JPH0686403B2 - イブプロフェンの製造法 - Google Patents

イブプロフェンの製造法

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JPH0686403B2
JPH0686403B2 JP63063787A JP6378788A JPH0686403B2 JP H0686403 B2 JPH0686403 B2 JP H0686403B2 JP 63063787 A JP63063787 A JP 63063787A JP 6378788 A JP6378788 A JP 6378788A JP H0686403 B2 JPH0686403 B2 JP H0686403B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は２−（４′−イソブチルフェニル）プロピオン
酸、より普通にはイブプロフエンとして知られている、
の新規な製造方法に関する。
〈従来の技術〉 イブプロフエンは周知の非ステロイド系抗炎症薬であ
り、医師の処方が必要な状態から店頭販売できる状態に
変つている。出発物質として４−イソブチルアセトフェ
ノンを用いるさまざまの製法がイブプロフェンの製造に
ついて知られている。従つて例えば英国特許第971,700
号及び対応米国特許第3,385,886号（Boots Company,PL
C）は第１工程の反応が塩化アルミニウムの存在下でフ
エニルアルカンをアセチルクロライドと反応させてアル
キルフエニルアセトフエノンをつくる反応で、これを次
に所望の誘導体をつくるさまざまの次の反応系に用いる
フエニルアルカン誘導体例えばイブプロフエンの製造法
を示している。
特開昭55−27147号（三菱油化）は弗化水素触媒の存在
下でアリール置換アルコール例えば１−（４′−イソブ
チルフェニル）エタノールを一酸化炭素と水と反応系さ
せるアリール置換基を持つカルボン酸、例えばα−
（４′−イソブチルフエニル）プロピオン酸又はイブプ
ロフエンの製造法を開示している。
特開昭59−95238号（三菱油化）はパラジウム触媒の存
在下でベンジルアルコール誘導体、これはアリール基が
少なくとも１のアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキ
シ又はアミノ基を電子供与置換体として含有しているフ
エニル基であるα−アリール置換エタノールとなり得
る；を一酸化炭素と水、アルコール又はフエノールと反
応させるフエニル酢酸誘導体例えばα−アリール置換プ
ロピオン酸（但しアリール基は原料と同一である）の製
造法を教示する。酸性化合物例えば塩化水素を助触媒と
して添加でき、又溶媒例えばベンゼンも使用できる。こ
の開示には（発明の内容に包含されていない）イブプロ
フエンを記載されている方法を利用すると極めて低い収
率、即ち17.1％で得る比較例が含まれている。
特開昭59−95239号は、α−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）エチルアルコールをパラジウム触媒と酸性化合物
例えば塩化水素の存在下で一酸化炭素と水と反応させ
る、α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸
の製造法を開示する。この公開特許はハロゲン含有酸性
化合物を用いない時は、イオン化可能な金属ハロゲン化
物を反応物に加えるのが望ましいと述べている。
Baddely et al.,Journal of the Chemical Sociaty,4
943−4945〔1956〕、は4945頁で塩化アルミニウムを触
媒として使用するアセチルクロライドでのイソブチルベ
ンゼンのフリーデルークラフツアセチル化による４′−
イソブチルアセトフェノンの製造を開示する。
特開昭60−188,643号はアセチル化剤として無水酢酸と
弗化水素を反応させてつくつたアセチルフルオライド
を、そして触媒として弗化水素と三弗化硼素の組合わせ
を用いたイソブチルベンゼンのアセチル化によるｐ−イ
ソブチルアセトフエノンの製法を開示する。
特公昭56−35659号（Ferrel Inernational Societe Ann
onim）はアルカノールと触媒例えばパラジウムビス（ト
リフェニルホスフィン）ジクロロ錯体を含有する溶液中
で１−（４′−イソブチルフェニル）エタノール（IBP
E）を一酸化炭素で処理する２−（４′−イソブチルフ
エニル）プロピオン酸エステルの無水の製造法を開示す
る。この溶液は10％以下の鉱酸例えば塩化水素も含み得
る。
〈発明の構成〉 本発明によれば、酸性水性媒体中、少なくとも10℃の温
度及び少なくとも500psigの一酸化炭素圧下、及び
（１）パラジウムが０〜２の原子価を持ち且つ反応媒体
の有機相と自由に混和可能な少なくとも一つの酸安定性
単座ホスフィン配位子と錯体をつくり、該パラジウム化
合物及び配位子中のリン／パラジウムのモル比は、パラ
ジウム対IBPEのモル比が1/10,000以下（パラジウム＝１
及びIBPE＝10,000以上）の場合には少なくとも約2:1で
あるパラジウム化合物から本質的になる触媒；（２）希
釈水溶液中、例えば0.1N濃度、で実質的に完全にイオン
化し得る酸から解離し、反応帯に加えられる水素イオン
対IBPE（H+/IBPE）のモル比が少なくとも0.15である水
素イオン；及び（３）反応帯に加えられるハロゲン化物
イオン対IBPEX-/IBPE）のモル比が少なくとも0.15であ
る解離したハロゲン化物イオン；の存在下で、一酸化炭
素により１−（４′−イソブチルフェニル）エタノール
をカルボニル化することにより２−（４′−イソブチル
フエニル）プロピオン酸、即ちイブプロフェン、が製造
される。
少なくとも約0.15のH+/IBPEのモル比に対応する水素イ
オン対水（H3O+／H2O）の好ましいモル比は少なく約0.0
26である。
〈好ましい態様の説明〉 用語“単座（monodentate）”はパラジウムと錯化され
る前は、配位子分子中に単一のホスフイン燐原子が存在
していることを意味する。“反応媒体の有機相と自由に
混和可能な“という文章は、配位子は配位子が有機相中
に自由に混合できることを妨げる不溶性基質例えば高分
子と錯化していないことを意味する。
カルボニル化反応は式（Ｉ）に従つて進行する： カルボニル化反応の実施では、水は当初存在するIBPEの
重量の例えば10乃至600％、好ましくは約15乃至100％の
量で存在させる；反応の温度は例えば約10乃至225℃の
範囲、好ましくは約70乃至175℃の範囲であり；一酸化
炭素圧力は例えば約500乃至5000psigの、好ましくは約7
00乃至3000psigの範囲であり；そして全反応時間は例え
ば約0.1乃至24時間、好ましくは約１乃至６時間であ
る。
パラジウムが適切な配位子と錯化されている使用できる
いくつかのパラジウム触媒には次のものがある：ビス
（トリフェニルホスフイン）ジクロロ錯体、ビス（トリ
ブチルホスフイン）ジクロロ錯体、ビス（トリシクロヘ
キシルホスフイン）ジクロロ錯体、pi−アリルトリフエ
ニルホスフインジクロロ錯体、トリフエニルホスフイン
ピベリジンジクロロ錯体、ビス（トリフエニルホスフイ
ン）ジカルボニル錯体、ビス（トリフエニルホスフイ
ン）ジアセテート錯体、ビス（トリフエニルホスフイ
ン）ジナイトレート錯体、ビス（トリフエニルホスフイ
ン）サルフエート錯体、テトラキス（トリフエニルホス
フイン）錯体、及び配位子の若干が一酸化炭素である錯
体例えばクロロカルボニルビス（トリフエニルホスフイ
ン）錯体、パラジウムのすべての錯体。触媒として適し
ているものにはこれら前述の配位子の１種又は２種以上
と錯化している、適切な触媒担体（例えば木炭、アルミ
ナ、シリカ、又は反応条件に耐え得る不活性重合体）上
のパラジウム金属がある。
前述の触媒錯体を形成しているパラジウム塩及びホスフ
ィン配位子はまた反応帯に別々に加えてもよい。この場
合、加えられる配位子の量は、存在するパラヂウムと錯
体を形成するために好ましくは充分な量であり、Pd:IBP
Eのモル比が少なくとも約1/5000である場合にはP:Pdの
モル比は少なくとも約1:1に等しい。しかしパラジウム
対IBPEのモル比が約1/10,000以下、即ちパラジウム＝１
及びIBPE＝10,000以上、の場合にはホスフィン配位子の
過剰量を使用することが必要であり、P:Pdのモル比は少
なくとも約2:1である。
触媒錯体はパラジウム対IBPEのモル比が例えば約1:25〜
1:20,000、約1:150〜1:10,000、及び約1:1,000〜1:6,00
0の範囲にある量で存在できる。
解離した水素イオン及びハロゲン化物イオンは好ましく
は塩化水素、臭化水素又は沃化水素として反応物に加え
る。然し水素イオンとハロゲン化物イオンを別々の源か
ら加えることもできる。例えば稀水溶液中で完全にイオ
ン化し得る他の酸、例えば無機酸例えば硫酸、燐酸又は
ポリ燐酸又は有機酸例えばスルホン酸例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はトリフルオロ酢
酸を水素イオン源として使用できる。同様に他の水溶性
のイオン化し得るハロゲン化物化合物、例としてカチオ
ンが反応を妨害しないハライド塩例えばアルカリ金属ハ
ロゲン化物例えば塩化、臭化及び沃化カリウム、ナトリ
ウム及びリチウムがハロゲン化物イオンの源として使用
できる。IBPEに対する水素イオン及びハロゲン化物イオ
ンのモル比（H+/IBPE及びX-/IBPE）はそれぞれ例えば約
0.15乃至５、好ましくは約0.3乃至2.0の範囲である。
プロセス実施上不可欠では無いが、ある場合には反応に
有機溶媒を利用するのが好都合である。使用できる有機
溶媒には、例えばケトン例えばケトンエチルケトン、ア
セトン、２−ペンタン、３−ペンタノン及びアセトフエ
ノン、芳香族炭化水素例えばベンゼン及びトルエン、及
び環状エーテル例えばテトラヒドロフラン及びジオキサ
ンがある。溶媒を用いる時はケトン及びエーテルが好ま
しい。系に添加する時に触媒のパラジウムが金属又は０
原子価（Pd°）状態の時は、用いる溶媒は非炭化水素で
なければならぬ。溶媒は溶媒対IBPEの重量比で例えば約
０乃至1000:1、好ましくは約０乃至10:1の範囲で存在さ
せる。
反応中に無機塩も存在させ得る。使用できる無機塩には
例えばハイドロジエンサルフエート、ピロサルフエー
ト、ホルトホスフエート、ピロホスフエート、アルミネ
ート、又はシリケートの様なアニオンを含めた酸素及び
硫黄、燐、アルミニウム又は珪素を含むアニオンと、例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシ
ウム、又はこれらの反応を妨害しない別のカチオン例え
ばアンモニウム又はアルキルアンモニウム例えばテトラ
ブチルアンモニウムの様なカチオンを生ずるものが例え
ばある。他の無機塩例えば塩化カルシウムも添加し得
る。用いる時には無機塩は一般に例えば全送入物の約0.
1乃至50wt％、好ましくは約１乃至20wt％の濃度で存在
させる。
ある場合には、未知の性質の重合機構に多分よるため
に、反応中に好ましからざる重質端留分が形成されるこ
とがある。この観点から、反応物に重合防止剤を包含さ
せることが好都合である。この目的に使用できる防止剤
には例えば、ｔ−ブチルカテコール、ヒドロキノン、ｍ
−ジニトロベンゼン、Ｎ−ニトロソジフエニルアミン、
ピクリン酸、亜硫酸ナトリウム、キンヒドロン等があ
る。防止剤を用いる時には、例えばIBPEの重量に対して
約0.01乃至15％、好ましくは約0.1乃至５％の量で使用
する。
前述したもの以外に、他の添加剤及び配位子、例えばア
セトフエノン及びｐ−メルカプトアセトフエノンを反応
物に添加することができる。後者の添加剤は本発明の方
法で得られるイブプロフエンの対応する線状異性体、即
ち３−（４′−イソブチルフエニル）プロピオン酸（３
−IPPA）に対する比の向上に有効であることが判明して
いる。
本発明の方法に従つてイブプロフエンの製造に用いるIB
PEはさまざまの方法のいずれでも製造できる。然し好ま
しくはイブプロフエンを製造するカルボニル化反応はイ
ソブチルベンゼンからIBPEを製造する方法と一体化さ
れ、後者中ではイソブチルベンゼンがアセチル化剤を用
いるフリーデルークラフツ反応を受けて４′−イソブチ
ルアセトフエノン（IBAP）をつくり、これが次に水素化
触媒の存在下で水素を用いて、又は利用可能な水素を含
有する還元剤を用いて、還元されてIBPEを得る。
４′−イソブチルアセトフエノンをつくるイソブチルベ
ンゼンのフリーデルークラフツアセチル化は式（II）に
従つて進む： 但しＸは公知のアセチル化剤の化合物からアセチル基を
引いた残基である。Ｘは例えば、ヒドロキシ、アセトキ
シ、又はハロゲン化物これには塩化物、弗化物又は臭化
物が含まれる、となる。使用できるアセチル化剤は例え
ば、酢酸、無水酢酸、弗化アセチル、臭化アセチル、酢
酸アセチル、及びケテンがあり、ケテンはアセチル化反
応に先立ち前述のアセチル化剤からHXを引抜くと生ず
る。アセチル化剤は使用するイソブチルベンゼン１モル
当り例えば１乃至４モル、好ましくは約1.1乃至2.0モル
使用すると良い。
フリーデルークラフツ触媒は弗化水素及びフリーデルー
クラフツ反応に有効と当業者に知られている触媒例えば
塩化アルミニウム、塩化亜鉛、又は三弗化硼素であろ
う。反応の実施ではイソブチルベンゼン、アセチル化剤
及び触媒を耐腐食性反応器に送入して、混合物を例えば
約０乃至約120℃の温度に、例えば約0.5乃至約５時間保
つ。圧力は臨界的では無く常圧又は自圧が使用される。
HFを触媒として用いる時は、当業者に周知の取扱い方法
を用いて液体又は気体で送入できる。反応実施中、不活
性ガス例えば窒素を反応液体とHFを充分に接触させるの
に用いても良い。当初反応帯に存在するイソブチルベン
ゼンの１モル当り例えば約10乃至100モル、好ましくは
約25乃至約75モルの過剰のHFを一般に用いる。
IBPEを形成するIBPAの水素化又は還元は式（III9に従つ
て進み、但し“〔Ｈ〕”は水素化触媒の存在下で水素ガ
ス中の、又は水素含有還元剤例えば水素化硼素ナトリウ
ム又は水素化アルミニウムリチウム中の、利用可能な水
素を示す： 式（III）に示した水素化又は還元は例えばIBAPをその
まま、又は適当な溶媒に溶かして水素存在下で水素化触
媒と接触させて達成される。溶媒は例えばメタノール、
エタノール、ｔ−ブタノール、アルコール水溶液、トル
エン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は1,
4−ジオキサン、であり、そしてIBAP:溶媒重量比は例え
ば約1:1乃至1:100、好ましくは約1:2乃至1:20の範囲で
ある。水素化触媒は適切な担体上の遷移金属である。好
ましい遷移金属はニツケル、例えばラネーニツケル、及
び貴金属例えばパラジウム、白金、ロジウム、イリジウ
ム、ルテニウム及びオスミウムであり、いくつかの適切
な担体は例えば木炭、アルミナ、及び重合体樹脂であ
る。金属：担体重量比での担体上の金属濃度は例えば約
1:100乃至1:2、好ましくは1:50乃至1:10の範囲であり、
そして触媒系:IBAPの重量比は例えば約1:500乃至1:2、
好ましくは約1:30乃至1:5である。反応の実施では水素
圧力は例えば約10乃至1200psig、好ましくは約75乃至30
0psigの範囲であり：反応温度は例えば約10乃至150℃、
好ましくは約20乃至80℃の範囲であり；そして反応時間
は例えば約0.25乃至10.0時間、好ましくは約1.0乃至4.0
時間である。ある条件下では塩基の添加又は塩基を用い
る反応器の不動態化が水素化分解防止のために望ましい
ことがある。
上述の水素化反応の別の方法として、式（III）に示し
た還元反応は、IBAPのアルコール例えばメタノール、エ
タノール、又はｔ−ブタノール、又はエーテル例えばテ
トラヒドロフラン又はジエチルエーテル冷溶液に、ゆつ
くりと利用可能な水素を含有する還元剤例えば水素化硼
素ナトリウム又はカリウム、又は水素化アルミニウムリ
チウムを添加して達成される。溶液は次に室温に温める
か又は例えば約0.5乃至3.0時間還流しても良い。
〈特定した態様の記載〉 以下の例中の実施例１乃至98は本発明の方法を例示し、
一方、比較例Ａ乃至Ｌは少なくとも１条件が本発明の範
囲外にある条件と結果を示す。
実施例１は式（II）、但しＸはアセトキシである、に従
つてアセチル化剤として無水酢酸を用いたイソブチルベ
ンゼンのフリーデルークラフツアセチル化によるIBAPの
製造法を示す。
実施例1. イソブチルベンゼン（254g、1.9mol）及び無水酢酸（38
5g、3.8mol）をハステロイＣ製オートクレーブに加え
て、次に５℃に冷却し排気（150mmHgA）した。無水弗化
水素（1877g、94mol）を加えて、オートクレーブ内容物
を80℃に３時間（以下ｈと略記する）加熱した。窒素散
布を用いて苛性スクラバーを通して弗化水素を排出し
た。オートクレーブの内容物を氷上に注ぎ、水酸化カリ
ウムでpH7に中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮
して粗生成物を得た。反応物を気−液クロマトグラフイ
ー（GLC）で測定し、イソブチルベンゼンの85％転化率
及びIBAPへの81％選択率で進行していることが判明し
た。
実施例２は式（III）に従つて水素化触媒として木炭担
持パラジウムを用い、溶媒としてメタノールを用いたIB
APの水素化によるIBPEの製法を例示している。
実施例2. 300ccのステンレス鋼製オートクレーブに４′−イソブ
チルアセトフエノン（IBAP）（35.2g、0.2mol）、100ml
のメタノール、５％パラジウム／木炭触媒の5gを入れ
た。オートクレーブの内容物を水素の100psig下で30℃
に1h加温した。生成混合物を過し、メタノールをロー
タリーエバポレータで除去した。GLCの結果、反応はIBA
Pの99.5％転化率、及びIBPEへの96.6％の選択率で進ん
でいた。
実施例３は溶媒を用いずに実施例２と同様な方法を用い
るIBAPの水素化によるIBPEの製法を示す。
実施例３ 500cc反応器にIBAP（225g、1.26mol）、５％Pd/C（10
g、4.7mmol）、及び2NNaOH（0.2ml）を入れた。オート
クレーブをN2（100psig）で３回、100psigH2で２回パー
ジした。125psigにH2で加圧しH2吸収が止まるまで内容
物を室温で攪拌した。セライトの小カラムで触媒を除
き、粗生成物のGLC分析は92％のIBPEと6.2％の１−
（４′−イソブチルフエニル）エタンを示した。減圧蒸
留によつて混合物を精製（bp85−88℃、0.5mmHgA）し96
−97％の純IBPEを得た。
実施例3Aは水素化触媒としてラネーニツケルを用い、溶
媒の無い式（III）に従つたIBAPの水素化によるIBPEの
製法を示す。
実施例3.A 500ccのステンレス鋼製オートクレーブにIBAP（225g、
1.26mol）、ラネーニツケル（22.5g、0.38mol）を入れ
た。反応器をN2（100psig）で３回、100psigH2で２回パ
ージした。H2で加圧して70℃で全反応器圧力を250psig
とした。H2吸収が止むまで（約3h）反応物を70℃で攪拌
した。得られた混合物を過した。粗生成物のGLC分析
は＞99％IBAP転化率と98％のIBPE及び1.5％の１−
（４′−イソブチルフエニル）エタンを選択率をそれぞ
れ示した。
実施例４乃至98はIBPEのカルボニル化によるイブプロフ
エンの本発明の製造法を例示し、一方例Ａ乃至Ｌは本発
明の範囲外の例を示す。
実施例４及び5. １−（４′−イソブチルフェニル）エタノール（IBPE）
（10.0g、56.0mmol）、PdCl2(PPh3)2（260mg0.37mmo
l）、10％HCl（25g、68mmolHCl、H3O／H2O＝0.055）及
びベンゼン（27ml）を300ccハステロイＣ製オートクレ
ーブに入れ、密封しN2とCOで２回パージした。オートク
レーブをCOで800psigに加圧し攪拌しつつ125−129℃に1
6h（実施例４）又は4h（実施例５）に加熱した。オート
クレーブを室温に冷却し、COを排出して試料を集めた。
有機層を水層から分離して、これを酢酸エチル（75ml）
で洗つた。有機フラクシヨンを合併し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して、減圧濃縮して緑色を帯びた油状生成物
を得た。
実施例６乃至10. 溶融した硫酸ナトリウム（実施例６）、硫酸（実施例
７）、ポリ燐酸（実施例８）の各10mmol、11mmolの硫酸
水素カリウムと0.6mmol硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム（実施例９）、又は8mmolの塩化カルシウム（実施
例10）もオートクレーブに加え、そして実施例10ではベ
ンゼンの代りに27mlのメチルエチルケトンを用いた以外
は実施例４及び５の方法に従つた。更に実施例７、８及
び９では2.8mmolのアセトフエノンも、そして実施例９
では0.3mmolのｔ−ブチルカテコールも加えた。反応時
間は実施例６、７及び８では19hであり、実施例９及び1
0では6hであつた。
実施例４乃至10で得た生成物はGLCでイブプロフエン
（“IBU"と略記）、３−（４′−イソブチルフエニル）
プロピオン酸（“３−IPPA"と略記）これはイブプロフ
エンの線状異性体である、４−イソブチルスチレン
（“IBS"と略記）及び重質端成分（“HE"と略記）これ
は４−イソブチルスチレンの重合体並びに他の高弗化合
物の混合物と考えられる。結果を表Ｉに示すが“転化
率”とはIBPEの％転化率であり、略号で示した生成物成
分の下の数字はその成分の％選択率であり、“tr"の記
号は“痕跡”の略号である。上記の略号は以下のすべて
の表に共通して使用する。
比較例Ａ乃至Ｆ これらの例は本発明の条件下で必要とされる量の解離し
た水素イオンとハロゲン化物イオンの両方を有していな
い（例Ａ及びＢ）、充分な水素イオンを有していない
（例Ｃ及びＤ）、稀水溶液で実質上完全にイオン化する
酸から得られる充分な水素イオンを有していない（例
Ｅ）又は充分なハロゲン化物イオンを有していない（例
Ｆ）影響を示す。
10％HClの代りに水（25g）（例Ａ乃至Ｅ）又は29％H2SO
4（27ml）を用いた以外は実施例６の方法に従つた。例
Ｆでは硫酸水素カリウムを用いなかつたし、例Ｅではベ
ンゼンの代りに27mlの酢酸を用い、例Ｃでは10mmolの塩
化リチウムを、例Ｄでは24mmolの塩化リチウムを、そし
て例Ｅでは69mmolの塩化カリウムを塩化物イオンの源と
してオートクレーブに加え；例Ａ乃至Ｄでは0.3mmolの
ｔ−ブチルカテコールも、例Ｂ及びＤでは28mmolのアセ
トフエノンも、例Ｅでは3.2mmolのｐ−メルカプトアセ
トフエノンも加えた。反応時間は例Ａ、Ｅ、Ｆでは6h、
例Ｂでは8h、例Ｃでは7h、そして例Ｄでは48hであつ
た。結果を表IIに示す。
表IIの結果は、稀水溶液中で実質上完全にイオン化する
酸から得られる解離した水素イオンと、ハロゲン化物イ
オンの両方の最小量がイブプロフエンの実質的収量には
必要であり、15乃至20h以上の反応時間は収率を増加さ
せるのに苛酷すぎることを示している。
実施例11乃至13. これらの実施例はHClの代りに解離した水素イオンの源
としての硫酸の使用を例示する。
10％HClを実施例11では40％硫酸（25g、102mmol、H3O／
H2O＝0.123）に、実施例12及び13では28.4％硫酸（25
g、71mmol、H3O／H2O＝0.073）に代え、実施例11では硫
酸水素カリウムを加えずに、実施例６の方法を実施し
た。更に実施例11では70mmolの塩化ナトリウムを、実施
例12では69mmolの塩化カリウムを、実施例13では69mmol
の臭化カリウムをハロゲン化物イオンの源として加え
た；実施例12では25mlのアセトニトリルを、実施例13で
は25mlのメチルエチルケトンをベンゼンの代りに溶媒に
用いた；そして実施例12では0.3mmolのｔ−ブチルカテ
コールをそして実施例11及び13では2.8mmolのアセトフ
エノンを加えた。反応時間は実施例11では19h、実施例1
2と13では6hであつた。結果を表IIIに示す。
表IIIの結果は硫酸が水素イオンの満足すべき源であ
り、ハロゲン化物塩はハロゲン化物イオンの有効な源で
あり、アセトニトリルはイブプロフエンを犠牲にして重
質端を形成する傾向のために他よりも好ましくない溶媒
であることを示している。
実施例14乃至17. これらの実施例は解離した水素イオン及びハロゲン化物
イオンの源としてのHBrの使用を例示している。
水素イオン及びハロゲン化物イオンの源として10％HCl
の代りに実施例14、15及び16では16.2％HBr（25g、50mm
ol、H3O／H2O＝0.044）を実施例17では22.7％HBr（25
g、70mmol、H3O／H2O＝0.065）を用い；実施例16及び17
ではメチルエチルケトン（27ml）を溶媒として用い；実
施例14では3.0mmolのｔ−ブチルカテコールを実施例15
では3.2mmolのｐ−メルカプトアセトフエノンを加えて
実施例６の方法に従つた；反応時間は実施例14、15及び
17では6h、実施例16では5.3hであつた。結果を表IVに示
す。
表IVの結果は、HBrが本発明の目的に対して水素イオン
及びハロゲン化物イオンの満足すべき源であることを示
している。
実施例18. HBr溶液の代りに34gの24％メタンスルホン酸（H3O／H2O
＝0.059）を解離した水素イオンの源として用い、ハロ
ゲン化物イオンの源として69mmolの臭化ナトリウムを加
えた以外は実施例17の方法に従つた。IBPEの転化率は99
％であつて生成物成分の選択率はイブプロフエン71％、
３−IPPA13％、IBS“tr"、及びHE8％であつた。
本発明の結果はメタンスルホン酸が本発明の目的に対す
る解離した水素イオンの満足すべき源であることを示し
ている。
実施例19乃至22. これら実施例は先述した様なさまざまの添加剤の反応系
への使用を例示する。
実施例19、20、21及び22では0.3mmolのｔ−ブチルカテ
コールを、実施例20、21、及び22では2.8mmolのアセト
フエノンを、実施例22では3.2mmolのｐ−メルカプトア
セトフエノンを加えて実施例６の方法に従つた；反応時
間は実施例19では15h、実施例20及び21では20h、実施例
22では19hであつた。結果を表Ｖに示す。
実施例23乃至30. これら実施例は本発明の方法でさまざまの溶媒の使用を
示している。
ベンゼン溶媒を27mlのそれぞれ他の溶媒に、即ちトルエ
ン（実施例23）、テトラヒドロフラン（実施例24）、ジ
オキサン（実施例25及び26）、アセトン（実施例27）、
メチルエチルケトン（実施例28）、及びアセトニトリル
（実施例29及び30）に代えて、そして実施例25では36g
の10％HClを用いて実施例６の方法を行なつた。更に実
施例23乃至25、29及び30では0.3mmolのｔ−ブチルカテ
コールを加え、実施例23乃至25及び30では2.8mmolのア
セトフエノンを加え、そして実施例26及び27では3.2mmo
lのｐ−メルカプトアセトフエノンを加えた；反応時間
は実施例23乃至29では6hであり、実施例30では19hであ
つた。結果を表VIに示す。
表VIの結果は、さまざまの溶媒が本発明の方法に使用で
きることを示している。然し、ケトン及び環状エーテル
は、アセトニトリル（これは他の溶媒よりもより多量の
重質分の形成を起こす傾向がある）よりもより高いイブ
プロフエンの収率を生ずるようにみえる。
比較例Ｇ この例は本発明で必要とされる最低よりも低い反応圧力
に下げた影響を示す。
反応物を400psigのCOで、室温で入れて実施例６の方法
を実施した。更に3.2mmolのｐ−メルカプトアセトフエ
ノンを加え、反応時間は6hであつた。IBPEの転化率は97
％で生成物成分の選択率はイブプロフエン20％、３−IP
PA 3％、IBS 24％及びHE19％であつた。これら結果は50
0psigより低い圧力を用いるとイブプロフエン収率の実
質的減少と４−イソブチルスチレンの形成と増加となる
ことを示している。実施例31及び32及び比較例Ｈ乃至Ｊ これらの例は触媒の成分を換えた影響を示す。
反応時間が例31、32、Ｉ及びＪでは6hであり、例Ｈでは
4.5hであり；触媒が実施例31では別々に加えた0.44mmol
のPdCl2と1.9mmolのトリフエニルホスフイン(PPh3)であ
り、実施例32では別々に加えた実施例４の錯体の0.37mm
olと0.7mmolのPPh3であり、比較例Ｊではホスフイン配
位子の無い５％Pd/Cの1gであり、そして比較例Ｉでホス
フイン配位子の無い8.4mmolのPdCl2であるとして、実施
例16の方法を実施した。比較例Ｈでは触媒を全然用いな
かつた。HBrの代りに比較例Ｊでは25gの10％HClを用い
た、そして溶媒は比較例Ｉ及びＪでは27mlのベンゼンで
あつた。比較例Ｉでは0.6mmolのｔ−ブチルカテコール
を加え、比較例Ｊでは3.2mmolのｐ−メルカプトアセト
フエノンを加えた。結果は表VIIに示す。
表VIIの結果はイブプロフエンの満足すべき収率を得る
のにホスフイン配位子をパラジウム化合物と別々に加え
られること、然しイブプロフエンの満足すべき収率を得
るためにはCO以外の適当な配位子を有するパラジウム触
媒が必要なことを示している。これは実施例31及び32の
結果を比較例Ｈ、Ｉ、及びＪの結果、但し比較例Ｈでは
一切触媒を用いておらず、比較例Ｉ及びＪではホスフイ
ン配位子が用いられていなかつた、と比較して示され
る。
実施例33及び34はこれ迄の実施例で用いたよりも高い及
び低い温度の使用を例示している。
実施例33及び34. 反応時間が6hであり、反応温度を実施例33では150℃と
し、実施例34では100℃として実施例16の方法を実施し
た。結果を表VIIIに示す。
実施例35乃至38は従前の実施例で使用したより操作可能
なより高い又は低いCO圧力の使用を例示する。
実施例35乃至38. 各実施例で圧力を変えて実施例16の方法に従つて実施し
た。使用圧力と得られた結果は表IXに示す。
実施例39乃至41は当初の反応が始まつた後に、追加量の
IBPEを再送入することの例である。
実施例39乃至41 実施例39ではメチルエチルケトンの代りに溶媒として27
mlのアセトンを用い、当初の56mmolのIBPEの添加後、30
minにわたり196.8mmolの追加IBPEを加え、全反応時間を
4.3hとして実施例16の方法を実施した。実施例40では当
初の56mmolの導入後、1hかけて追加の56mmolのIBPEを加
えて、全反応時間は6.5hであつた。実施例41は溶媒が27
gのアセトンであり、全反応時間が7hであつた以外は実
施例40と同一であつた。結果を表Ｘに示す。
実施例39乃至41の結果はIBPEの当初送入後、追加量のIB
PEをイブプロフエンの収率を好ましからざる低いレベル
に下げること無く、反応物に加えられることを示してい
る。
実施例42乃至50. これら実施例は、IBPEに対する触媒としてPdCl2(PPh3)2
の充填量を変え、CO圧を変えたIBPEのカルボニル化によ
るイブプロフエンの製法を示している。
実施例は300mlオートクレーブを用いて行なわれ、これ
に112mmolのIBPE、54mlの添加有機溶媒としてのメチル
エチルケトン（MEK）、50gの10％HCl水溶液（結果的にH
3O/IPBE＝1.22とH+／H2O＝0.055の一定モル比となる）
及び量を変えた触媒を加えた。オートクレーブは反応の
温度で目標反応圧力になる充分なレベルにCOで加圧し
た。次に内容物をこれらの実施例では125℃の温度に加
熱し、反応中にCOが吸収されるにつれて所望圧力を保持
するように反応器にCOを送入した。反応温度は激しく攪
拌しつつ所望反応時間の間保持した。ミリモル（mmol）
での触媒量（触媒）、生成するパラジウム対IBPEのモル
比（Pd:IBPE）、及び反応時間及び圧力並びにIBPEの転
化率％（転化率）及びイブプロフエン（IBU）、３−
（４′−イソブチルフエニル）プロピオン酸（３−IPP
A）、４−イソブチルスチレン（IBS）及び重質端（HE）
の選択率％を略号を用いて表XIに示した。これら及び以
下の実施例の結果はGLCで測定されたので、±５％の誤
差の可能性がある。これが個々の選択率及び／又はある
実施例の選択率の合計が100％を越える原因であろう。
実施例51乃至61. これら実施例はIBPEのカルボニル化によるイブプロフエ
ンの製造で、IBPEに対する水素イオン及びパラジウムの
比を変えた場合を示す。
54mLのMEKを添加有機溶媒として用い、IBPEとパラジウ
ムの量を変え、25gの20％HCl（H3O／H2O＝0.124）又は5
0gの10％HCl（H3O／H2O＝0.055）を用い、圧力及び反応
時間を変えて実施例42乃至50の一般的方法を実施した。
反応条件及び結果を表XIIに示す。
実施例62乃至66. これら実施例は添加する有機溶媒を用い無いでのIBPEの
カルボニル化によるイブプロフエンの製造法を示す。H+
336.0mmolのIBPE、25gの20％HCl（H+/IBPE＝0.41、H3O
／H2O＝0.124）又は14gの36％HCl（H3O／H2O＝0.41、H+
／H2O＝0.278）、0.260mmolの触媒（Pd:IBPE＝1:129
2）、を用い、添加有機溶媒無しで実施例42乃至61の方
法を実施した。反応温度あ125℃であり反応時間は2hで
あつた。他の反応条件と結果は表XIIIに示す。
実施例67乃至70. これらに添加有機溶媒の有る場合及び無い場合の、IBPE
のカルボニル化によるイブプロフエンの製造で水素イオ
ン及びハロゲン化物イオンの源として臭化水素酸が適し
ていることを示す追加例である。
IBPEとMEK溶媒（無添加を含む）の量を変え、16.2％HBr
（H3O／H2O＝0.043）又は20％HBr（H3O／H2O＝0.05
6）、及び触媒を用い実施例42乃至65の一般的方法を実
施した。反応温度は125℃であつた。反応の条件及び結
果を表XIVに示す。
実施例71乃至75. これら実施例は、140℃の反応温度（実施例71及び7
2）、本発明の最低限界に近い水素イオンの量（実施例7
3、74及び75）、11％HCl（H3O／H2O＝0.061）の使用、
及び溶媒としてのジオキサン（DIOX）の使用（実施例74
及び75）を含めた、実施例42乃至70で示した条件とは若
干異なる少なくとも１の特異的条件を用いる。IBPEのカ
ルボニル化によるイブプロフエンを製造する本発明の下
の方法を示す。
上で述べた特定条件を用いて実施例42乃至70の一般的方
法を実施した。かかる条件と結果を表XVに示す。
実施例76乃至98. これら実施例は、4lオートクレーブを用い、Pd対ホスフ
イン配位子のより高いモル比及び５％（H3O／H2O＝0.02
6）と低いHCl濃度を含めたさまざまの反応条件での本発
明下でのIBPEのカルボニル化によるイブプロフエンの製
造方法を示す。
触媒を別々の量の塩化パラジウムPdCl2及びトリフエニ
ルホスフインPPh3としてPd:P比を開示の範囲限界内で変
えて、酸としてHClを用い、溶媒としてMEXを用い又は用
いずに実施例42乃至70の一般的方法を実施した。
パラジウム対ホスフイン対IBPEのモル比（Pd:P:IBPE）
を含めた反応の特別条件を表XVIに示す。
比較例Ｋ及びＬは生成物としてイブプロフエンが生ずる
特開昭59−95238号の比較例11の条件に類似させて実施
した。
比較例Ｋ 原料物質が84.3mmolのIBPEであり、酸が８％HCl（4.0g,
8.8mmol）であり、0.10のH+/IBPEモル比に0.471mmolの
触媒を用い、溶液を61gのジオキサンとし、CO圧力を170
0psigとし、反応温度を110℃とし、反応時間を5.5hとし
て300mlのオートクレーブを用いて実施例42乃至75の方
法を実施した。IBPE転化率は60％であり、生成物選択率
はイブプロフエン38.6％、３−IPPA1.4％、IBS2.4％、
及びHE59.3％であつた。
比較例Ｌ 112mmolのIBPE、6gの８％HCl（H+/IPBE＝0.10）及び82g
のジオキサンを用いて比較例Ｋの方法を繰返した。IBPE
転化率は68％であり、選択率はイブプロフエン42.0％、
３−IPPA0.1％、IBS2.1％及びHE43.5％であつた。
比較例Ｋ及びＬの結果は、本発明の方法で必要とされる
最小量よりかなり低い量の解離した水素及びハロゲン化
物イオンの存在を含めた上記の公開特許の条件はかなり
に極めて低いイブプロフエンの収率を生ずることを証明
している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケニス ジー ダベンポート アメリカ合衆国テキサス州 コーパス ク リス テイ クレストウオーター 3126 (72)発明者 グラハム エヌ モツト アメリカ合衆国テキサス州 コーパス ク リス テイ ウエントワース ドライブ 5309 (72)発明者 ゲリー エル モス アメリカ合衆国テキサス州 コーパス ク リス テイ マルホランド ドライブ 11113 (56)参考文献 特開 昭59−95238（ＪＰ，Ａ) 特開 昭47−3336（ＪＰ，Ａ)

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１−（４′−イソブチルフェニル）エタノ
    ール（IBPE）を一酸化炭素によりカルボニル化するイブ
    プロフェンを製造する方法において、酸性水性媒体中、
    カルボニル化反応を少なくとも10℃の温度及び少なくと
    も500psigの一化炭素圧下で、且つ（１）パラジウムが
    ０〜２の原子価を持ち且つ反応媒体の有機相と混和可能
    な少なくとも一つの酸安定性単座ホスフィン配位子と錯
    体をつくり、該パラジウム化合物及び配位子中のリン／
    パラジウムのモル比は、パラジウム対IBPEのモル比がパ
    ラジウム＝１及びIBPE＝10,000以上の場合には少なくと
    も2:1であるパラジウム化合物から本質的になる触媒；
    （２）希釈水溶液中で実質的に完全にイオン化し得る酸
    から解離し、反応帯に加えられる水素イオン対IBPEのモ
    ル比が少なくとも0.15である水素イオン；及び（３）反
    応帯に加えるハロゲン化物イオン対IBPEのモル比が少な
    くとも0.15である解離したハロゲン化物イオン；の存在
    下で、１−（４′−イソブチルフェニル）エタノール
    を、一酸化炭素によりカルボニル化することからなるイ
    ブプロフェンを製造する方法。
  2. 【請求項２】配位子がトリ（オルガノ）ホスフィンであ
    る請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】配位子がトリフェニルホスフィンである請
    求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】触媒がパラジウムビス（トリフェニルホス
    フィン）ジクロロ錯体である請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】水素イオン及びハロゲン化物イオン源がハ
    ロゲン化水素である請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】ハロゲン化水素が塩化水素である請求項５
    記載の方法。
  7. 【請求項７】ハロゲン化水素が臭化水素である請求項５
    記載の方法。
  8. 【請求項８】有機溶媒がカルボニル化反応中に存在し、
    パラジウムが反応系に０原子価状態で加えられる場合に
    は、該有機溶媒は非炭化水素である請求項１記載の方
    法。
  9. 【請求項９】有機溶媒がケトンである請求項８記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】ケトンがメチルエチルケトンである請求
    項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】フリーデル−クラフツ触媒の存在下でイ
    ソブチルベンゼンをアセチル化剤と反応させて４′−イ
    ソブチルアセトフェノン（IBAP）を生成させ、水素化触
    媒の存在下で水素を用いるか又は有効な水素を含有する
    還元剤を用いて該IBAPを還元して１−（４′−イソブチ
    ルフェニル）エタノール（IBPE）を得、該IBPEを、酸性
    水性媒体中、少なくとも10℃の温度及び少なくとも500p
    sigの一酸化炭素圧下、及び（１）パラジウムが０〜２
    の原子価を持ち且つ反応媒体の有機相と混和可能な少な
    くとも一つの酸安定性単座ホスフィン配位子と錯体をつ
    くり、該パラジウム化合物及び配位子中のリン／パラジ
    ウムのモル比は、パラジウム対IBPEのモル比がパラジウ
    ム＝１及びIBPE＝10,000以上の場合には少なくとも2:1
    であるパラジウム化合物から本質的になる触媒；（２）
    希釈水溶液中で実質的に完全にイオン化し得る酸から解
    離し、反応帯に加えられる水素イオン対IBPEのモル比が
    少なくとも0.15である水素イオン；及び（３）反応帯に
    加えるハロゲン化物イオン対IBPEのモル比が少なくとも
    0.15である解離したハロゲン化物イオン；の存在下で一
    酸化炭素でカルボニル化することからなるイブプロフェ
    ンを製造する方法。
  12. 【請求項１２】触媒がパラジウムビス（トリフェニルホ
    スフィン）ジクロロ錯体である請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】水素イオン及びハロゲン化物イオン源が
    ハロゲン化水素である請求項11記載の方法。
  14. 【請求項１４】ハロゲン化水素が塩化水素である請求項
    13記載の方法。
  15. 【請求項１５】ハロゲン化水素が臭化水素である請求項
    13記載の方法。
  16. 【請求項１６】有機溶媒がカルボニル化反応中に存在
    し、パラジウムが反応系に０原子価状態で加えられる場
    合には、該有機溶媒は非炭化水素である請求項11記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】有機溶媒がメチルエチルケトンである請
    求項16記載の方法。
  18. 【請求項１８】酸性水性媒体中、少なくとも10℃の温度
    及び少なくとも500psigの一酸化炭素圧下、及び本質的
    にパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ
    錯体からなる触媒；塩化水素から解離し、加えられる水
    素及び塩化物イオンのそれぞれ対IBPEのモル比が少なく
    とも0.2である水素及び塩化物イオン；及び溶媒対IBPE
    の重量比が少なくとも1.5である量の有機溶媒；の存在
    下で１−（４′−イソブチルフェニル）エタノール（IB
    PE）を一酸化炭素でカルボニル化することからなるイブ
    プロフェンを製造する方法。
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