PL152951B1

PL152951B1 - Method for manufacturing new derivatives of benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid

Info

Publication number: PL152951B1
Application number: PL1988279346A
Authority: PL
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1987-09-23
Filing date: 1988-09-19
Publication date: 1991-02-28
Also published as: DE3850203D1; NO169286B; SU1676451A3; AU610040B2; NO884202D0; EP0309423A2; UA8022A1; NO884202L; DK526188D0; HU211566A9; FI89920B; ZA887083B; FI884350A0; DE3850203T2; PH29923A; HU200770B; DD285354A5; IE882869L; DK172226B1; CZ279864B6

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 951 POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 09 19 (P. 279346)

Pierwszeństwo: 87 09 23 Włochy

Int. Cl.⁵ C07D 403/12

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 90 01 08

Opis patentowy opublikowano: 1991 08 30

Twórca wynalazku —

Uprawniony z patentu: ISTITUTO DE ANGELI S. p. A. , Mediolan (Włochy)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benzimidazolino-2-okso-1 -karboksylowego

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie aktywnych pochodnych kwasu benzimidazolino-2-okso-l-karboksylowego. Nowe związki są antagonistami receptora 5-HT nadającymi się do stosowania jako środki przeciwwymiotne i środki pobudzające kinetykę żołądka. Wiadomo, że serotonina (5-HT) odgrywa główną rolę zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) jak i obwodowym układzie nerwowym (PNS). Związki działające jako antagoniści 5-HZ receptora mogą być skutecznie stosowane w zapobieganiu lub lecznieu migreny, klasterowych bólów głowy i nerwobólów nerwu trójdzielnego. Można je także stosować w leczeniu pewnych zaburzeń CNS takich jak lęki i psychozy. Ponieważ antagoniści 5-HT mogą mieć korzystny wpływ na motorykę układu żołądkowo-j elitowego, można je także stosować w przypadkach opóźnionego opróżnienia żołądka, niestrawności, wzdęcia, zarzucania przełykowego, wrzodu trawiennego, zaparcia i drażniącego zespołu jelitowego. Niedawno odkryto także, że pewna ilość antagonistów 5-HT może być szczególnie użyteczna w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (J. R. Fozard - Trends in Pharmacological Sciences 3, 44, 1987 i cytowana tam literatura).

Sposobem według wynalazku wytwarza się nową klasę związków o odmiennej strukturze, wykazujących specyficzną aktywność blokującą receptor 5-HT, które mogą być użyte do leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią i napromieniowaniem i/lub opóźnionego wypróżniania żołądka. Związki te mogą być także cenne w leczeniu chorób ruchowych, arytmii, migreny, klasterowych bólów głowy, nerwobólów, nerwu trójdzielnego, lęków i psychoz. Ponadto można je stosować w zaburzeniach motoryki żołądkowo-j elitowej, takich jak niestrawność, wzdęcia, zarzucanie przełykowe, wrzód trawienny, zaparcia, drażniący zespół jelitowy i ipokinezja.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku przedstwaione są wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę Ci-6-alkilową, Ci-ealkenylową lub Ci-ealkinylową, Ri i R2 oznaczają atom wodoru, Y oznacza atom tlenku lub grupę N-R3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-ealkilową lub grupę benzylową ewentualnie podstawioną jedną lub więcej niż

152 951 jedną grupą Ci-ealkoksylową, A oznacza grupę wybraną spośród grup przedstawionych wzorami 2, 3, 4 i 5, w których p oznacza 0, 12, 3, R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową, R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-6alkilową, C3-ecykloalkilową, C3-8cykloalkilo-Ci-4alkilową, podstawioną fenylem grupę Ci-4alkilową lub R5 oznacza grupę o wzorze , 6, w którym Re oznacza atom wodoru, grupę Ci -4alkilową lub grupę aminową, a R7 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-ealkilową.

Do celów farmaceutycznych stosuje się związki o wzorze ogólnym 1 jako takie lub w postaci tautomerów lub fizjologicznie zgodnych soli addycyjnych z kwasem. Termin „sole addycyjne z kwasem obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Fizjologicznie zgodne kwasy stosowane do wytwarzania soli obejmują, na przykład, kwas maleinowy, cytrynowy, winowy, fumarowy, metanosulfonowy, solny, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, benzoesowy, askorbinowy. Fizjologicznie dopuszczalne sole obejmują także czwartorzędowe pochodne związków o wzorze 1, wytworzone przez reakcję tych związków ze związkami o wzorze R8-Q, w którym Re oznacza grupę Ci-ealkilową, fenylo-Ci-ealkilową lub C3-7cykl0a.lkiio-C1-4alkilową, a Q oznacza grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca, grupa p-toulenosulfonianowa, mezylanowa. Korzystnie Re oznacza grupę metylową, etylową, npropylową, i-propylową, cyklopropylometylową. Fizjologicznie dopuszczalne sole obejmują także wewnętrzne sole związków o wzorze 1, takie jak N-tlenki. Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole mogą także występować w postaci fizjologicznie dopuszczalnych solwatów, takich jak hydraty, których sposób wytwarzania stanowi także przedmiot wynalazku. W związkach o wzorze 1 grupa karbonylowa w pozycji 2 może występować w postaci enolowej, wówczas gdy R oznacza atom wodoru, a gdy R5 oznacza grupę o wzorze 6, w którym Re i R7 mają wyżej podane znaczenie, pochodne amidynowe o wzorze 1 występują w posaci tautomerów. W zakres wynalazku wchodzi także sposób wytwarzania tych postaci tautomerycznych.

Niektóre ze związków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają chiralne lub prochiralne centra i mogą wobec tego występować w różnych formach stereoizomerycznych, w tym w postaci enancjomerów ( + ) i (—) lub ich mieszanin. Sposób wytwarzania pojedynczych izomerów jak i ich mieszanin wchodzi także w zakres wynalazku.

Mieszaniny izomerów optycznych można rozdzielać klasycznymi metodami rozdzielania opartymi na ich różnych właściwościach fizyko-chemicznych, np. przez frakcjonowaną krystalizację ich soli addycyjnych z kwasem optycznie czynnym lub przez rozdzielenie chromatograficzne z odpowiednią mieszaniną rozpuszczalników.

We wzorze ogólnym 1A jako grupa o wzorze 2 oznacza związany w pozacji 3 8azabicyklo[3.2. ljoktan lub związany w pozycji 3 9-azabicyklo[3.3. ljnonen lub związany w pozycji 2 7-azabicyklo[2.2.1]heptan, związaną w pozycji 4 piperydynę, jako grupa o wzorze 3 oznacza związany w pozycji 3 lub 4 l-azabicyklo[2.2.2]oktan, jako grupa o wzorze 4 oznacza związany w pozycji 4 l-azabicyklo[3.3.1]nonan, a jako grupa o wzorze 5 oznacza związany w pozycji 5 2-azabicyklo[2.2.2]oktan. Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. W związkach o wzorze 1 azabicykliczne grupy A mogą być oczywiście endo lub egzopodstawionę. Związki o wzorze 1 zawierające czyste grupy endo lub egzo można wytwarzać z odpowiednich prekursorów lub przez rozdzielenie mieszanin endo lub egzoizomerów syntetyzowanych niestereospecyficznie, konwencjonalnymi sposobami takimi jak np. chromatografia.

Sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie wytwarza się przez reakcję reaktywnego związku o wzorze 7, w którym R jest określony powyżej, a X oznacza atom chlorowca, chlorowcowane grupy alkoksylowe, grupy alkoksylowe ze związkiem o wzorze 8, w którym Z oznacza atom wodoru, atom metalu, korzystnie Li, Na lub K, Y i A mają znaczenie określone powyżej.

Reakcję prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, chloroform, acetonitryl, o-dichlorobenzen i ewentualnie w obecności akceptora kwasu takiego jak pirydyna lub trietyloamina, korzystnie pirydyna, w temperaturze w zakresie od O° do 200°C, korzystnie w 20° lub w 160°C. Oczywiste jest, że związki o wzorze 1 zawierające grupy R, R1, R2, R3 i R5, które mogą przechodzić w inne grupy R, R1, R2, R3 i Rs, są użyteczne jako nowe półprodukty. Niektóre z tych przejść mogą także zachodzić w półproduktach dla związków o wzorze 1. Poniżej podano przykłady takich konwersji, które oczywiście nie wyczerpują wszystkich możliwości:

152 951

1/ grupę nitrową można przeprowadzić w grupę aminową przez redukcję,

2/ grupę aminową można przeprowadzić w grupę Ci-eacyloaminową przez acylowanie odpowiednią pochodną kwasu karboksylowego,

3/ grupę aminową można przeprowadzić w grupę N-mono lub dipodstawioną grupę Ci ^alkilową przez alkilowanie,

4/ grupę aminową można przeprowadzić w grupę Ci-6alkoksykarbonyloaminową przez reakcję z odpowiednią reaktywną pochodną typu monoestru Ci-6alkilowego kwasu węglowego,

5/ grupę karboksylową można przeprowadzić w grupę Ci-ealkoksykarbonylową lub w grupę karbamoilową ewentualnie N-mono lub di-podstawioną grupę Ci-4alkilową przez reakcję odpowiedniej reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego z odpowiednimi alkoholami i aminami,

6/ grupę karbamoilową można przeprowadzić w grupę cyjanową przez dehydratację,

7/ grupę Ci-6alkilotio lub Ci-6 alkilosulfinylową można przeprowadzić w grupę Ci-ealkilosulfinylową lub Ci-6alkilosulfonylową przez utlenianie,

8/ wodór aromatyczny można przeprowadzić w grupę nitrową przez nitrowanie,

9/ wodór można przeprowadzić w chlorowiec przez chlorowcowanie,

10/ drugorzędową grupę amidową, ewentualnie sprzężoną z inną grupą karboksamidową można przeprowadzić w grupę trzeciorzędową amidową N-Ci-ealkilową przez alkilowanie,

11// drugorzędową grupę aminową można przeprowadzić w pochodną amidynową przez reakcję z odpowiednimi reaktywnymi związkami takimi jak np. imidomrówczan etylu, imidooctan etylu lub cyjanamid,

12^/ trzeciorzędową grupę aminową można przeprowadzić w czwartorzędową pochodną amonową przez reakcję z odpowienim środkiem alkilującym takim jak bromek metylu lub jodek metylu,

13/ trzeciorzędową grupę aminową, ewentualnie sprzężoną z innymi grupami karboksamidowymi, można przeprowadzić w drugorzędową grupę amidową przez usunięcie grupy benzylowej ewentualnie podstawionej grupą Ci-6alkoksylową,

Te transformacje są dobrze znane dla znawcy w tej dziedzinie wiedzy.

Związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, można ewentualnie przeprowadzić w odpowiednie fizjologicznie zgodne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, na przykład, konwencjonalnymi sposobami takimi jak reakcja związku w postaci zasady z roztworem odpowiedniego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Szczególnie korzystne kwasy obejmują np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, winowy.

Korzystną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, ze względu na ich lepszą aktywność jako środków blokujących receptor 5-HT, stanowią związki o wzorze 1, w którym :

— A oznacza grupę endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylową, Ri i R₂ oznaczają wodór, R oznacza wodór lub CH3, a Y oznacza tlen lub grupę NH, — A oznacza grupę l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylową, R1 i R2 oznaczają wodór, R oznacza wodór lub CH3, a Y oznacza tlen lub grupę NH, — A oznacza grupę endo-9-metylo-azabicyklo[3.3. l]non-3-ylową, R1 i R₂ oznaczają wodór, R oznacza WOdór lub CH3, a Y oznacza tlen lub grupę NH, — A oznacza grupę endo-l-azabicyklo[3.3.1]non-4-ylową, R1 i R₂ oznaczają wodór, R oznacza wodór lub CH3, a Y oznacza tlen lub grupę NH.

Jak wspomniano powyżej, nowe związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku, mają interesujące właściwości farmakologiczne, wynikające z ich zdolności do antagonizowania fizjologicznych działań 5-HT u zwierząt ciepłokrwistych. Zatem nowe związki nadają się do zapobiegania i leczenia zaburzeń, w których włączone są receptory 5-HT, takich jak nudności i wymioty wywołane chemioterapią lub napromieniowaniem i opóźnione opróżnianie żołądka. Następujące testy wykazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają doskonałą charakterystykę pod tym względem.

Badania farmakologiczne

Odruch Bezold-Jarischa u uśpionych szczurów. Szczury (250-275 g) uśpiono uretanem (1,25 g/kg dootrzewnowo). Oznaczano ciśnienie krwi na lewej żyle udowej za pomocą przetwór4 152 951 nika ciśnieniowego (Statham), a szybk i , ć tętna oznaczano przez podawanie do kardotachometru sygnału ciśnienia krwi.

Efekt Bezodl-Jarische był wywoła’. przez szybką dożylną iniekcję 5-HT (20pg/kg).

Na 5 minut przed 5-HT wstrzykiw; i o wzrastające dawki antagonistów w celu wywołania ich działania na początkowe nagłe spowolr,’, nie serca i związany spadek ciśnienia krwi, wynikający z pobudzenia odruchu nerwu błędnego, Y< innych doświadczeniach prawy nerw błędny był pobudzany platynowymi elektrodami przy 10 T 10 Hz, 2 msek., w celu wywołania bradykardii (Grass 248 stymulator). Wartość ED50 obliczon ) na drodze analizy liniowej regresji danych wyrażonych jako procent zahamowania.

Uzyskaną siłę działania związków wy v arzanych sposobem według wynalazku przedstawiono poniżej :

Tabela

	Bradykardia ^ED5^o(/pg/kg¹, i.	Niskie ciśnienie V.) ^ED₅ ^oOąg^,kg^-1, i. V.)
Związek 26	0,3	0,4
Związek 27	0,35	0,51
Związek 28	1,0	1,5
Związek 31	0,49	1,97

Podłużny splot nerwowy mięśniówki jelita krętego u świnki morskiej

Samce świniek morskich (Dunkin Hartley, 450-550 g) uśmiercono przez zwichnięcie szyjne, 2 cm odcinek dystalnego jelita krętego zawieszono pod naprężeniem 0,5 g w 10 ml kąpieli zawierającej roztwór Tyrode'a (NaCl 137 mM, KC1 2,68 mM, CaCl₂ 1,82 mM, NaHCOa 5,9 mM, MgCl₂1 mM, NaH₂PO4 0,42 mM, glukoza 5,6 mM) natlenionej 95% O₂, 5% CO₂, w 37°C. Odpowiedzi zarejestrowano za pomocą izotonicznego przetwornika na poligrafie (Basile).

Pobudzenie polem elektrycznym (EFS) przeprowadzono stosując dwubiegunowe elektrody platynowe i impulsy 0,5 sek. przy częstotliwości 0,1 Hz i supermaksymalnym napięciu. Gdy skurcz ustabilizował się, dodawano co 5 minut badane związki we wzrastających stężeniach i wykreślono krzywą łączne stężenie-odpowiedź.

Wpływ związków na skurcz wywołany EFS oceniono w procentach wielkości skurczu zmierzonego przed dodaniem związków.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wzmacniały skurcze wywołane przez pole elektryczne w jelicie krętym świnki morskiej, w stężeniach w zakresie 10-¹ °-10-⁸, a nie wywierały żadnego działania na napięcie mięśni.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane jako substancje czynne środków farmaceutycznych, przy czym mogą występować w nich w postaci fizjologicznie zgodnych soli addycyjnych z kwasem, wraz z farmaceutycznymi nośnikami lub zarobkami. Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie zgodne sole addycyjne z kwasem mogą być włączone do konwencjonalnych preparatów farmaceutycznych w postaci stałej lub ciekłej. Środki mogą być na przykład w postaci nadającej się do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Korzystne postacie obejmują, na przykład, kapsułki, tabletki, tabletki powlekane, ampułki, czopki i krople doustne.

Substancje czynną można wprowadzić w zaróbce lub nośniku, zwykle stosowanych w środkach farmaceutycznych takich jak, np. talk, guma arabska, laktoza, żelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, wodne lub niewodne nośniki, poliwinylopirolidon, mannit, półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych, sorbit, glikol propylenowy, kwas cytrynowy, cytrynian sodu.

Środki są korzystnie formułowane w postaci dawek jednostkowych, z których każda dawka jest przystosowana do dostarczenia pojedynczej dozy substancji czynnej. Każda dawka jednostkowa dogodnie zawiera od 50 mg do 1000 mg, a korzystnie od 100 mg do 500 mg powyżej substancji.

152 951 5

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając zakresu wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie chlorku 2,3-dihydro-2-okso-l H-benzimidazolo-1-karbonylu.

Związek tytułowy wytworzono przez wytworzenie zawiesiny 5g 2,3-dihydro-lHbenzimidazol-2-onu w 200 ml destylowanego tetrahydrofuranu i dodanie 13,5 ml chloromrówczanu trichlorometylu. Mieszanię reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, aż do uzyskania klarownego roztworu. Po ochłodzeniu wydzielone ciepło stałe usunięto przez odsączenie i po zatężeniu do suchości ługu macierzystego uzyskano 6,5 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 188-190°C (rozkład).

Przykład II. Wytworzenie endo-3-[(2,4-dimetoksyfenylo)-metylo]-amino-9-metylo-9azabicyklo[3.3.1]nonanu.

a/ 2 g egzo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3. l]nonan-3-olu rozpuszczono w 40 ml chlorku metylenu i do roztworu oziębionego do 0°C mieszając dodano 3,8 ml chlorku tionylu. Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny mieszaninę odparowano do suchości. Do pozostałości dodano wodę, zalkalizowano i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 2 g surowego oleju, a po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (jako eluent układ chlorek metylenu-metanol-32% wodorotlenek amonowy 97:3:0,3) otrzymano 0,8 g endo-3-chloro-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]-nonanu o temperaturze topnienia 177-178°C.

b/ Roztwór 0,5 g endo-3-chloro-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]-nonanu i 0,62g 2,4-dimetoksybenzyloaminy w 50 ml absolutnego etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu surowy produkt uzyskany po odparowania rozpuszczalnika, oczyszczono drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (jako eluent chlorek metylenu-metanol32% wodorotlenek amonu 90:10:1) i uzyskano 0,35 g oleju. Znanymi metodami otrzymano 0,24 g związku tytułowego w postaci dichlorowodorku o temperaturze topnienia 173-175°C.

Przykład III. Wytwarzanie endo-3-metyloamino-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonanu.

ml 33% etanolowego roztworu metyloaminy dodano do roztworu 1,7 g 9-metylo-9azabicyklo[3.3.1]nonan-3-onu w 30 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w zamkniętym naczyniu przez 4 dni, po czym poddano uwodornieniu w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności uprzednio zredukowanego PO2 (0,2 g) i 1,0 g octanu amonu. Po zakończeniu absorpcji wodoru, odsączono katalizator. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchości, dodano wody, zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu nad MgSO4 z fazy organicznej jako pozostałość otrzymano 1,2 g związku tytułowego w postaci żółtego oleju, który zastosowano w takiej postaci do następnej reakcji.

Przykład IV. Wytwarzanie egzo-2-metylo-2-azabicyklo-[2.2.2]oktan-5-olu.

Produkt wytwarzano zgodnie ze sposobem opisanym przez R. F. Borne - J. Med. Chem. 16, 853-856 (1973). W pracy tej związek był zidentyfikowany jako izomer cis.

Przykład V. Wytwarzanie endo-2-metylo-2-azabicyklo-[2.2.2]-oktan-5-olu.

Produkt wytworzono według R. F. Borne - J. Med. Chem. 16, 853—856 (1973). Wytworzony związek opisany w tej publikacji był zidentyfikowany jako izomer trans.

Przykład VI. Wytwarzanie endo-7-metylo-7-azabocyklo-[2.2.1]-heptan-2-olu.

Produkt wytworzono według J. R. Phister - J. Pharm. Sci. 74, 208 (1985).

Przykład VII. Wytwarzanie estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 2,.3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazolo-1-karboksylowego (związek 1).

2,15 g chlorku 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karbonylu zmieszano dokładnie z 1,55 g endo-8-metylo-8-azabocyklo[3.2.1]oktan-3-olu, mieszaninę stopiono i pozostawiono na 10 minut w tej temperaturze. Następnie do pozostałości dodano zakwaszonej wody i przemyto octanem etylu. Fazę wodną mocno zalkalizowano i ponownie ekstrahowano. Ostatnie ekstrakty wysuszono i po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano związek tytułowy, który przekrystalizowano z acetonitrylu otrzymując 0,4 g substancji o temperaturze topnienia 190-192°C.

Analiza dla związku o wzorze C16H19N3O3 :

Znalezino % : C 63,45 H 6,41 N 13,81

Obliczono % : C 63,77 H 6,36 N 13,95

152 951

Analogicznie wytworzono [2.2.2]okt-4-ylowy kwasu 2..3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo1- karboksylowego (związek 21) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 254-256°C;

Analiza dla związku o wzorze CisHi7N3O2.HC1 :

Znaleziono % : C 54,96 H 5,71 N 12,75

Obliczono % : C 55,64 H 5,60 N 12,98

Ester endo-7-metylo-7-azabicyklo[2.2. l]hept-2-ylowy kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lHbenzimida/olo-l-karboksylowego (związek 22) w postaci zasady o temperaturze topnienia 175-178°C.

Analiza dla związku o wzorze C15H17N3O3 :

Znaleziono % : C 62,56 H 5,96 N 14,69

Obliczono % : C 62,71 H 5,96 N 14,63

Ester egzo^-metylo^-azabicyklo^^^okt^-ylowy kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lHbenzimidazolo-1-karboksylowego (związek 23) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 208-211.°C.

Analiza dla związku o wzorze Ci6HigN3O3*Hd:

Znaleziono % : C 56,88 H 6J2 N 12,25

Obliczono % : C 56,89 H 5,71 N 12,43

Ester endo-2-metylo-2-azabicyklo[2.2.2]okt-5-ylowy kwasu 2,3-dihydrn-2-okso-lHbencimidazolo-1-karboksylowego (związek 24) w postaci cytrynianu o temperaturze topnienia 73-75°C.

Analiza dla związku o wzorze C16H19N3O3' C6H,O7 :

Znaleziono %: C 52,06 H 5,64 N 8,39

Obliczono %: C 53,55 H 5,52 N 8,52

Przykład V11. (związek 25). Zawiesinę 1,5g 3-metylo-2,3-dihydro-lH-ben/imida/ol-2-onu i 2,43 ml chloromrówczanu trichlorometylu w 150 ml suchego o-dichlorobenzenu mieszano przez noc w 80°C. Po oziębieniu do 10°C przesączono i uzyskano reaktywny półprodukt. Związek ten dodano do roztworu 1,41 g endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]oktan-3-olu w 20 ml suchej pirydyny mieszając w temperaturze pokojowej, po czym po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 80°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika i zwykłej obróbce uzyskano 0,7 g czystego związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 250°C. MS (C. 1.): 352m/e[M + H]⁺

Analiza dla związku o wzorze C17H21N3O3HICI:

Znaleziono %: C 57,85 H 6,30 N 11,83

Obliczono %: C 58,04 H 630 N 11,94

Przykład V111. Wytwarzanie N-endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylo/-2,3-dihydro2- zksz-lH-be7zimidaczlo-l-karboksamidu (związek 26).

1,5 g chlorkk 2,3-dihydro-2-oksk-lII-benzimidazolo-l-karbbn7lu rozppszczonn w 44ml tetrahydrofuranu i do roztworu tego wkraplano w temperaturze pokojowej roztwór endo-8metylz-8-acabicyklo[3.2. l]oktano-3-aminy rozpuscczonej w 5 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania oddzielono substancję stałą, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, zatężono do suchości i dodano rozcieńczonego HCl. Fazę wodną przemyto octanem etylu, zanalizowano nasyconym węglanem sodu i ponownie ekstrahowano. Końcowe warstwy organiczne zatężono do suchości uzyskując 0,7 g surowego produktu. Po krystalizacji z acetonitrylu uzyskano 0,17 g czystego produktu o temperaturze topnienia 205-207°C. MS (C.I.): 301 m/e[M + H]+; LR (cm’1): 1730,

Analiza dla związku o wzorze C16H20N4O2:

Znaleziono % : C 62,83 H ^/75 N 18,01

Obliczono % : C 63,98 H 6,71 N 18,65

Podobnie wytworzono:N-/endo-9-metylo-9-acabicykln[3.3.1]non-3-ylo/-2,3-dihydrn-2oksolH-benzimidazzlo-l-karboksamid (związek 27) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 269-270°C. MS (C. 1.) : 315m/e[M + H]+

Analiza dla związku o wzorze Ci7^22N4O2^łHCl:

Znaleziono % : C 58,40 H 6,62 N 15,91

Obliczono % : C 58,1, H 6,61 N 15,97

152 951 7

N-/l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo/-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimida.zolo-l-karboksamid (związek 28) o temperaturze topnienia 196-198°C, MS (C. I.) : 287 m/e[M + H]⁺.

Analiza dla związku o wzorze C15H18N4O2:

Znaleziono % : C 62,34 H 6,32 N 19,34

Obliczono % : C 62,92 H 6,34 N 19,57

N-/endo-l-azabicyklo[3.3. l]non-4-ylo/-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-lkarboksamid (związek 29) o temperaturze topnienia 245-248°C, MS (C. I.): 301 m/e :[M + H]+.

Analiza dla związku o wzorze C16H20N4O2:

Znaleziono % : C 6448 H 6,80 N 18,58

Obliczono % : C 63,98 H 6/11 N 18,65

N-/l-metylopiperydyn-4-ylo/-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksamid (związek 30) o temperaturze topnienia 194-197°C. MS (C. I.): 275 m/e[M + H]⁺.

Analiza dla związku o wzorze Ci4HieN4O2:

Znaleziono %: C6148 H 6,80 N 20,34

Obliczono % : C 61,30 H 6,61 N 20,42

N-Zendo^-metylo^-azabicyklo^.,. 1]non-3-ylo/-3-metylo-2,3-dihydro-2-okso-lHbenzimidazolo-1 (związek 31) o temperaturze topnienia 175-176°C. MS (C. I.): 329 m/e[M + H]+

Analiza dla związków o wzorze C18H24N4O2:

Znaleziono % : C1 6549 Η 7,32 N 16,92

Obliczono % : C8 65,83 H 7,36 N 17,06

N-Ando^-metylo^-azabicyklo^^. l]oktl3lylo/-3-metylOl2,3ldihydro-2-okso-lHbenzimidazolo-l-karboksamid (związek 32) w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 269-270°C. MS (C. I.): 315m/e[M + H]+

Analiza dla związku o wzorze Οι?Η22Ν4θ2·ΗΟ:

Znaleziono %: C 58J4 H 6,49 N 16,01

Obliczono % : C 58,19 H 6,61 N 15,97

N-metylo-N-/endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-yto/-2,3-dihydro-2-okso-lHl benzimidazolo-l-karboksamid (związek 33) o temperaturze topnienia 198-200°C. MS (C. I.) : 329m/e[M + H]+

Analiza dla związku o wzorze C18H24N4O2:

Znaleziono %: C 65,72 H 7,53 N 16,85

Obliczono % : C 65,83 H 7,37 N 17,06

N-/endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-ylo/-N-[(2,4-dimetoksyfenylo)metylo]-2,3dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksamid (związek 34) o temperaturze topnienia 100-104°C. MS (C. I.): 465m/e[M + H]+.

Analiza dla związku o wzorze C26H32N4O4:

Znaleziono % : C 66,31 H 6,89 N 12,31

Obliczono %: C 67,20 H 6,95 N 12,97

N-/endo^8-fenylometylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylo/-2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazolo-l-karboksamid (związek 35) o temperaturze topnienia 221-224°C.

Analiza dla związku o wzorze C22H24N4O2:

Znaleziono % : C 70,02 H 6,41 N 14,69

Obliczono % : C 70,19 H 6,43 N 14,88

Przykład IX. Wytwarzanie esrtu endo-8lazabicyklOl[3.2.1]okt-3lylowego kwasu 2,3dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 38).

Zawiesinę 1,3 g chlorku 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l -karboksylowego i 1,0 g chlorowodorku endol8lazabicyklo[3.2.1]oktanl3lolu w 5 ml o-dichlorobenzenu ogrzano w 180°C przez 1 godzinę podczas mieszania. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia i usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie. Tak wytworzony surowy produkt przemyto małą ilością etanolu i przekrystalizowano z etanolu. Uzaskano 1,1 g żądanego produktu o temperaturze topnienia >260°C. MS(C. I.): 288 m/e[M + H]+

152 951

Analiza dla związku o wzorze Ci5Hi7N3O3*HCl:

Znaleziono %: C 55,15 H 5,61 N 12/70

Obliczono % : C 55,64 H 5,60 N 12,98

Przykład X. Wytwarzanie estru endo-8-metylo-8-azabIcyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 3-metylo-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 25).

0,04 g 80% wodorku sodu dodawano porcjami do roztworu 0,4 g estru endo-8-metylo-8azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego w 10 ml suchego dimetyloformamidu. Po ustaniu wydzielania się wodoru dodano 0,082 ml jodku metylu i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, a do pozostałości dodano chlorku metylenu i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono do suchości. Stosując technikę szybkiej chromatografii (eluent: chlorek metylenu/metanol/ 32% NH4OH 90:10:1) na żelu krzemionkowym uzyskano czysty związek tytułowy. Oleistą zasadę przeprowadzono w chlorowodorek (0,21 g) o temperaturze topnienia >250°C. MS (C. I.): 352m/e[M + H]⁺

Analiza dla związku o wzorze C17H21N3O3:

Znaleziono % : C 57,91 H 6,34 N 11,91

Obliczono %: C 58,04 H 6,30 N 11,94

Przykład XI. Wytwarzanie N-/endo-9-mety-o-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-ylo/-2,3-dihydro2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksamidu (związek 27).

Roztwór 1,0 g N-/endo-9-metylo-9-azabicyklo[3..3. l]non-3-ylo/-N-[(2,4-dimetoksyfenylo)mi 0,6 g anizolu w 10 ml kwasu trifluorooctowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Następnie zatężono mieszaninę reakcyjną do suchości i pozostały olej oczyszczono na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chlorek metylenumetanol-32% wodorotlenek amonowy 80:20:2. Uzyskano 0,12 g związku tytułowego, o temperaturze topnienia 180-182°C.

Analiza dla związku o wzorze C17H--N4O-:

Znaleziono % : C 64,83 H 7,02 71 17/75

Obliczono %: C 64,95 H 7,05 N 17,82

Analogicznie i wychodząc z odpowiednich prekursorów, wytworzono także N-/endo-9metylo-9-azabicyklo[3.3. l]non-3-ylo/-3-metylo-2,3-dihydro-2-okso-l H-benzimidazolo-1 karboksamid (związek 31) o temperaturze topnienia 175-176°C.

Analiza dla związku o wzorze C^H^^O^

Znaleziono % : C 65,12 H 7,38 71 16,94

Obliczono % : C 65,83 H 7,36 N 17,06

Przykład XII. Wytwarzanie estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 6-acetyloamino-2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazolo-1 -karboksylowego (związek 36) a/2,37 g podfosforynu sodu dodawano porcjami podczas mieszania do zawiesiny 2,85 g chlorowodorku estru /endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt.-3-ylowego kwasu 6-nitro-2,3-dihydri-2okso-1 H-benzimidazolo-1-karboksylowego i 10% Pd/C (0,28 g) w 80 ml wody. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia przez 30 minut. Po oziębieniu mieszaninę przesączono, zalkalizowano nasyconym węglanem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Z warstwy organicznej, po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 0,88 g surowego produktu. Przez dodanie alkoholowego roztworu kwasu solnego uzyskano dichlorowodorek estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 6-amino2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-1-karboksylowego w ilości 0,6 g, po krystalizacji o temperaturze topnienia >260°C.

b/ 1,2 ml pirydyny i 0,14 ml bezwodnika octowego dodano do roztworu 0,48 g estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 6-amino-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-1-karboksylowego w 10 ml tetrohydrofuranu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, zatężono do suchości, a do pozostałości dodano wody. Następnie zalkalizowano i z ługu macierzystego wolno wykrystalizował produkt tytułowy. Następnie konwencjonalnym sposobem otrzymano jego chlorowodorek o temperaturze topnienia >260°C i z wydajnością 0,3 g. MS (C. I.): 35, m/e[M + H]⁺

152 951

Analiza dla związku o wzorze C18H22N4O4HCI:

Znaleziono % : C 54,02 H 5,88 N 13,51

Obliczono % : C 54,75 H 5,62 N 14-,19

Przykład XIII. Wytwarzanie metobromku estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 37).

Roztwór 0,5 g estru endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2okso-lH-benzimidazolo-1-karboksylowego w 60 ml acetonu dodano w ciągu 40 minut do mieszaniny 20 ml acetonu i 20 ml 2M roztworu bromku metylu w eterze dietylowym, oziębionej do 5°C. Wytworzoną mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Wydzielił się surowy produkt w postaci ciała stałego, który odzyskano przez odsączenie. Po krystalizacji z etanolu uzyskano 0,2 g czystego produktu o temperaturze topnienia >260°C.

Analiza dla związku o wzorze Ci7H22BrN3O3:

Znaleziono %: C 51,02 H 5,65 N 10,33

Obliczono %: C 51,48 H 5,60 N 10,60

Przykład XIV. Wytwarzanie N-Zendo^-azabicyklo^^nokt^-ylo/^^-diliydro-Ż-oksollI-benzimidazolo-l-karboksamidu (związek 39).

Zawiesinę 1,0 g N-/-endo-8-fenylometylu-8-azabicyklo-[3.2. l]okt-3-ylo/-2,3-dihydro-2oksolH-benzimidazolo-l-karboksamidu w 50 ml roztworu wody i etanolu 1:1 poddano uwodornieniu w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem l;013.10⁶Pa, w obecności 10% Pd/C. Po zwykłej obróbce uzyskano 0,6 g związku tytułowego; w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia >250°C.

Analiza dla związku o wzorze CisHieNO^HCl:

Znaleziono % : C5 55,64 H 5,96 N 17,21

Obliczono % : C5 55,85 H 5,93 N 17,36

Przykład XV. Wytwarzanie estru endo-8-C7kloprop7lometylo-8-azabic7klo[3.2.1]okt-3ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benz1midazolo-l-karboks7lowego (związek 40).

1,0 g bezwodnego węglanu sodu i 0,3 g bromku cyklopropylometylu dodano do roztworu 0,5 g estru endo^-azabicykloP^.^okt^-ylowego kwasu 2,^^<^^i^^<^i^<^^-^^<^l^^c^-^H-benz^i^ii^^^<^lo^l-karboksylowego w 20 ml etynolu. Wytworzoną zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i po oziębieniu usunięto przez przesączenie nierozpuszczalny produkt. Następnie ług macierzysty zatężono do suchości. Do pozostałości dodano wody, zalkalizowano węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Po wysudzeniu nad MgSO, otrzymano 0,4 g surowego produktu. Konwencjonalnym sposobem uzyskano chlorowodorek związku z wydajnością 0,3 g o temperaturze topnienia >270°C. MS (C. I.): 378 m/e[M + H]⁺

Analiza dla związku o wzorze Cigthe^C^HCl:

Znaleziono % : C5 59,75 H 6,42 N 11,06

Obliczono %: C 60,37 H 6,40 N 11,27

Przykład XVI. Wytwarzanie estru endo^-iminometylo^-azabicyklo^^.^okt^-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego (związek 41).

0,5 g chlorowadorku imidomrówczanu etylu dodano porcjami do roztworu 1,0 g estru endo-8azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksvlowego w 40 ml etynolu. Roztwór mieszano w temperaturze pkojowej przez 1 godzinę i wydzielone ciało stałe odzyskano przez odsączenie. Wydajność 0,4 g. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 210-212°C. MS (C. I.): 351 m/e[M + H]+

Analiza dla związku o wzorze ΟβΗιβ^ΟβΉΟ:

Znaleziono % : C 53,96 H 5,51 N 15,62

Obliczono % : C 54,78 H 5,46 N 15,97

Analogicznie wytworzono N-/endo-8-iminometylo-8-azabicyklo[3.2. l]non-3-ylo/^^^3^ihydro2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksamid (związek 42) w postaci chlorowodorku (liofilizowany) o temperaturze topnienia 65-70°C; MS (C. I.): 350m/e[M + H]+

152 951

Analiza dla związku o wzorze CieH-igNsOa^HCl:

Znaleziono % : C 53,86 H 5,84 N 19,87

Obliczono % : C ^^3^4 H 5,76 N 20,02

XVII. Wytwarzanie estru endo-8-[r-(metyloiniino)-etylo]-8-azabicvklo[3.2.1]okt-3-ylovvego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo)l)karboksylowego -związek 43).

0,52 g N-metyloimidooctanu fenylu dodano do roztworu 1,0 g chlorowodorku estru endo-8azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzImIdazolo-l-karboksy lowego w 20 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 60°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszczono na drodze szybkiej chromatografii stosując jako eluent układ n-propanol-woda-kwas octowy 90:10:10. Wydajność 0,4 g. Temperatura topnienia chlorowodorku -liofilizowany) wynosi 68-72°C. MS -C. I.): 379m/e[M + H]⁺

Analiza dla związku o wzorze Ci8H^2N4O3*HCl:

Znaleziono % : C 56,83 H 6,09 N 14,91

Obliczono %: C 57,07 H 6,12 N 14,79

Przykład XVIII. Wytwarzanie estru endo-8-am1dyno-8-azabicyklo[3.2.1]okt)3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolo-l-karboksylowego -związek 44).

0,26 g cyjanamidu dodano podczas mieszania do zawiesiny chlorowodorku estru endo-8azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylowego kwasu 2,3-dihydro-2-okso-lH-b8nzimidazolc-l-karboksylow8go w 0,5 ml wody. Zhomogenizowaną mieszaninę reakcyjną ogrzano do 130°C i mieszając utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Po oziębieniu surowy produkt oczyszczono na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z eluentem: n-propanol-kwas octowy-woda 90:10:10. Po zliofilizowaniu uzyskano 0,3 g czystego produktu o temperaturze topnienia 70-75°C. MS -C. I.): 366m/e[M + H]+

Analiza dla związku o wzorze Ci6HigN5O3'HCl:

Znaleziono. % : C 51,73 H 5,45 N 19,17

Obliczono %: C 52,53 H 5,51 N 19,14

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benzimidazolino-2-okso-l-kai^t^c^k^;^ylowego o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę Ci-ealkilową, Ci-ealkenylową lub Ci-ealkinylową, obydwa podstawniki Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, Y oznacza atom tlenu lub grupę N-R3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci^alkilową lub grupę benzylową ewentualnie podstawioną jedną lub więcej niż jedną grupą Ci ^alkoksylową, A oznacza grupę wybraną spośród grup przedstawionych wzorami 2,3,4 i 5, w których p oznacza 0,1, r oznacza 0,1,2,3, R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową, R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-salkilową, Cg-ecykloalkilową, C3-8cykloalkilo-Ci-4alkilową, grupę Ci-4alkilową podstawioną grupą fenylową lub R5 oznacza grupę o wzorze 6, w którym Re oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową lub grupę aminową, a R7 oznacza atom wodoru lub grupę Ci^alkilową, ich tautomerów i soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że reaktywną pochodną o wzorze 7, w którym R ma wyżej określone znaczenie, a X oznacza grupę opuszczającą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 8, w którym Z oznacza atom wodoru, litu, sodu lub potasu, Y i A mają znaczenie określone powyżej, w aprotonowym rozpuszczalniku w obecności akceptora kwasu, w temperaturze w zakresie od 0° do 200°C.

152 951

WZÓR 1 • R4 ^(CH2)p—

N-R5

WZÓR 2

WZOR 3

WZÓR A llCH^r

N I

Ri

WZÓR 5

C = N — R7 I '

Re

WZÓR 6

Z — Y—A

I

X

WZÓR 7

WZÓR 8