PL155812B1 - Method of obtaining novel derivatives of thylosine and 10,11,12,13-tetrahydrothylosine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of thylosine and 10,11,12,13-tetrahydrothylosineInfo
- Publication number
- PL155812B1 PL155812B1 PL1988271797A PL27179788A PL155812B1 PL 155812 B1 PL155812 B1 PL 155812B1 PL 1988271797 A PL1988271797 A PL 1988271797A PL 27179788 A PL27179788 A PL 27179788A PL 155812 B1 PL155812 B1 PL 155812B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- tylosin
- nmr
- noh
- alcohol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 claims abstract description 28
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- -1 metal complex hydride Chemical class 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229950010526 relomycin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 8
- QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N (4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-7 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCO)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 21
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 17
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KLGADJPDTCIJLO-LJUCOGSUSA-N Chalcomycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H](C)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O2)OC)[C@H]2O[C@@H]2/C=C/C(=O)[C@@](C)(O)C[C@@H]1C KLGADJPDTCIJLO-LJUCOGSUSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IJESDYFOSZHYNR-UHFFFAOYSA-N chalcomycin Natural products COC1CC(C)OC(OC2CCC(C)(O)C(=O)C=CC3OC3C(COC4OC(C)C(O)C(OC)C4OC)C(C)OC(=O)C=CC2)C1O IJESDYFOSZHYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002897 diene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical class COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
OPIS PATENTOWY 155 812
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 04 13 (P. 27 i 797)
Pierwszeństwo 87 04 14 Jugosławia
Int. Cl.5 C07H 17/08 βζγτε* pn fi f Ói o
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 01 23
Opis patentowy opublikowano: 1992 06 30
Twórcy wynalazku: Amalija Narandja, Bozidar Śuśković, Slobodan Djokić, Nevenka Lopotar
Uprawniony z patentu: SOUR PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetićka industrija n. sol. o,
Zagrzeb (Jugosławia)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych tylozyny i 10,11,12,13-tetra.hydrotylozyny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, biologicznie aktywnych związków z szeregu tylozyny, a zwłaszcza oksymów tylozyny, 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny i oksymów 10 Jl ,12,B-tetnthydiOtylozyny i jej pochodnych. Produkty te można stosować do wytwarzania środków farmaceutycznych, a zwłaszcza środków bakteriobójczych.
Tylozyna jest 16-członowym makrolidowym, antybiotykiem stosowanym w praktyce weterynaryjnej. Występują w niej dwa cukry obojętne, jeden cukier zasadowy i, w części aglikonowej cząsteczki, podwójne wiązania sprzężone w pozycji C-10, 11,12,13, grupa aldehydowa w pozycji C-20 i ketonowa w pozycji C-9. Znane jest wytwarzanie kilku pochodnych tylozyny, przy czym dla lepszego zrozumienia niniejszego wynalazku należy zaznaczyć, że znane są następujące dihydro- i tetrahydropochodne tylozy: 9-deokso-9-hydroksy-tylozyna (Ie) (Tetrahedron Lett. 1977 /12/, 1045), 20-deoksot20-hydroksytylozyna (la) (tylozyna D, relomycyna) i 9,20tdideokso-9,20dihydroksytylozyna (J. Med. Chem. 15, 1011 /1972/).
Wiadomo, że kilka pochodnych tylozyny wytworzono przez hydrolizę cukrów obojętnych (J. Am. Chem. Soc. 97, 4001 /1975/) i hydrolizę cukrów zasadowych (J. Am. Chem. Soc. 98, 7874 /1976/).
Wiadomo także, że 10,11,12,13-tetrahydropochodne 19-deformylo-4'-demykarozylotylozyny wytworzono przez katalityczne uwodornienie w obecności palladu na węglu drzewnym (opis patentowy St. Zjedn. Am. 4345069 /1982/), a acetal dietylowy 10,11,12,13-tetrahydro-5-Omykaminozylotylonolidu w obecności czerni platynowej jako katalizatora (publikacja EP 070 170 Al /1982/).
Znane są także uwodornienia w szeregu pokrewnych 16-czlonowych makrolidów, np. jedną z pochodnych leukomycyny A3 przekształcono w tetrahydropochodną w obecności PtO2 jako katalizatora, przy czym nastąpiła redukcja grupy dienowej a nie aldehydowej (Chem. Pharm. Buli. 24 /8/, 1749 /1976/).
155 812
Jednakże w wypadku chalkomycyny, w której także występuje grupa ketonowa, wykazano, że PtOa nie działa selektywnie, ponieważ redukcji uległo podwójne, grupa epoksydowa i ketonowa, podczas gdy w obecności palladu na węglu drzewnym uwodornione zostało wiązanie podwójne i grupa epoksydowa (J. Med. Chem. 15 /10/, 1011 /1972/).
Wiadomo także, że specjalnie przygotowany katalizator wytworzony w wyniku reakcji chlorku palladu z borowodorkiem sodowym może uwodorniać w kilku polifunkcyjnych związkach nienasyconych wiązanie podwójne w obecności grupy karbonylowej (J. Org. Chem. 39, 3050 /1974/).
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wytwarzanie nowych oksymów tylozyny, 10,11,12,13tetrahydrotylozyny, pochodnych 10,11,12,13--etrahydrotylozyny i ich oksymów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę CHO, CH2OH, CH = NOH lub CH(OCHe)2, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę OH lub R1 + R2 oznaczają = O lub = NOH, R3 oznacza grupę mykarozylową o wzorze 2 lub atom wodoru, a m oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania związków o powyższym ogólnym wzorze.
Związki wyjściowe, przejściowe i produkty w sposobie według niniejszego wynalazku są objęte powyższym wzorem ogólnym i mają następujące cechy szczególne:
Związek I R = CHO, R\ R2 = 0, R3 = wzór 2, m — wiązanie podwójne
Związek la R = CH2OH, R\ R2 = 0, R3 — wzór 2, m — wiązanie podwójne
Związek Ib R = CHO, R1, R2 = 0, R3 = H, m = wiązanie podwójne
Związek Ic R — CH(OCH3)2, R\ R2 = 0, R3 = wzór 2, m = wiązanie podwójne
Związek Id R = CH(OCH3)2, R\ R2 = 0, R3 = H, m — wiązanie podwójne
Związek Ie R = CHO, R1 = H, R2 = OH, R3 = wzór 2, m = wiązanie podwójne
Związek II R = CHO, R\ R2 = 0, R3 — wzór 2, m = wiązanie pojedyńcze
Związek III R = CH2OH, R1, R2 = 0, R3 = wzór 2, m = wiązanie pojedyńcze
Związek IV R = CH(OCH3)2, R\ R2 = 0, R3 — wzór 2, m = wiązanie pojedyńcze
Związek VR = CH(OCH3)2, R1 = H, R2 = OH, R3 — wzór 2, m — wiązanie pojedyńcze
Związek VI R = CHO, R1—H, R2 = OH, R3 = wzór 2, m = wiązanie pojedyńcze
Związek VII R = CHO, R\ R2 = 0, R3 — H, m = wiązanie pojedyńcze
Związek VIII R = CH2OH, R\ r2 = 0, R3 = H, m = wiązanie pojedyńcze
Związek IX R = CH(OCH3)2, R\ R2 — 0, R3 = H, m = wiązanie pojedyńcze
Związek X R = CH(OCH3)2, R1 = H, r2 = OH, R3 = H, m = wiązanie pojedyńcze
Związek XI R = CHO, R1 — H, r2 = OH, R3 = H, m ~ wiązanie pojedyńcze
Związek XII R:~CH — NOH, R\ r2 = 0, R3 = wzór 2, m = wiązanie podwójne
Związek XIII R — CH(OCH3)2, R\ R2 — NOH, R3 = wzór 2, m -- wiązanie podwójne
Związek XIV R = CHO, R\ r2 = NOH, R3 = wzór 2, m = wiązanie podwójne
Związek XV R — CH(OCH3)2, R\ R2 = NOH, R3 = H, m — wiązanie podwójne
Związek XVI R = CHO, R\ r2 = NOH, R3 = H, m~ wiązanie podwójne
Związek XVII R = CH = NOH, R\ R2 = NOH, R3 — wzór 2, m = wiązanie podwójne
Związek XVIII R = CH2OH, R\ r2 = NOH, R3 — wzór 2, m = wiązanie podwójne
Związek XIX R = CH = NOH, R\ r2 — 0, R3 = wzór 2, m = wiązanie pojedyńcze
Związek XX R — CH = NOH, R\ r2 = NOH, R3 = wzór 2, m = wiązanie pojedyńcze
Związek XXI R — CH(OCH3)2, R\ R2 = NOH, r3 = wzór 2, m = wiązanie pojedyńcze
Związek XXII R = CHO, R\ r2 = NOH, R3 = wzór 2, m = wiązanie pojedyńcze
Związek XXIII R - CH2OH, R\ r2 = NOH, r3 — wzór 2, m = wiązanie pojedyńcze
10,11,12 J3-tetrahydroty!ozvnę (związek II) wytwarza się zgodnie z niniejszym wynalazkiem przez selektywne katalityczne uwodornienie związku dienowego (I) w pozycjach C-10,11,12,13 w obecności grup ketonowych i aldehydowych. Uwodornienie wykonuje się korzystnie w etanolu w obecności palladu na węglu aktywnym (5-10% wag.) pod ciśnieniem wodoru od 0,2 do 0,5 MPa w temperaturze pokojowej w ciągu od 2 do 6 godzin.
W taki sam sposób katalityczne uwodornienie podchodnych tylozyny, takich jak relomycyna (związek la), 9-deokso-9-hydroksytylozyna (związek Ie) i ich związki 4'-demykarozylowe, daje
10,11,12,13-tetrahydrorelomycynę (związek III), 9-deokso-9-hydroksy-10,l 1,12,13--etΓahydrotylozynę (związek VI) i ich pochodne 4'-demakarozylowe (związki VIII, XI).
155 812
Heksahydropochodne (związki III i IV) można także wytworzyć przez selektywną redukcję, odpowiednio grupy aldehydowej lub grupy ketonowej, w zależności od warunków reakcji, przy użyciu borowodorku sodowego, wychodząc z 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (związek 11) Jub 4'-demykarozylotylozyny (związek Ib).
Prowadzenie reakcji w mieszaninie metanolu z buforem fosforanowym o pH 7,5 powoduje redukcję grupy aldehydowej w pozycji C-20, podczas gdy grupa ketonowa w pozycji C-9 pozostaje niezmieniona. W bezwodnym alkoholu przebiega jednoczesna redukcja grupy ketonowej i aldehydowej. Aby zapobiec redukcji grupy aldehydowej, osłania się ją przez acetylowanie 10,11,12,13tetrahydrotylozyny (związek II). Otrzymanie acetalu (IV) umożliwia redukowanie wyłączanie grupy ketonowej i odpowiednio wytworzenie acetalu dimetylowego 9-deokso-9-hydroksy-10,l l,12,13-tetrahydrotylozyny (związek V); przez hydrolizę grupy acetalowej wytwarza się pożądaną 9-deokso-9-hydroksy-10,11,12,13-tetrahydrotylozynę (związek VI).
Acetylowanie można wykonać metanolem lub etanolem w warunkach bezwodnych w obecności katalitycznej ilości kwasu organicznego, takiego jak kwas trifluorooctowy, a hydrolizę acetalu można wykonać w 50 proc, acetonitrylu w obecności katalitycznej ilości kwasu organicznego lub nieorganicznego, takiego jak kwasu trifluorooctowy lub kwas solny. Redukcję wykonuje się w temperaturze pokojowej przy użyciu borowodorku sodowego (0,7-2,0 mole) w ciągu od 2 do 10 godzin.
Oksymy tylozyny i jej pochodnych (związki ΧΙΙ-ΧΧΙΙΙ) wytwarza się zgodnie z wynalazkiem przez oksymowanie tylozyny i jej uwodornionych pochodnych chlorowodorkiem hydroksyloaminy lub jej solami addycyjnymi z kwasami, a miejsce i stopień oksymowania zależą od warunków reakcji.
Reakcję można wykonywać przy użyciu od 1- do 10-molowego nadmiaru chlorowodorku hydroksyloaminy w obecności nadmiaru słabo zasadowej aminy trzeciorzędowej (korzystnie pirydyny) lub zasady nieorganicznej (np. NaaCOe) w obecności rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, lub bez żadnego rozpuszczalnika, przy użyciu zasady organicznej jako środowiska reakcji, w temperaturze od 0 do 100°C w ciągu od 15 minut do 10 godzin. Obecność grup C-9 ketonowych i C-20 aldehydowych w tylozynie (I) umożliwia wytworzenie pochodnych mono- i dioksymowych.
Selektywne oksymowanie grupy C-20 w obecności grupy ketonowej C-9 uzyskuje się przez reakcję tylozyny (I) z jednym równoważnikiem chlorowodorku hydroksyloaminy w alkoholu w obecności ograniczonej ilości zasady (pirydyny lub NaaCCh) w temperaturze od 0 do 100°C w ciągu od kilku minut do 10 godzin, uzyskując pożądany aldoksym (związek XII).
W celu wykonania selektywnego oksymowania grupy ketonowej C-9 konieczne jest osłonięcie grupy aldehydowej, co osiąga się przez acetalowanie, a uzyskane acetale (związki XIII, XV-XVI) poddaje się hydrolizie grupy osłaniającej, przy czym wyodrębnia się pożądane oksymy C-9: oksym tylozyny (XIV), oksym 4'-demykarozylotylozyny (XVI) i oksym 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (XXII). '
Dioksymy można wytworzyć w reakcji jedno- lub dwustopniowej. W celu uzyskania dioksytnu tylozyny (XVII) reakcję prowadzi się dwustopniowo przez powtórne oksymowanie wyodrębnionego aldoksymu tylozyny (związek XII). Dioksym 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny uzyskuje się w reakcji jednostopniowej przy użyciu 5-molowcgo nadmiaru chlorowodorku hydroksyloaminy w obecności 2,5-molowego nadmiaru NaaCO.
Produkt oddziela się znanymi sposobami, np. przez wytrącenie lub esktrakcję chlorowcowanymi rozpuszczalnikami z wodnych roztworów alkalicznych i odparowanie do uzyskania suchej pozostałości.
Przed analizą widmową oczyszcza się na kolumnie siJikażdowej.
10,11,12,13-tetrahydropochodne identyfikuje się na tej podstawie, że zanik grup dienowych zmienia widmo: znikają charakterystyczne sygnały w zakresie 134-148 ppm w widmie 13C-NMR i w zakresie 5,5-7,3 ppm w widmie 1H-NMR. W widmie IR zanik grupy dicnonowej powoduje przesunięcie pasma karbonylowego w kierunku fal krótszych.
W widmach 13C-NMR oksymów tylozyny zanika charakterystyczny sygnał w obszarze 200 ppm i pojawia się nowe przesunięcie chemiczne w zakresie 150-165 ppm, charakterystyczne dla C~N.
155 812
W widmie1 *H-NMR uzyskanych alkoksymów zanika charakterystyczne przesunięcie dla grup aldehydowych w obszarze 9,6 ppm, a nowe pojawiają się w obszarze 10,0-10,7 ppm, odpowiadające grupie = NOH, które zanikają po mieszaniu z D2O.
Niniejszy wynalazek daje nie opisane dotychczas 10,11,12,13--etrahydropochodne tvlozyny (związki II-ΧΙ), oksymy tylozyny i oksymy 1^,1 ^^,li^,^.3--(^tr^r^l^;^<drotylozyny (ΧΙΙ-ΧΧΙΙΙ), przy czym szereg z nich wykazuje znaczną aktywność biologiczną.
Aktywność bakteriobójczą pewnych związków wytwarzanych według niniejszego wynalazku zbadano na laboratoryjnym szczepie Sarcina lutea i na 50 różnych szczepach wyodrębnionych ze świeżych próbek od pacjentów. Oznaczono minimalne stężenie inhibitujące (MIC) metodą rozcieńczeniową agaru, opisaną przez M. D. Finegolda i J. W. Martina w Diagnostic Microbiology, Mosby Comp., St. Louis. 19Ś2 str. 536-540.
Pewne wyniki prób zestawiono w tabeli 1. Produkty według wynalazku są stosowane w kompozycjach farmaceutycznych zawierających skuteczną ilość nowych związków wytwarzanych według niniejszego wynalazku, do działania na zakażenia bakeryjne u ludzi i zwierząt przy użyciu środków farmaceutycznych zawierających nowe związki wytwarzane według niniejszego wynalazku.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. 10,1l,12,13-tttrahydrotylozyna (II).
Metoda A. W 200 ml etanolu rozpuszczono 10 g tylozyny (I), a następnie dodano 0,25 g 10-proc. palladu na węglu drzewnym i uwodorniano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem . wodoru 0,2 MPa. Zakończenie reakcji oznaczano chromatograficznie (Silicagel F254; chlorek metylenu-metanol-wodorotlenek amonowy 90:9:1,5) (układ A). Katalizator oddzielono przez odsączenie, etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i produkt wysuszono do stałej masy. Wydajność 9,4 g (93,4%). Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej produkt miał następującą
Tabela
Minimalne stężenie inhibitujące (yg/ml)e (MIC)
| Srcrep | Liczba badanych szczepów | la | II | III | VI | XII | XVIII | XIX | XX | XXIII |
| Strep pneumoniae | 3 | 0.5-1.0 | 0,5 | R | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 1.0 | 2.0-40 | 64,0 |
| Strep faecalis | 17 | 64.0 | 4,0-8,0 | R | 8,0-32,0 | 1,0-4,0 | R | — | — | R |
| Strep. agalact | 2 | 16,0 | 10-2,0 | R | 2,0- 8,0 | 0,5 | 64,0 | — | — | R |
| Staph aureus | 13 | 4,0-16.0 | 2,0-4,0 | .3:2,0 | 4,0 | 1,0-4,0 | 64,0 | 8.0-16,0 | 16,(032,0 | R |
| Staph saproph | 6 | 1,0-16,0 | 1.0-2,0 | R | 2,04,0 | 0.5-2,0 | 4,0160 | 8,0 | 16,0 | R |
| Sarcina lutea | 4 | 1,0 | 0,5 | 1.0 | 0.5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 1,0 | 0,5 |
la - relomycyna XX\ = aldoksym 10,11,12.13-tetrahydrotylo^ny
II = lO.ll.^JS-tetrahydrotylozyna XX = dioksym 10,11,12,1ltterrahydrot>tyzyny
111 — 10.11,12.13-tttlahydrorelomycyna ΧΧΠ1 — oksym 10,11,l2,13-tetrahydroeelcntycyny
VI = 9-deokso9-hydroksy-10,l 1.12,13-tetrahydrotylozyna R — oaiporny
XII — aldoksym tylozyny a = otryymnne waaiooCci MlCodooszą sięOoo°aad 00%badnycch scceepów .XVIII — oksym relomycyny ' charakterystykę widmową:
H-NMR (CDCI3) Ó5pm 9,69 (H, s, C-20), 3,61 (3H, s, 3OCH3), 3,50 (3H, s, 2OCHa), 2,49 (6H, s, N/CH3/2)
13C-NMR(CDC1a) δ ppm 214,51 (C-9), 202,77 (C-20), 171,95 (C-l), 103,58 (C-F), 100,89 (C-3'), 95,98 (C-l)
UV (EtOH) ^max. 203 nm, log ε 3,39
IR (CHCh) 1725, 1710 cm'1
Widmo masowe m/e 919 (M+)
Metoda B
W 200 ml etanolu rozpuszczono 10 g tylozyny (I), a następnie dodano 0,50 g 5-proc. palladu na węglu drzewnym i uwodorniono w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 0,2 MPa. Oddzielanie .wykonano jak opisano w metodzie A lub przez częściowe odparowanie etanolu i następnie wytrącenie eterem lub n-heksanem. Wydajność 8,0 g (79,6%). Otrzymany produkt był identyczny z produktem z przykładu I A.
155 812
Przykład II. 10,11,12,13-tetrahydrorelomycyna (III).
Metoda A.
W 180 ml etanolu rozpuszczono 4 g relomycyny (la), a następnie dodano 0,8 g 10-proc. palladu na węglu drzewnym i uwodorniono w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa. Oddzielanie wykonano jak w przykładzie I A. Wydajność: 3,7 g (92%). Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej produkt miał następującą charakterystykę widmową:
1H-NMR (CDCh) óppm 3,61 (3H, s, rOCHa), 3,51 (3H, s, 2OCH3), 2,49 (6H, s, N/CH3/2)
13C-NMR(CDCła) 6 ppm 214,69 (C-9), 1^1,77(C-1), 103,55(01'), 100,88 (Ol'), 95,98 (Ol)
UV (EtOH) 3max. 283 nm, log ε 1,99
IR (CHCh) 1725, 1710 cm-1
Widmo masowe m/e 921 (M+)
Metoda B.
W 75 ml metanolu rozpuszczono 5g (5,4 mmola) 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (II), a następnie dodano 15 ml 0,4 M buforu fosforanowego o pH 7,5 i 0,15 g (4,0 mmola) borowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 75 ml wody i ekstrahowano 3 porcjami po 25 ml chloroformu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono nad ^0)3. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 4,1 g (82%) suchej pozostałości: produkt ten był identyczny z produktem otrzymanym metodą A.
Przykład III. Acetal dimetylowy 10,11,12,13-teerahydrotylozyny (IV).
W 100 ml suchego metanolu rozpuszczono 5g (5,4 mmola) 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (II) i dodano 1 ml kwasu trifluorooctowego. Po pozostawieniu na 2 dni w temperaturze pokojowej dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego w celu nastawienia' pH roztworu na wartość 8-8,5, następnie odparowano metanol, dodano 30 ml wody i ekstrahowano 3 porcjami po 10 ml chloroformu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono przy użyciu K^CO^ po czym odparowano do suchej pozostałości. Wydajność: 4,75 g surowego produktu. Po oczyszczeniu na kolumnie silikażelowej (chloroform-metanol-wodorotlenek amonowy = 6:1:0,1) (układ B) otrzymano 2,85 g acetalu dimetylowego 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (IV) o następującej charakteiystyce widmowej.
1H-NMR (CDCh) <5ppm 3,61 (3H, s, 3^0(:^), 3,49 (3H, s, 2^0^), 3,28 (3H, s, 20-OCH3), 3,23 (3H, s, 20-OCH3), 2,49 (6H, s, N/CH^)
13C-NMR(C^) 6 ppm 214,51 (C-9), 171,95 (C-l), 103,58 (C-l), 102,18 (C-20), 100,89 (C-l'), 96,22 (C-l), 61,66 (C-3ΌCH-), 59,61 (C-rOCH^, 53,19 (C-20 OCH^, 49,75 (C-20 OCH3).
Przykład IV. Acetal dimetylowy 9-deokso-9-hydroksy-10,l 1,12,13-tetrahydrotylozyny (V) '
W 40ml suchego etanolu rozpuszczono 2g (2,2 mmola) acetalu dimetylowego 10,11,12,13tetrahydrotylozyny (IV), dodano 0,15 g (4 mmole) borowodorku sodowego i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 10 godzin. Po odparowaniu etanolu pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaniu 40 ml wody ekstrahowano chloroformem. Ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad K2CO3 i odparowano do sucha. Wydajność: 1,6 g (79,8%).
1H-NMR (CDCls) Ópprn 3,61 (3H, s, 3ΌCH-), 3,51 (3H, s, 2'OCH-), 3,28 (3H, s, 20-OCH3), 3,23 (3H, s, 20-OCH3), 2,49 (6H, s, ^^3/2) l-C-NMR(CDC1-) ^pm 171,95 (C-l), 103,58 (C-l'), 102,18 (C-20), 100,89 (C-l'), 96,22 (C-l), 61,66 («Ό^), 59,61 (C-2ΌCH-), 53,19 (C-20 OCH3), 49,75 (C-20 OCH3)
Przykład V. 9-deokso-9-hydroksy-10,ll,12,13ttctrahydrotylozyna (VI)
Metoda A.
W 50 ml acetonitrylu rozpuszczono 2g (2 mmole) acetalu dimetylowego 9-dcoksot9hydroksy-10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (V), następnie dodano 50 ml wody i 0,2 ml kwasu trifluorooctowego. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny zalkalizowano do pH 8-8,5 przez dodatek nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano chloroformem. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono nad K4CO1. Surowy produkt w ilości 1,5 g oczyszczono na kolumnie z silikażelem.
155 812
Wydajność 1,1 g (57,9%) produktu o następującej charakterystyce:
1H-NMR (CDCla) <5ppm 9,67 (H, s, C-20), 3,61 (3H, s, 3OCHa), 3,51 (3H, s, 2'OCH3), 2,49 (6H, s, N/CH3/2)
1’C-NMR (CDCU) δ ppm 202,73 (C-20), 171,95 (C-l), 103,58 (C-l'), 100,89 (C-l'), 96,22 (C-l')
Metoda B.
W 50 ml etanolu rozpuszczono 1 g 9-deokso-9-hydroksytylozyny (Ie) a następnie dodano 0,35 g i()-proc. palladu na węglu drzewnym i uwodorniano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa. Oddzielanie sposobem opisanym w przykładzie I A dało 0,9 g (89,6%) produktu uwodornionego o charakterystyce takiej samej, jak produktu otrzymanego zgodnie z metodą A.
Przykład VI. 4'-demykarozylo-10,ll,12,13-tetrahydrotylozyna (VII)
W 50 ml etanolu rozpuszczono 1 g 4'-demykarozylotylozyny (Ib) i uwodorniano jak opisano w przykładzie IV. Oddzielanie wykonano sposobem opisanym w przykładzie I A. Otrzymano 0,91 g produktu.
13C-NMR (CDCU) ^pm 214,51 (C-9), 202,77 (C-20), 171,95 (C-l), 103,57 (C-l'), 100,89 (C-l') 1 H-NMR(CDC1a) δ ppm 3,61 (3H, s, 3'OCHa), 3,51 (3H, s, 2OCH3), 2,49 (6H, s, N/CH3/2)
Przykład VII. 4'-demykarozylo-10,ll,12,13-tetrahydrorelomycyna (VIII)
Metoda A.
W 50 ml etanolu rozpuszczono 1 g4'-demykarozylorelomycyny, dodano 0,3 g 10-proc. palladu na węglu drzewnym i uwodorniano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa. Oddzielanie sposobem z przykładu I A dało 0,9 g produktu.
1 H-NMR (CDCla) óppm 3,61 (3H, s, 3'OCHa), 3,51 (3H, s, 2OCH3), 2,49 (6H, s, N/CH3/2) 13C-NMR (CDCla) < ppm 214,70 (C-9), 171,72 (C-l), 103,58 (C-l'), 100,89 (C-l')
Metoda B.
W 70ml metanolu rozpuszczono 5g (6,4 mmola) 4'-demykarozylo-10,ll,12,13-tetrahydrotylozyny (VII), następnie dodano Mml 0,4 M buforu fosforanowego o pH 7,5 i 0,24g (6,4 mmola) borowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 75 ml wody i ekstrahowano produkt 3 porcjami chloroformu po 25 ml. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono nad K2CO3. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano jako suchą pozostałość 4,2 g (84,5%) produktu, identycznego z produktem otrzymanym według metody A.
Przykład VIII. 4'-demykarozylo-9-deokso-9-hydroksy-10,11,12,13-tetrahydrotylozyna (XI).
W 50ml suchego metanolu rozpuszczono 2,3g (3,0 mmola) 4'-demykarozylo-10,11,12,13tetrahydrotylozyny (VII), następnie dodano 3,07 ml kwasu trifluorooctowego. Po upływie 2 dni wyodrębniono acetal dimetylowy 4'-demykarozylo-10,ll,12,13-tetrahydrotylozyny (IX), jak opisano w przykładzie III. 2g (2,43 mmola) surowego produktu rozpuszczono w 30 ml suchego etanolu. Następnie do roztworu dodano 0,14g (3,7 mmola) borowodorku sodowego i mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano 30 ml wody i ekstrahowano chloroformem. Połączone ekstrakty suszono i odparowano do sucha. 1,8 g otrzymanego acetalu dimetylowego 4'-demykarozylo-9-deokso-9hydroksy-10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (X) poddano hydrolizie grupy acetalowej,jak opisano w przykładzie V A. Wydajność: 1,5 g (79,4%) tytułowego produktu o następującej charakterystyce widmowej.
1 H-NMR(CDCU) δ ppm 9,67 (H, s, C-20), 3,60 (3H, s, 3'OCH3), 3,50 (3H, s, 2' OCH3), 2,49 (6H, s, N/CHa/z) nC-NMR (CDCla) <>pm 202,73 (C-20), 171,99 (C-l), 103,56 (C-l'), 100,87 (C-l*).
Przykład IX. Aldoksym tylozyny (XII).
W 100 ml etanolu rozpuszczono 4,58 g (5,0 mmola) tylozyny (I) i dodano z jednoczesnym mieszaniem 2,5 ml pirydyny i 0,348 g (5 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy. Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut w strumieniu azotu. Po ochłodzeniu dodano 50 ml wody i nastawiono pH 7,0 przy pomocy IN roztworu NaOH. Następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/3 objętości i ekstrahowano dwiema porcjami po 150 ml chloroformu. Eks155 812 trakty połączono i -suszono nad K2CO3, przesączono i odparowano do sucha, uzyskując 3,95 g (84,9%) produktu w postaci mieszaniny izomerów, które można było rozdzielić na kolumnie •iilkażelowej (układ A).
Charakterystyka widmowa:
IR (CHCI3) 1585, 1670, 1705, zanik pasma przy 2720 cm-1
UV (EtOH) Amax 283 nm, log i 4,3 iH-NMR (DMSO-de) óppm 10,07-( = N-OH, 'C-20), zanik po mieszaniu z D2O 7,19 (H, d, H-ll), 6,46 (H, d, H-10), 5,87 (H, d, H-13)
13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm- 202,72 (C-9), 172,46 (C-l), 149,83 (C-20), 147,12 (C^^l), 142,14 (C-13), 134,89 (C-l'), 100,73 (C-l'), 96,05 (C-l).
M+930
Przykład X. Acetal dimetylowy oksymu tylozyny (XIII).
W 20 ml pirydyny rozpuszczono 4,40 g (4,6 mmola) acetalu dimetylowego tylozyny (Ic), dodano 2,76 g (39,7 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszano w strumieniu azotu w temperaturze pokojowej w ciągu 9 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml wody i zalkalizowano 1 N NaOH' do pH 9,0, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahowano jedną porcją 200 ml chloroformu. Warstwę chloroformową suszono nad K2CO3 i przesączono. Przesącz odparowano do sucha uzyskując 3,9 g (86,9%) surowego produktu, 2,0 g produktu oczyszczono przez chromatografowanie na 200 g silikażelu (układ A). Otrzymano 1,5Ó g czystego produktu tytułowego o następujących stałych fizykochemicznych:
R, (A) 0,443, R< (B) 0,786
IR (KBr) 1710, 1610 cm'1
UV (EtOH) Amax' 272 nm, log ε 4,18
1H-NMR (DMSO-de) óppm 10,51( = N-OH), (zanik po mieszaniu z D2O), 7,07 (1H, d, Η-11), 6,17 (1H, d, H-10), 5,56 (1H, d, H-13), 3,46 (3H, s, -3'OCH3), 3,37 (3H, s, 2'OCHa), 3,20 (6H, s, 2 X 2O-/OCH3/), 2,41 (6H, s, N/CH3/2)
M+976
Przykład XI. Oksym tylozyny (XIV). W 50ml acetonitrylu rozpuszczono l,9g (1,95 mmola) acetalu dimetylowego oksymu tylozyny (XIII), a następnie dodano 50 ml wody i 0,2 ml kwasu trifluorooctowego. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej sposobem z przykładu V wydzielono 1,15 g surowego produktu, który oczyszczono na kolumnie silikażelowej. Wydajność 0,65 g (35;8%) produktu o następującej charakterystyce:
R, (A) 0,314 ' 1 H-NMR (DMSO-de) óppm 10,65 ( = N-OH), zanik po mieszaniu z D20,9,65 (1H, s, -CHO).
Przykład XII. Acetal dimetylowy oksymu 4'-demykarozylotylozyny (XV).
2,0 g (2,45 mmola) acetalu dimetylowego 4'-demykarozylotylozyny (Id), 20 ml pirydyny i 1,38 g (19,86 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy mieszano w strumieniu azotu w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzinka następnie oddzielono produkt sposobem z przykładu X.
Wydajność 1,7 g (83,4%) produktu o następującej charakteiystyce:
Rf (A) 0,253, Rf (D) 0,599
UV (EtOH) Amax'272nm, log ε 4,26
IR (KBr) 1705, 1615 cm-1 1H-NMR (DMSO-de) óppm 10,65 ( = N-OH), zanik po mieszaniu z D2O, 3,20 (6H, s, 2O-/OCH3/2)
Przykład XIII. Oksym 4'-demikarozylotylozyny (XVI).
1,43 g (1,72 mmola) tytułowego związku (XV) z przykładu XII rozpuszczono w 40 ml mieszaniny 0,1 N HC1 z CH3CN w stosunku 2,5:1 i mieszano wciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wydzielono sposobem opisanym w przykładzie V
1,25 g surowego - produktu oczyszczono na -kolumnie silikażelowej.
Wydajność 0,95 g (70,3%) produktu o następującej charakterystyce:
Rf (A) 0,146, Rf (B) 0,468
UV (EtOH) 2max 272 nm, log ε 4,26
1H-NMR (DMSO-de) óppm 10,65 ( = N-OH), zanik po mieszaniu z D20,9,65 - (H, s, -CHO).
Przykład· XIV. Dioksym tylozyny (XVII).
155 812
W 20 nil metanolu rozpuszczono 2,93 g (3,15 mmola) surowego tytułowego produktu (XII) z przykładu IX, następnie dodano 1,6 ml pirydyny i 0,22g (3,16 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin. Po ochłodzeniu dodano 40 ml wody i zalkalizowano 1 N NaOH do pH 9,0 a następnie zatężono do 1/3 objętości. Zawiesinę mieszano w ciągu 1 godziny i przesączono. Otrzymany osad powtórnie zawieszono w 10 ml wody, mieszano w ciągu 10 minut i przemyto wodą, uzyskując 1,4 g produktu.
Początkowy przesącz i popłuczyny z przesączu połączono i esktrahowano chloroformem. Połączone ekstrakty przemyto wodą i suszono nad K2CO3, uzyskując 0,7 g produktu.
Łączna wydajność: 2,1 g (70,6%) produktu o następującej charakterystyce:
IR (KBr) 1705, 1630 cm'1
UV (EtOH) Amax 272 nm, log ε 4,2 1H-NMR (DMSO-de) óppm 10,66 and 10,11 (2X — N-OH) zanik po mieszaniu z D2O
Przykład XV. Oksym relomycyny (XVIII).
W 75 ml pirydyny rozpuszczono 15 g (16,6 mmola) relomycyny (la), następnie dodano 5,64 g (81,2 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszano w strumieniu azotu w ciągu 7 godzin w temperaturze pokojowej. Oddzielono 13,8 g surowego oksymu relomycyny sposobem opisanym w przykładzie XIV.
2,9 g surowego produktu oczyszczono na kolumnie silikażelowej. Otrzymano 1,2 g czystego produktu o następującej charakterystyce:
Rf (A) 0,302, R, (C) (CH2CI2: CH3OH = 85:15), 0,462
UV (EtOH) Amax 272 nm, log ε 4,21
IR (KBr) 1700, 1630 cm' 1H-NMR (DMSO-de) Ó5pm 10,66 ( = N-OH), zanik po mieszaniu z D2O 13C-NMR (CDCI3) < ppm 173,99 (C-l), 160,45 (C-9, C = N), 137,03 (C-l 1), 135,58 (C-13), 134,78 (C-12), 117,07 (C-10), 105,21 (C-l'), 100,83 (C-l'), 95,99 (C-l).
788 (M+-mykaroza)
Przykład XVI. Aldoksym 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (XIX) i dioksym 10,11,12,13tetrahydrotylozyny (XX).
W 20ml metanolu rozpuszczono 3,68g (4,0 mmole) 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (II), a następnie dodano 1,39 g (20,0 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy i 1,06 g (10,0 mmoli) Na2CO3 i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano 40ml wody, pH nastawiono na 7,0 przy pomocy IN NaOH i ekstrahowano chloroformem. 3,2g sutowego produktu było mieszaniną dwu związków, które można było rozdzielić na kolumnie silikażelowej w układzie A.
Wydajność 0,95 g (25,4%) bardziej polarnego produktu (XIX) o następującej charakterystyce:
Rt(B) 0,429 1H-NMR (DMSO-de) ^pm 1),17 ( — N-OH, C-20), zanik po mieszaniu z D2O nC-NMR (DMSO-de) 6 ppm 213,40 (C-9), 171,22 (C-l), 150,9 (C-20), 104,91 (C-l'), 100,57 (C-l'), 96,17 (C-l).
M+ 934
Wydajność 0,90 g (23,7%) mniej polarnego produktu (XX) o następującej charakterystyce:
Rf(B) 0,366 1H-NMR (DMSO-de) ^pm 10,62 i 10,17 (2x-N-OH), zanik po mieszaniu z D2O
13C-NMR (DMSO-d6) δ ppm 171,17 (C-l), 150,79 (C-20), 150,18 (C-9), 104,74 (C-l'), 100,51 (C-l'), 96,11 (C-l).
M4949
Przykła d XVII. Acetal dimetylowy oksymu 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (XXI).
Z 4,25 g (4,4 mmola) acetalu dimetylowego 10,1 1,12,13-tatrahydrotylozyny (IV) rozpuszczonego w 20 ml pirydyny i 2,76 g (39,7 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy otrzymano 3,5 g surowego produktu sposobem opisanym w przykładzie X.
1,5 g surowego produktu oczyszczono na kolumnie silikażelowej w układzie A, uzyskując 1,0 g czystego związku tytułowego o następującej charakteiystyce:
IR (KBr) 1700, 1620cm 'Η-NMR (DMSO-de) ^pm 10,65 ( = N-OH, C-9), zanik po mieszaniu z D2O, 3,23 (6H, s, 20-/OCH 3/2)
155 812 13C-NMR (DMSO-d6) 6 ppm 171,17 (C-l), 150,23 (C-9)
Przykład XVIII. Oksym 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny (XXII).
Z 2,0 g (2,1 mmola) surowego produktu (XXI) z przykładu XVII, 50 ml acetonitrylu, 50 ml wody i 0,2 ml kwasu trifluorooctowego wydzielono, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie V A, L,6g surowego oksymu 10,11,12,13--etrahydrotylozyny (XXII). Po oczyszczeniu nakolumnie silikażelowej uzyskano 1,2 g (61,2%) produktu o następującej charakterystyce:
1H-NMR (DMSO-dą) <ppm 10,65 ( = N-OH, C-9), zanik po mieszaniu z D2O, 9,65 (H, s, -CHO)
13C-NMR (DMSO-d6) δ ppm 202,72 (C-20), 171,17 (C-l), 150,18 (C-9).
Przykład XIX. Oksym 10,11,12,13-tetrahydrorelomycyny (XXIII). Z 3,68g (4 mmoli)
10,11,12,13-tetrahydrorelomycyny (III). 20ml pirydyny i l,38g (19,86 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy wytworzono sposobem z przykładu X 2,86 g (76,4%) surowego produktu. 1,5 g surowego produktu oczyszczano na kolumnie silikażelowej przy użyciu układu CHCtaCgHsOH:15-proc. NH4OAC = 85:15:1 (układ D) uzyskując 1,06 g czystego oksymu 10,11,12,13-tetrahydrorelomycyny (XXIII) o następującej charakterystyce:
IR (KBr) 1700, 1640 cm'1
1H-NMR (DMSO-de) óppm 9,95 ( = N-OH), zanik po mieszaniu z D2O
1-C-NMR (CDCI-) 6 ppm 172,30 (C-l), 165,06 (C-9, C = N),
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych tylozyny i 10,11,12,13-tetrahydrotylozyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę CHO, CH2OH, CH = NOH lub CH(OCH3)2, R1 oznacza atom w wodoru, R2 oznacza grupę OH lub R1 + R2 oznaczają = Olub = NOH, r3 oznacza grupę mykarozylową o wzorze 2 lub atom wodoru, a m oznacza pojedyńcze lub podwójne wiązanie, znamienny tym, że: Ά) katalitycznie uwodornia się tylozynę, relomycynę, 9tdeoksot9thydroksyt tylozynę i ich związki 4-dtmakarozylowt wobec katalizatora z metalu szlachetnego w alkoholu w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru od 0,2 do 0,5 MPa i ewentualnie, B) w otrzymanej10,11,12,13-tetrahydrotylozynie lub 4'tdemakarΌzylotylozynit poddaje się selektywnej redukcji grupę aldehydową lub grupę ketonową kompleksowym wodorkiem metalu w temperaturze pokojowej w mieszaninie alkoholu z buforem fosforanowym lub, . ewentualnie w bezwodnym alkoholu, z przejściowym zabezpieczeniem grupy aldehydowej przez acetalowanie i następną hydrolizą grupy acetalowej, i ewentualnie, C) tylozynę, relomycynę, 9tdeoksot9-hydroksytylozynę i ich związki 4'tdemykarozylowe, lub produkty otrzymane według punktów A) i B) poddaje się oksymowaniu przy użyciu hydroksyloaminy lub jej soli addycyjnych z kwasami otrzymanych przez przyłączenie kwasu jedno- lub dwustopniowo w temperaturze od 0 do 100°C w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że acetylowanie grupy aldehydowej według punktuB) wykonuje się w niższym alkoholu alifatycznym w obecności katalitycznej ilości kwasu organicznego.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrolizę grupy acetylowej według punktu B) wykonuje się w roztworze wodnym w obecności katalitycznej ilości kwasu organicznego lub nieorganicznego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jednostopniowe oksymowanie według punktuC) wykonuje się przy użyciu jednego równoważnika chlorowodorku hydroksyloaminy w alkoholu, w obecności nadmiaru pirydyny i w strumieniu azotu.
- 5. Sposób według zastrz. 1 lub 4, znamienny tym, że oddzielony produkt wytworzony według punktu C) poddaje się oksymowaniu przy użyciu jednego równoważnika chlorowodorku hydroksyloaminy w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU674/87A YU45033B (en) | 1987-04-14 | 1987-04-14 | Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL271797A1 PL271797A1 (en) | 1989-01-23 |
| PL155812B1 true PL155812B1 (en) | 1992-01-31 |
Family
ID=25550944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988271797A PL155812B1 (en) | 1987-04-14 | 1988-04-13 | Method of obtaining novel derivatives of thylosine and 10,11,12,13-tetrahydrothylosine |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023240A (pl) |
| EP (1) | EP0287082B1 (pl) |
| JP (1) | JPS63313797A (pl) |
| CN (1) | CN1022569C (pl) |
| AT (1) | ATE103289T1 (pl) |
| BG (1) | BG49826A3 (pl) |
| CA (1) | CA1325424C (pl) |
| CZ (2) | CZ283995B6 (pl) |
| DD (1) | DD272304A5 (pl) |
| DE (1) | DE3888563T2 (pl) |
| ES (1) | ES2053605T3 (pl) |
| HU (2) | HU201089B (pl) |
| PL (1) | PL155812B1 (pl) |
| RO (2) | RO113349B1 (pl) |
| SI (1) | SI8710674B (pl) |
| SK (1) | SK253488A3 (pl) |
| SU (2) | SU1708158A3 (pl) |
| YU (1) | YU45033B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2638458A1 (fr) * | 1988-10-27 | 1990-05-04 | Adir | Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| YU149889A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-28 | Pliva Zagreb | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
| US5140014A (en) * | 1989-11-13 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Rosaramicin derivatives and method of treating bacterial infections |
| JPH04164093A (ja) * | 1990-10-25 | 1992-06-09 | Mercian Corp | 新タイロシン誘導体 |
| SI9012363A (sl) * | 1990-12-14 | 1998-04-30 | Pliva | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov |
| HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
| HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
| HRP990129B1 (en) * | 1999-05-03 | 2003-10-31 | Pliva D D | New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof |
| HRP990192A2 (en) * | 1999-06-11 | 2001-04-30 | Pliva D D | 4'-DEMICAROZYL-8a-AZA-8a-HOMOTHILOSINE DERIVATIVES |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
| MX2009000393A (es) * | 2006-07-13 | 2009-01-29 | Eco Animal Health Ltd | Uso de la tilvalosina como agente antiviral. |
| WO2008012343A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Intervet International B.V. | Macrolide synthesis process |
| CN117510561B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-02 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910892A (en) * | 1971-03-23 | 1975-10-07 | Hoffmann La Roche | Benzodioxane derivatives |
| CH630391A5 (en) * | 1975-02-28 | 1982-06-15 | Scherico Ltd | Process for preparing derivatives of rosaramicin |
| US4205163A (en) * | 1977-11-08 | 1980-05-27 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Tylosin derivatives |
| DE2826760A1 (de) * | 1978-06-19 | 1980-01-03 | Hoechst Ag | Derivate des 1,2,4-triazols |
| NL8004922A (nl) * | 1979-09-19 | 1981-03-23 | Toyo Jozo Kk | Deformyltylosinederivaten. |
| US4357325A (en) * | 1981-04-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Methods of controlling Pasteurella infections |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| NZ203684A (en) * | 1982-04-05 | 1986-06-11 | Merck Sharp & Dohme | Granular formulation for the stabilization of unstable drugs or food supplements |
| US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| GB8405087D0 (en) * | 1984-02-27 | 1984-04-04 | Omura S | Antibiotic |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| JPS61191692A (ja) * | 1985-02-20 | 1986-08-26 | Toyo Jozo Co Ltd | Ｃ−１９−修飾デホルミルデスマイコシン誘導体 |
| JPS62221695A (ja) * | 1986-03-24 | 1987-09-29 | Microbial Chem Res Found | タイロシンオキシム誘導体およびその製造法 |
| PT87417B (pt) * | 1987-05-06 | 1992-08-31 | Adir | Processo para a preparacao de novos compostos macrolidos |
| JPH02221695A (ja) * | 1989-02-22 | 1990-09-04 | Hitachi Ltd | ロータリ圧縮機 |
| JP3141148B2 (ja) * | 1995-08-08 | 2001-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮合インダン誘導体及びその塩 |
-
1987
- 1987-04-14 YU YU674/87A patent/YU45033B/xx unknown
- 1987-04-14 SI SI8710674A patent/SI8710674B/sl unknown
-
1988
- 1988-04-12 RO RO148895A patent/RO113349B1/ro unknown
- 1988-04-12 RO RO133024A patent/RO104952B1/ro unknown
- 1988-04-13 SK SK2534-88A patent/SK253488A3/sk unknown
- 1988-04-13 HU HU881898A patent/HU201089B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 PL PL1988271797A patent/PL155812B1/pl unknown
- 1988-04-13 AT AT88105905T patent/ATE103289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 JP JP63089161A patent/JPS63313797A/ja active Pending
- 1988-04-13 SU SU884355567A patent/SU1708158A3/ru active
- 1988-04-13 EP EP88105905A patent/EP0287082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 CA CA000564033A patent/CA1325424C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 BG BG083745A patent/BG49826A3/xx unknown
- 1988-04-13 CZ CS882534A patent/CZ283995B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 ES ES88105905T patent/ES2053605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 US US07/180,940 patent/US5023240A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 CN CN88102128A patent/CN1022569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 DE DE3888563T patent/DE3888563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 DD DD88314704A patent/DD272304A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 CZ CZ973998A patent/CZ285278B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-27 SU SU894613684A patent/SU1731063A3/ru active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00625P patent/HU211975A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL271797A1 (en) | 1989-01-23 |
| DD272304A5 (de) | 1989-10-04 |
| YU67487A (en) | 1988-12-31 |
| DE3888563T2 (de) | 1994-09-29 |
| CN88102128A (zh) | 1988-12-21 |
| SK278558B6 (en) | 1997-09-10 |
| SI8710674B (sl) | 1998-06-30 |
| SU1708158A3 (ru) | 1992-01-23 |
| EP0287082A2 (en) | 1988-10-19 |
| HU201089B (en) | 1990-09-28 |
| CZ253488A3 (cs) | 1998-06-17 |
| SI8710674A (en) | 1996-08-31 |
| SK253488A3 (en) | 1997-09-10 |
| JPS63313797A (ja) | 1988-12-21 |
| SU1731063A3 (ru) | 1992-04-30 |
| CA1325424C (en) | 1993-12-21 |
| RO104952B1 (en) | 1995-01-23 |
| EP0287082A3 (en) | 1990-04-18 |
| ATE103289T1 (de) | 1994-04-15 |
| CZ283995B6 (cs) | 1998-07-15 |
| HU211975A9 (en) | 1996-01-29 |
| HUT46924A (en) | 1988-12-28 |
| RO113349B1 (ro) | 1998-06-30 |
| BG49826A3 (en) | 1992-02-14 |
| CZ285278B6 (cs) | 1999-06-16 |
| ES2053605T3 (es) | 1994-08-01 |
| US5023240A (en) | 1991-06-11 |
| DE3888563D1 (de) | 1994-04-28 |
| EP0287082B1 (en) | 1994-03-23 |
| YU45033B (en) | 1991-06-30 |
| CN1022569C (zh) | 1993-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| EP0467331B1 (en) | O-methyl derivatives of azithromycin A, process and intermediates for their preparation, and use thereof in the preparation of pharmaceuticals | |
| PL155812B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of thylosine and 10,11,12,13-tetrahydrothylosine | |
| IE56234B1 (en) | Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| EP0410433B1 (en) | Tylosin derivatives | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| EP0985679B1 (en) | New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
| US5688924A (en) | Derivatives of 12,13-Epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof | |
| US5922684A (en) | Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation | |
| CA1202619A (en) | Intermediates for the preparation of n-methyl 11-aza- 10-deoxo-10-dihydroerythromycin a | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| EP0448035B1 (en) | Oleandomycin oximes, preparation and use thereof | |
| RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
| Naranda et al. | New Dihydro and Tetrahydro Derivatives of Desmycosin III. The Opening of Oxirane Ring of 12, 13-Epoxydesmycosin |