PL153826B1 - Method for manufacturing 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid - Google Patents

Method for manufacturing 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid

Info

Publication number
PL153826B1
PL153826B1 PL1988271283A PL27128388A PL153826B1 PL 153826 B1 PL153826 B1 PL 153826B1 PL 1988271283 A PL1988271283 A PL 1988271283A PL 27128388 A PL27128388 A PL 27128388A PL 153826 B1 PL153826 B1 PL 153826B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
palladium
ibpe
isobutylphenyl
reaction
Prior art date
Application number
PL1988271283A
Other languages
English (en)
Other versions
PL271283A1 (en
Inventor
Varadaraj Elango
Mark A Murphy
Brad L Smith
Kenneth G Davenport
Graham N Mott
Garyl Moss
Original Assignee
Hoechst Celanese Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Celanese Corp filed Critical Hoechst Celanese Corp
Publication of PL271283A1 publication Critical patent/PL271283A1/xx
Publication of PL153826B1 publication Critical patent/PL153826B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/10—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide
    • C07C51/12—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide on an oxygen-containing group in organic compounds, e.g. alcohols
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 826
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 03 18 (P. 271283)
Int. Cl.5 CQ7C 5iZi2 C07C 57/30
Pierwszeństwo: 87 03 20 Stany Zjednoczone Ameryki
03 04 Stany Zjednoczone Ameryki
Zgłoszenie ogłoszono: 88 12 08
Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30
Twórcy wynalazku: Varadaraj Elango, Mark A. Murphy, Brad L. Smith,
Kenneth G. Davenport, Graham N. Mott, Gary L. Moss
Uprawniony z patentu: Hoechst Celanese Corporation,
Somerville (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania kwasu 2-(4-izobutylofenylo) propionowego
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego, znanego pod nazwą ibuprofen.
Ibuprofen jest dobrze znanym lekiem przeciwzapalnym, który z leku klinicznego lub przepisywanego na recepty stał się lekiem ogólnie dostępnym w aptekach. Znane są różne sposoby wytwarzania ibuprofenu z użyciem jako związku wyjściowego 4-izobutyloacetofenonu. I tak np. w brytyjskim opisie patentowym nr 971 700 i odpowiadającym mu opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 385 886 opisano sposób wytwarzania związków fenyloalkanowych, takich jak ibuprofen, w którym pierwszy etap stanowi reakcja fenyloalkanu z chlorkiem acetylu w obecności chlorku glinowego, prowadząca do wytworzenia alkilofenyloacetofenonu, poddawanego następnie kolejnym reakcjom następczym, w wyniku których otrzymuje się pożądaną pochodną.
W opublikowanym opisie japońskiego zgłoszenia patentowego nr SHO 55 [1980]-27 147 ujawniono wytwarzanie arylopodstawionych kwasów karboksylowych, np. kwasu a-(4-izobutylofenylojpropionowego lub ibuprofenu, w wyniku reakcji arylopodstawionego alkoholu, np. l-(4izobutylofenylojetanolu, tlenkiem węgla i wodą w obecności katalizatora fluorowodorowego.
W opublikowanym opisie japońskiego zgłoszenia patnetowego nr SHO 59 [1984]-95 298 opisano wytwarzanie pochodnych kwasu fenylooctowego, takich jak σ-arylopodstawione kwasy propionowe, w których grupa arylowa może być grupą fenylową zawierającą co najmniej jedną grupę alkoksylową, aryloksylową, hydroksylową lub aminową jako podstawnik będący donorem elektronów, przez poddanie reakcji pochodnej alkoholu benzylowego, którą może być aarylopodstawiony etanol, w którym grupa arylowa jesta taka sama jak w pochodnej kwasu fenylooctowego stanowiącej produkt reakcji, z tlenkiem węgla i wodą, alkoholem lub fenolem, w obecności katalizatora palladowego. Jako pomocniczy katalizator można dodawać związek kwasowy, taki jak chlorowodór, i można też stosować rozpuszczalnik, taki jak benzen. W ujawnieniu tym podano przykłady porównawcze, w których ibuprofen (nie objęty zakresem tego japońskiego zgłoszenia) otrzymuje się z bardzo małą wydajnością, to jest 17%, przy użyciu opisanego tam procesu.
153 826
W opublikowanym opisie japońskiego zgłoszenia patentowego nr SHO 59 [1984]-95 239 ujawniono wytwarzanie kwasu a-(6-metoksynaftylo-2)propionowego w reakcji alkoholu a-(6metoksynaftylo-2)etylowego z tlenkiem węgla i wodą, prowadzonej w obecności katalizatora palladowego i związku kwasowego, np. chlorowodoru. Stwierdza się tam także, że gdy stosuje się związek kwasowy nie zawierający chlorowca, korzystne jest wprowadzanie do reakcji ulegającego rozpadowi na jony halogenku metalu.
Baddely i inni, Journal of the Chemical Society, 4943-4945 (1956) ujawniają na str. 4945 wytwarzanie 4-izobutyloacetofenonu w reakcji acetylowania Friedela-Craftsa, w której izobutylobenzen acetyluje się chlorkiem acetylu przy użyciu chlorku glinowego jako katalizatora.
W opublikowanym opisie japońskiego zgłoszenia patentowego nr 60 [1985]-188 643 ujawniono wytwarzanie p-izobutyloacetofenonu, polegające na acetylowaniu izobutylobenzenu za pomocą fluorku acetylu jako środka acetylującego (otrzymanego w reakcji bezwodnika octowego z fluorowodorem), w obecności katalizatora stanowiącego połączenie fluorowodoru i trójfluorku boru.
W opublikowanym japońskim opisie patentowym nr SHO 56 [1981J-35 659 ujawniono realizowany w bezwodnym środowisku sposób wytwarzania estru kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego, polegający na traktowaniu l-(4-izobutylofenylo)etanolu (IBPE) tlenkiem węgla w roztworze składającym się z alkanolu i katalizatora typu związku kompleksowego, takiego jak dwu(trójfenylofosfina/dwuchloropallad. Roztwór może także zawierać do 10% nieorganicznego kwasu, takiego jak chlorowodór.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego, to jest ibuprofenu, polega na tym, że karbonyluje się l-(4-izobutylofenylo)etanol (IBPE) tlenkiem węgla w kwaśnym środowisku wodnym, a cechą tego sposobu jest to, że reakcję karbonylowania prowadzi się w temperaturze co najmniej 10°C, pod nadciśnieniem tlenku węgla wynoszącym co najmniej 3447,378 kPa i w obecności 1) katalizatora składającego się zasadniczo ze związku palladu, w którym pallad ma wartościowość od zero do 2 i jest skompleksowany z co najmniej jednym odpornym na działanie kwasu jednokleszczowym ligandem fosfinowym dobrze mieszającym się z fazą organiczną środowiska reakcji, przy czym stosunek molowy fosfor/pallad w tym związku palladu i ligandzie wynosi co najmniej około 2:1, gdy stosunek molowy palladu do IBPE wynosi 1:10000 lub powyżej, 2) zdysocjowanych jonów wodorowych pochodzących z kwasu ulegającego zasadniczo całkowitej jonizacji w rozcieńczonym roztworze wodnym, np. o stężeniu 0,ln tak, że stosunek molowy jonów wodorowych do IBPE wprowadzonych do środowiska reakcji (H+/IBPE) wynosi co najmniej około 0,15, a stosunek molowy jonów wodorowych do wody (H+/H2O) wynosi co najmniej 0,026, oraz 3) zdysocjowanych jonów halogenkowych, tak, że stosunek molowy jonów halogenkowych do IBPE wprowadzonego do środowiska reakcji (Χ _/ΙΒΡΕ) wynosi co najmniej 0,15.
Określenie „jednokleszczowy oznacza pojedynczy atom fosforu fosfiny obecny w cząsteczce ligandu przed jej skompleksowaniem z palladem. Określenie „dobrze mieszający się z fazą organiczną środowiska reakcji oznacza, że ligand nie jest skompleksowany z nierozpuszczalnym podłożem, np. polimerem przeciwdziałającym swobodnemu mieszaniu się ligandu z fazą organiczną.
Reakcja karbonylowania przebiega w sposób przedstawiony na schemacie 1. Podczas reakcji karbonylowania woda może być obecna w ilości np. 10-600%, korzystnie około 15-100% wagowych w przeliczeniu na początkową ilość IBPE. Reakcję można prowadzić w temperaturze np. 10-225°C, korzystnie 70-175°C, pod nadciśnieniem np. 3447,378-34473, 785 kPa, a zwłaszcza 4826,330-20684,271 kPa, w ciągu około 0,1-24 godzin, korzystnie 1-6 godzin.
Do niektórych katalizatorów palladowych, w których pallad jest skompleksowany z odpowiednim ligandem, należą dwu(trójfenylofosfina)dwuchlorokompleks, dwu(trójbutylofosfina)dwuchlorokompleks, dwu(trójcykloheksylofosfina)dwuchlorokompleks, 7-alkilofosfinadwuchlorokompleks, (trójfenylofosfina)(piperydyna)dwuchlorokompleks, dwuOrójfenylofosfina)(dwukarbonyl)kompleks, dwu(trójfenylofosfina)dwuoctanokompleks, dwu(trójfenylofosfina)dwunitrokompleks, dwu(trójfenylofosfina)siarczanokompleks, kompleks cztero(trójfenylofosfinowy) i kompleksy, w których niektóre z ligandów są tlenkiem węgla, takie jak chlorokarbonylo-dwuOrójfenylofosfinajkompleks, wszystkie skompleksowane z palladem. Odpowiedni
153 826 jako katalizator jest również pallad metaliczny osadzony na odpowiednim nośniku, takim jak węgiel, tlenek glinu, krzemionka, lub obojętny polimer tolerujący warunki reakcji, skompleksowany z jednym lub większą liczbą wymienionych poprzednio ligandów.
Sole palladu i ligandy fosfinowe tworzące wymienione poprzednio kompleksy katalityczne można także wprowadzać do środowiska reakcji oddzielnie. W tym przypadku ilość dodawanego ligandu jest korzystnie wystarczająca do skompleksowania obecnego palladu tak, że stosunek molowy P:Pd wynosi co najmniej około 1:1, podczas gdy stosunek molowy Pd:IBPE wynosi co najmniej około 1:5000. Kiedy jednak ten ostatni stosunek wynosi mniej niż około 1: 10000, należy stosować koniecznie nadmiar ligandu fosfinowego tak, aby stosunek P:Pd wynosił co najmniej około 2:1.
Kompleks katalityczny może być obecny w ilości takiej, że stosunek molowy palladu do IBPE wynosi np. od około 1:25 do 1:20000, korzystnie od około 1:150 do 1:10000, a zwłaszcza od około 1:1000 do 1:6000.
Zdysocjowane jony wodorowe i halogenkowe można dogodnie wprowadzać do środowiska reakcji w postaci chlorowodoru, bromowodoru lub jodowodoru. Można także wprowadzać jony wodorowe i halogenkowe z osobnych źródeł, np. jako źródło jonów wodorowych można stosować inne kwasy ulegające całkowitej dysocjacji w rozcieńczonych roztworach wodnych, np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, fosforowy lub polifosforowy, względnie kwasy organiczne, np. kwasy sulfonowe, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy lub kwas trójfluorooctowy. Podobnie jako źródło jonów halogenkowych można stosować inne rozpuszczalne w wodzie i ulegające dysocjacji związki chlorowcowe, np. halogenki, których kation nie przeszkadza w przebiegu reakcji, takie jak halogenki metali alkalicznych, np. chlorki, bromki i jodki potasowe, sodowe i litowe. Stosunek molowy jonów wodorowych i jonów halogenkowych do IBPE (H+/IBPE i Χ /ΙΒΡΕ) może wynosić np. około 0,15-5, korzystnie 0,3-2,0.
Chociaż nie jest to niezbędne, w pewnych przypadkach korzystne jest prowadzenie reakcji w organicznym rozpuszczalniku. Do odpowiednich rozpuszczalników organicznych, należą np. ketony, takie jak keton metylonoetylowy, aceton, pentanon-2, pentanon-3 i acetofenon, aromatyczne węglowodory, takie jak benzen i toluen, oraz cykliczne etery, takie jak tetrahydrofuran i dioksan. Korzystne są ketony i etery. Gdy katalityczny pallad, dodawany do układu, jest palladem metalicznym lub w stanie wartościwości zero (Pd°), wówczas stosowany rozpuszczalnik nie powinien być węglowodorem. Rozpuszczalnik może być obecny w ilości zapewniającej stosunek wagowy rozpuszczalnika do IBPE wynoszący np. od około 0 do 1000:1, korzystnie od około 0 do 10:1.
W środowisku reakcji mogą być również obecne nieorganiczne sole. Należą do nich np. sole dające aniony zawierające tlen, siarkę, fosfor, glin lub krzem, włącznie z takimi anionami jak anion wodorosiarczanowy, pirosiarczanowy, ortofosforowy, pirofosforowy, glinianowy lub krzemianowy i kationy, takie jak kation sodowy, potasowy, wapniowy lub magnezowy, bądź inny kation nie zakłócający przebiegu reakcji, np. amonowy lub alkiloamoniowy, taki jak czterobutyloamoniowy. Można też wprowadzać inne sole nieorganiczne, takie jak chlorek wapniowy. Gdy stosuje się sól nieorganiczną, to zazwyczaj w stężeniu np. około 0,1-50%, korzystnie około 1-20% Wagowych w przeliczeniu na masę substratów.
W pewnych przypadkach podczas reakcji mogą powstawać ciężkie produkty uboczne, prawdopodobnie w wyniku polimeryzacji o nieznanym charakterze. Ze względu na to korzystne może być wprowadzanie do mieszaniny reakcyjnej inhibitora polimeryzacji. Inhibitorami służącymi do tego celu mogą być np. III-rzęd.butylopirokatechina, hydrochinin, m-dwunitrobenzen, Nnitrozodwudenyloamina, kwas pikrynowy, siarczyn sodowy, chinhydron i podobne. Gdy stosuje się inhibitor, można go wprowadzać w ilości np. około 0,01-15%, korzystnie około 0,1-5% wagowych w przeliczeniu na ilość IBPE.
Do reakcji, oprócz składników wymienionych poprzednio, można także wprowadzać inne dodatki i ligandy, np. acetofenon i p-merkaptoacetofenon. Te ostatnie dodatki okazują się być przydatne dla zwiększenia stosunku ibuprofenu do odpowiadającego mu izomeru liniowego, to jest kwasu 3-(4-izobutylofenylo)propionowego (3-IPPA).
IBPE stosowany do wytwarzania ibuprofenu sposobem według wynalazku można wytwarzać w dowolny sposób. Korzystnie jednak reakcję karbonylowania, w wyniku której wytwarza się
153 826 ibufuren, łączy się z procesem wytwarzania IBPE z izobutylobenzenu. Izobutylobenzen poddaje się reakcji Friedela-Craftsa ze środkiem acetylującym, wytwarzając 4-izobutyloacetofenon (IBPA), którym następnie redukuje się wodorem w obecności katalizatora uwodorniania lub środkiem redukującym zawierającym dostępny wodór, otrzymując IBPE.
Acetylowanie izobutylobenzenu w reakcji Friedela-Craftsa z wytworzeniem 4-izobutyloacetofenonu przebiega w sposób przedstawiony na schemacie 2, na którym X oznacza resztę związku acetylującego pozostającą po odcięciu grupy acetylowej z jego cząsteczki. Np. X może oznaczać grupę hydroksylową, acetoksylową lub atom chlorowca, taki jak atom chloru, fluoru lub bromu. Do środków acetylujących, które można stosować, należą np. kwas octowy, bezwodnik octowy, fluorek acetylu, chlorek acetylu, bromek acetylu, octan metylu i ketony powstające przez odszczepienie HX od wymienionych poprzednio środków acetylujących przed reakcją acetylowania. Środek acetylujący można stosować np. w ilości około 1-4 moli, korzystnie około 1,1-2,0 moli na 1 mol stosowanego izobutylobenzenu.
Katalizatorem Friedela-Craftsa może być fluorowodór lub dowolny inny katalizator, o którym wiadomo, że jest skuteczny w reakcji Friedela-Craftsa, np. chlorek glinowy, chlorek cynkowy lub trójfluorek boru.
Izobutylobenzen, środek acetylujący i katalizator można wprowadzić do reaktora odpornego na korozję i mieszaninę utrzymywać w temperaturze np. około 0-120°C, w ciągu np. około 0,5-5 godzin. Ciśnienie nie jest parametrem krytycznym i można stosować ciśnienie atomosferyczne lub powstające samoczynnie bez oddziaływania z zewnątrz. Gdy jako katalizator stosuje się HF, można go wprowadzać w postaci cieczy lub gazu, stosując dobrze znaną technikę operowania nim. Podczas reakcji można stosować obojętny gaz, taki jak azot, aby utrzymać dostateczną ilość HF w kontakcie z cieczą reakcyjną. Zwykle stosuje się nadmiar HF, np. około 10-100 moli, korzystnie około 25-75 moli na 1 mol izobutylobenzenu obecnego początkowo w środowisku reakcji.
Uwodornianie lub redukcja IBPA do IBPE przebiega jak przedstawiono na schemacie 3, na którym [H] oznacza wodór dostępny w postaci gazowego wodoru w obecności katalizatora uwodorniania lub w zawierającym wodór środku redukującym, takim jak borowodorek sodowy lub wodorek litowoglinowy.
Uwodornienie lub redukcję przedstawioną na schemacie 3 można przeprowadzić np. kontaktując IBPA, jako taki lub rozpuszczony, w odpowiednim rozpuszczalniku, z katalizatorem uwodorniania w obecności wodoru. Rozpuszczalnikiem może być np. metanol, etanol, III-rzęd. butanol, wodny roztwór alkoholu, toluen, eter etylowy, tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, a stosunek wagowy IBPE:rozpuszczalnik może wynosić np. od około 1:1 do 1:1000, korzystnie od około 1:2 do 1:20. Katalizatorem uwodorniania może być np. metal przejściowy osadzony na odpowiednim nośniku. Korzystnymi metalami przejściowymi są nikiel, np. nikiel Raneya, i metale szlachetne, np. pallad, platyna, rod, iryd, ruten i osm, a do odpowiednich nośników należą np. węgiel, tlenek glinu, krzemionka i żywice polimeryczne. Stężenie metalu osadzonego na nośniku, wyrażone stosunkiem wagowym metaknośnik, może np. wynosić od około 1:100 do 1:2, korzystnie około 1:50 do 1:10, a stosunek wagowy układ katalityczny:IBPA wynosi np. od okło 1:500 do 1:2, korzystnie od około 1:30 do 1:5. Nadciśnienie wodoru podczas reakcji może wynosić np. około 68,947-8273,708 kPa, korzystnie około 517,107-2068,427 kPa, temperatura np. około 10-150°C, korzystnie około 2080°C, a czas reakcji np. około 0,25-10 godzin, korzystnie około 1,0-4,0 godzin. W pewnych warunkach pożądane może być dodawanie zasady lub pasywowanie reaktora zasadą, aby zapobiec wodorolizie.
Alternatywną dla opisanej reakcji uwodorniania reakcją redukcji, przedstawioną na schemacie 3, można prowadzić np. przez powolne dodawanie do ochłodzonego roztworu IBPA w alkoholu, np. w metanolu, etanolu lub III-rzęd. butanolu, lub w eterze takim jak tetrahydrofuran lub eter etylowy, środka redukującego zawierającego dostępny wodór, np. borowodorku sodowego lub potasowego, bądź wodorku litowoglinowego. Roztwór można następnie ogrzać do temperatury pokojowej i ogrzewać w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, np. w ciągu około 0,5-3,0 godzin.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony za pomocą następujących przykładów, spośród których przykłady Ι-ΧΙ, XVIII-XL i XLIV-CIX ilustrują sposób według wynalazku, a przykłady XII-XVII,
153 826 5
XLI-XLII, CX i CXI są przykładami porównawczymi, ilustrującymi procesy, w których nie jest spełniony co najmniej jeden z koniecznych warunków sposobu według wynalazku.
Przykład I. Przykład ten ilustruje wytwarzanie IBPA przez acetylowanie izobutylobenzenu metodą Friedela-Craftsa za pomocą bezwodnika octowego jako środka acetylującego, jak przedstawiono na schemacie 2, na którym X oznacza grupę acetoksy. W autoklawie Hastelloy C umieszczono izobutylobenzen (254 g, 1,9 mola) i bezwodnik octowy (385 g, 3,8 mola), po czym zawartość autoklawu ochłodzono do temperatury 5°C i obniżono w nim ciśnienie do 20kPa. Dodano bezwodny fluorowodór (1877 g, 94 mole) i zawartość autoklawu ogrzano w ciągu 3 godzin do temperatury 80°C. Fluorowodór usunięto przez płuczkę z sodą kaustyczną, stosując zraszanie azotem. Następnie zawartość autoklawu wylano na lód, zobojętniono wodorotlenkiem potasowym do pH 7 i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanowy suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Przebieg reakcji śledzono za pomocą chromatografii gazowo-cieczowej (GLC) tak, aby uzyskać 85% konwersji izobutylobenzenu i selektywność 81% względem IBPA.
Przykład II. Przykład ten ilustruje wytwarzanie IBPE przez uwodornianie IBAP z użyciem jako katalizatora palladu osadzonego na węglu, jak przedstawiono na schemacie 3 i zużyciem metanolu jako rozpuszczalnika. Do autoklawu ze stali nierdzewnej, o pojeności 300 cm3, załadowano 4-izobutyloacetofenon (IBAP) (35,2 g, 0,2 mola), 100 ml metanolu i 5 g 5% palladu osadzonego na węglu jako katalizator. Zawartość autoklawu ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 30°C pod nadciśnieniem wodoru 689,476 kPa. Odsączono powstałą mieszaninę i usunięto metanol na wyparce obrotowej. Na podstawie analizy metodą chromatografii gazowo-cieczowej (GLC) stwierdzono, że reakcja przebiegała z konwersją 95,5% IBAP i 96,6% selektywnością wobec IBPE.
Przykład III. Przykład ten ilustruje wytwarzanie IBPE przez uwodornianie IBAP przy zastosowaniu podobnego sposobu postępowania jak w przykładzie II, z tą różnicą, że nie stosowano w nim rozpuszczalnika. Do reaktora o pojemności 500 cm3 załadowano IBAP (225 g, 1,26 mola), 5% Pd/C (10 g, 4,7 mola) i 2n NaOH (0,2 ml). Autoklaw przepłukano trzykrotnie N2 (pod nadciśnieniem 689,476 kPa) i dwukrotnie H2 (pod nadciśnieniem 689,476 kPa), po czym wprowadzono do niego H2 aż do uzyskania nadciśnienia 861,845 kPa, i zawartość autoklawu mieszano w temperaturze pokojowej aż do ustania absorpcji H2. Odsączono katalizator na małej kolumnie celitowej. Analiza surowej mieszaniny metodą chromatografii gazowo-cieczowej (GLC) wykazała zawartość w niej 92% IBPE i 6,2% l-(4-izobutylofenolo)etanu. Mieszaninę oczyszczono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura wrzenia 85-88°C pod ciśnieniem 6,666 kPa), otrzymując IBPE o czystości 96-97%.
Przykład IV. Przykład ten ilustruje wytwarzanie IBPE przez uwodornienie IBAP w ciągu 1 godziny, jak przedstawiono na schemacie 3, z użyciem niklu Raneya jako katalizatora uwodorniania i pod nieobecność rozpuszczalnika. Do autoklawu ze stali nierdzewnej, o pojemności 500 cm3, załadowano IBAP (225 g, 1,26 mola) i nikiel Raneya (22,5 g, 0,38 mola). Autoklaw przepłukano trzykrotnie N2 (pod nadciśnieniem 689,476 kPa) i dwukrotnie H2 (pod nadciśnieniem 689,476 kPa) i dwukrotnie H2 (pod nadciśnieniem 689,476 kPa), po czym wprowadzono do niego H2 tak, że w temperaturze 70°C całkowite nadciśnienie w autoklawie wynosiąo 1723,689 kPa. Zawartość autoklawu mieszano w temperaturze 70°C aż do ustania absorpcji H2 (około 3 godzin). Powstałą mieszaninę przesączono. Analiza otrzymanej mieszaniny metodą chromatografii gazowocieczowej (GLC) wskazuje na konwersję IBPE powyżej 99% i 1,5%, odpowiednio, względem IBPE i l-(4-izobutylofenylo)etanu.
Przykłady V i VI. Do autoklawu Hastelloy C o pojemności 300cm3 załadowano l-(4izobutylofenylo)etanol (IBPE) (10,0 g, 56,0 mmola), PdCb (PPh3)2 (260 mg, 0,37 mmola), 10% HC1 (25 g, 68 mmoli HC1, H+/H2O = 0,055) i benzen (27 ml), po czym autoklaw szczelnie zamknięto i dwukrotnie przedmuchano N2 i CO. Nadciśnienie w autoklawie doprowadzono za pomocą CO2 do 5515,806 kPa i jego zawartość ogrzewano w ciągu 16 godzin (przykład V) lub 6 godzin (przykład VI), mieszając, w temperaturze 125-129°C, po czym ochłodzono autoklaw do temperatury pokojowej, wypuszczono CO i pobrano próbkę. Oddzielono warstwę organiczną od warstwy wodnej, którą przemyto octanem etylu (75 ml). Frakcje organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym
153 826 siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując zielonkawy oleisty produkt.
Przykłady VII-XI. Postępowano jak w przykładach V i VI z tą różnicą, że do autoklawu załadowano także 11 mmoli każdego z wymienionych związków: stopionego wodorosiarczanu potasowego (przykład VII), kwasu siarkowego (przykład VIII), kwasu polifosforowego (przykład IX), 11 moli wodorosiarczanu potasowego i 0,6 mmola wodorosiarczanu czterobutyloaminowego (przykład X), lub 8 mmoli chlorku wapniowego (przykład XI), a ponadto w przykładzie XI do autoklawu zamiast benzenu załadowano 27 ml ketonu metylowoetylowego. Ponadto, w przykładach VIII, IX i X do autoklawu załadowano 2,8 mmola acetofenonu, i w przykładzie X ponadto 0,3 mmola III-rzęd. butylopirokatechiny. Reakcję w przykładach VII, VIII i IX prowadzono w ciągu 19 godzin, a w przykładach X i XI w ciągu 6 godzin.
Produkty otrzymane w przykładach V-XI analizowano za pomocą chromatografii gazowo -cieczowej (GLC) na zawartość ibuprofenu, kwasu 3-(4-izobutylofenylo)propionowego będącego liniowym izomerem ibuprofenu (3-IPPA), 4-izobutylostyrenu (IBS) i ciężkich wysokowrzących produktów ubocznych (HE), o których sądzi się, że stanowią polimery 4-izobutylostyrenu jak również inne związki wysokowrzące. Otrzymane wyniki podano w tabeli 1, w której w kolumnie „konwersja podano wyrażoną w % konwersję IBPE, a wartości liczbowe pod symbolami poszczególnych produktów wyrażają selektwyność procentową wobec tych produktów, przy czym symbol „śl“ oznacza śladową zawartość produktu.
Tabela 1
Przykład nr Konwersja (%) Selektywność procentowa
Ibuprofen 3-IPPA IBS HE
V 98 56 26 śl 4
VI 99 56 21 śl 7
VII 99 69 18 0 6
VIII 98 69 15 śl 5
IX 99 70 16 0 4
X 100 67 21 śl 4
XI 99 78 23 śl 4
Przykłady XII-XVII. W przykładach zych zilustrowano wpływ braku wymaganej w sposobie według wynalazku ilości pochodzących z dysocjacji jonów, zarówno wodorowych jak i halogenkowych (przykłady XII i XIII), braku wymaganej ilości jonów wodorowych (przykłady XIV i XV), braku wymaganej ilości jonów wodorowych uzyskanych z kwasu, który ulega zasadniczo całkowitej dysocjacji w rozcieńczonym roztworze wodnym (przykład XVI) lub braku wymaganej ilości jonów halogenkowych (przykład XVII) na wytwarzanie ibuprofenu.
Postępowano jak w przykładzie VII z tą różnicą, że zamiast 10% HC1 stosowano wodę (25 g) (przykłady XII-XIV) lub 29% H2SO4 (27 ml) (przykład XVII). Ponadto, w przykładzie XVII nie stosowano wodorosiarczanu potasowego, w przykładzie XVI zamiast benzenu stosowano 27 ml kwasu octowego, w przykładzie XIV do autoklawu załadowano 10 mmoli chlorku litowego, w przykładzie XV - 24 mmola chlorku litowego, a w przykładzie XVI - 69 mmole chlorku potasowego jako źródło jonów chlorkowych, a ponadto w przykładach XII-XV załadowano do autoklawu także 0,3 mmola Ill-rzęd. butylopirokatechiny, w przykładach XIII i XIV - 28 mmoli acetofenonu, i w przykładzie XVI - 3,2 mmola p-merkaptoacetofenonu. Reakcję prowadzono w ciągu 6 godzin w przykładach XII, XVI, i XVII, 8 godzin w przykładzie XIII, 7 godzin w przykładzie XIV i 48 godzin w przykładzie XV. Wyniki podano w tabeli 2.
Podane w tabeli 2 wyniki wskazują, że dla uzyskania dobrej wydajności ibuprofenu konieczna jest minimalna ilość zarówno jonów wodorowych pochodzących z kwasu ulegającego zasadniczo całkowitej dysocjacji w rozcieńczonym rotztworze, jak i jonów halogenkowych, i że czas reakcji dłuższy niż 15-20 godzin przypuszczalnie nie powoduje zwiększenia wydajności.
153 826
Tabela 2
Przykład nr Konwersja (%) Selektywność procentowa
Ibuprofen 3-IPPA IBS HE
XII 33 0 0 8 7
XIII 19 śl 0 2 4
XIV 64 0 0 7 19
XV 68 3 śl 6 37
XVI 99 23 54 2 7
XVII 97 5 3 12 69
Przykłady XVIII-XX. Przykłady te ilustrują użycie kwasu siarkowego zamiast HC1 jako źródła jonów wodorowych pochodzących z dysocjacji.
Postępowano jak w przykładzie VII z tą różnicą, że w przykładie XVIII 10% HC1 zastąpiono 40% kwasem siarkowym (25 g, 102 mmole, H+/H2O = 0,123) lub 28,4% kwasem siarkowym (25 g, 71 mmoli, Η+/Η2Ο = 0,073) w przykładach XIX i XX, a w przykładzie XVIII nie dodawano wodorosiarczanu sodowego. Ponadto, jako źródło jonów halogenkowych dodano 70 mmoli chlorku sodowego w przykładzie XVIII, 69 mmoli chlorku potasowego w przykładzie XIX i 69 mmoli bromku potasowego w przykładzie XX; jako rozpuszczalnik zastępujący benzen w przykładzie XIX stosowano 25 ml acetonitrylu, a w przykładzie XX - 25 ml ketonu metylowoetylowego, a ponadto w przykładzie XIX do autoklawu dodano 0,3 mmola Ill-rzęd. butylokatechiny, a 2,8 mmola acetofenonu w przykładach XVIII i XX. Wyniki podano w tabeli 3.
Tabela 3
Przykład nr Konwersja (%) Selektwyność procentowa
Ibuprofen 3-IPPA IBS HE
XVIII 99 70 16 0 4
XIX 96 42 6 śl 34
XX 99 69 9 śl 10
Wyniki podane w tabeli 3 wskazują, że kwas siarkowy jest zadawalającym źródłem jonów wodorowych, że sole halogenkowe są skutecznym źródłem jonów halogenkowych i że acetonitryl jest mniej pożądany od innych rozpuszczalników, ze względu na tendencję do tworzenia się wówczas wysokowrzących produktów ubocznych (HE) kosztem ibuprofenu.
Przykłady XXI-XXIV. Przykłady te ilustrują zastosowanie HBr jako źródła jonów wodorowych i jonów halogenkowych, pochodzących z dysocjacji.
Postępowano jak w przykładzie VII z tą różnicą, że jako źródło jonów wodorowych i jonów halogenkowych, zamiast 10% HC1, stosowano 16,2% HBr (25 g, 50 mmoli, H+/H2O = 0,044) w przykładach XXI, XXII i XXIII, a 22,7% HBr (25 g, 70 mmoli, H+/H2O = 0,065) w przykładzie XXIV, w przykładach XXIII i XXIV jako rozpuszczalnik stosowano keton metylowoetylowy (27 ml); w przykładzie XXI do autoklawu załadowano 3,0 mmole Ill-rzęd. butylopiroketachiny a w przykładzie XXII, 3,2 mmola p-merkaptoacetofenonu, zaś reakcję prowadzono w ciągu 6 godzin w przykładach XXI, XXII i XXIV oraz w ciągu 5,3 godzin w przykładzie XXIII. Wyniki podano w tabeli 4.
Tabela 4
Przykład nr Konwersja (%) Selektywność procentowa
Ibuprofen 3-IPPA IBS HE
XXI 100 85 8 śl 5
XXII 99 59 3 13 10
XXIII 100 62 14 0 6
XXIV D0 69 8 śl 12
153 826
Wyniki podane w tabeli 4 wskazują, że HBr jest zadawalającym źródłem jonów wodorowych i jonów halogenkowych w sposobie według wynalazku.
Przykład XXV. Postępowano jak w przykładzie XXIV z tą różnicą, że jako źródło jonów wodorowych pochodzących z dysocjacji zamiast roztworu HBr stosowano 34 g 24% kwasu metanosulfonowego (H+/H2O = 0,059), a jako źródło jonów halogenkowych dodawano 69 mmoli bromku sodowego. Konwersja IBPE wynosiła 99%, a selektwyność wobec poszczególnych składników mieszaniny poreakcyjnej: ibuprofen - 71%, 3-IPPa - 13%, IBS - ślady, HE -8%.
Wyniki uzyskane w tym przykładzie wskazują, że kwas metanosulfonowy jest zadawalającym źródłem jonów wodorowych pochodzących z dysocjacji, wymaganych w sposobie według wynalazku.
Przykłady XXVI-XXIX. Przykłady te ilustrują użycie różnych dodatków do układu reakcyjnego, jak opisano poprzednio.
Postępowano jak w przykładzie VII z tą różnicą, że do autoklawu w przykładach XXVI, XXVII, XXVIII i XXIX dodano 0,3 mmola III-rzęd. butylopirokatechiny, w przykładach XXVII, XXVIII i XXIX - 2,8 mmoli acetofenonu, a w przykładzie XXIX - 3,2 mmola p-merkaptoacetofenonu, zaś reakcję prowadzono w ciągu 15 godzin w przykładzie XXVI, 20 godzin w przykładach XXVII i XXVlII oraz 19 godzin w przykładzie XXIX. Wyniki podano w tabeli 5.
Tabela 5
Przykład nr Konwersja (%) Selektywność procentowa
Ibuprofen 3-IPPA IBS HE
XXVI 98 49 20 0 6
XXVII 98 74 7 0 4
XXVIII 98 69 5 0 3
XXIX 100 82 4 śl 8
Przykłady XXX-XXXVII. Przykłady te ilustrują zastosowanie w sposobie według wynalazku różnych rozpuszczalników.
Postępowano jak w przykładzie VII z tą różnicą, że benzen zastąpiono 27 ml każdego z następujących rozpuszczalników: toluenu (przykład XXX), tetrahydrofuranu (przykład XXXI), dioksanu (przykłady XXXII i XXXIII), acetonu (przykład XXXIV), ketonu metylowoetylowego (przykład XXXV), i acetonitrylu (przykłady XXXVI i XXXVII), a w przykładzie XXXII stosowano 36 g 10% HC1. Ponadto do autoklawu wprowadzono 0,3 mmola Ill-rzęd.-butylopirokatechiny w przykładach ΧΧΧ-ΧΧΧΙΙ, XXXVI i XXXVII, 2,8 mmola acetofenonu w przykładach XXX, XXXIII XXXVII, i 3,2 mmola p-merkaptoacetofenonu w przykładach XXXIII i XXXIV. Reakcję prowadzono w ciągu 6 godzin w przykładach XXX-XXXVI, a w ciągu 19 godzin w przykładzie XXXVII. Uzyskane wyniki podano w tabeli 6.
Tabela 6
Przykład nr Konwersja (%) Selektywność procentowa
Ibuprofen 3-IPPA IBS HE
XXX 99 43 16 śl 20
XXXI 99 56 14 śl 9
XXXII 99 76 12 0 11
XXXIII 99 65 13 1 18
XXXIV 99 75 21 śl 4
XXXV 99 72 18 śl 6
XXXVI 97 48 7 śl 40
XXXVII 95 26 9 śl 47
Wyniki podane w tabeli 6 wykazują, że w sposobie według wynalazku można stosować różne rozpuszczalniki, jednak stosowanie ketonów i cyklicznych eterów daje wyższą wydajność ibuprofenu niż stosowanie acetonitrylu, gdyż w przypadku jego stosowania występuje większa tendencja
153 826 9 do tworzenia się większej ilości wysokowrzących produktów ubocznych (HE) niż to ma miejsce w przypadku stosowania innych rozpuszczalników.
Przykład XXXVIII. Przykład ten ilustruje wpływ obniżenia ciśnienia, poniżej minimum wymaganego w sposobie według wynalazku, na wyniki reakcji.
Postępowano jak w przykładzie VII z tą różnicą, że do autoklawu wprowadzono CO pod nadciśnieniem 2757,903 kPa w temperaturze pokojowej. Ponadto, do autoklawu wprowadzono 3,2 mmola p-merkaptoacetofenonu, a reakcję prowadzono w ciągu 6 godzin. Konwersja IBPE wynosiła 97%, a selektwyność wobec poszczególnych składników mieszaniny poreakcyjnej wynosiła, odpowiednio: ibuprofen - 20%, 3-IPPA - 3%, IBS, -24% i HE - 19%. Wyniki te wskazują, że gdy reakcję prowadzi się przy nadciśnieniu poniżej 3447,378 kPa, następuje znaczne zmniejszenie wydajności ibuprofenu i zwiększone powstawanie 4-izobutylostyrenu.
Przykłady XXXIX-XLIII. Przykłady te ilustrują wpływ różnych składników katalizatora na przebieg reakcji.
Postępowano jak w przykładzie XXIII z tą różnicą, że reakcję prowadzono w ciągu 6 godzin w przykładach XXXIX, XL, XLII i XLIII oraz w ciągu 4,5 godziny w przykładzie XLI. Jako katalizator stosowano: 0,44 mmola PdCh i osobno dodawano 1,9 mmola trójfenylofosfiny (PPhe) w przykładzie XXXIX; 0,37 mmola kompleksu z przykładu V i dodano oddzielnie 0,7 mmola PPłi3 w przykładzie XL; 1 g 5% palladu osadzonego na węglu, bez żadnego liganda fosfinowego w przykładzie XLII. W przykładzie XLI w ogóle nie stosowano katalizatora. W przykładzie XLIII zamiast HBr jako kwas stosowano 25 g 10% HC1, a w przykładach XLII i XLIII jako rozpuszczalnik stosowano 27 ml benzenu. W przykładzie XLII do reaktora wprowadzono 0,6 mmola III-rzęd. butylopirokatechiny, a w przykładzie XLIII - 3,2 mmola p-merkaptoacetofenonu. Uzyskane wyniki podano w tabeli 7.
Tabela 7
Przykład nr Konwersja (%) Selektywność procentowa
Ibufuren 3-IPPA IBS HE
XXXVI 99 62 19 śl 11
XL 99 51 20 śl 10
XLI 72 0 0 44 38
XLII 96 śl 0 86 13
XLIII 94 25 2 14 17
Wyniki podane w tabeli 7 wskazują, że aby uzyskać zadawalającą wydajność ibuprofenu, ligand fosfinowy można wprowadzać oddzielnie wraz ze związkiem palladu, jednak aby uzyskać zadawalającą wydajność ibuprofenu konieczne jest stosowanie katalizatora palladowego z innym ligandem niż CO. Ilustrują to wyniki uzyskane w przykładach XXXIX i XL w porównaniu z wynikami, uzyskanymi w przykładach porównawczych XLI-XLIII, w których w przykładzie XLI w ogóle nie stosowano katalizatora, a w przykładach XLII i XLIII nie stosowano liganda fosfinowego.
Przykłady XLIV i XLV. Przykłady te ilustrują stosowanie wyższej i niższej temperatury od temperatury stosowanej w poprzednich przykładach.
Postępowano jak w przykładzie XXIII z tą różnicą, że reakcję prowadzono w ciągu 6 godzin, w temperaturze 150°C w przykładzie XLIV, a 100°C w przykładzie XLV. Uzyskane wyniki podano w tabeli 8.
Tabela 8
Selektwyność procentowa
Przykład Konwersja .
nr (%) Ibuprofen 3-IPPA IBS HE
XLIV 99 75 18 śl 6
XLV 99 69 11 śl 8
153 826
Przykłady XLVI-XLIX. Przykłady te ilustrują stosowanie różnych ciśnień CO, wyższych i niższych niż w dotychczasowych przykładach.
. Postępowano jak w przykładzie XXIII z tą różnicą, że w każdym przykładzie stosowano różne nadciśnienie. Wartości stosowanego nadciśnienia i uzyskanie wyniki podano w tabeli 9.
Tabela 9
. Przykład nr Nadciśnienie (kPa) Konwersja . (%) Selektwyność procentowa
Ibuprofen 3-IPPA IBS HE
XLVI 8273,708 99 71 12 0 9
XLVII 6894,757 99 69 16 0 4
XLVIII 4826,330 99 74 12 śl 11
XLIX 4136,854 99 58 16 śl 13
Przykłady L-LII. Przykłady te ilustrują wprowadzenie do autoklawu dodatkowych ilości IBPE pa zakończeniu reakcji początkowej.
Postępowano jak w przykładzie XXIII z tą różnicą, że w przykładzie L jako rozpuszczalnik stosowano 27 ml acetonu a nie keton metylowoetylowy, i po początkowym załadowaniu do autoklawu -56 mmoli IBPE, po 30 minutach prowadzenia reakcji wprowadzono do autoklawu dodatkowo 196,8 mmola IBPE, przy czym reakcję prowadzono w łącznym czasie 4,3 godziny. W przykładzie LI w godzinę po załadowaniu początkowej ilości 56 mmoli IBPE, do autoklawu wprowadzono dodatkowe 56 mmoli IBPE, przy czym reakcję prowadzono w łącznym czasie 6,5 godzin. W przykładzie LII postępowano podobnie jak w przykładzie LI z tą różnicą, że jako rozpuszczalnik stosowano 27 g acetonu a całkowity czas reakcji wynosił 7 godzin. Wyniki podano w tabeli -10.
Tabela 10
Przykład nr Konwersja (%) Selektywność procentowa
Ibuprofen 3-IPPA IBS HE
L 99 48 16 18 9
LI 99 80 19 śl 5
LII 99 73 20 2 13
Wyniki przykładów L-LII wskazują, że po początkowym załadowaniu IBPE, do reakcji można wprowadzić dodatkową ilość IBPE bez obniżenia wydajności ibuprofenu do niepożądanie niskiego poziomu.
Przykład LIII-LXI. Przykłady te ilustrują wytwarzanie ibuprofenu metodą karbonylowania IBPE z różnym obciążeniem PdCl2(PPh3)2 jako katalizatora w odniesieniu do IBPE, i przy różnym ciśnieniu CO.
Do autoklawu o pojemności 300 cm3 załadowano 112 mmoli IBPE, 54 ml ketonu metylowoetylowego (MEK)jako organicznego rozpuszczalnika, 50 g 10% wodnego roztworu HC1 (dającego stałe stosunki molowe H+(IBPE= 1,22 i H+/H2O = 0,055), i różne ilości katalizatora. Do autoklawu wprowadzono następnie CO, doprowadzając nadciśnienie do docelowego nadciśnienia, pod którym przebiega reakcja, w temperaturze prowadzenia reakcji. Zawartość reaktora ogrzewano do temperatury 125°C i wprowadzono do niego CO aby utrzymać pożądane nadciśnienie, gdyż CO ulega absorpcji podczas reakcji. W ciągu pożądanego czasu prowadzenia reakcji, intensywnie mieszając, utrzymywano zawartość autoklawu w temperaturze reakcji. W tabeli 11 podano ilość katalizatora w milimolach, uzyskany stosunek molowy palladu do IBPE (Pd:IBPE), czas reakcji i nadciśnienie, jak również wyniki reakcji, wyrażone jako procentowa konwersja IBPE i selektywność procentowa wobec ibuprofenu (IBPU), kwasu 3-(4-izobutylofenylo)propionowego (3-IPPA), 4 -izobutylostyrenu (IBS) i wysokowrzących produktów ubocznych (HE). Wyniki w tych i następnych przykładach uzyskiwano, stosując chromatografię gazowo-cieczową, z granicą błędu ±5%. Wyjaśnia to, dlaczego w niektórych przypadkach selektwyności i/lub sumy selektywności w niektórych przykładach przekraczają 100%.
153 826
Tabela 11
Przykład nr Ilość katalizatora (mmol) Stosunek molowy Pd:IBPE Czas (godziny) Nadciśnienie kPa Konwersja . (%) Selektywność procentowa
IBU 3-IPPA IBS HE
LIII 0,185 1:605 6 6894,757 99 89,7 7,6 <1 7,2
LIV 0,185 1:605 6 6894,757 99 98,4 7J <1 3,0
LV 0,076 1:1474 3 6894,757 96 76,2 0.76 14,8 3,8
LVI 0,095 1:1179 3 6894,757 99 83,3 1,8 4,2 3,2
LVII 0,076 1:1474 3 8963,184 98 79,2 0,6 8,3 3,6
LVIII 0,076 1:1474 3 10342,135 98 78,6 0,6 9,1 3,6
LIX 0,076 1:1474 3 13782,514 99 87,9 0,7 0,8 0,7
LX 0,076 1:1474 3 13782,514 99 96,6 0,9 0,4 1,4
LXI 0,076 1:1474 3 21373,746 99 99,1 0,7 0,1 1,0
Przykłady LXII-LXXII. Przykłady te ilustrują użycie różnych stosunków jonów wodorowych i palladu do IBPE w reakcji wytwarzania ibuprofenu przez karbonylowanie IBPE.
Postępowano na ogół jak w przykładach LII-LXI, stosując 54 ml MEK jako dodany rozpuszczalnik organiczny i zmieniające się ilości IBPE i katalizatora, 25 g 25% HC1 (H+/H20=0,124) albo 50 g 10% HCl (H+/H2O=0,055), oraz różne ciśnienia i czas reakcji. Warunki reakcji i wyniki podano w tabeli 12.
Tabela 12
Przykład nr Ilość IBPE (mmol) HCI stężenie w % liczba g Stosunek Η7ΙΒΡΕ Ilość katalizatora (mmol) Stosunek molowy Pd:IBPE Czas (godziny) Nadciśnienie kPa Konwersja % Procentowa selektwyność
IBU 3-IPPA IBS HE
LX1I 112,0 20/25 1,22 0,076 11474 3 13789,514 97 89,0 0,5 Ul 1,2
LXIII 224,0 20/25 0,61 0,173 1.1295 2 12755,300 99 96,8 1.6 0,2 0,6
LXIV 336,0 20/25 0,41 0,260 11292 2 12065,824 99 97,3 2,3 0,1 0,9
LXV 336,0 20/25 0,41 0,260 1:1292 2 13789,514 99 92,9 1.6 0,1 0,6
LXVI 168,0 10/50 0,82 0,076 1:2211 3 13789,514 94 41,9 0,3 29,9 9,6
LXVII 224,0 10/50 0,62 0,185 1:1211 2 13789,514 99 101,3 1,5 0,2 1.4
LXVIII 336,0 10/50 0,41 0,260 11292 2 32750,095 84 60,2 0,5 U2 48,6
LXIX 336,0 10/50 0,41 0,260 1:1292 2 13789,514 93 73,7 2,1 0,6 21,1
LXX 336,0 10/50 0,41 0260 11292 2 21373,746 99 92,1 1,7 0,1 1.1
LXXI 336,0 10/50 0,41 0260 11292 2 20684,271 94 74,6 U2 0,9 17,8
LXXII 336,0 10/50 0,41 0260 11292 2 31371,144 99 102,3 12 0,4 2,9
Przykłady LXXIII-LXXVII. Przykłady te ilustrują wytwarzanie ibuprofenu metodą karbonylowania IBPE bez stosowania jakiegokolwiek dodatku organicznego rozpuszczalnika.
Postępowano jak w przykładach LII-LXXII, stosując 336,0 mmoli IBPE, 25 g 20% HCI (H+/IBPE = 0,41, H+/H2O = 0,124) albo 14 g 36% HC1 (H+/IBPE =0,41, H+/H2O = 0,278), 0,260 mmoli katalizatora (Pd:IBPE:l = 1:1292), i nie dodawano organicznego rozpuszczalnika. Reakcję prowadzono w ciągu 2 godzin w temperaturze 125OC. Inne warunki reakcji i wyniki podano w tabeli . 13.
Tabela 13
Przykład nr HCl stężenie %/ilość g Nadciśnienie kPa Konwersja (%) Selektwyność procentowa
IBU 3-IPPA IBS HE
LXXIII 20/25 13789,514 98 41,1 1,7 1,4 38,2
LXXIV 20/25 13789,514 99 94,8 3,1 0,2 1,2
LXXV 20/25 20684,271 99 62,8 1,8 Ul 25,1
LXXVI 36/14 13789,514 99 52,2 2,1 2,1 20,2
LXXVII 36/14 13789,514 99 77,9 2,9 1,4 9,2
Przykłady LXXVIII-LXXXI. Przykłady te ilustrują przydatność kwasu bromowodorowego jako źródła jonów wodorowych i halogenkowych, zarówno w obecności jak i pod nieobecność dodanego organicznego rozpuszczalnika, w wytwarzaniu ibuprofenu na drodze karbonylowania IBPE.
153 826
Postępowano zasadniczojak w przykładach LIII-LXXVII stosując różne ilości IBPE i rozpuszczalnika MEK (włącznie z ilością zerową), 16,2% HBr (H+/HzO = 0,043) lub 20% HBr (H+/H20=0,056), i katalizator. Reakcję prowadzono w temperaturze 125°C. Warunki reakcji i uzyskane wyniki podano w tabeli 14.
Tabela 14
Przykład nr Ilość IBPE (mmol) Ilość MEK (ml) Ilość HBr stężenie w liczba g Stosunek H*/IBPE Ilość katalizatora (mmol) Stosunek Pd:IBPE Czas (godziny) Selektywność procentowa
kPa IBU 3-IPPA IBS HE
LXXVIII 56,0 27 16,2/25 0,89 0,37 1:151 6 6894,757 69,3 24,4 <1 11,8
LXXIX 112,0 54 16,2/50 0,89 0,076 U 474 3 6894,757 78,0 9,7 — 6,2
LXXX 336,0 0 20/55,5 0,41 0,260 1:1292 2 13789,514 68,7 2,1 0,3 12,1
LXXXI 336,0 0 20/55,5 0,41 0,260 1:1292 2 13789,514 80,7 2,4 0,2 4,3
Przykłady LXXXII-LXXXIV. Przykłady te ilustrują wytwarzanie ibuprofenu sposobem według wynalazku, na drodze karbonylowania IBPE, z zastosowaniem co najmniej jednego określonego warunku nieco różniącego się do podanych w przykładach LIII-LXXXI, włączając w to temperaturę reakcji 140°C (przykłady LXXXII i LXXXIII), ilość wodoru bliższą dolnej . granicy określonej w sposobie według wynalazku (przykłady LXXXIV, LXXXV i LXXxVi), użycie 11% HC1 (H+/H0O=0,061) i użycie dioksanu (DI0X) jako rozpuszczalnika (przykłady LXXXV i LXXXI).
Postępowano zasadniczo jak w przykładach LIII-LXXXI, stosując określone warunki, obejmujące także warunki' wymienione wyżej. Warunki te i uzyskane wyniki podano w tabeli 15.
Tabela 15
Przykład nr Ilość IBPE Rozpusz- czalnik (ml) HC1 stężenie w% liczba g Stosunek H+/IBPE Ilość katali- zatora (mmol) Stosunek Pd:IBPE Tempe- ratura (°C) Czas (godziny) Nad ciśnienie Konwersja Selektywność procentowa
kPa (%)
IBU 3-IPPA IBS HE
LXXXII 336,0 MEK/54 20/25 0,41 0,260 1:1292 140 2 13789,514 97 69,9 0,7 0,6 4,7
LXXXIII 336,0 MEK/54 20/25 0,41 0,260 1.1292 140 2 13789,514 99 95,5 2,5 0,1 0,5
LXXXIV 336,0 MEK/54 20/10 0,16 0,260 1:1292 125 2 13789,514 94 85,0 1,1 2,6 5,7
LXXXV 132,4 DIOX/93 11/9 0,20 0,188 1:704 125 6 6894,757 99 82,8 1.0 0,2 0,1
LXXXVI 132,4 DIOX/93 11/9 0,20 0,188 1:704 125 6 3447,379 99 42,6 1,9 0,2 0,2
Przykłady LXXXVII-CIX. Przykłady te ilustrują sposób wytwarzania ibuprofenu przez karbonylowanie IBPE sposobem według wynalazku, przy czym proces prowadzono w autoklawie o pojemności 4 litrów i zmieniając warunki reakcji, włącznie ze stosowaniem wyższych stosunków molowych Pd do liganda fosfinowego i stężenie HC1 wynoszące zaledwie 5% (H+/H2O = 0,026).
Postępowano zasadniczo jak w przykładach LIII-LXXXI, stosując autoklaw o pojemności 4 litrów i HC1 jako kwas a MEK jako rozpuszczalnik, bądź nie stosując rozpuszczalnika, z tą różnicą, że katalizator wprowadzono w postaci oddzielnych składników, a mianowicie dwuchlorku palladu PdCh i trójfenylofosfiny PPh3 tak, że stosunek Pd:P zmieniał się w ujawnionym zakresie. Konkretne warunki reakcji, włącznie ze stosunkiem molowym palladu do fosfiny do IBPE (Pd:P:IBPE) podano w tabeli 16.
W przykładach CX i CXI postępowano podobnie jak w przykładzie porównawczym 11 podanym w japońskim opisie . patentowym nr SHO 59 [1984J-95 238, w którym produktem jest ibuprofen.
Przykład CX. Postępowano jak w przykładach LIII-LXXXVI, stosując autoklaw o pojemności 300 ml z tą różnicą, że związek wyjściowy stanowiło 84,3 mmola IBPE, kwas stanowił 8% HC1 (4,0 g, 8,8 mmola), stosunek molowy H+/IBPE wynosił 0,10, stosowano 0,471 mmola katalizatora, jako rozpuszczalnik stosowano dioksan, nadciśnienie 11721,986 kPa, temperaturę 110°C i czas reakcji 5,5 godziny. Konwersja IBPE wynosiła 60%, a selektwyność wynosiła wobec ibuprofenu 38,6%, 3-IPPA 1,4%, IBS - 2,4% i HE - 59,3%.
153 826
Tabela 16
Przykład nr Ilość IBPE (mmol) Ilość MEK (ml) HCI stężenie % liczba ml Stosunek H7IBPE Ilość PdCla (mmol) Ilość PPha (mmol) Stosunek molowy Pd.P IBPE Tempe- ratura °C Czas godz Nad ciśnie- nie Kon- wer- . sSa (%) selektywność procentowa
IBU 3-IPPA IBS HE
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
LXXXVII 1685,0 840 10/750 1,3 2,8 8,6 1:3:602 130 0,50 6894,757 99 92,1 7,7 1 IA
LXXXVIII 1685,0 840 10/750 1,3 2,8 8,6 1:3:602 130 1:20 6894,757 99 78,7 8,7 1 10
LXXXIX 3370,0 840 10/750 0,7 2,8 8,6 1:3:1204 130 1:35 13789,514 98 89,6 2,2 04 011
XC 3370,0 840 20/375 0,66 2,8 8,6 1:3:1204 130 1:30 13789,514 99 93,9 2,3 04 OJ
XCI 3370,0 420 20/375 0,66 2,8 8,6 1:3:1204 130 1:20 13789,514 99 92,8 2,9 04 04
XCII 5056,0 0 20/^375 0,44 2,8 8,6 1.3:1806 150 0:40 99 83,4 4,9 0,3 QU
XCIII 5056,0 0 20/375 0,44 2,8 8,6 1:3:1806 130 2:45 13789,514 99 80,4 3,6 14 3,9
XCIV 6742,0 0 20/525 0,47 4,0 12,0 1:3:1686 130 2:30 13789,514 99 85,3 4,3 0,3 3,3
xcv 6742,0 0 20/525 0,47 4,0 12,0 1:3:1686 130 2:0 16547,416 99 934 4,0 0,1 1,1
XCVI 6742,0 0 20/525 0,47 2,3 9,5 1:4:2931 130 2:10 16547,416 99 91,1 3,1 0,3 1.6
XCVII 8426,0 0 20/525 0,28 2,8 8,8 1.3:3010 130 2:45 ^^547,416 99 86,4 2,1 04 14
XCVIIl 8427,0 0 36/525 0,74 2,8 8,8 1:3:3010 130 2:15 16547,416 99 89,3 1,0 0,4 14
XCIX 9831,0 0 36/300 0,36 3.4 10,3 1:3:2891 130 3.Ό 16547,416 99 86,4 1,3 0,2 0,7
c 2247,0 880 20^190 0.51 0,90 94 1:10:2497 150 2:15 6894,757 99 89,9 4,5 04 2,0
CI 2247,0 1670 5/300 0,20 0,90 94 1:104497 150 2:35 6894,757 98 55,9 4,7 7,1 7,2
CU 2247,0 1670 5/300 0,20 0,9 94 1:104497 150 2:30 6894,757 98 74,8 64 9,1 1,0
CIII 2247,0 1000 20/75 040 W 90,5 1:10:250 150 3/ 1X^9944 99 57,9 21,6 1,0 13,7
CIV 2247,0 1220 5/750 0,48 9,0 90,5 1:10:150 130 2:15 13789,514 99 69,4 22,0 0,9 4,4
cv 2247,0 770 5/300 040 9,0 17,9 14450 130 2/0 6894,757 98 714 21,3 1,3 7,6
CVI 2247,0 1900 20/75 040 0,90 1,9 144497 130 5/0 13789,414 99 75,6 04 14 9,2
CVII 5056,0 0 20/530 0,63 244 1,9 1:2:2497 130 5/0 13789,414 99 56,9 0,2 0,6 14,5
CVIII 5056,0 0 20/530 0,63 2,54 67,7 1:27.1991 130 3/0 13789,414 99 76,1 13,1 0,7 0,1
CIX 5056,0 0 9/1230 0,62 2,54 68,7 1:27:1991 130 3Ό0 16547,416 99 68,2 19,6 0,8 9,4
Przykład CXI. Postępowano jak w przykładzie CX z tą różnicą, że stosowano 112 mmoli IBPE, 6 g 8% HC1 (H+/IBPE=0,10) i 82 g dioksanu. Konwersja IBPE wynosiła wobec ibuprofenu -42,0%, 3-IPPA - 0,1%, IBS - 2,1% i HE - 43,5%.
Wyniki uzyskane w przykładach CX i CXI potwierdzają, że warunki według japońskiego opisu patentowego, obejmujące obecność jonów wodorowych i halogenkowych pochodzących z dysocjacji w ilości znacznie mniejszej niż wymagana w sposobie według wynalazku, powodują wytwarzanie ibuprofenu ze znacznie niższą wydajnością.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego, zgodnie z którym karbonyluje się l-(4-izobutylofenylo)etanol tlenkiem węgla w kwaśnym środowisku wodnym, znamienny tym, że reakcję karbonylowania prowadzi się w temperaturze co najmniej 10°C, pod nadciśnieniem tlenku węgla wynoszącym co najmniej 3447,378 kPa i w obecności katalizatora składającego się zasadniczo ze związku palladu, w którym pallad ma wartościowość od zero do 2 i jest skompleksowany z co najmniej jednym, odpornym na działanie kwasu, jednokleszczowym ligandem fosfinowym mieszającym się z fazą organiczną środowiska reakcji, przy czym stosunek molowy fosfor/pallad w tym związku palladu i Ugandzie wynosi co najmniej około 2:1, gdy stosunek molowy palladu do l-(4-izobutylofenylo)etanolu wynosi 1:10000 lub powyżej, oraz w obecności zdysocjowanych · jonów worodowych pochodzących z kwasu ulegającego' zasadniczo całkowitej dysocjacji w rozcieńczonym roztworze wodnym, tak że stosunek molowy jonów wodorowych do l-(4-izobutylofenylo)etanolu wprowadzonego do środowiska reakcji wynosi co najmniej około 0,15, a stosunek molowy jonów wodorowych do wody wynosi co najmniej 0,026 oraz- w obecności zdysocjowanych jonów halogenkowych tak, że stosunek molowy jonów halogenkowych do · l-/4-izobutylofenylo/etanolu wprowadzonego do środowiska reakcji' wynosi co najmniej 0,15.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ligand stosuje się trój/organiczną/fosfinę.
    153 826
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako ligand stosuje się trójfenylofosfinę.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się dwu/trójfenylofosfina/ dwuchloropallad.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako źródło jonów wodorowych i jonów halogenkowych stosuje się chlorowcowodór.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako chlorowcowodór stosuje się chlorowodór.
  7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako chlorowcowodór stosuje się bromowodór.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję karbonylowania prowadzi się w obecności organicznego rozpuszczalnika, przy czym gdy do układu reakcyjnego wprowadza się pallad w stanie wartościowości zero, to rozpuszczalnik ten jest inny niż węglowodór.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik stosuje się keton.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako keton stosuje się keton metylowoetylowy.
  11. 11. Sposób wytwarzania kwasu 2-/4-izobutylofenylo/-propionowego polegający na tym, że izobutylobenzen poddaje się reakcji ze środkiem acetylującym w obecności katalizatora FriedelaCraftsa i redukuje się otrzymany 4-izobutyloacetofenon wodorem w obecności katalizatora uwodorniania lub środkiem redukującym zawierającym dostępny wodór, po czym otrzymany 1-/4izobutylofenylo/etanol karbonyluje się tlenkiem węgla w kwaśnym środowisku wodnym, znamienny tym, że reakcję karbonylowania prowadzi się w temperaturze co najmniej 10°C, pod nadciśnieniem tlenku węgla wynoszącym co najmniej 3447,378 kPa i w obecności katalizatora składającego się zasadniczo ze związku palladu, w którym pallad ma wartościowość od zero do 2 i jest skompleksowany z co najmniej jednym, odpornym na działanie kwasu jednokleszczonym ligandem fosfinowym mieszającym się z fazą organiczną środowiska reakcji, przy czym stosunek molowy fosfor/pallad w tym związku palladu i ligandzie wynosi co najmniej około 2:1, gdy stosunek molowy palladu do l-/4-izobutylofenylo/etanolu wynosi poniżej około 1:10000, oraz w obecności zdysocjowanych jonów wodorowych pochodzących z kwasu ulegającego zasadniczo całkowitej dysocjacji w rozcieńczonym roztworze wodnym, tak, że stosunek molowy jonów wodorowych do l-/4-izobutylofenylo/etanolu wprowadzonego do środowiska reakcji wynosi co najmniej około 0,15, a stosunek molowy jonów wodorowych do wody wynosi co najmniej 0,026 oraz w obecności zdysocjowanych jonów halogenkowych tak, że stosunek molowy jonów halogenkowych do l-/4-izobutylofenylo/etanolu wprowadzonego do środowiska reakcji wynosi co najmniej 0,15.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się dwu/trójfenylofosfinajdwuchloropallad.
  13. 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako źródło jonów wodorowych i jonów halogenkowych stosuje się chlorowcowodór.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się chlorowodór.
  15. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się bromowodór.
  16. 16. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że reakcję karbonylowania prowadzi się w obecności organicznego rozpuszczalnika, przy czym gdy do układu reakcyjnego wprowadza się pallad w stanie wartościowości zero, to rozpuszczalnik ten jest inny niż węglowodór.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik stosuje się keton metylowoetylowy.
  18. 18. Sposób wytwarzania kwasu 2-/4-izobutylofenylo/propionowego, zgodnie z którym 1-/4izobutylofenylo/etanol karbonyluje się tlenkiem węgla w kwaśnym środowisku wodnym, znamienny tym, że reakcję karbonylowania prowadzi się w temperaturze co najmniej 10°C i pod nadciśnieniem węgla wynoszącym co najmniej około 3447,378 kPa, w obecności katalizatora składającego się zasadniczo z dwu/trójfenylofosfina)dwuchloropalladu i jonów wodorowych i chlorkowych pochodzących ze zdysocjowanego chlorowodoru, przy czym stosunek molowy każdego rodzaju tych jonów do l-/4-izobutylofenylo /etanolu wynosi co najmniej 0,2 oraz w obecności organicznego rozpuszczalnika stosowanego w ilości zapewniającej stosunek wagowy rozpuszczalnika do l-/4-izobutylofenylo/etanolu wynoszący co najmniej około 1,5.
    Schemat 1
    Schemat 3
PL1988271283A 1987-03-20 1988-03-18 Method for manufacturing 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid PL153826B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2851487A 1987-03-20 1987-03-20
US15814188A 1988-03-04 1988-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL271283A1 PL271283A1 (en) 1988-12-08
PL153826B1 true PL153826B1 (en) 1991-06-28

Family

ID=26703780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988271283A PL153826B1 (en) 1987-03-20 1988-03-18 Method for manufacturing 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0284310B1 (pl)
JP (1) JPH0686403B2 (pl)
KR (1) KR960007822B1 (pl)
CN (1) CN1029679C (pl)
AU (1) AU620322B2 (pl)
BR (1) BR8801238A (pl)
CA (1) CA1329396C (pl)
DE (1) DE3864713D1 (pl)
DK (1) DK148488A (pl)
ES (1) ES2026251T3 (pl)
FI (1) FI90861C (pl)
GR (1) GR3002693T3 (pl)
HU (1) HU200983B (pl)
IE (1) IE60502B1 (pl)
IL (1) IL85736A (pl)
MX (1) MX168833B (pl)
NO (1) NO169890C (pl)
NZ (1) NZ223950A (pl)
PL (1) PL153826B1 (pl)
PT (1) PT87014B (pl)
SG (1) SG22892G (pl)
YU (1) YU46539B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4981995A (en) * 1987-03-20 1991-01-01 Varadaraj Elango Method for producing ibuprofen
EP0337803A1 (en) * 1988-04-15 1989-10-18 Hoechst Celanese Corporation Catalyst recycle in the carbonylation of isobutylphenylethanol to ibuprofen
JP2782080B2 (ja) * 1989-03-06 1998-07-30 日本石油化学株式会社 α―（３―ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法
HU209123B (en) * 1990-06-04 1994-03-28 Hoechst Celanese Corp Process for producing 2-(4'-isobutylphenyl)-propionic acid
US5166418A (en) * 1990-06-04 1992-11-24 Hoechst Celanese Corporation Method for producing ibuprofen
US5179229A (en) * 1992-04-24 1993-01-12 Hoechst Celanese Corporation Preparation of 2,2-diorgano-3-arylpropionic acids and esters thereof
US5315030A (en) * 1993-09-29 1994-05-24 Ethyl Corporation Catalytic carbonylation of ethers and thioethers
US5482596A (en) * 1994-01-27 1996-01-09 Albemarle Corporation Mixed ligand catalyst for preparing aryl-substituted aliphatic carboxylic esters
EP0701987A1 (de) 1994-09-16 1996-03-20 Cu Chemie Uetikon Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
US6268526B1 (en) 1998-12-16 2001-07-31 Albemarle Corporation Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides
CN1309700C (zh) * 2005-05-27 2007-04-11 中国科学院上海有机化学研究所 一种制备2－芳基乳酸酯及萘普生、布洛芬的方法
CN102329194A (zh) * 2011-07-15 2012-01-25 浙江工业大学 一种布洛芬中间体对异丁基苯乙醇的制备方法
CN103254070B (zh) * 2013-02-03 2014-11-05 青岛科技大学 一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法
WO2020114938A1 (en) * 2018-12-03 2020-06-11 Basf Se Process for producing 1-(4-isobutylphenyl)ethanol by hydrogenation of 1-(4-isobutyl-phenyl)ethanone in the presence of a catalyst composition comprising copper
CN111689847B (zh) * 2020-06-12 2022-05-17 浙江新和成股份有限公司 芳基丙酸类化合物的制备方法
US20240343680A1 (en) * 2021-10-28 2024-10-17 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing acyl derivatives
CN114195633A (zh) * 2021-12-24 2022-03-18 浙江新和成股份有限公司 一种布洛芬杂质f的合成方法
CN116392986B (zh) * 2023-06-09 2023-08-04 北京思达流体科技有限公司 1-(4-异丁基苯基)乙醇羰基化的连续化生产系统及操作方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6702884A (pl) * 1966-03-22 1967-09-25
SE364254B (pl) * 1967-04-05 1974-02-18 Monsanto Co
JPS5995238A (ja) * 1982-11-19 1984-06-01 Mitsubishi Petrochem Co Ltd フエニル酢酸誘導体の製造法
DE3460753D1 (en) * 1983-05-02 1986-10-23 Shell Int Research A process for the preparation of carboxylic acids and/or esters

Also Published As

Publication number Publication date
BR8801238A (pt) 1988-10-25
IL85736A0 (en) 1988-08-31
FI90861C (fi) 1994-04-11
IE60502B1 (en) 1994-07-27
PL271283A1 (en) 1988-12-08
NO881213L (no) 1988-09-21
PT87014B (pt) 1992-07-31
DE3864713D1 (de) 1991-10-17
MX168833B (es) 1993-06-10
SG22892G (en) 1992-05-15
PT87014A (pt) 1988-04-01
YU46539B (sh) 1993-11-16
FI881303A7 (fi) 1988-09-21
NO169890C (no) 1992-08-19
ES2026251T3 (es) 1992-04-16
GR3002693T3 (en) 1993-01-25
AU620322B2 (en) 1992-02-20
IE880800L (en) 1988-09-20
EP0284310A1 (en) 1988-09-28
CA1329396C (en) 1994-05-10
KR890014436A (ko) 1989-10-23
CN88102150A (zh) 1988-11-23
DK148488A (da) 1988-09-20
HUT46646A (en) 1988-11-28
EP0284310B1 (en) 1991-09-11
NO169890B (no) 1992-05-11
CN1029679C (zh) 1995-09-06
JPH0686403B2 (ja) 1994-11-02
YU55188A (en) 1989-12-31
IL85736A (en) 1992-07-15
JPS63284143A (ja) 1988-11-21
FI881303A0 (fi) 1988-03-18
NO881213D0 (no) 1988-03-18
NZ223950A (en) 1990-02-26
FI90861B (fi) 1993-12-31
AU1328488A (en) 1988-09-22
HU200983B (en) 1991-04-29
KR960007822B1 (ko) 1996-06-12
DK148488D0 (da) 1988-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL153826B1 (en) Method for manufacturing 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid
CA2017425C (en) Method for producing ibuprofen
AU624483B2 (en) Carbonylation catalyst system
TW202100503A (zh) 由烴製備羧酸或其鹽的方法
WO2002102506A1 (en) Tin promoted platinum catalyst for carbonylation of lower alkyl alcohols
CN1280252C (zh) 酯的生产
JPH05194300A (ja) 接触カルボニル化法
EP1397337B1 (en) Vapor-phase carbonylation of lower aliphatic alcohols using tin promoted iridium catalyst
CA2053828C (en) Continuous process for the simultaneous preparation of acetic acid and acetic anhydride
JPS62111944A (ja) カルボン酸エステルの製造法
US4416801A (en) Toluic acid
CA1338592C (en) Process for the carbonylation of arylalkyl halides
CN100417635C (zh) 采用钯催化剂体系共轭二烯羰基化的方法
CA1338673C (en) Catalyst recycle in the carbonylation of isobutylphenylethanol to ibuprofen
US20030054951A1 (en) Tin promoted iridium catalyst for carbonylation of lower alkyl alcohols
EP0460905B1 (en) Improved method for producing ibuprofen
EP0063105B1 (en) Process for producing ethyl acetate by homologation of methyl acetate
JPH0482140B2 (pl)
JPH066550B2 (ja) アセチル化合物の製法
RU2005715C1 (ru) Способ получения 2-( 4&#39;- изобутилфенил)пропионовой кислоты (ибупрофена) (его варианты)
JPS63307870A (ja) 環状のカルボン酸無水物の製造方法
DD278137A5 (de) Verfahren zur herstellung von ibuprofen