXIV CH3NHCO(CH2)2- piana 58,85 8,17 6,29
(0,75 H2O) /58,59 8,23 6,83/
ccxxv H2NCO(CH2)2- piana 56,26 8,08 6,19
(1,5 H2O) /55,73 8,12 6,84/
CCXXVI CeHsCONH- stały 64,25 7,49 6,00
t.t. 208-9°C /64,17 7,02 6,51/
stały
CCXXVII CF3CONH- t.t. 136°C (rozkład) 49,68 6,41 6,13
(0,75 H2O) /49,60 6,13 6,43/
CCXXVIII CH3(CH2)2CONH- stały 59,77 8,17 6,77
(0,25 H2O) /59,90 8,17 6,99/
CCXXIX - wzór 45 piana 62,98 8,63 5,77
(0,5 H2O) /62,72 8,55 6,10/
ccxxx wzór 46 piana 61,65 8,24 5,33
(0,25 H2O) /61,90 8,42 5,77/
CCXXXI HO2C(CH2)2- piana 58,91 8,06 3,32
(0,25 H2O) /58,83 7,67 3,61/
150 420
Tabela lOa
Numer przykładu R5 Wzór 14 Postać produktu Analiza elementarna
C H N
CCXXXII CH3O(CH2)2- wzór14b żywica 61,75 /62,64 8,53 8,67 3,55 3,65/
CCXXXIII CH3O(CH2)2 wzór 14d piana 62,60 /62,64 8,94 8,67 3,10 3,65/
CCXXXIV CH3O(CH2)2- wzór 14e piana osiadająca w temperaturze 70°C 65,94 /66,16 8,04 7,49 3,30 3,36/
Tabela lOb
Numer przykładu R R5 -co2r4 _ Analiza elementarna
C H N
ccxxxv H CH3(CH2)2- 3-CO2H 64,45 /64,56 en tż OO oo 00 00 3,93 3,96/
CCXXXVI c2h5 CHaOiCHa^OCHa- 4-CO2H 61,80 /61,81 8,64 8,72 3,28 3,28/
CCXXXVII c2h5 CH3(CH2)2- 4-CO2H 65,22 /65,09 9,35 9,28 3,73'” 3,61/
CCXXXVIII H CH3(CH2)2- 3-CO2C2H5 65,88 /66,11 9,36 9,25 3,46 3,69/
*” 0,3 HzO
Tabela lOc
Numer R5 R2 CO2R4 Analiza elementarna
C Η N
CCXXXIX ch3ch2ch2- 5-CH3 cis 3-CO2C2H5 cis Rf0,8 (krzemionka, octan etylu)
CCXL ch3ch2ch2- 6-C2H5 cis 3-CO2C2Hs cis Rf0,67 (krzemionka, octan etylu)
Przykład CCXLI. Ester III-rzęd. butylowy kwasu 3-{ l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-[3-/N-metylokarbamoilo/-fenylometylo]-propionowego.
370 mg (0,60 milimola) estru III-rzęd. butylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-[3-/benzyloksykarbonylo/-fenylometylo]-propionowego rozpuszcza się w 30 ml tetrahydrofuranu i miesza z 50 mg 5% palladu na węglu, w atmosferze wodoru, pod ciśnieniem 3450 hPa, w ciągu 5 godzin, po czym dodaje się jeszcze 50 mg katalizatora i kontynuuje uwodornianie w ciągu 48 godzin. Następnie odsącza się katalizator, odparowuje rozpuszczalnik i oleistą pozostałość o barwie żółtej chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną metanolu z octanem etylu (od 1 : 4 do 1 : 1 objętościowo), otrzymując bezbarwny oleisty produkt. 240 mg tego produktu dodaje się do roztworu 170 mg (0,91 milimola) chlorowodorku l-etylo-3-/3-dwumetyloaminopropylo/-karbodwuimidu, 140 mg (0,91 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu, 182 mg (1,80 milimola) trójetyloaminy i 31 mg (0,45 milimola) chlorowodorku metyloaminy w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 6 dni.
Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza z octanem etylu i wodą, zakwasza warstwę wodną 2 n kwasem solnym, oddziela ją i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone roztwory organiczne płucze się kolejno nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość o barwie żółtej chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu z pentanem (1:1 objętościowo). Azeotropując z chlorkiem metylenu otrzymuje się 200 mg (80% wydajności teoretycznej) związku podanego w
150 420 33 tytule, w postaci bezbarwnego oleju. Analiza wykazuje: 67,58% C, 8,80% H i 5,22% N, podczas gdy wzorowi C3iH4eN2Oe · 1/8CH2C12 odpowiada: 67,57% C, 8,42% H i 5,06% N.
Przykład CCXLII.Kwas3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/metoksymetylo/-propionowy.
483 mg (0,96 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/metoksymetylo/-propionowego rozpuszcza się w 5 ml bezwodnego kwasu trójfluorooctowego o temperaturze 0°Ć, po upływie 18 godzin odparowuje rozpuszczalnik i oleistą pozostałość traktuje azeotropowo 4 X 20 ml dwuchlorometanu. Oleisty produkt rozpuszcza się w 50 ml dwuchlorometanu, płucze 7 porcjami wody po 50 ml aż do otrzymania obojętnych popłuczyn, po czym suszy roztwór nad MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 415 mg związku podanego w tytule, o konsystencji bezbarwnego oleju. Analiza wykazuje: 65,07% C, 7,66% H i 3,05% N, podczas gdy wzorowi C2sH35NOe · 0,75H2O odpowiada: 65,41% C, 8,01% Hi 3,05% N.
Przykłady CCXLIII-CCCXIV. Postępując sposobem podanym w przykładzie CCXLII i stosując odpowiednie estry o wzorze 5, w którym R13 oznacza rodnik ΠΙ-rzęd. butylowy, otrzymuje się estry kwasu cis-3- i cis-4-cykloheksanokarboksylowego o wzorze le, w którym R5 i -CO2R4 mają znaczenie podane w tabeli 11 oraz estry o wzorze lf, w którym Rs i R mają znaczenie podane w tabeli 1 la.
Tabela 11
Numer przykładu R5 -CO2R4 Postać produktu . Analiza elementarna
C H N
1 2 3 4 5 6 7
CCXLIII CH3CH2O(CH2)2- 4-CO2CH2CeH5 olej 68,72 8,23 2,86
/68,47 8,30 2,96/
CCXLIV CH3O(CH2)3- 4-CO2CH2CeH5 olej 66,61 8,22 2,88
(0,75 H2O) /66,57 8,38 2,88/
CCXLV CHsOiCHzhOCH- 4-CO2CH2CeH5 olej 65,69 8,10 2,79
(0,25 H2O) /65,63 8,06 2,83/
CCXLVI wzór 9 4-CO2CH2CeH5 żywica Rf0,7
(krzemionka. CH2CI2, CH3OH,
CH3CO2H 90:10:1)
CCXLVII wzór 15 4-CO2CH2CeHa żywica Rf0,7 (krzemionka. CH2C12, CH3OH, CH3CO2H 90:10:1)
CCXLVIH CH2 = CH-CH2- 4-CO2CH2CeH5 olej Rf0,7 (krzemionka, CHaCCfeOHs)
CCXLIX CH3COCH2- 4-CO2CH2CeH5 żywica . Rf0,2 (krzemionka, CH2Cl2, CHsOH, 95:5)
CCL wzór 47 4-CO2CH2CeH5 żywica Rf0,4 (krzemionka. CH2C12, CH3OH, CHaCC^H 90:10:1)
CCLI wzór 17 4-CO2CH2CeHs żywica Rf0,6 (krzemionka. OfcCb, CHaOH, CHsCOjH 90:10:1)
CCLII CH3-OC-CH2- 4CO2-CH2CeHs stały t.t. 126-128°C 71,38 7,83 3,05 /71,49 7,78 3,09/
CCLIII wzór 19 4-CO2CH2CeHs żywica 72,03 8,29 2,81 /72,32 8,16 2,91/
CCLIV wzór 18 4-CO2CH2CeH5 olej 71,29 .7,69 2,64 /71,38 7,54 2,69/
CCLV wzór 20 4-CO2CH2CeH5 olej (0,2 H2O) 68,78 7,96 2,86 /68,74 8,12 2,86 /
150 420
1 2 3 4 5 6 7
CCLVI wzór 10 3-CO2C2Hs piana 60,04 7,31 4,94
trójflorooctan /59,37 7,04 4,78/
CCLVII wzór 11 3-CO2CH2ĆeH5 olej Rf0,25
chlorowodorek (krzemionka, CH3OH, CH2C12 1:9)
CCLYIII CHsOiCHzJzNHCOCHz- 4-CO2C2H5 piana Rf0,15
(krzemionka, CH2C12, CH3OH,
ĆHsCOzH 95:5:0,5)
CCLIX wzór 48 4-CO2C2H5 piana Rf0,10 (krzemionka, CH3CO2C2Hs)
CCLX wzór 13 4-CO2C2H3 piana Rf0,5
(krzemionka, CH3OH, CH2C12 1:9)
CCLXI CF3CO2(CH2)4stosując ester z przykładu CCXIV 4-CO2CH2CeH5 piana 60,96- /61,15 6,79 6,72 2,36 2,46/
CCLXII CeHeCHzOCONH- 4-CO2C2Hs piana Rf0,25
(krzemionka, CH3OH, CH2C12,10:90)
CCLXIII CeHsSOzNH- 4-CO2C2H5 stały 58,16 6,98 5,60
t.t. 175-177°C /58,28 6,93 5,67/
CCLXIV CeH5CH2CONH- 4-CO2C2H5 piana Rf0,45
(krzemionka, CH3OH, CH2C12, 10:90)
CCLXV CeHsCH2NHCONH- 4-CO2C2H5 piana Rf0,3 (krzemionka, CH3OH, CH2C12 10:90)
CCLXVI CH3(CH2)2SO2NH- 4-CO2C2H5 stały 55,02 8,13 5,89
t.t. 159-162°C /54,76 7,88 6,08/
CCLXVII CeH5CH2SO2NH- 4-CO2C2H5 stały, barwa biała 59,12 7,13 5,69
t.t. 161-164°C /59,03 7,13 5,51/
CCLXVIII wzór 35 4-CO2C2H5 olej 64,30 8,02 5,10
(0,1 CH2C12) /64,82 7,89 5,20/
CCLXIX wzór 36 4-CO2C2H5 piana Rf0,4
(krzemionka, CH3OH, CH2C12 10:90)
CCLXX wzór 37 4-CO2C2H5 olej Rf0,45 (krzemionka, CH,OH, CH2C12 10:90)
CCLXXI wzór 38 4-CO2C2H3 olej 63,44 7,79 4,47
diastereoizomer A (1,0 H2O) /63,48 8,08 5,11/
CCLXXII wzór 38 4-CO2C2H3 żywica 64,29 7,79 4,62
diastereoizomer B (0,75 H2O) /64,00 8,06 5,15/
CCLXXIII wzór 39 4-CO2C2H3 piana 60,94 8,49 5,97
diastereoizomer A /60,77 8,43 6,17/
CCLXXIV wzór 39 4-CO2C2H5 piana Rf0,3
diastereoizomer B (krzemionka, CH3OH, CH2C12 5:95)
CCLXXV wzór 40 4-CO2C2H3 piana 65,25 7,40 4,77
/65,63 7,98 5,28/
CCLXXVI CeHsCHzCONHCHj- 4-CO2C2H3 stały 66,08 7,77 5,73
t.t. 167-168°C /66,08 7,68 5,93/
CCLXXVII CH3CONHCH2- 4-CO2C2H3 piana 61,71 8,57 6,73
/61,44 8,35 6,83/
CCLXXVIII CHaiCHa^SOzNHCHz- 4-CO2C2H5 piana 54,66 8,03 6,73
(0,5 H2O) /54,64 8,13 5,79/
CCXXIX CeH5SO2NHCH2- 4-CO2C2H3 piana 57,16 6,98 5,34
(1,0 H2O) /57,02 7,27 5,31/
CCLXXX CH3CH2SO2CHsr 4-CO2C2H3 żywica 56,61 8,13 2,87
/56,60 7,92 3,14/
150 420'
1 2 3 4 5 6 7
CCLXXXI NH2CH2- 3-CO2C2H5 olej Rf0,4 (krzemionka, CH2CI2, CH3OH, CH3CO2H 80:20:1)
CCLXXXII CF3SO2NH- 4-CO2C2H5 stały 46,77 6,36 5,56
t.t; 117QC /46,90 6,01 5,76/
CCLXXXIII CFsSOaNHCHa- 3-CO2C2H5 stały 47,62 5,96 5,59
t.t. 176-177ęC /47,99 • 6,24 5,60/
CCLXXXIV CH3(CH2)2SO2NH- 3-CO2C2H5 piana 54,22 /54,76 7,94 7,88 5,93 6,08/
CCLXXXV CeHsSOaNHCHa- 3-CO2C2H5 piana (0,25 H2O) 58,73 /58,51 6,89 7,17 5,50 5,46/
CCLXXXVI wzór 41 3-CO2C2H5 piana 53,08 /53,02 6,96 6,86 7,60 7,73/
CCLXXXVII wzór 42 3-CO2C2H5 piana 54,43 /54,63 7,06 7,07 8,44 7,96/
CCLXXXVIII CeHsCONHCHz- 3-CO2C2He Diana (0,375 H2O) 65,02 /65,14 7,67 7,67 5,43 5,84/
CCLXXXIX wzór 43 3-CO2C2H5 piana (0,375 H2O) 52,91 /52,97 6,39 6,72 5,28 5,39/
ccxc wzór 44 3-CO2C2H5 piana 58,24 /57,97 7,08 7,11 5,22 5,20/
CCXCI CH3CH = CHCH2- 3-CO2C2H5 piana (0,25 H2O) 66,18 /66,38 8,67 8,99 3,66 3,52/
CCXCII CH3O(CH2)2OCH2- 3-CO2C2H5 piana 62,19 /61,80 9,00 8,72 3,22 3,28/
CCXCIII CH3O(CH2)2OCH2- 3-CO2CH2CeH5 piana 67,55 /68,23 8,71 8,68 2,73 2,57/
CCXCIV wzór 24 3-CO2C2H5 piana 64,07 /64,52 8,77 8,62 3,79 3,42/
ccxcv CH3-C=C-CH2- 3-CO2C2H5 piana 65,80 /65,97 8,35 8,56 3,80 3,50/
CCXCVI CH3-C=C-CH2- S-COzCHaCeHs szklisty (0,6 H2O) 69,86 /69,83 7,55 7,86 3,25 3,02/
CCXCVII wzór 19 3-CO2C2H5 piana 68,00 /68,71 8,89 8,89 3,43 334/
CCXCVIII wzór 22 3-CO2C2H5 olej 67,25 /67,78 9,01 9>15 3,27 3,43/
CCXCIX CeH5CH2O(CH2)4- 3-CO2C2H5 olej Rf0,18
(krzemionka, CH2CI2, eter 1:1)
CCC CH2-CH-CH2- 3-CO2C2H5 olej 66,08 /66,46 8,76 8,76 3,56 3,69/
CCCI wzór 24 4-CO2CH2CeH5 żywica 68,05 7,56 3,08
/68,76 7,91 2,97/
CCCII wzór 49 4-CO2C2H5 0,125 65,76 8,07 5,62
CH2CI2 /65,52 7,75 5,64/
CCCIII wzór 23 4-CO2C2H5 żywica użyty bezpośrednio
w przykładzie CCCLXX
CCCIV wzór 25 4-CO2C2H5 żywica Rf0,6 (krzemionka, CH2CI2, CHaOH, CH3CO2H, 80:20:1)
cccv wzór 26 4-CO2C2Hs żywica Rf0,65
(krzemionka, CH2CI2, CH3OH, CH3CO2H, 90:10:1)
150 420
1 2 3 4 5 6 7
CCCVI CH3(CH2)3CO2(CH2)4- 4-CO2CH2CeH5 (0,25 H2O) 68,35 8,81 2,70
/68,35 8,51 2,49/
CCCVII CeH5CH2- 4-CO2CH2CeH8 żywica Rf0,5
(krzemionka, eter dwuetylowy)
CCCYIII wzór 21 3-CO2C2H5 żywica 66,70 9,08 3,41
/67,14 8,96 3,56/
Tabela lla
Analiza elementarna
Numer R5 R Postać produktu
przykładu c H N
CCCIX CHsOiCHzfe- CeHsCHz- żywica 66,53 8,03 2,98
(0,5 H2O) /66,60 8,38 2,99/
CCCX CH3CH2CH2- CeHeCH^ (0,5 H2O) 69,13 8,37 2,86
/69,00 8,46 3,10/
CCCXI CH3OCCH2- C2He- żywica 66,87 8,75 3,56
/67,49 8,49 3,58/
CCCXII CH3C=CCH2- CeHsCH^ stały 70,28 7,74 3,03
t.t. 107-10°C /70,10 7,85 3,03/
(0,5 H2O)
CCCXIII CH2=CHCH2- c2h5- stały 66,20 8,78 3,49
t.t. 111-113°C /66,46 8,76 3,69/
CCCXIV wzór 19 c2h5 piana 66,62 8,87 3,32
(0,75 H2O) /66,56 8,96 3,23/
Przykład CCCXV.Kwas3-{ 1 -[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}2-/metoksymetylo/-propionowy.
190 mg (0,88 milimola) kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]cyklopentylo}-2-/metoksymetylo/-propionowego rozpuszcza się w 25 ml tetrahydrofuranu i 10 ml wody i miesza z 100 mg 5% palladu na węglu, w atmosferze wodoru, pod ciśnieniem 3450 hPa, w ciągu 3,5 godziny, po czym odsącza katalizator i odparowuje rozpuszczalnik. Żywicowatą pozostałość o barwie żółtej rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu i ekstrahuje 3 porcjami po 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, po czym roztwory wodne zakwasza się 2 n kwasem solnym i eksrahuje 2 porcjami po 50 ml octanu etylu. Roztwór organiczny suszy się nad MgSC>4, odparowuje rozpuszczalnik i oczyszcza produkt azeotropowo za pomocą dwuchlorometanu, otrzymując 264 mg (85% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsytencji bezbarwnej piany. Analiza wykazuje: 59;02%C, 7,89% H i 3,73% N, podczas gdy wzorowi C18H29NOe · O,15CH2C12 odpowiada: 59,21% C, 8,02% H i 3,80% N.
Przykłady CCCXV1-CCCXXI. Postępując w sposób opisany w przykładzie CCCXV, stosując odpowiednie estry jako produkty wyjściowe, wytwarza się kwasy cis-3- i cis-4cykloheksanokarboksylowe o wzorze lg, w którym Rs ma znaczenie podane w tabeli 12, a grupa -COOH znajduje się w pozycji podanej również w tej tabeli.
150 420
Tabela 12
Numer przykładu R5 -co2h Postać produktu . Analiza elementarna
C H N
CCCXVI wzór 20 4-CO2H piana (0,25 H2O) 62,99 /63,05 8,53 8,44 3,44 3,50/
CCCXVII wzór 11 3-CO2H piana (chlorowodorek) 61,37 /60,94 8,92 8,74 5,94 5,91)
CCCXVIII wzór 13 4-CO2H piana (1,25 H2O) 62,68 /62,68 7,21 7,26 5,34 5,84/
CCCXIX CH3O(CH2)2OCH2- 3-CO2H piana (0,5 H2O) 59,05 /58,80 8,33 8,39 3,51 3,43/
cccxx CH3(CH2)3CO2(CH2)4- 4-CO2H piana 64,59 /64,20 8,50 8,84 3,05 3,00/
CCCXXI c6h5ch2- 4-CO2H stały, t.t. 164-165°C (0,75 H2O) 66,61 /66,56 7,56 7,90 3,57 3,38/
Przykład CCCXXII.Kwas3-{1 -[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo }-2-/cy kloheksylo/-propiono wy.
185 mg (0,441 milimola) kwasu 3-{l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]cyklopentylo }-2-/cykloheksen-2-ylo/-propionowego rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia pod ciśnieniem 3450 hPa na 10 mg 5% palladu na węglu, po czym odsącza katalizator i z przesączu odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 180 mg (97% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji bezbarwnej żywicy. Analiza wykazuje: 65,56% C, 9,05% H i 3,31% N, podczas gdy wzorowi C24H39N05‘H20 odpowiada: 65,57% C, 9,39% H i 3,18% N.
Przykład CCCXXIII. Kwas 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-etoksyetylo/-propionowy.
225 mg (0,476 milimola) kwasu 3-{ l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]cyklopentylo }-2-/2-etoksyetylo/-propionowego rozpuszcza się w 20 ml 1,4-dioksanu, 4 ml etanolu i 6 ml wody i traktuje 2,4 ml (2,4 milimola) 1 n roztworu wodorotlenku sodowego. Po upływie 20 godzin utrzymywania mieszaniny w temperaturze pokojowej roztwór odparowuje się do połowy objętości, rozcieńcza 20 ml wody i płucze eterem dwuetylowym. Oddzieloną warstwę wodną zakwasza się 2 n kwasem solnym i ekstrahuje 3 porcjami po 20 ml octanu etylu. Roztwory eterowe łączy się, suszy nad MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 161 mg (88% wydajności teoretycznej) podanego w tytule związku o konsystencji bezbarwnej piany. Analiza wykazuje: 61,89% C, 8,29% H i 3,62% N, podczas gdy wzorowi C20H33NO6 · 0,2H2O odpowiada: 62,06% C, 8,69%Hi 3,62%N.
Przykłady CCCXXIV-CCCXCI. Postępując sposobem opisanym w przykładzie CCCXXIII i stosując odpowiednie estry jako produkty wyjściowe, otrzymuje się związki o wzorze lh, w którym R5 ma znaczenie podane w tabeli 13 oraz związki o wzorze li, w którym R5 ma znaczenie podane w tabeli 13a.
Tabela 13
Numer przykładu R5 Postać produktu Analiza elementarna
C H N
1 2 - 3 4 5 6
CCCXXIV CH3O(CH2)3 piana 61,78 8,50 3,51
(0,3 H2O) /61,77 8,71 3,60/
CCCXXV CH3O(CH2)2OCH2- stały 0 barwie białej 60,23 8,46 3,31
t.t. 117-9°C /60,13 8,33 3,51/
CCCXXVI wzór 9a piana 63,43 7,32 6,47
(0,75 H2O) /63,52 7,63 6,74/
150 420
1 2 3 4 5 6
CCCXXVII wzór 15 piana (0,7 H2O) 60,90 /60,70 7,51 7,36 10,30 10,11/
CCCXXVIII CH2 = CH-CH2- piana (0,25 HaO) 64,14 /64,11 8,52 8,35 4,13 3,94/
cccxxix CH3COCH2- piana 60,77 7,99 3,31
(0,12CHaCl2) /60,81 7,81 . 3·71/
CCCXL wzór 47 piana (3H2O) 60,71 ’ /60,54 6,65 7,72 7,88 7,85/
cccxli wzór 17 piana (0,5 H2O) (0,3 CHaCb) 60,67 /60,99 7,05 7,26 6,33 6,37/
CCCXLII CHa-OC-CHa- stały tt. 196-8°C 65,98 /66,09 8,13 8,04 3,98 3,85/
CCCXLIII wzór 19 stały (0,2 HaO) 66,85 /66,88 8.51 8.52 3,43 3,55/
CCCXLIV wzór 18 stały, tt. 167-8°C 66,75 /66,80 7,77 7,71 3,10 3,25/
CCCXLV wzór 10 piana (0,5 HaO) 66,65 /66,20 7,97 8,22 7,09 6,18/
CCCXLVI CH3O(CH2>NHCOCH2- piana (0,5 HaO, 0,1 CH2CI2) 57,38 /57,08 8,15 7,99 5,94 6,31/
CCCXLVII wzór 48 piana (0,3 CH2CI2) 58,05 /57,73 8,04 7.51 5,60 6,04/
CCCXLVHI CHaSOaiCHa^r piana (1,5 HaO) 51,37 /51,34 7,55 7,21 2,72 3,15/
CCCXLIX stosując ester z przykładu CXXXIII piana (0,5 HaO) 61,05 /61,20 8,57 8,73 3,46 3,57/
CCCL CeHsCHaOCONH- stały 0 barwie białej tt. 158-162°C (0,1 CH2CI2 0,25 HaO) 61,16 /61,13 7,07 6,96 5,87 5,92/
CCCLI CeHsSOaNH- stały 0 barwie białej tt. 211-213°C 56,86 /56,63 6,50 6,48 5,99 6,01/
CCCUI CeHeCHaCONH- stały 0 barwie białej tt. 177-180°C 65,22 /64,84 7,38 7,26 6,21 6,30/
CCCLIII CeHsCHaNHCONH- stały 0 barwie białej tt 176-180°C (1,25 H2O) 59,98 /59,80 7,18 7,42 8,55 8,72/
CCCLIY CHafCHafcSOaNH- stały 0 barwie białej 52,49 /52,76 7,57 7,46 6,29 6,48/
CCCLV CeHeCHaSOaNH- stały 0 barwie białej 57 ,27 6,94 5,66
tt. 187-191°C /57,48 6,71 5,83/
CCCL VI wzór 35 piana 64,48 /64,52 7,65 7,62 5,49 5,58/
CCCLVII wzór 36 piana (0,125 CH2CI2) 61,48 /61,24 7,31 7,30 5,98 5,92/
CCCLVIII wzór 37 piana (0,2 CH3CO2C2H8) 53,40 /53,79 7,69 7,67 5,86 6,27/
CCCLIX wzór 38 diastereoizomer A piana (0,1 CH2CI2 0,5 HaO) 62,69 /62,58 7,58 7,60 5,11 5,39/
CCCLX wzór 38 diastereoizomer B piana (0,6 H2O) 62,88 /63,16 7,45 7,70 5,26 5,46/
CCCLXI wzór 39 diastereoizomer A piana (0,25 CH2CI2) 57,06 /57,00 8,23 7,77 5,81 6,26/
150 420
1 2 3 4 5 6
CCCLXII wzór 39 piana 57,09 7,89 6,15
diastereoizomer B (0,25 CH2CI2) /57,00 7,77 6,26/
CCCLXIII wzór 40 piana 62,48 7,56 5,06
(0,1 CHaCOzCaHs, 1,0 H2O) /62,16 7.77 5,29/
CCCLXIV CeHaCONHCHjr stały, t.t. 89-93°C (0,16 CH2CI2 62,05 738 6,85
0,08 CH3CO2C2H5 0,4 H2O) , /62,18 7,20 5,92/
CCCLXV CH3ĆONHCH2- stały, t.t. 51-53°C 57,17 8,24 6,98
(0,1 CH2CI2 0,5 CHsCOzH) . /57,34 7,71 6,61/
CCCLXVI CHaiCHafeSOzNHCHa- piana 52,73 8,01 6,13
(0,1 CHaCC^Ha 0,5 H2O) < /52,76 7,77 6,03/
CCCLXVII CeHaSOzNHCHz- piana 55,70 6,77 5,51
(1,0 H2O) 1 /55,41 6,87 5,62/
CCCLXVIII CH3CH2SO2CH2- piana 54,44 7,68 3,14
(0,2 CH3CO2C2H5) , /54,65 7,55 3,22/
CCCLXIX CF3SO2NH- piana 45,78 6,15 5,58
(0,375 CHaCOaCaHe) , /45,69 5,96 5,76/
CCCLXX wzór 24 piana 62,59 8,01 3,71/
/62,97 8,19 3,62/
CCCLXXI wzór 50 piana 63,17 7.31 5,47
/63,21 7,25 5,84/
CĆCLXXII wzór 20 piana 61,90 8,16 3,38
(0,25 CH3CO2H/ /62,10 8,14 3,53/
CCCLXXIII wzór 25 piana 58,38 8,00 3,07
(H20,0,15 CH3CO2C2H9) /58,88 8,35 3,18/
CCCLXXIV wzór 26 piana 62,01 9,11 3,39
(0,25 HaO) /61,91 8,70 3,61/
Tabela 13a
Numer R5 Postać produktu Analiza elementarna
przykładu C H N
1 2 3 4 5 6
CCCLXXV NH2CH2- stały, t.t. 197-200°C 58,65 8,53 7,87
(0,5 HzO) /58,43 8,37 . 8,02/
CCCLXXVI CF3SO2NHCH2- stały, 45,73 5.62 5,69
t.t 107-109°C /45,75 5,76 5,93/
CCCLXXVII CHa(CH2)2SO2NH- stały, 52,90 7,72 6,26
t.t 163-165°C /52,76 7,46 6,48/
CCCLXXVIII CeHaSOaNHCHa- piana 55,74 6,71 5,61
(1,0 H2O : 0,5 CHaCO2C2He) /55,33 7,06 5,16/
CCCLXXIX CeHaCONHCHa- piana 63,58 7,49 5,71
(0,5 H2O) /63,56 7,33 6’18/
CCCLXXX wzór 21 stały 64,38 8,88 3,58
/65,72 8·55 3,83/
CCCLXXXI wzór 41 piana 49,56 6,39 7,45
(0,25CH2Cl2) /49,rt 6,29 7,83/
CCCLXXXH wzór 42 piana 51,09 6,40 7,88
(0,25 CH2CI2) /51,31 6,48 8,08/
CCCLXXXIII CH3CH = CHCH2- żywica 65.86 8,52 3,84
/67,53 8,55 3,83/
CCCLXXXIV wzór 24 żywica 61,24 8,22 3,40
(0,5 H2O) /61,52 8,26 3,58/
150 420
1 2 3 4 5 6
CCCLXXXV ch3c=cch2- piana (0,5 H2O, 0,1 CH2C12, 0,1 CH3CO2C2H5) 63,13 /63,17 8,37 8,02 4,02 3,67/
CCCLXXXVI wzór 19 piana (0,2 CH2C12) 65,56 /65,75 8,42 8,30 3,52 3,45/
CCCLXXXVII wzór 19a piana (0,5 H2O) 66,24 /66,30 8,92 9,10 3,14 3,51/
CCCLXXXVIII wzór 22 piana (0,06 CH2C12) 64,89 /65,78 8,51 8,68 3,53 3,64/
CCCLXXXIX ch2=chch2- piana 63,95 /64,11 8,17 8,35 3,99 3,94/
cccxc wzór 43 piana (0,5 H2O) 50,76 /50,89 6,28 6,31 5,46 5,65/
CCCXCI wzór 44 piana 56,69 /56,46 6,95 6,71 5,10 5,49/
Przy kład CCCXCII. Sól wapniowa kwasu 3-{l-[/cis-3-etoksykarbonylocykIoheksylo/karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/4-hydroksybutylo/-propionowego.
742 mg (1,48 milimola) kwasu 3-{ 1 -[/cis-3-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/4-benzyloksybutylo/-propionowego rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego etanolu, zawierającego 74 mg 10% palladu na węglu i uwodornia mieszaninę pod ciśnieniem 3450hPa, w temperaturze pokojowej, w ciągu 20 godzin, po czym dodaje się jeszcze 70 mg palladowego katalizatora i uwodornia dalej w tych samych warunkach w ciągu 4,5 godziny, a następnie odsącza katalizator. Z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość azeotropuje 6 razy dwuchlorometanem. Surowy produkt rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu, ekstrahuje 2 porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, zakwasza wodny wyciąg 2 n kwasem solnym do wartości pH 1 i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone wyciągi organiczne suszy się (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 556 mg (92% wydajności teoretycznej) kwasu wymienionego w tytule przykładu, o konsystencji bezbarwnej piany. Produkt ten rozpuszcza się w 15 ml etanolu, dodaje zawiesinę 71 mg wodorotlenku wapniowego w 3 ml wody, miesza w temperaturze 30°C w ciągu 45 minut, przesącza i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, suszy nad MgSC>4, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z eterem dwuetylowym, suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C w ciągu 2 dni, otrzymując podaną w tytule przykładu sól w postaci produktu stałego o barwie białej, topniejącego w temperaturze 116-120°C. Analiza produktu wykazuje: 61,30% C, 8,32% H i 3,61% N, podczas gdy wzorowi C44H72N2Oi2Ca odpowiada: 61,37% C, 8,43% H i 3,25% N.
Przykład CCCXCIII. Kwas 3-{[l-/cis-5-karboksy-cis-2-metylocykloheksylo/-karbamoilo b2»cyklopentylo}-2-/2-metoksyetylo/-propionowy.
630 mg (1,29 milimola) estru benzylowego kwasu 3-{ l-[/cis-5-metoksykarbonylo-cis-2-metylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetylo/-propionowego w 20 ml etanolu i 15 ml wody uwodornia się w pokojowej temperaturze nad 200 mg 5% palladu na węglu, pod ciśnieniem 3 450 hPa, w ciągu 3 godzin, po czym przesącza zawiesinę przez krótką kolumnę Avicel i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 490 mg otrzymanego w postaci żywicy monoestru rozpuszcza się w 5 ml 1 n wodorotlenku sodowego, płucze eterem i eterowe popłuczyny ekstrahuje wodą, łączy wodne roztwory i odparowuje w temperaturze 40°C, pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 5 ml i pozostawia w pokojowej temperaturze na noc.
Otrzymany klarowny roztwór zakwasza się 2 n kwasem solnym, ekstrahuje chlorkiem metylenu, wyciąg płucze wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje, otrzymując 411 mg (83% wydajności teoretycznej) kwasu dwukarboksylowego podanego w tytule, o konsystencji piany. Analiza wykazuje: 61,95% C, 8,58% H i 3,69% N, podczas gdy wzorowi 02οΗ33ΝΟβ · 0,25H2O odpowiada: 61,91% C, 8,70% H i 3,61% N.
150 420
Przykłady CCCXCIV-CDIII. Postępując w sposób opisany w przykładzie CCCXCIII i stosując jako związki wyjściowe o wzorze 5, w którym R13 oznacza rodnik benzylowy i R14 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, wytwarza się związki o wzorze lj, w którym R5 i grupa o wzorze 51 mają znaczenie podane w tabeli 14.
Tabela 14
Numer przykładu R5 Wzór 51 Analiza elementarna N
C H
CCCXCIV CH3(CH2)2- wzór 52 66,06 9,18 3,62
/66,11 9,25 3,67/
cccxcv CH3(CH2)2- wzór 53 65,36 9,09 3,78
/65,37 9,05 3,81/
CCCXCVI CHaiCH^ wzór 54 65,10 9,14 3,55
/65,37 9,05 3,81/
CCCXCVII CH3O-(CHa)a- wzór 53 62,02 8,80 3,38 (półwodzian)
/62,04 8,73 3,45/
CCCXCVIII CHaO-iCHzJjr wzór 56 63,21 9,00 3,35
/63,45 8,87 3,52/
CCCIC CHaO-fCHsOz- wzór 57 60,03 8,78 3,16/
/59,68 8,59 3,32/
CD CHaO-iCHaJa- wzór 58 57,89 8,30 3,16
/57,85 8,18 3,55/
CDI CH3O-(CHa)2- wzór 59 57,23 8,09 3,35 (wodzian)
/57,23 8,10 3,50/
CDII CH3(CH2)2- wzór 60 64,86 9,21 3,37
/66,11 9,25 3,67/
CDIII HO(CH2)4- wzór 61 60,41 8,39 3,30 (0,8HaO)
/60,37 8,76 3,52/
Przykład CDIV. Ester III-rzęd. butylowy kwasu 2-/4-aminobutylo/-3-{ l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
2,73 g (5,11 milimola) estru III-rzęd. butylowego kwasu 2-/4-azydobutylo/-3-{l-[/cis-4benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego w 150 ml tetrahydrofuranu i 75 ml wody miesza się z 250 mg 5% palladu na węglu i uwodornia w pokojowej temperaturze, pod ciśnieniem 3 450 hPa, w ciągu 2,5 godzin, po czym odsącza katalizator, odparowuje rozpuszczalnik i pozostałość rozciera z 3 porcjami po 50 ml eteru dwuetylowego. Otrzymuje się 1,45 g (65% wydajności teoretycznej) estru podanego w tytule przykładu, w postaci bezbarwnego produktu stałego, topniejącego z objawami rozkładu w temperaturze 186-190°C. Analiza wykazuje: 64,80% C, 9,69% H i 5,92% N, podczas gdy wzorowi C24H42N2O5 · 0.33H2O odpowiada: 64,83% C, 9,67% H i 6,30% N.
Przykład CDV. Ester III-rzęd. butylowy kwasu 2-/4-acetamidobutylo/-3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego.
Roztwór 280 mg (0,64 milimola) estru III-rzęd. butylowego kwasu 2-/4-aminobutylo/-3-{l[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego w 30 ml dwuchlorometanu traktuje się 152 mg (1,51 milimola) trójetyloaminy i 78 mg (0,76 milimola) bezwodnika octowego w temperaturze pokojowej i po upływie 20 minut odparowuje rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza w 50 ml octanu etylu, płucze 50 ml 1 n kwasu solnego i 2 porcjami po 20 ml wody. Roztwór organiczny suszy się nad MgSC>4 i odparowuje, otrzymując pozostałość o konsystencji bezbarwnej piany. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami metanolu z dwuchlorometanem (od 1:19 do 1:4 objętościowo) i po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje się 273 mg (89% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o
150 420 konsystencji bezbarwnej piany. Analiza wykazuje: 60,09% C, 8,68% H i 4,99% N, podczas gdy wzorowi C26H44N2O5-0,6CH2Cl2 odpowiada: 60,10% C, 8,57% H i 5,27% N.
Przykład CDVI. Kwas 2-/4-aminobutylo/-3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo }-propionowy.
1,0 g (2,28 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego rozpuszcza się w 8 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 0°C i po upływie 3 dni utrzymywania roztworu w tej temperaturze odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość azeotropuje z 3 porcjami po 50 ml dwuchlorometanu. Otrzymany produkt oleisty o barwie brązowej oczyszcza się przepuszczając go przez 30 ml żywicznego wymieniacza jonów (Bio-Rad AG 50 W-X 8), eluując pirydyną z wodą (3 : 100 objętościowo). Odpowiednie frakcje odparowuje się, otrzymując 700 mg (80% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji bezbarwnej piany. Analiza wykazuje: 61,97% C, 9,08% H i 7,69% N, podczas gdy wzorowi C2oH34N205-0,1C5H5NO,3H20 odpowiada: 62,21% C, 8,94% H i 7,43% N.
Przykład CDVII.Kwas2-/4-acetamidobutylo/-3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowy.
270 mg (0,58 milimola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 2-/4-acetamidobutylo/-3-{l-[/cis-4karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-propionowego rozpuszcza się w 4 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 0°C i po upływie 20 godzin odparowuje rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość traktuje się azeotropowo 3 porcjami po 20 ml dwuchlorometanu, oleisty produkt rozpuszcza w 20 ml octanu etylu i płucze wodą (7 X 20 ml) aż do otrzymania popłuczyn o odczynie obojętnym. Organiczny roztwór suszy się nad MgSO4, odparowuje, pozostałość rozpuszcza w 20 ml nasyconego roztworu węglanu sodowego, płucze 2 porcjami po 20 ml octanu etylu, zakwasza 2 n kwasem solnym i ekstrahuje 3 porcjami po 20 ml octanu etylu. Wyciąg suszy się nad MgSO4, odparowuje i pozostałość traktuje azeotropowo tetrahydrofuranem, otrzymując 110 mg (45% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji bezbarwnej piany. Analiza wykazuje: 62,58% C, 8,70% H i 5,27% N, podczas gdy wzorowi C22H36N2O5 · C4H8O odpowiada: 62,88% C, 8,93% H i 5,64% N.
Przykład CDVIII. Kwas 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}2-/imidazolilo-2-metylo/-propionowy.
Roztwór 800 mg (1,5 milimola) kwasu 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]cyklopentylo}-2-/l-benzyloimidazolilo-2-metylo/-propionowego w 80 ml wodnego roztworu etanolu (1:1 objętościowo) uwodornia się na 400 mg 5% palladu na węglu, pod ciśnieniem 2 000 hPa, w ciągu 7 godzin, po czym odsącza katalizator i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 6 ml 1 n wodorotlenku sodowego i przepuszcza przez jonowowymienną żywicę (Dow, AG 50 W-X 8), eluując wodnym roztworem pirydyny o stężeniu wzrastającym od 0% do 5%. Po odparowaniu eluentu otrzymuje się 270 mg (34% wydajności teoretycznej) kwasu dwukarboksylowegó podanego w tytule, o konsystencji piany barwy białej. Analiza wykazuje: 58,76% C, 7,50% H i 10,18% N, podczas gdy wzorowi C20H29N3O5 · H2O odpowiada: 58,66% C, 7,63% H i 10,26% N.
Przykład CDIX. Kwas 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentyloj2-[2-/2-tiazolilokarbamoilo/-etylo]-propionowy.
120 mg (0,18 milimola) estru benzylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentyloj-2-[2-/2-tiazolilokarbamoilo/-etylo]-propionowego i 121 mg (1,1 milimola) anizolu rozpuszcza się w 2,5 ml dwuchlorometanu, dodaje roztwór 149 mg (1,1 milimola) chlorku glinowego w 2,5 ml nitrometanu w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu. Miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym wlewa mieszaninę do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, przesącza, zakwasza przesącz rozcieńczonym kwasem solnym, nasyca roztwór stałym chlorkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się (Na2SO4) i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 50 mg (58% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Rf0,4 (krzemionka, CH2CI2, CH3OH i CH3COOH 90:10:1).
Przykład CDX. Kwas 2-amino-3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo }-propiono wy.
Roztwór 260 mg (0,56 milimola) kwasu 2-benzyloksykarbonylo-amino-3-{ l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentyloj-propionowego w mieszaninie 20 ml etanolu z 2 ml
150 420 wody uwodornia się pod ciśnieniem 2000hPa, w pokojowej temperaturze, w ciągu 3 godzin, po czym przesącza przez Arbacell i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu, przesącza, odparowuje i pozostałość przemywa dwuchlorometanem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 33 mg (18% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji ciała stałego i barwie śmietankowej. Analiza wykazuje: 55,72% C, 8,00% H i 7,65% N, podczas gdy wzorowi Ci6H26N2Os*0,2CH3OH· 1,0Η2Ο odpowiada: 55,46% C, 8,27% H i 7,99% N.
Przykład CDXI. Kwas 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}2-[2-/hydroksy/-etoksymetyloj-propionowy.
Roztwór 0,80 mg (2 milimole) kwasu 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-[2-/metoksy/-etoksymetylo]-propionowego w 15 ml bezwodnego dwuchlorometanu traktuje się w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu 1,4 ml (10 milimoli) jodku trójmetylosililowego, po czym wlewa mieszaninę do ochłodzonego lodem roztworu wodorowęglanu sodowego i przemywa dwuchlorometanem. Wodny roztwór zakwasza się stężonym kwasem solnym i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml octanu etylu. Pierwszy wyciąg zawiera związek wyjściowy, a drugi i trzeci łączy się, przemywa rozcieńczonym roztworem tiosiarczanu sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje. Oleistą pozostałość o barwie pomarańczowej traktuje się azeotropowo dwuchlorometanem i przemywa dwuchlorometanem, otrzymując 0,22 g (29% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci szklistej piany. Analiza wykazuje: 57,24% C, 8,07% H i 3,42% N, zaś wzorowi Ci9H31NO7-0,1 CH2C12-O,25 H2O odpowiada: 57,58% C, 8,02% H i 3,52% N.
Przykład CDXII. Kwas 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopenten-3ylo }-2-propylopropionowy.
1,78g (12,19 milimola) sześciometylodwusilanu i 2,8g (11,05 milimola) jodu utrzymuje się, mieszając, w temperaturze 65°C w atmosferze azotu, po czym chłodzi, dodaje 30 ml (300 milimoli) cykloheksanu i następnie roztwór 1,78 g (3,35 milimola) estru benzylowego kwasu 3-{l-[/cis-4benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopenten-3-ylo}-2-propylopropionowego w 30 ml czterochlorku węgla.Miesza się w temperaturze 65-70°C, śledzi przebieg reakcji metodą chromatografii cienkowarstwowej i po 18 godzinach dodaje 2,0 g (10,05 milimola) jodku trójmetylosililowego, a następnie, po upływie 24 godzin, dodaje się jeszcze 4,0 g (20 milimoli) tego związku i miesza dalej w ciągu 7 godzin. Następnie chłodzi się mieszaninę, wlewając do mieszaniny chlorku metylenu z wodą, fazę organiczną płucze nasyconą solanką i ekstrahuje 0,1 n wodorotlenkiem sodowym. Alkaliczny wyciąg płucze się eterem dwuetylowym, zakwasza do wartości pH 1-2 stężonym kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczny wyciąg płucze się nasyconą solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, otrzymując 1,05 g kwasu dwukarboksylowego podanego w tytule. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu o rosnącej zawartości metanolu (od 1% do 5% objętościowo). Otrzymuje się 650 mg (55% wydajności teoretycznej) czystego produktu w postaci piany o barwie biadożółtej. Analiza wykazuje: 62,69% C, 8,11% H i 3,99% N, podczas gdy wzorowi Ci9H29NO5-0,6H2O odpowiada: 62,99% C, 8,40% H i 3,87% N.
Przykłady CDXIII-CDXV. Postępując sposobem podanym w przykładzie CDXII, stosując odpowiednie estry dwubenzylowe, wytwarza się związki o wzorze lb, w którym R5 i grupa o wzorze 14 mają znaczenie podane w tabeli 15.
Tabela 15
Numer przykładu R5 Wzór 14 Analiza elementarna
C H N
CDXIII CH3O(CH2)2- wzór 14a 61,40 8,03 3,78
produkt zawiera /61,35 7,99 3,77/
0,25 H2O
CDXIV CH3O(CH2)2- wzór 14c 63,15 8,36 3,60
/62,97 8,19 3,67/
CDXV wzór 62 wzór 14f 66,87 7,20 2,65
/61,09 7,47 3,09/
150 420
Przykład CDXVI.Ester l-/2,2-dwuetylobutyryloksy/-etylowykwasu3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
(a) Do roztworu 0,5 g (1,02 milimola) kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/karbamoilo]-cyklopentylo}-2-[/2-metoksyetoksymetylo]-propionowego w mieszaninie 20 ml acetonitrylu i 10 ml wody wkrapla się roztwór 1,0 g węglanu cezowego w 10 ml wody aż do chwili, gdy wartość pH mieszaniny wyniesie około 8 i otrzymany roztwór soli cezu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 15 minut, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość uwalnia się od wody przez azeotropowe oddestylowywanie z toluenem (3 razy) i z acetonitrylem (4 razy). Pienisty produkt o barwie żółtej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, dodaje roztwór 232 mg (1,12 milimola) l-/2,2-dwuetylobutyryloksy) chloroetanu w 1 ml dwumetyloformamidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy.
Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i ślady dwumetyloformamidu usuwa ateotropowo z toluenem. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml octanu etylu, przemywa roztwór 3 porcjami po 10 ml 2 n kwasu solnego, suszy organiczny roztwór nad MgSC>4, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografuje na krzemionce, eluując eterem dwuetylowym z dwuchlorometanem (9 : 1). Otrzymuje się 355 mg (53% wydajności teoretycznej) dwuestru podanego w tytule, o konsystencji bezbarwnej żywicy. Analiza wykazuje: 67,53% C, 8,87% H i 2,23% N, podczas gdy wzorowi C37H57NO9 odpowiada: 67,35% C, 8,71% Hi 2,12% N.
(b) 318 mg (0,482 milimola) produktu otrzymanego sposobem podanym w ustępie (a) rozpuszcza się w mieszaninie 27 ml etanolu i 3 ml wody i uwodornia pod ciśnieniem 3 450 hPa na 30 mg 10% palladu na węglu w ciągu 4 godzin, po czym mieszaninę przesącza się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość traktuje się azeotropowo dwuchlorometanem (4X50 ml) i otrzymuje 275 mg (100% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu w postaci piany o barwie białej. Analiza wykazuje: 63,60% C, 9,22% H i 2,46% N, podczas gdy wzorowi C30H51NO9 odpowiada: 63,24% C, 9,02% H i 2,46% N.
Przykłady CDXVII-CDXXVIII. Postępując w sposób podany w przykładzie CDXVI i prowadząc reakcję soli cezowej z odpowiednim związkiem chlorowym, wytwarza się związki o wzorze lk, w którym R17 ma znaczenie podane w tabeli 16.
Tabela 16
Numer przykładu R17 Analiza elementarna
C H N
1 2 3 4 5
CDXVII (CH3CH2)2CHCO2CH2- 61,12 9,04 2,53
/61,46 8,59 2,65/
CDXVIII wzór 63 61,92 9,41 2,47
/62,08 8,75 2,59/
CDXXIX wzór 64 64,63 8,09 2,62
/64,67 7,88 2,43/
CDXX wzór 65 67,08 7,25 2,04
/66,98 7,11 2,30/
CDXXI wzór 66 62,41 7,55 2,60
/62,57 7,60 2,51/
CDXXII wzór 67 60,96 8,64 2,82
/60,46 8,60 2,65/
CDXXIII wzór 68 64,54 7,90 2,31
/64,67 7,88 2,43/
CDXXIV wzór 69 63,68 7,86 2,20
produkt zawiera 0,75 H2O /63,71 8,11 2,32/
150 420
1 2 3 4 5
CDXXV (CH3)3CCO2CH2- 60,42 8,37 2,68
/60,80 8,44 2,73/
CDXXVI wzór 70 64,21 8,05 2,66
produkt stanowi monohydrat /64,47 8,31 2,69/
CDXXVII wzór 71 66,86 8,37 2,65
/67,28 8,37 2,71/
CDXXVIII cf3ch2- 54,80 7,25 2,57
/54,87 7,12 2,91/
Przykład CDXXIX. Półwodzian estru 1-naftylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
(a) Ester ΙΙΙ-rzęd. butylowy kwasu 2-/2-metoksyetoksymetylo/-3-[/l-fenacyloksykarbonylo/cyklopentylo]-propionowego.
18,0 g (0,130 mola) bezwodnego węglanu potasowego dodaje się mieszając do roztworu 13,0 g (0,0653 mola) bromku fenacylu i 21,34 (0,0645 mola) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu 3-/1karboksycyklopentylo/-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i otrzymaną zawiesinę miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin. Następnie odparowuje się główną część rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość miesza z 150 ml octanu etylu i 100 ml wody, po czym oddziela się fazę organiczną, płucze kolejno 50 ml wody, 3 porcjami po 50 ml 1 n kwasu solnego i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, suszy nad MgSC>4 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu z octanem etylu o wzrastającej wartości octanu etylu. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,0 g (55% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule ustępu (a) o konsystencji bezbarwnego oleju. Rf (krzemionka) 0,71 (octan etylu z toluenem 1 : 1), 0,91 (eter dwuetylowy).
(b) Kwas 2-/2-metoksyetoksymetylo/-3-[/l-fenacyloksykarbonylo/-cyklopentylo]-propionowy.
Do roztworu 8,0 g (0,0178 mola) związku otrzymanego sposobem podanym w ustępie (a) w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu wkrapla się mieszając w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut 40 ml bezwodnego kwasu trójfluorooctowego, po czym usuwa się kąpiel chłodzącą i miesza dalej w ciągu 3 godzin, przy czym w tym czasie barwa mieszaniny znacznie ciemnieje. Następnie odparowuje się mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość o ciemnej barwie traktuje się azeotropowo chlorkiem metylenu (3 X 50 ml) i rozpuszcza w 100 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego. Otrzymany roztwór płucze się eterem dwuetylowym (2X50 ml), zakwasza do wartości pH 3 stężonym kwasem solnym i ekstrahuje 2 porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone wyciągi płucze się nasyconą solanką (2 X 50 ml), suszy nad MgSO4, przesącza i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 6,98 g (100% wydajności) związku podanego w tytule ustępu (b), o konsystencji oleju i barwie bladożółtej. Rf (krzemionka) 0,89 (chlorek metylenu z metanolem i amoniakiem 80:20:1).
(c) Ester 1-naftowy kwasu 2-/2-metoksyetoksymetylo/-3-[/l-fenacyloksykarbonylo/-cyklopentyloj-propionowego.
Do chłodzonego lodem 1,0 g (2,55 milimola) roztworu produktu otrzymanego sposobem podanym w ustępie (b) w 30 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje się kolejno, mieszając, 0,38 g (2,80 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu, 1,83 g (12 milimoli) 1-naftolu, 0,33 g (3,31 milimola) N-metylomorfoliny i 0,64 g (3,31 milimola) chlorowodorku l-etylo-3-/3-dwumetyloaminopropylo/-karbodwuimidu. Po upływie 10 minut roztwór zatęża się i oleistą pozostałość miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym rozcieńcza 200 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemywa się 50 ml wody, 2 porcjami po 25 ml 2 n kwasu solnego, 2 porcjami po 25 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 2 porcjami po 25 ml nasyconej solanki, po
150 420 czym suszy nad MgSO4, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu z octanem etylu o wzrastającej zawartości octanu etylu. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,90 g (68% wydajności teoretycznej) dwuestru podanego w tytule ustępu (c). Produkt ma konsystencję oleistą. Rf (krzemionka) 0,57 (octan etylu z heksanem 1 : 1).
(d) Ester 1-naftylowy kwasu 3-[/l-karboksycyklopentylo/-2-/2-metoksyetoksymetylo/]-propionowego.
Do roztworu 0,9 g (1,74 milimola) produktu z ustępu (d) w 10 ml lodowatego kwasu octowego dodaje się, mieszając, 0,9 g (13 milimoli) aktywowanego pyłu cynkowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym przesącza mieszaninę przez sączek, płucze lodowatym kwasem octowym (2 X 10 ml) i następnie chlorkiem metylenu (2 X 20 ml). Ług macierzysty wraz z popłuczynami odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość traktuje azeotropowo toluenem (3 X 20 ml) i następnie chlorkiem metylenu (3 X 20 ml), po czym rozpuszcza w 50 ml eteru dwuetylowego, płucze roztwór nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego (3X20 ml), suszy nad MgSC>4, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując najpierw chloroformem, a następnie chloroformem zawierającym metanol w ilości wzrastającej do 5%. Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje się 0,63 g (91% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule ustępu (d). Ma on konsystencję oleju, Rf (krzemionka) 0,18-0,36 (octan etylu z heksanem 1: 1).
(e) Ester 1-naftylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-benzyloksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
0,77 g (1,92 milimola) związku wytworzonego sposobem podanym w ustępie (d) rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu i do ochłodzonego lodem roztworu dodaje się, mieszając, kolejno 0,29g (2,11 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu, 0,78g (1,92 milimola) ptoluenosulfonianu estru benzylowego kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksylowego, 0,45 g (4,42 milimola) N-metylomorfoliny i 0,48 g (2,50 milimola) chlorowodorku l-etylo-3-/3dwumetyloaminopropylo/-karbodwuimidu. Po upływie 10 minut roztwór zatęża się i oleistą pozostałość miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym rozpuszcza w 200 ml octanu etylu, przemywa wodą (2 X 25 ml), 1 n kwasem solnym (2 X 25 ml), nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego (2 X 25 ml) i nasyconą solanką (2 X 25 ml), po czym suszy nad MgSC>4, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu z octanem etylu (3 :2). Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,94 g (79% wydajności teoretycznej) oleistego związku, podanego w tytule ustępu (e). Rf (krzemionka) 0,20 (octan etylu i heksan 2 : 3), 0,77 (octan etylu).
(f) Półwodzian estru 1-naftylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
0,80 g (1,3 milimola) produktu z ustępu (e) rozpuszcza się w 5% etanolu i w pokojowej temperaturze uwodornia się na 80 mg 10% palladu na węglu, pod ciśnieniem 4 100 hPa, po czym odsącza katalizator i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się azeotropowo chlorkiem metylenu, otrzymując 0,64 g (92% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule ustępu (f). Produkt ma konsystencję lepkiej piany o barwie żółtej. Analiza wykazuje: 67,81% C, 7,62% H i 2,68% N, podczas gdy wzorowi C30H39NO7 · 0,5ΗζΟ odpowiada: 67,39% C, 7,54% H i 2,62% N.
Przykłady CDXXX-CDXXXIII. Stosując metodę podaną w przykładzie CDXXIX i w etapie (c) tego przykładu odpowiedni alkohol aromatyczny jako związek estryfikujący, wytwarza się związki o wzorze lk, w którym R17 ma znaczenie podane w tabeli 18.
150 420
Tabela 18
Numer przykładu R17 Analiza elementarna
C H N
CDXXX wzór 72 65,50 8,23 2,74
/66,77 8,20 2,78/
CDXXXI wzór 73 67,10 8,62 2,72
/67,76 8,53 2,63/
CDXXXII wzór 74 67,75 8,07 2,67
/67,55 8,02 2,72/
CDXXXIII wzór 75 66,65 7,62 2,41
produkt zawiera 0,75 H2O /66,82 7,57 2,60/
Przykład CDXXXIV. Kwas 3-{l-[/cis-4-{5-indanyloksykarbonylo}-cykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksy/-propionowy.
(a) Wytwarzanie kwasu cis-4-benzyloksykarbonyloaminocykloheksanokarboksylowego.
4,03 g (38 milimoli) węglanu sodowego dodaje się małymi porcjami, mieszając, do roztworu
10,0 g (69 milimoli) kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksylowego w mieszaninie 80 ml dioksanu z 40 ml wody i po upływie 15 minut wkrapla się roztwór 19,47 g (68 milimoli) dwuwęglanu dwubenzylu w 40 ml dioksanu, a następnie dodaje 40 ml wody i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin. Z otrzymanej mieszaniny odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, pozostałość miesza z eterem dwuetylowym i z wodą, rozdziela fazy, płucze fazę organiczną rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 14,5 g (75% wydajności teoretycznej) kwasu podanego w tytule ustępu (a), o konsystencji oleistej. Analiza wykazuje: 64,88% C, 6,98% H i 5,13% N, podczas gdy wzorowi C15H19NO4 odpowiada: 64,97% C, 6,91% H i 5,05% N.
(b) Ester 5-indanylowy kwasu cis-4-benzyloksykarbonyloaminocykloheksanokarboksylowego.
Do chłodzonego lodem roztworu 1,70 g (6,13 milimola) kwasu wytworzonego sposobem podanym w ustępie (a) w 30 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje się kolejno, mieszając, 0,92 g (6,77 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu, 2,0 g (15 milimoli) indanolu-5, 0,80 g (7,92 milimola) N-metylomorfoliny i 1,53 g (7,98 milimola) chlorowodorku l-etylo-3-/3-dwumetyloaminopropylo/-karbodwuimidu i po upływie 10 minut zatęża się otrzymany roztwór. Oleistą pozostałość miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym rozpuszcza w 150 ml chlorku metylenu, płucze roztwór kolejno wodą (2 X 50 ml), nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego (2 X 25 ml) i nasyconą solanką, suszy nad MgSC>4, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu z octanem etylu (4 : 1). Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,20 g (91% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule ustępu (b), w postaci stałego produktu o barwie białej. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru dwuetylowego z n-pentanem produkt topnieje w temperaturze 68-69°C. Analiza wykazuje: 73,30% C, 7,04% H i 3,43% N, podczas gdy wzorowi C24H27NO4 odpowiada: 73,26% C, 6,92% H i 3,56% N.
(c) Chlorowodorek estru indanylowego-5 kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksylowego, zawierający 0,25 H2O.
1,10 g (2,8 milimola) produktu otrzymanego w ustępie (b) rozpuszcza się w 50 ml etanolu z dodatkiem 3 ml stężonego kwasu solnego i uwodornia na 110 mg palladu na węglu, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 4 100 hPa w ciągu 2 godzin, po czym odsącza się katalizator i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując jako pozostałość 0,77 g (91% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule ustępu (c). Produkt ma konsystencję stałą i barwę śmietankową, a przekrystalizowany z heksanu z tetrahydrofuranem topnieje w temperaturze 163-164°C. Analiza wykazuje: 63,86% C, 7,52% H i 4,70% N, podczas gdy wzorowi C16H21NO2 • HCL · 0,25H2O odpowiada: 63,98% C, 7,54% H i 4,66% N.
(d) Ester benzylowy kwasu 2-/2-metoksyetoksymetylo/-3-[/l-fenacyloksykarbonylo/-cyklopentylo]-propionowego.
150 420
Do roztworu 15,0 g (0,038 mola) kwasu 2-/2-metoksyetoksymetylo/-3-[/l-fenacykloksykarbonylo/-cyklopentylo]-propionowego (przykład CDXXIXb i 6,53 g (0,038 mola) bromku benzylu w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się, mieszając, 10,55 g (0,076 mola) bezwodnego węglanu potasowego i otrzymaną zawiesiną miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym główną część rozpuszczalnika usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 150 ml octanu etylu i 100 ml wody, rozdziela fazy i organiczny roztwór płucze kolejno 50 ml wody, 50 ml 1 n kwasu solnego i 50 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, po czym suszy nad MgSC>4, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 16,2g (88% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule ustępu (d), o konsystencji oleju. Rf (krzemionka) 0,69 (octan etylu z toluenem 1,1), 0,88 (octan etylu).
(e) . Ester benzylowy kwasu 3-/l-karboksycyklopentylo/-2-/-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
8,0 g (0,0165 mola) produktu wytworzonego sposobem podanym w ustępie (d) rozpuszcza się w 50 ml lodowatego kwasu octowego i mieszając w pokojowej temperaturze roztwór traktuje się 5,0 g (0,076 mola) aktywowanego pyłu cynkowego i po upływie 3 godzin mieszaninę przesącza się, przemywając osad lodowatym kwasem octowym. Przesącz wraz z popłuczynami odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość traktuje azeotropowo toluenem (3 X 50 ml), po czym rozpuszcza w 100 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego, przemywa roztwór n-heksanem (3 X 50 ml), zakwasza do wartości pH 3-4 2 m kwasem solnym i ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml eteru dwuetylowego. Połączone wyciągi suszy się nad MgSC>4, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i traktuje azeotropowo chlorkiem metylenu (2X40 ml), otrzymując 5,15 g (84% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule ustępu (e). Produkt ma konsystencję oleju o barwie żółtej. Rf (krzemionka) 0,25-0,50 (octan etylu), 0,85 (chlorek metylenu z metanolem i amoniakiem, 80:20:1).
(f) Ester benzylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-{5-indanylokarbonylo}-cykloheksylo/-karbamoilo]cyklopentylo }-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propiono wego.
Do ochłodzonego lodem roztworu 0,91 g (2,52 milimola) produktu z poprzedniego ustępu (e) w 30 ml chlorku metylenu dodaje się kolejno, mieszając, 0,38 g (2,74 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu, roztwór 0,77 g (2,52 milimola) wodzianu chlorowodorku estru otrzymanego sposobem podanym wyżej w ustępie (c) w 20 ml chlorku metylenu, 0,58 g (5,74 milimola) N-metylomorfoliny i 0,63 g (3,25 milimola) chlorowodorku l-etylo-3-/3-dwumetyloaminopropylo/-karbodwuimidu. Po upływie 10 minut zatęża się otrzymany roztwór i miesza oleisty produkt w ciągu 72 godzin, po czym rozcieńcza go 250 ml chlorku metylenu, przemywa kolejno wodą (2X50 ml), 2n kwasem solnym (2 X 50 ml), nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego (2 X 50 ml) i nasyconą solanką (2 X 50 ml), po czym suszy nad MgSCh i przesącza. Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemiankowym, eluując mieszaniną heksanu z octanem etylu (2 : 1). Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,40 g (91% wydajności teoretycznej) dwuestru podanego w tytule ustępu (f), o konsystencji oleistej. Rf (krzemionka) 0,33 (octan etylu z heksanem ł : ł).
(g) Kwas 3-{ l-[/cis-4-{5-indanyloksykarbonylo}-cykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2/2-metoksyetoksymetylo/-propionowy.
Roztwór 1,40 g (2,3 milimola) estru z ustępu (f) w 50 ml etanolu uwodornia się w pokojowej temperaturze na 140 mg 10% palladu na węglu, pod ciśnieniem 4 100 hPa, w ciągu 18 godzin, po czym odsącza katalizator i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość traktuje się azeotropowo chlorkiem metylenu (3X40 ml), otrzymując 0,95 g (81% wydajności teoretycznej) oleistego kwasu podanego w tytule przykładu. Rf (krzemionka) 0,90/chlorek metylenu z metanolem i amoniakiem 80 : 20 : 1). Analiza produktu wykazuje: 66,25% C, 7,70% H i 2,72% N, podczas gdy wzorowi CsaPUiNCb^O^CEbCk odpowiada: 65,84% C, 7,83% H i 2,63% N.
Przykład CDXXXV. Półwodzian kwasu 3-{ l-[/cis-4-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
150 420 (a) Do chłodzonego lodem roztworu 0,50g (1,37 milimola) estru benzylowego kwasu 3-/1karboksycyklopentylo/-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje się 0,26 g (2,1 milimola) chlorku oksalilu, a następnie 1 kroplę bezwodnego dwumetyloformamidu i miesza otrzymany roztwór w pokojowej temperaturze w ciągu 3,5 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość traktuje azeotropowo chlorkiem metylenu (3 X 25 ml). Otrzymany czysty chlorek kwasu traktuje się ochłodzonym lodem roztworem 0,28 g (1,37 milimola) chlorowodorku estru etylowego kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksylowego w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu, a następnie, mieszając, wkrapla się roztwór 0,42g (4,11 milimola) trójetyloaminy w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu. Następnie miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym rozcieńcza 200 ml chlorku metylenu, płucze kolejno 2n kwasem solnym (2X50 ml), nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego (2 X 50 ml) i nasyconą solanką (2 X 50 ml), po czym suszy nad MgSC>4 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu z octanem etylu (3 : 2). Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,5 lg (72% wydajności teoretycznej) oleistego estru benzylowego kwasu 3-{l-[/cis-4etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego. Rf (krzemionka/0,40/octan etylu z heksanem 1:1).
(b) 0,50 g (0,965 mola) estru z ustępu (a) rozpuszcza się w 40 ml 5% roztworu wodnego etanolu uwodornia w pokojowej temperaturze na 50 mg 10% palladu na węglu pod ciśnieniem 4 100 hPa, w ciągu 18 godzin, po czym odsącza katalizator i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość o konsystencji żywicy traktuje się azeotropowo chlorkiem metylenu (3 X 40 ml) i suszy pod silnie obniżonym ciśnieniem, otrzymując 0,41 g (100% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule przykładu. Analiza wykazuje: 60,48% C, 8,79% H i 3,30% N, zaś wzorowi C22H37NO7 · 0,5H2O odpowiada: 60,52% C, 8,77% H i 3,21% N.
Przykład CDXXXVI. Ester benzylowy kwasu 3-{ l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
(a) Chlorowodorek estru III-butylowego kwasu cis-4-aminocykloheksanokarboksvlowego.
14,5 g (52 milimole) kwasu cis-4-benzyloksykarbonyloaminocykloheksanokarboksylowego (przykład CDXXXIVa) rozpuszcza się w 100 ml dwuchlorometanu, chłodzi roztwór do temperatury -78°C, dodaje 100 ml ciekłego izobutylenu i 1,0 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę w zamkniętej butli ciśnieniowej wstrząsa w ciągu nocy, zezwalając na ogrzanie się do temperatury pokojowej. Następnie usuwa się nadmiar izobutylenu przez odpowietrzenie, do pozostałości dodaje rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z eterem dwuetylowym i rozcieńczonym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, oddziela fazę organiczną, suszy ją nad Na2SC>4 i odparowuje, otrzymując 35 g oleistej pozostałości. Produkt ten chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną estru dwuetylowego z dwuchlorometanem, a następnie przekrystalizowuje się produkt z n-pentanu w temperaturze 0°C, otrzymując 3,77 g (22% wydajności teoretycznej) estru ΙΙΙ-rzęd. butylowego kwasu cis-4-benzyloksykarbonyloaminocykloheksanokarbonylowego w postaci igieł o barwie białej i temperaturze topnienia 73-74°C. Produkt ten rozpuszcza się w 200 ml etanolu i uwodornia w pokojowej temperaturze na 10% palladzie na węglu, pod ciśnieniem
000 hPa, w ciągu 4 godzin, po czym odsącza się katalizator i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, przesącza i odparowuje. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w eterze dwuetylowym, traktuje eterowym roztworem chlorowodoru aż do uzyskania wartości pH 3, po czym oddziela się wytrącony osad i suszy go, otrzymując 2,34 g (90% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule ustępu (a). Produkt topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 180°C. Analiza wykazuje: 55,95% C, 9,35% H i 5,68% N, podczas gdy wzorowi C11H21NO2 · HCl odpowiada: 56,04% C, 9,41% H i 5,94% N.
(b) Ester benzylowy kwasu 3-{l-[/cis-4-III-rzęd.butoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
1,37 g (5,76 milimola) związku wytworzonego sposobem podanym w ustępie (a) sprzęga się z 1,98 g (5,4 milimola) estru benzylowego kwasu 3-/l-karboksycyklopentylo/-2-/2-metoksyetoksy50
150 420 metylo/-propionowego z przykładu CDXXXIVe, postępując sposobem podanym w przykładzie CDXXXIVf. Otrzymuje się 2,23 g (75% wydajności teoretycznej) dwuestru podanego w tytule ustępu (b), o konsystencji oleistej. Analiza wykazuje: 68,39% C, 8,75% H i 2,37% N, podczas gdy wzorowi C31H47NO7 odpowiada: 68,22% C, 8,68% H i 2,57% N.
(c) Ester benzylowy kwasu 3-{ 1 -[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoiloj-cyklopentylo }-2/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
2,23 g (4,09 milimola) związku wytworzonego sposobem podanym w ustępie (b) rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego kwasu trójfluorooctowego i pozostawia mieszaninę w temperaturze 0°C-4°C na noc, po czym usuwa się kwas trójfluorooctowy pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza pozostałość w 50 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml eteru dwuetylowego. Wodną fazę zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym, ekstrahuje octanem etylu, suszy wyciągi nad NaaSO.* i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się azeotropowo dwuchlorometanem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość, która krystalizuje podczas stania. Otrzymuje się 1,40 g (70% wydajności teoretycznej) estru benzylowego podanego w tytule przykładu, w postaci stałego produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 83-85°C. Analiza wykazuje: 65,97% C, 8,17% H i 2,87% N, podczas gdy wzorowi C27H39NO7 odpowiada: 66,24% C, 8,03% H i 2,86% N.
Przykład CDXXXVII.Kwas3-{l-[/cis-4-/2,2-dwumetylopropanoiloksymetoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
(a) Do roztworu 400 mg (0,82 milimola) estru benzylowego kwasu 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego w 15 ml acetonitrylu dodaje się roztwór 133 mg (0,41 milimola) węglanu cezowego w 5 ml wody, po czym odparowuje się rozpuszczalnik pod tmniejszonym ciśnieniem i pozostałość traktuje azeotropowo dwukrotnie acetonitrylem. Otrzymaną sól cezu o konsystencji piany miesza się z 2 ml dwumetyloformamidu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 148 mg (0,98 milimola) piwalinianu chlorometylu, po czym miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy. Następnie dodaje się 30 ml eteru dwuetylowego, płucze roztwór wodą, suszy nad MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem (1:5), otrzymując 510 mg (100% wydajności teoretycznej) estru benzylowego kwasu 3-{ l-[/cis-4-/2,2-dwumetylopropanoiloksymetoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoiloj-cyklopentylo }-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego o konsystencji bezbarwnej żywicy. Analiza wykazuje: 65,45% C, 8,17% H i 2,49% N, podczas gdy wzorowi C33H49NO9 odpowiada: 65,65% C, 8,18% H i 2,32% N.
(b) 450 mg (0,75 milimola) dwuestru wytworzonego sposobem podanym w ustępie (a) rozpuszcza się w 18 ml metanolu i 12 ml wody i uwodornia w pokojowej temperaturze ma 50 mg 5% palladu na węglu, pod ciśnieniem 3450hPa, w ciągu 5 godzin, po czym odsącza się katalizator i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 265 mg (69% wydajności teoretycznej) żądanego estru piwaloiloksymetylowego w postaci bezbarwnej żywicy. Analiza wykazuje: 60,56% C, 8,50% H i 2,8% N, podczas gdy wzorowi C26H43NO9 odpowiada: 60,80% C, 8,44% H i 2,73% N.
Przykład CDXXXVIII.Ester5-indanylowykwasu3-{l-[/cis-4-{5-indanyloksykarbonylojcykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego.
Do chłodzonego lodem roztworu 0,50 g (1,25 milimola) kwasu 3-{l-[/cis-4-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentyloj-2-/2-metoksyetoksymetylo/-propionowego w 30 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje się kolejno 0,37 g (2,76 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu, 0,67 g (5,0 milimoli) indanolu-5, 0,33 g (3,3 milimola) N-metylomorfoliny i 0,62 g (3,2 milimola) chlorowodorku l-etylo-3-/3-dwumetyloaminopropylo/-karbodwuimidu i po upływie 10 minut zatęża się otrzymany roztwór i oleistą pozostałość miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin. Otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się 120 ml chlorku metylenu, płucze roztwór kolejno wodą (2 X 20 ml), nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego (2 X 20 ml) i nasyconą solanką (2 X 20 ml), po czym suszy nad MgSO4, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu z wzrastającą ilością octanu etylu. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,52 g (65% wydajności teoretycznej) estru podanego w ι 150 420 tytule, w postaci oleju. Rf (krzemionka) 0,50 (octan etylu). Analiza wykazuje: 71,35% C, 8,01 % H i 2,06% N, podczas gdy wzorowi C38H49NO7-0,lCH2Cl2 odpowiada: 71,50% C, 7,74% H i 2,19% N.
Przykład CDXXXIX. Kwas 3-{l-[/cis-3-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/3-chloropropylo/-propionowy.
Ester III-rzęd.butylowy kwasu 3-/l-karboksycyklopentylo/-2-/3-chloropropylo/-propionowy wytwarza się sposobem analogicznym do podanego w przykładzie XXXVIII, stosując jako produkty wyjściowe ester propionowy z przykładu XXXV i l-chloro-3-jodopropan. Oleisty produkt otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 71% wydajności teoretycznej. Rf 0,38 (krzemionka; chloroform, heksan, propoanol-2 i 2-propyloamina 200 : 100 : 20 : 1).
Otrzymaną pochodną kwasu glutarowego sprzęga się z estrem etylowym kwasu cis-3aminocykloheksanokarboksylowego, stosując metodę podaną w przykładzie LXXXI i otrzymuje się z wydajnością 77% wydajności teoretycznej oleisty ester ΠΙ-rzęd. butylowy kwasu 3-{ l-[/cis-3etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/3-chloropropylo/-propionowego. Analiza wykazuje: 63,31% C, 9,01% H i 2,94% N, podczas gdy wzorowi C25H42CINO5 odpowiada: 63,60% C, 8,97% H i 2,97% N.
Otrzymany ester traktuje się kwasem trójfluorooctowym jak podano w przykładzie CCXLII, otrzymując z wydajnością wynoszącą 76% wydajności teoretycznej oleisty kwas 3-{l-[/cis-3etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-/3-chloropropylo/-propionowy. Analiza wykazuje: 60,13% C, 8,30% H i 3,10% N, podczas gdy wzorowi C21H34CINO5 odpowiada: 60,63% C, 8,24% H i 3,37% N.
Otrzymany monoester hydrolizuje się metodą podaną w przykładzie CCCXXIII, wytwarzając z wydajnością wynoszącą 80% wydajności teoretycznej kwas dwukarboksylowy podany w tytule przykładu. Ma on konsystencję żywicy. Analiza wykazuje: 58,77% C, 7,79% H i 3,33% N, podczas gdy wzorowi C15H30CINO5 odpowiada: 58,83% C, 7,80% H i 3,61% N.
Przykład CDXL. Kwas 3-{l-[/cis-3-karboksycykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-[2-fenylosulfonylo/-etylo]-propionowy.
Sposobem podanym w przykładzie XXXVIII, stosując jako związki wyjściowe ester kwasu z przykładu XXXV oraz fenylowinylosulfon, wytwarza się z wydajnością 15% wydajności teoretycznej ester ΠΙ-rzęd. butylowy kwasu 3-/l-karboksycyklopentylo/-2-[2-/fenylosulfonylo/-etylo]propionowy o konsystencji oleistej. Analiza produktu wykazuje: 60,25% C, 7,24% H, podczas gdy wzorowi C21H30O6S · 0,13CH2Cl2 odpowiada: 60,24% C, 7,24% H.
Otrzymaną pochodną kwasu glutarowego sprzęga się z estrem etylowym kwasu cis-3aminocykloheksanokarboksylowego, stosując metodę podaną w przykładzie LXXXI. Otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 71% wydajności teoretycznej ester ΠΙ-rzęd. butylowy kwasu 3-{l[/cis-3-etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-[2-/fenylosulfonylo/-etylo]propionowego o konsystencji piany. Analiza wykazuje: 63,53% C, 8,02% H i 2,38% N, podczas gdy wzorowi C30H45NO7S odpowiada: 63,91% C, 8,05% H i 2,48% N.
Otrzymany dwuester traktuje się kwasem trójfluorooctowym jak podano w przykładzie CCXLII i otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 96% wydajności teoretycznej kwas 3-{l-[/cis-3etoksykarbonylocykloheksylo/-karbamoilo]-cyklopentylo}-2-[2-/fenylosulfonylo/-etylo]-propionowy,o konsystencji piany. Analiza wykazuje: 61,90% C, 7,54% H i 2,86% N, podczas gdy wzorowi C26H37NO7S odpowiada: 61,51% C, 7,35% H i 2,76% N.
Otrzymany monoester hydrolizuje się metodą opisaną w przykładzie CCCXXIII, otrzymując podany w tytule kwas dwukarboksylowy z wydajnością wynoszącą 95% wydajności teoretycznej. Ma on konsystencję piany i analiza wykazuje: 59,00% C, 6,83% H i 2,51% N, podczas gdy wzorowi C24H33NO7S · 0,5H2O · 0,1CH3COOC2H5 odpowiada: 58,92% C, 7,04% H i 2,81% N.
150 420

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych, spiro-podstawionych pochodnych glutaramidu o ogólnym wzorze 1, w którym A dopełnia nasycony karbocykliczny pierścień o 3-7 członach, B oznacza grupę o wzorze (Cłtym, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1-3, podstawniki R i R4 są jednakowe lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-Ce)alkilowy, rodnik benzylowy lub biologicznie niestałą grupę tworzącą ester, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, R i R sąjednakowe lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę OH, rodnik (Ci-C4)alkilowy lub grupę (Ci-C4)alkoksylową, a R5 oznacza grupę (Ci-Ce)alkilową, (C2-Ce)alkenylową, (C2-Ce)alkinylową, (C3-C7)cykloalkilową, (C3-C7)cykloalken-ylową lub grupę (Ci-Ce)alkoksyIową, grupę o wzorze -NR R , -NR COR lub -NR SO2R , nasyconą grupę heterocykliczną albo rodnik (Ci-Ce)alkilowy, mający jeden lub większą liczbę podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, (Ci-Ce)alkoksylowe, (C3-C7)cykloalkilowe, (C3-C7)cykloalkenylowe, arylowe, aryloksylowe, aryloksy(Ci-C4)alkoksylowe, heterocykliczne, heterocykloksylowe lub grupy o wzorach -NR8R7, -NReCOR9, -NR8SO2R9,-CONR6R7, -SH, -S/O/PR10, -COR11 lub -CO2R , przy czym w podanych wyżej wzorach R i R są jednakowe lub różne i każdy z tych symboli oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy, rodnik (C3-C7)cykloalkilowy, ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową lub (Ci-C4)alkoksylową, rodnik arylowy, arylo(Ci-C4)alkilowy, (C2-Ce)alkoksyalkilowy lub rodnik heterocykliczny, albo R6 i R7 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidynylowy, piperydynowy, morfolinowy, piperazynylowy lub grupę N-(Ci-C4)alkilopiperazynylową, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, R9 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, grupę CF3, rodnik arylowy lub arylo(Ci-C4)alkilowy, grupę arylo(Ci-C4)alkoksylową albo grupę heterocykliczną lub grupę (C1-C4) alkoksylową albo grupę o wzorze -NR6R7, w którym R8 i R7 mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, arylowy lub heterocykliczny, albo grupę o wyżej opisanym wzorze -NR6R7, R11 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, (C3-C7)cykloalkilowy, arylowy lub rodnik heterocykliczny, R12 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy i p oznacza liczbę zero, 1 albo 2, jak również farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o wyżej opisanym wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym A i R1 mają wyżej podane znaczenie, R5' ma znaczenie podane wyżej dla R5 i każda znajdująca się w tej grupie grupa zdolna do reakcji jest ewentualnie zabezpieczona, a R13 ma znaczenie podane wyżej dla R lub R4, ale z wyjątkiem atomu wodoru, albo oznacza znaną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym B, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a R14 ma znaczenie podane wyżej dla R13, po czym otrzymany związek o wzorze 5, w którym A, R, R , R , R , R ', R i R mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie poddaje się znanym chemicznym przekształceniom i w przypadku, gdy jeden albo oba jednakowe lub różne podstawniki R13 i R14 oznaczają rodnik lub rodniki (Ci-Ce)alkilowe lub benzylowe, usuwa się jeden z tych podstawników lub oba podstawniki, albo też, w przypadku gdy R13 i R14 albo oba te podstawniki oznaczają znane grupy zabezpieczające grupę karboksylową, jak również gdy R5 zawiera grupę zabezpieczającą, odszczepia się tę grupę zabezpieczającą, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru, albo jeden z tych podstawników oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub benzylowy i otrzymany produkt, w którym jeden z podstawników R13 i R14 oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub benzylowy albo znaną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a drugi oznacza atom wodoru, ewentualnie estryfikuje się grupą tworzącą nietrwały ester, po czym odszczepia się rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub benzylowy albo grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R i R4 stanowi grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, a drugi oznacza atom wodoru, lub też otrzymany związek o wzorze 1, w którym oba podstawniki R i R4 oznaczają atomy wodoru, estryfikuje się grupą tworzącą biologicznie nietrwały ester, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym oba symbole R i R4 oznaczają grupy dające biologicznie nietrwały ester i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 prowadzi się w środowisku organicznego rozpuszczalnika, w obecności dwuimidowego
    150 420 53 środka kondensującego, stosując jako ten środek l-etylo-3-/dwumetyloaminopropylo/karbodwuimid lub N, N'-dwucykloheksylokarbodwuimid.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach 3 i 4, w których odpowiednio R13 i R14 oznaczają rodniki benzylowe lub jeden z tych symboli oznacza rodnik benzylowy, a drugi oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub alternatywnie grupę tworzącą nietrwały biologicznie ester i otrzymany związek o wzorze 5 poddaje katalitycznemu uwodornianiu, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym oba symbole R i R4 oznaczają atomy wodoru, albo jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub alternatywnie grupę dającą nietrwały biologicznie ester, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym jeden z symboli R i R4 oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy, ewentualnie poddaje się hydrolizie, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym oba symbole R i R4 oznaczają atomy wodoru.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach 3 i 4, w których odpowiednio jeden z symboli R13 i R14 oznacza rodnik ΙΙΙ-rzęd. butylowy, a drugi oznacza rodnik metylowy, etylowy lub benzylowy i otrzymany związek o wzorze 5 traktuje się kwasem trójfluorooctowym, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym jeden z symboli R i R4 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik metylowy, etylowy lub benzylowy, po czym otrzymany produkt ewentualnie poddaje się hydrolizie lub uwodornieniu, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym jeden z symboli R i R4 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik metylowy, etylowy lub benzylowy, a następnie produkt ten ewentualnie hydrolizuje się lub uwodornia, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym A oznacza grupę o wzorze -(CHa)n, w którym n oznacza liczbę całkowitą 3-6, R1 i R5 mają wyżej podane znaczenie, R oznacza grupę (Ci-Ce)alkilową lub benzylową i związek o wzorze 4, w którym R14 ma takie samo znaczenie jak R13, a B, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie przekształca się grupy R i R4, albo jedną z nich w atom wodoru.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym A oznacza grupę -(CH2)4, R1 oznacza atom wodoru, a R5 i R13 mają wyżej podane znaczenie i związek o wzorze 4, w którym B oznacza grupę -(CH2)2-, a R2, R3 i R14 mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1, przedstawionego wzorem 2, w którym R, R , R , R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym A oznacza grupę -(CH2)4, R1 oznacza atom wodoru, a R13 i R5 mają wyżej podane znaczenie i związek o wzorze 4, w którym B oznacza grupę -(CH2)2-, R2, R3 i R14 każdy oznacza atom wodoru, a grupa karboksylowa -CO2R4 znajduje się w pozycji 3 lub 4 pierścienia cykloheksanowego i w powstałym związku o wzorze 2 znajduje się w stereochemicznym położeniu cis względem grupy amidowej.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym A oznacza grupę -(CH2)4, R1 oznacza atom wodoru, a R5 i R13 mają wyżej podane znaczenie i związek o wzorze 4, w którym B oznacza grupę -(CH2)2-, R2 i R3 każdy oznacza atom wodoru, R14 oznacza grupę C2H5, a w powstałym związku o wzorze 2 grupa etoksykarbonylowa znajduje się w pozycji 3 pierścienia cykloheksanowego i jest w stereochemicznym położeniu cis względem grupy amidowej.
  9. 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym A ma wyżej podane znaczenie, R1 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę n-propylową, metoksyetylową, 2-metoksyetoksymetylową, 2-butynylową, 2-cykloheksenylową, tetrahydrofurylową, 4pirydylometylową, 2-imidazolilometylową, acetonylową, etylosulfonylometylową, benzenosulfonamidometylową, n-propylosulfonamido- lub 1-metoksykarbonyloaminoetylową.
  10. 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, A i R13 mają wyżej podane znaczenie, a Ry oznacza grupę n-propylową, 2-metoksyetoksymetylową, 2-butynylową, 2-propenylową, 2-butenylową, cyklopentylową, cykloheksylową, 2-cykloheksenylową, cyklopropylometylową, tetrahydrofuranylową, 4-pirydylometylową, n-propylosulfonyloaminową, benzenosulfonyloaminometylową lub benzoiloaminometylową.
    150 420
  11. 11. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, A i R13 mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza grupę 2-metoksyetoksymetylową, n-propylową, 2-butynylową, 2-propenylową, cykloheksenylową, cykloheksylową, cyklopentylową, cyklopropylometylową, tetrahydrofuranylową, 4-pirydylometylową, benzenosulfonamidometylową, benzoiloaminometylową lub n-propylosulfonamidową.
  12. 12. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, A i R13 mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza grupę 5-indanylową i związek o wzorze 4, w którym B oznacza grupę -(CH2)2-, R2 i R3 każdy oznacza atom wodoru, R14 oznacza grupę indanylową, a w powstałym związku o wzorze 2 R oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę 5-indanylową lub R oznacza grupę 5-indanylową, a R4 oznacza atom wodoru.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym A, R1 i R13 mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza grupę (C2-C4)alkilową, (C2-C4)alkenylową, (C2-Cs)alkinylową, (Cs-Cejcykloalkilową, (C3-Ce)cykloalkenylową, (Ci-C4)-alkilosulfonamidową lub tetrahydrofurylową, albo R5 oznacza grupę (Ci-C3)alkilową, podstawioną grupą (Ci-C3)alkoksylową, (Cs-Cejcykloalkilową, 4-pirydylową, 2-imidazolilową, (C2-C4)alkanoilową, (C2-C4)alkoksykarbonyloaminową, (Ci-C4)alkilosulfonylową, (Ci-C4)alkilosulfonamidową, arylosulfonamidową, heteroarylosulfonamidową lub benzoiloaminową.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1 ewentualnie estryfikuje się tworzącymi nietrwały biologicznie ester grupami takimi jak grupa l-/2,2-dwuetylobutyryloksy/etylowa, 2-etylopropionyloksymetylowa, l-/2-etylopropionyloksy/etylowa, l-/2,4-dwumetylobenzoiloksy/-etylowa, σ-benzoiloksybenzylowa, 1-/benzoiloksy/etylowa, 2-metylo-1-propionyloksy-1-propylowa, 2,4,6-trójmetylobenzoiloksymetylowa, l-/2,4,6-trójmetylobenzoiloksy/etylowa, piwaloiloksymetylowa, 2-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, 2,2,2-trójfluoroetylowa, 1- albo 2-naftylowa, 2,4-dwumetylofenylowa, 4-III.rzęd. butylofenylowa lub 5-indanylowa.
  15. 15. Sposób wytwarzania nowych, spiro-podstawionych pochodnych glutaramidu o ogólnym wzorze 1, w którym A dopełnia karbocykliczny pierścień o 4-7 członach, który zawiera jedno wiązanie nienasycone i który może być ewentualnie skondensowany z innym nasyconym albo nienasyconym pierścieniem karbocyklicznym o 5 lub 6 członach, B oznacza grupę o wzorze (CH2) m, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1-3, podstawniki R i R4 sąjednakowe lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-Ce)alkilowy, rodnik benzylowy lub alternatywnie biologicznie niestałą grupę tworzącą ester, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, R2 i R3 są jednakowe lub różne, i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę OH, rodnik (Ci-C4)alkilowy lub grupę (Ci-C4)alkoksylową, a R5 oznacza grupę (Ci-Ce)alkilową, (C2-Ce)alkenylową, (C2-Ce)alkinylową, arylo(C2-Ce)alkinylową, (C3-C?)cykloalkilową, (C3-C?)cykloalkenylową lub grupę (Ci-Ce)alkoksylową, grupę o wzorze -NR6R7, -NR8COR9 lub -NR8SO2R9, nasyconą grupę heterocykliczną albo rodnik (Ci-Ce)alkilowy, mający jeden lub większą liczbę podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, (Ci-Ce)alkoksylowe, (C2-C6) hydroksyalkoksylowe, (Ci-C6)alkoksy(Ci-Ce)alkoksylowe, (C3-C7)cykloalkilowe, (C3-C7)cykloalkenylowe, arylowe, aryloksylowe, aryloksy(Ci-C4)alkoksylowe, heterocykliczne, heterocykloksylowe lub grupy o wzorach -NR6R7, -NR8COR9, -NR8SO2R9, -CONR6R7, -SH, -S/O/PR10, -COR11 lub -CO2R12, przy czym w podanych wyżej wzorach R6 i R7 sąjednakowe lub różne i każdy z tych symboli oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy, rodnik(C3-C7)cykloalkilowy, ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową lub (Ci-C4)alkoksylową, rodnik arylowy, arylo (Ci-C4)alkilowy, (C2-C6)alkoksyalkilowy lub rodnik heterocykliczny, albo R6 i R7 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidynylowy, piperydynowy, morfolinowy, piperazynylowy lub grupę N-(Ci-C4)alkilopiperazynylową, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, R9 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, grupę CF3, rodnik arylowy lub arylo (Ci-C4)alkilowy, grupę arylo(Ci-C4)alkoksylową, grupę heterocykliczną lub grupę (Ci-C4)alkoksylową albo grupę o wzorze -NR6R7, w którym R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, arylowy lub heterocykliczny, albo grupę o opisanym wyżej wzorze NR6R7, R11 oznacza rodnik (Ci-C4)alkilowy, (C3-C7)cykloalkilowy, arylowy lub rodnik heterocykliczny, R12 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C4)alkilowy i p oznacza liczbę zero, 1 albo 2, jak również farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o wyżej opisanym wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym A i R1 mają wyżej podane znaczenie, R5 ma znaczenie
    150 420 podane wyżej dla R5 i każda znajdująca się w tej grupie grupa zdolna do reakcji jest ewentualnie zabezpieczona, a R13 ma znaczenie podane wyżej dla R lub R4, ale z wyjątkiem atomu wodoru, albo oznacza znaną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym B, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a R14 ma znaczenie podane wyżej dla R , po czym otrzymany związek o wzorze 5, w którym A, B, R , R , R , R , R i R mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie poddaje się znanym chemicznym przekształceniom i w przypadku, gdy jeden albo oba jednakowe lub różne podstawniki R14 i R13 oznaczają rodnik lub rodniki (Ci-Ce)alkilowe lub benzylowe, usuwa się jeden z tych podstawników lub oba podstawniki, albo też, w przypadku gdy R13 i R14 albo oba,te podstawniki oznaczają znane grupy zabezpieczające grupę karboksylową, jak również gdy R5 zawiera grupę zabezpieczającą, odszczepia się tę grupę zabezpieczającą, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru, albo jeden z tych podstawników oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub benzylowy albo alternatywnie niestałą biologicznie grupę tworzącą ester i otrzymany produkt, w którym jeden z podstawników R13 i R14 oznaczają rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub benzylowy albo znaną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a drugi oznacza atom wodoru, ewentualnie estryfikuje się grupą tworzącą biologicznie nietrwały ester, po czym odszczepia się rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub benzylowy albo grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R i R4 stanowi grupę tworzącą biologicznie nietrwały ester, a drugi oznacza atom wodoru, lub też otrzymany związek o wzorze 1, w którym oba podstawniki R i R4 oznaczają atomy wodoru, estryfikuje się grupą tworzącą biologicznie nietrwały ester, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym oba symbole R i R4 oznaczają grupy dające biologicznie nietrwały ester i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 prowadzi się w środowisku organicznego rozpuszczalnika, w obecności dwuimidowego środka kondensującego, stosując jako ten środek l-etylo-3-/dwumetyloaminopropylo/karbodwuimid lub Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimid.
  17. 17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach 3 i 4, w których odpowiednio R13 i R14 oznaczają rodniki benzylowe lub jeden z tych symboli oznacza rodnik benzylowy, a drugi oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub alternatywnie grupę tworzącą nietrwały biologicznie ester i otrzymany związek o wzorze 5 poddaje się katalitycznemu uwodornianiu, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym oba symbole R i R4 oznaczają atomy wodoru, albo jeden z nich oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy lub alternatywnie grupę dającą nietrwały biologicznie ester, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym jeden z symboli R i R4 oznacza rodnik (Ci-Ce)alkilowy, ewentualnie poddaje się hydrolizie, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym oba symbole R i R4 oznaczają atomy wodoru.
  18. 18. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach 3 i 4, w których odpowiednio jeden z symboli R13 i R14 oznacza rodnik ΙΙΙ-rzęd. butylowy, a drugi oznacza rodnik metylowy, etylowy lub benzylowy i otrzymany związek o wzorze 5 traktuje się kwasem trójfluorooctowym, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym jeden z symboli R i R4 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik metylowy, etylowy lub benzylowy, po czym otrzymany produkt ewentualnie poddaje się hydrolizie lub uwodornia, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym jeden z symboli R i R4 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik metylowy, etylowy lub benzylowy, a następnie produkt ten ewentualnie hydrolizuje się lub uwodornia, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym R i R4 oznaczają atomy wodoru.
  19. 19. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że związek o wzorze 1 ewentualnie estryfikuje się tworzącymi nietrwały biologicznie ester grupami takimi jak grupa l-/2,2,-dwuetylobutyryloksy/etylowa, 2-etylopropionyloksymetylowa, l-/2-etylopropionyloksy/etylowa, l-/2,4-dwumetylobenzoiloksy/etylowa, α-benzoiloksybenzylowa, l-/benzoiloksy/etylowa, 2-metylo-1 -propionyloksy-l-propylowa, 2,4,6-trójmetylobenzoiloksymetylowa, l-/2,4,6-trójmetylobenzoiloksy/etylowa, piwaloiloksymetylowa, 2-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, 2,2,2-trójfluoroetylowa, 1- albo 2-naftylowa, 2,4-dwumetylofenylowa, 4-III-rzęd. butylofenylowa lub 5-indanylowa.
    150 420
  20. 20.Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę (C2-C4)alkilową, (C2-C4)alkenylową, (C2-Cs)alkinylową, (Cs-Cejcykloalkilową, (Cs-C6)cykloalkenylową, (Ci-C4)-alkilosulfonamidową lub tetrahydrofurylową, albo R5 oznacza grupę (Ci-C3)alkilową, podstawioną grupą (Ci-C3)alkoksylową, (Ci-Ce)alkoksy(C2-C4)alkoksylową,(C3-C6)cykloalkilową, 4-pirydylową, 2-imidazolilową, (C2-C4)alkanoilową, (C2-C4)alkoksykarbonyloaminową, (Ci-C4)alkilosulfonylową, (Ci-C4)alkilosulfonamidową, arylosulfonamidową, heteroarylosulfonamidową lub benzoiloaminową.
    HĄC-CH-CHPCONH - ~C02H
    Wzór <a p5 ó
    HO2C- CH-C H2 - CONH -θ-002Η
    Wzór Ib
    R5
    RĄC CH CH2 '' CONH -OCO2H
    Wzór
    Q z^.CO2H H02C- CH-CH2 CONH R02C-CH-CH2Xc0NH-^j;
    R5
    Wzór Ic
    CO,H
    Wzór fg
    HOzC-CH-CHj^CONH — ^.^ΟΟ,Η
    R2
    H02C-CH-CH2-x CONH
    Wzór 14
    R5
    CO,R4
    H02C CH CH2 > CONH—r5
    Wzór 1h R5 Q
    HOzC-CH-CHzCONH wzór 1i
    C02H
    Wzór 1e i3
    HO2C-CH-CH2 ^C0-NH-/3xR'
    B CO2R4 wzór i'
    CH3OCH2CH2OCH2 X.
    R%!C-CH<H2 ' CONH_ .
    R5.
    Wzór 1k
    R5 W _ R2
    CHCHj CONH-'' XR3
    ROiC CO2R4
    Wzór 2
    CeHsCHzOzC chch2 co2h
    Wzór 3b
    R5 \
    R5 n r2
    ROzC- CH-C HZSCONH/^iCQ
    Wzór 5a
    R02C
    CHCHj CO2H
    Wzór 3a
    150 420
    R’ φ
    CeHsCHCbC-CH-CH2 CONH -^KDzCHzCeHs
    Wzór 5c
    RtO (ĆH^
    CtHsCW-ĆHCHiCa-HWzór 50
    ROiC-CH-CH2' CONH ,co2r‘
    Wzór Se
    R5
    I
    CeHsCHzOaC-C =CH2
    Wzór βα
    R5
    ROzC-CH-ChPcONH W3C02C-Ćh=CH2
    Wzór 5f
    CH2J2
    Wzór £b
    W2Or 9
    CHj
    C6H5CH2Ń-CH2
    Wzór 10
    CH2CH3
    C6HsCH2N-CH2
    Wzór 12
    Λ /=N
    Qch2Wzór 9a _ CH3
    -n-ch2
    Wzór 11
    O ch2
    Wzór 13
    Wzór 14
    Wzór 14 β
    150 420
    Al
    V, //
    CH2- CeHsCHż-NK^-CHa.
    Wzór 14 b zch3 \
    Wzór 14 d
    Wzór 14c
    Wzór 15
    Wzór 14 f
    Wzór 14c
    Wzór 22
    Wzór 25
    N^yCHzWzór 17
    Wzór 19
    Wzór 23
    Wzór 16 ch3o
    C6H5- CHWzór 18 (4) och2Wzór 20 Wzór 21
    Wzór 24
    CH3
    CH30CH2CHWzór 26
    CH;
    c6h5ch2o^j> c6h5ch2o2c-{j
    CH,
    Wzór 27
    Wzór 28 °ch3
    CH30^QhCH2NHWzór 29
    HO—.....NH Wzór 31
    CH3 nh2chch2CW
    Wzór 30 ^NHWzór 32
    CHzCHs
    NHz-CHWzór 33
    Wzór 34
    ISO 420
    CHjCHj CW2CH3
    CeHsCHjOCONCHj- C0NCH2Wzór 35 cr2ch3
    Wzór 36
    CH3
    CH3SO2NCH2- CeHsCHjOCONH-CHCHiWzór 37 Wzór 3Θ ch3 ch2ch3
    CHjOCONH-ĆHCHr C6H5CH2OCONH-CHWzór 39 Wzór 40
    CH3 CH3 br\sO2NHCM2- NfSrSOzNHCHzH5C
    Λ-S °UH3
    Wzór 41
    Wzór 42 ę^S02NHCH2- CH3 O^2^SO2NHCH2Wzór 43
    Wzór 44
    C^NHC0CH2CH:
    Wzór 45 ho-^2>.....nhcoch2ch2
    Wzór 46
    CóH5CH2-^n-CH2 0'2,NC0CH2Wzór 47
    Wzór 48 ch2- CHjNHCO
    CH3NHCOSj Och2Wzór 49 ,2
    Wzór 50
    R‘
    R3 .CO2H ’ -O-Cżhb co2r4 w
    Wzór 52
    Wzór 51 co2h
    u.
    Wzór 53 co2h (CH^CHj
    Wzór 56
    150 420
    HO >- .CO2H (OWzCHj
    Wzór 57
    C02H
    Wzór 59 co2h
    Wzór 58
    HO
    CH2Wzór 62 _zC02H
    Wzór 61 (CH3CH2)2 chco2ch ch3
    Wzór 63 ,ch3 „ (JfC02CH
    CH^..CO2CH
    CH:
    Wzór 64
    Wzór 65
    COzCH
    CH3
    Wzór 66 ,CH3 ch3 y co2ch2 ch3 ch3
    Wzór 68
    CH3CH2C02 CH
    0Η(0Η3)2
    Wzór 67 ch3 co2ch ch3 ch3
    Wzór 69 θ- (ch2)2Wzór 70
    Wzór 71
    Wzór 74 (CH3)3C^>
    Wzór 73
    Wzór 75
    150 420
    R5
    RO,CX chch2
    Wzór 1 Schemat 1
    R' ,
    R
    CONH NM R3
    -bco2r4
    A . R’ R5' c-ch2
    C02
    Wzór 7
    OC A ι θ R O2C
    Wzór £
    R5‘ ( 3^R1
    - CHCH/C'C02H r,3o2c
    Wzór 3 tub akceptor
    R”02C(CH,)2Br r”o2cch2ch2
    R* co2h
    Wzór 8
    Schemat 2
PL1987269336A 1986-12-11 1987-12-10 Mthod for manufacturing new spiro-substituted glutaramid derivatives PL150420B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868629663A GB8629663D0 (en) 1986-12-11 1986-12-11 Therapeutic agents
GB878715722A GB8715722D0 (en) 1987-07-03 1987-07-03 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL269336A1 PL269336A1 (en) 1988-12-08
PL150420B1 true PL150420B1 (en) 1990-05-31

Family

ID=26291684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987269336A PL150420B1 (en) 1986-12-11 1987-12-10 Mthod for manufacturing new spiro-substituted glutaramid derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5030654A (pl)
EP (1) EP0274234B1 (pl)
KR (2) KR880007441A (pl)
CN (1) CN1016778B (pl)
AU (1) AU595082B2 (pl)
CA (1) CA1328264C (pl)
CY (1) CY1723A (pl)
DE (1) DE3772950D1 (pl)
DK (1) DK174922B1 (pl)
EG (1) EG18361A (pl)
ES (1) ES2031523T3 (pl)
FI (1) FI94336C (pl)
GR (1) GR3002739T3 (pl)
HK (1) HK65893A (pl)
HU (1) HU202482B (pl)
IE (1) IE60304B1 (pl)
IL (1) IL84757A (pl)
MY (1) MY100740A (pl)
NO (1) NO174385C (pl)
NZ (1) NZ222848A (pl)
PH (1) PH25058A (pl)
PL (1) PL150420B1 (pl)
PT (1) PT86316B (pl)
SG (1) SG50593G (pl)
YU (1) YU47970B (pl)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8903740D0 (en) * 1989-02-18 1989-04-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8907704D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Pfizer Ltd Preparation of glutaric acid derivatives
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8926063D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2069112A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5252601A (en) * 1991-05-03 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE188379T1 (de) * 1992-10-14 2000-01-15 Merck & Co Inc Fibrinogenrezeptor-antagonisten
US6090785A (en) * 1992-10-15 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
EP0671911A4 (en) * 1992-11-25 1996-08-21 Merck & Co Inc CARBOXYPEPTIDYL DERIVATIVES AS AN ANTIDEGENERATIVE ACTIVE SUBSTANCES.
JPH08504194A (ja) * 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5684152A (en) * 1995-09-28 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Preparation of carboxyalkyl derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6043389A (en) * 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5939455A (en) * 1997-03-11 1999-08-17 Beacon Laboratories, Inc. Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives
RU2245147C2 (ru) * 1999-03-29 2005-01-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Применение ингибитора вазопептидазы для лечения стенокардии
IL139457A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
JP2004536063A (ja) * 2001-05-18 2004-12-02 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング 医薬の製造における組み合わせたｎｅｐ／ｍｐ−抑制活性を有する化合物の使用
US20070197552A1 (en) * 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
AU2003201274A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
JO2479B1 (en) * 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
WO2009035543A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP2011506459A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド 抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用
EP2297113A1 (en) 2008-04-29 2011-03-23 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP2011529072A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用血圧降下薬
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
SG176009A1 (en) * 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
WO2011005674A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
JP2012533626A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用オキサゾール降圧剤
EP2526095A1 (en) 2010-01-19 2012-11-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
CA2819153A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
HUE028051T2 (hu) 2010-12-15 2016-11-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizin inhibitorok
JP5959065B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
CN103582630B (zh) 2011-05-31 2016-08-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
CN103748070B (zh) 2011-05-31 2015-06-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
JP5959074B2 (ja) 2011-05-31 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CA2871292A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
SMT201700306T1 (it) 2012-06-08 2017-07-18 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibitori di neprilisina
WO2013184898A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
MX366149B (es) 2012-08-08 2019-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
DK2964616T3 (en) 2013-03-05 2017-08-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CA2934898A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
CA2934936A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
US10131671B2 (en) 2014-08-07 2018-11-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP6766055B2 (ja) 2015-02-11 2020-10-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての（２ｓ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
LT3259255T (lt) 2015-02-19 2021-04-26 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2r,4r)-5-(5`-chlor-2`-fluorbifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentano rūgštis
JP7306828B2 (ja) 2016-03-08 2023-07-11 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 結晶性（２ｓ，４ｒ）－５－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（エトキシメチル）－４－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸およびその使用
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981915A (en) * 1971-12-17 1976-09-21 American Home Products Corporation Amides of 1-aminocyclopentane carboxylic acid
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
EP0185079B1 (en) * 1984-06-08 1988-10-19 Ciba-Geigy Ag N-substituted butyramide derivatives
GB2167748A (en) * 1984-11-23 1986-06-04 Squibb & Sons Inc Acylamino hydroxyalkanoyl amino and imino acids and esters
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
PL269336A1 (en) 1988-12-08
US5030654A (en) 1991-07-09
YU47970B (sh) 1996-08-13
PT86316B (pt) 1990-11-07
DK648487A (da) 1988-08-19
HU202482B (en) 1991-03-28
EP0274234A2 (en) 1988-07-13
MY100740A (en) 1991-01-31
SG50593G (en) 1993-07-09
AU8240787A (en) 1988-07-07
NZ222848A (en) 1989-10-27
AU595082B2 (en) 1990-03-22
EG18361A (en) 1992-12-30
IE873355L (en) 1988-06-11
YU223987A (en) 1989-02-28
KR880007441A (ko) 1988-08-27
CY1723A (en) 1994-05-06
FI875413A7 (fi) 1988-06-12
DE3772950D1 (de) 1991-10-17
CA1328264C (en) 1994-04-05
NO875169D0 (no) 1987-12-10
NO174385B (no) 1994-01-17
CN1016778B (zh) 1992-05-27
FI875413A0 (fi) 1987-12-09
IL84757A0 (en) 1988-05-31
PH25058A (en) 1991-01-28
IE60304B1 (en) 1994-06-29
FI94336C (fi) 1995-08-25
HK65893A (en) 1993-07-16
PT86316A (en) 1988-01-01
DK174922B1 (da) 2004-02-23
IL84757A (en) 1992-02-16
CN87107371A (zh) 1988-07-06
NO875169L (no) 1988-06-13
HUT45487A (en) 1988-07-28
DK648487D0 (da) 1987-12-10
EP0274234B1 (en) 1991-09-11
NO174385C (no) 1994-04-27
FI94336B (fi) 1995-05-15
EP0274234A3 (en) 1988-10-19
ES2031523T3 (es) 1992-12-16
KR910003335B1 (ko) 1991-05-27
GR3002739T3 (en) 1993-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL150420B1 (en) Mthod for manufacturing new spiro-substituted glutaramid derivatives
PL161527B1 (en) Method of obtaining cycloalkyl substituted derivatives of glutaramide
AU695464B2 (en) Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
EP1521744B1 (fr) Derives d&#39;arylsulfonamides et leur utilisation en tant que antagonistes au recepteur b1 de la bradykinine
EP2508521B1 (de) Dimaleat einer Aminocrotonylverbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2044087A1 (fr) Derives de l&#39;imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE69132497T2 (de) Benzimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung
DE69215965T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU646859B2 (en) 4-(Piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl) sulphonyl derivatives used as renin inhibitors, compositions and processes for their production
JP2005511579A5 (pl)
EP1606288B1 (fr) Derives du benzenesulfonamide, leur procede de preparation et leur utilisation pour le traitement de la douleur
DE19962300A1 (de) Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
EP0682009A2 (en) Intermediate compounds for preparing endothelin-receptor antagonist triterpene derivatives
WO2005028451A1 (de) Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten
DD283807A5 (de) Verfahren zur herstellung von cycloalkyl-substituierten glutaramid-derivaten
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
DE69837045T2 (de) Dreiringige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte dieses verfahrens, ihre anwendung als arzneimittel und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
PL89679B1 (pl)
US6531459B1 (en) Vitamin D derivatives with phosphorus atoms in the side chains
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
DE69016760T2 (de) Heterozyklische Acylaminodiol-beta-aminosäure-Derivate.
DE10061542A1 (de) Alkanoylamino-pyrimidine
EP2417111B1 (fr) Derives de 1-alkyl-cinnolin-4(1h)-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique
WO1993006127A1 (en) Novel amino acid prodrug renin inhibitors
JP2001515518A (ja) カルボキシアミド−４−アザステロイド類の製造方法