RO113349B1 - Procedeu de preparare a unor derivati de tilozina - Google Patents
Procedeu de preparare a unor derivati de tilozina Download PDFInfo
- Publication number
- RO113349B1 RO113349B1 RO148895A RO14889588A RO113349B1 RO 113349 B1 RO113349 B1 RO 113349B1 RO 148895 A RO148895 A RO 148895A RO 14889588 A RO14889588 A RO 14889588A RO 113349 B1 RO113349 B1 RO 113349B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- noh
- micarosyl
- double bond
- cho
- pyridine
- Prior art date
Links
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 abstract description 6
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 abstract description 6
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 abstract description 6
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229950010526 relomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N (4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-7 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCO)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- -1 sodium cyanborohydride Chemical compound 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
în care R reprezintă CHO, R1 și R2 sunt NOH, R3 este o grupă micarosil, — este dublă legătură [Ic] sau R este CHO, R1 și Ra sunt NOH, R3 este hidrogen, — este dublă legătură (le) sau R este CHO, R1 și R2 sunt NOH, R3 este micarosil, — este legătură simplă [lk], care constă în oximarea derivaților de tilosină, cu formula generală II, cu clorhidrat de hidroxilamină, în exces de piridină, într-un curent de azot, timp de 4...9 h, la temperatura camerei.
Revendicări: 1
I llllllll lllll III lllll lllll lllll lllll lllll lllll lllll lllll llllll llll llll llll I llllll llllll llll lllll llllll III llll
RO 113349 Bl
Invenția se referă la un procedeu de preparare a unor derivați de tilozină cu formula generală I:
în care R reprezintă CHO, R1 și R2 sunt 15 NOH, R3 este o grupă micarosil,----este dublă legătură (Ic) sau R este CHO, R1 și R2 sunt NOH, R3 este hidrogen, -----este dublă legătură (le) sau R este CHO, R1 și R2 sunt NOH, R3 este 20 micarosil,-----este legătură simplă (Ik) și este divizionară din descrierea brevetului RO 104952.
Acești compuși sunt activi din punct de vedere biologic și anume cei 25 din seria tilozinei, în special ai tilozinoximelor, 10,11,12,13-tetrahidrotilozinei, derivaților 1 □, 11,12,13-tetrahidrotilozinei și oximelor de 10,11,12,13-tetrahidrotilozină, cât și ai derivaților acestora. 30 Compușii pot fi utilizați la prepararea compozițiilor farmaceutice, în special a agenților antimicrobieni.
Tilozină (lla) este un antibiotic macrolidic cu 16 membri, utilizat în practica 35 veterinară. Aceasta este caracterizată prin existența a două zaharide neutre, unei zaharide bazice și în partea agliconică a moleculei, printr-o legătură dublă conjugată în poziția 10-11-12-13- a car- 40 bonului, o aldehidă în poziția C-20 și o cetonă în poziția C-9.
Se cunoaște că unii derivați ai tilozinei au fost preparați prin hidroliza zaharurilor neutre (J.Am. Chem. Soc. 97 45 4001(1975)) și prin hidroliza zaharurilor bazice [J.Am.Chem.Soc.98 7874 (1976)).
Astfel, se cunosc derivați de tilozină care au cel puțin o grupare acil în 50 pozițiile 3- și 4- ale tilozinei care inhibă creșterea diferitelor microorganisme, precum și procedeele de preparare ale acestora (US 4092473).
Este cunoscut un procedeu de preparare a unor derivați de tilozină cu formula generală:
în prezența unei amine HR1 cu cianborohidrură de sodiu în me'diu de solvent polar inert, după care produsul poate fi esterificat sau transformat într-o sare [RO 89235).
Procedeul conform invenției constă în aceea că, derivații de tilozină cu formula generală II:
în care R este CH(0CH3)2, R1 este micarosil,-----este dublă legătură(llc); R este CH(0CH3)2 și R1 este H,-----este dublă legătură (Ud); R este CH(0CH3)2, R1 este micarosil,-----este legătură simplă (llg), se supun oximării cu un exces de 8...9 molar de clorhidrat de hidroxiloximă și în prezența unui exces de piridină într-un curent de azot, timp de
4...9 h, la temperatura camerei, după care se obțin compuși cu formula generală I, în care R reprezintă CH(0CH3)2, R1 și R2 sunt NOH, R3 reprezintă micarosil sau hidrogen și-----reprezintă legătură simplă sau dublă, după care se efectuează o dezacetilare a acestora într-o soluție apoasă de acetonitril în prezența unei cantități catalitice
RO 113349 Bl de acid trifluoracetic sau acid clorhidric, obținându-se derivații de tilozină cu formula I, în care R este CH=NOH, R1, R2 sunt oxigen, R3 este micarosil,----- este dubla legătură (la); R este CH=NOH, R1, R2 sunt NOH, R3 este micarosil, -----reprezintă dubla legătură (lf); R este CH2OH, R1, R2 sunt NOH, R3 este micarosil,-----este dubla legătură (lg);
R este CH=NOH, R1, R2 sunt oxigen, R3 este micarosil, ----- este legătură simplă (Ih); R este CH=NOH, R1, R2 sunt NOH, R3 este micarosil,-----reprezintă legătură simplă (li); R este CH20H, R1, R2 sunt NOH, R3 este micarosil, -----este legătură simplă (II); iar derivații având formula generală II, în care R este CHO, R1 este micarosil,----este dubla legătură (Ila); R este CH20H, R1 micarosil,-----este dubla legătură (lle), R este CHO, R1 este micarosil, -----reprezintă legătură simplă (llh), se supun oximării cu un exces molar de
1...5 de clorhidrat de hidroxilamină în soluție alcoolică, în prezență de piridină sau carbonat de sodiu sau în prezență de piridină și un solvent într-un curent de azot, timp de 15 min...9 h, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux, după care când se obține compusul cu formula (la), definit mai sus, se efectuează o nouă oximare cu o cantitate echimolară de clorhidrat de hidroxilamină în metanol, în prezență de piridină, în curent de azot, la temperatura de reflux, timp de 10 h, obținându-se un compus cu formula lf, în care R este CH=NOH, R1 și R2 sunt NOH, R3 este micarosil, -----este dubla legătură.
Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși cu activitate antimicrobiană mărită.
Se dau, în continuare, 11 exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Tilozinaldoxima (la). O cantitate de 4,58 g(5 mmoli) de tilozină (lia) se dizolvă în 100 ml de etanol și se adaugă sub agitare 2,5 ml de piridină și 0,348 g (5 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină și se ține la fierbere sub reflux timp de 15 min în curent de azot.
După răcire, se adaugă 50 ml de apă la amestecul de reacție și valoarea pH-ului se ajustează la 7 cu soluție 1N de hidroxid de sodiu. Apoi se concentrează sub presiune redusă la 1 /3 din volumul inițial și se extrage cu cloroform (2 x 150 ml). Extractele cloroformice se combină și se usucă pe carbonat de potasiu, se filtrează și se evaporă la sec, obținându-se 3,95 g (84,9%)de produs sub forma unui amestec de izomeri, care se separă pe coloană cu silicagel (sistemul A:clorură de metilen-metanol-hidroxid de amoniu = 90:9:1,5).
IR (CHCI3) 1585,1670,1705, dispariția benzii la 2720 cm'1,
UV (EtOH) Ămax 283 nm, log ε 4,3. 1H-RMN (DMSO-dB)0ppm 10,07(=N0H),C-20,dispare după agitare cu D20,7,1 9(H,d,H-11),6,46(H,d,H10),5,87(H,d,H-1 3 ).
13C-RMN (DMS0-d6)0 ppm 207,72(0 9),1 72,46(0-1 ),1 49,83(020),147,1 2(0-1 1),142,1 4(013),134,86(0-12),118,90(C1 O), 1 03,89(0-1 ), 1 00,73(0T),96,05(0-1).
M+ 930.
Exemplul 2. Tilozinoximdimetilacetalul (Ib). O cantitate de 4,40 g (4,6 mmoli) de tilozindimetilacetal se dizolvă în 20 ml de piridină, apoi se adaugă 2,76 g (39,7 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină și se agită în atmosferă de azot, la temperatura ambiantă timp de 9 h. Amestecul de reacție se completează cu 200 ml de apă și apoi se alcalinizează cu soluție 1N de hidroxid de sodiu la valoarea pH-ului de 9, după care se concentrează sub presiune redusă și se extrage cu cloroform (1x200 ml). Stratul cloroformic se usucă pe carbonat de potasiu și se filtrează. Filtratul se evaporă până la sec, obținându-se 3,9 g (86,9%) de produs brut. 2 g din acest produs se purifică prin cromatografie pe 200 g de silicagel (sistemul A). Se obțin 1,5 g de produs pur din titlu, având următoarele caracteristici fizico-chimice: Rf(A) 0,443; Rf(B) 0,786 (sistemul B :cloroform-metanol-hidroxid de amoniu =6:1:0,1).
RO 113349 Bl
IR (KBr) 1710,1610 cm1,
UV (EtOH) Âmax 272 nm, log ε 4,18.
1H-RMN(DMS0-d6)0ppm 10,51(=N-0H), dispare după agitare cu
D20,7,07(1H,d,H-11),6,17(1H,d,H10),5,56(1H,d,H-13)3,46 (3H, s, 3 OCH3),3,37(3H,s,2OCH3],3,20(6H,s, 2x20-(0CH3) , 2,41 (6H, s, N(CH3)2).
M+ 976.
Exemplul 3. Tilozinoxima [Ic], 0 cantitate de 1,9 g (1,95 mmoli) de tilozinoximdimetilacetal (Ib) se dizolvă în 50 ml de acetonitril, după care se adaugă 50 ml de apă și 0,2 ml de acid trifluoracetic. După agitare timp de 3 h la temperatura ambiantă, se izolează conform procedeului cunoscut 1,15 g de produs brut, care se purifică pe coloană cu silicagel. Se obțin 0,65 g (35,8%) de produs cu următoarele caracteristici Rf (A) 0,314 1H-RMN (DMSO-dB)0ppm 10,65(=N-0H), dispare după agitare cu D20,9,65(1H,s,-CH0).
Exemplul 4. 4'-demicarosil-tilozinoximdimetilacetalul (Id). O cantitate de 2 g (2,45 mmoli) de 4'-demicarosil-tilozindimetilacetal (lld), 20 ml de piridină și 1,38 g (19,86 mmoli] de clorhidrat de hidroxilamină se agită în atmosferă de azot, timp de 4h, la temperatura ambiantă, după care se izolează în conformitate cu metoda descrisă în exemplul 2. Se obțin 1,7 g (83,4%) de produs cu următoarele caracteristici:
Rf(A) 0,253 ; Rf(D] 0,599 ;UV (EtOH) Âmax 272 nm, log ε 4,26;
IR(KBr)17O5, 1615 cm'1;
1H-RMN (DMSO-d6)0ppm 10,65(=N-0H), dispare după agitare cu D20, 3,20 (6H,s,2O-(0CH3)2).
Exemplul 5. 4'-demicarosil-tilozinoxima (le). O cantitate de 1,43 g (1,72 mmoli) de compus din titlul exemplului 4 (Id) se dizolvă în 40 ml de amestec (2,5:1) de soluție 0,1 N de HCI și CH3CN și se agită timp de 2 h la temperatura ambiantă. După aceea, produsul se izolează în mod cunoscut. Se obțin 0,95 g (70.3%) de produs cu caracteristicile următoare: Rf(A) 0,146; Rf(B) 0,468;UV (EtOH) Ămax 272 nm, log ε 4,26;
1H-RMN (DMS0-d6)0ppm 10,65(=NOH),dispare după agitare cu
D20,9,65(H,s,-CH0).
Exemplul 6. Tilozindioxima [If], O cantitate de 2,93 g(3,15 mmoli) de produs brut de la exemplul 1 (la) se dizolvă în 20 ml de metanol, după care se adaugă 1,6 ml de piridină și 0,22 g (3,16 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină și se refluxează în atmosferă de azot, timp de 10h. După răcire, se adaugă 40 ml de apă și amestecul se alcalinizează cu soluție 1N de hidroxid de sodiu la valoarea pH-ului de 9 și ulterior se concentrează la 1/3 din volum. Suspensia se agită timp de 1 h și se filtrează. Precipitatul obținut se resuspendă în 10 ml de apă, se agită timp de 10 min, se filtrează și se spală cu apă, apoi se agită timp de 10 min, se filtrează și se spală cu apă, obținându-se
1,4 g de produs. Filtratul inițial și cele de la spălări se combină și se extrag cu cloroform. Extractele combinate se spală cu apă și se usucă pe carbonat de potasiu, obținându-se 0,7 g de produs. Se obțin 2,1 g (70,6%) de produs cu următoarele caracteristici :IR(KBr) 1705, 1630 cm·1; UV(EtOH) Ămax 272 nm. log ε 4,2;
1H-RMN (DMS0-d6)6ppm 10,66 și 10,11(2x =N-OH),dispare după agitare cu D20.
Exemplul 7. Relomicinoxima (Ig). O cantitate de 15 g (16,6 mmoli) de relomicină (Ile) se dizolvă în 75 ml de piridină, după care se adaugă 5,64 g (81,2 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină și se agită în atmosferă de azot timp de 7h, la temperatura ambiantă. 13,8 g de produs brut se izolează în conformitate cu metoda descrisă în exemplul 6. 2,9 g de produs brut, se purifică pe coloană cu silicagel. Se obțin
1,2 g de produs pur, cu următoarele caracteristici: Rf(A) 0,302; Rf(C) (CH2CI2: CH30H-85:15);UV (EtOH) Ămax 272 nm, log ε 4,21;IR(KBr)1700, 1630 cm’1 1H-RMN (DMSO-dg)Sppm 10,66(=NOH),dispare după agitare cu D20.
13C-RMN (CDCI3]6 ppm 173,99(0-1),
RO 113349 Bl
60,45(0-9, C=N), 1 37,03(01 1),135,58(0-13),134,78(0-12),
117,07(0-10),105,21 (01),100,83(0
T),95,99(0-1).
M+ 788 ( micaroză).
Exemplul 8. 10,11,12,13-tetrahidrotilozinaldoximă [Ih] și 10,11,12,13tetrahidrotilozindioximă [li], 0 cantitate de 3,68 g (4 mmoli) de 10,11,12,13tetrahidrotilozină se dizolvă în 20 ml de metanol, după care se adaugă 1,38 g (20 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină și 1,06 g(10 mmoli) de carbonat de sodiu și se refluxează timp de 3 h. Apoi, se adaugă 40 ml de apă la amestecul de reacție răcit, pH-ul se ajustează la 7 cu soluție 1N de hidroxid de sodiu și se extrage cu cloroform. O cantitate de 3,2 g de produs brut se prezintă ca un amestec de doi compuși, separabili pe o coloană cu silicagel (sistemul A). Se obțin 0,95 g (25,4%) din produsul cel mai polar (Ih) cu următoarele caracteristici: Rf(B) 0,429 1H-RMN(DMSO-d6)0ppm 10,17(=N-0H, C-20),dispare după agitare cu D2Q.
13C-RMN(DMS0-d6]0ppm21 3,40(09), 171,22(0-1), 150,9(0-20), 104,91 (ΟΙ ’), 100,57(01 ’),96,17(01).
M+ 934.
Se obțin 0,9 g(23,7%) din produsul cel mai puțin polar (li) cu următoarele caracteristici: Rf(B) 0,366.
1H-RMN(DMSO-dB)0ppm 10,62 și 10,17 (2x=N-0H),dispare după agitare cu D20.
13ORMN(DMSO-d6)0ppm1 71,17(0 1), 150,79(020), 150,1 8(09), 104,74 (O1'), 100,51 (C-1 -),96,11 (C-1).
M+ 949.
Exemplul 9. 10,11,12,13-tetrahidrotilozinoximdimetilacetalul [Ij] . Din 4,25 g (4,4 mmoli) de 10,11,12,13tetrahidrotilozindimetil acetal (lig), dizolvate în 20 ml de piridină și 2,76 g (39,7 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină se obțin 3,5 g de produs brut, în conformitate cu metoda descrisă în exemplul 3. O cantitate de 1,5 g din produsul brut se purifică pe coloană cu silicagel (sistemul
A), obținându-se 1 g de produs pur din titlu cu următoarele caracteristici: IR (KBr) 1700, 1620 cm1.
1H-RMN(DMSO-d6)0ppm 10,65(=N-0H, C9), dispare după agitare cu D20,3,23(6H,s,2O-(0CH3)2).
13C-RMN(DMS0-d6)0ppm1 71,1 7(01),150,23(09).
Exemplul 10. 10,11,12,13-tetrahidrotilozinoxima [lk], Din 2 g (2,1 mmoli) de produs brut (Ij) de la exemplul 9, 50 ml de acetonitril, 50 ml de apă și 0,2 ml de acid trifluoracetic se izolează, în conformitate cu procedeul prezentat în descriere, 1,6 g de produs brut. După purificarea pe coloană cu silicagel, se obțin 1,2 g (61,2%) de produs cu următoarele caracteristici: 1H-RMN(DMS0-d6)6ppm10,65(=N-0H,O 9), dispare după agitare cu D20,9,65(H,s,-CH0). 13ORMN(DMSO-d6)0ppm 202,72(0-20), 171,17(01),150,18(0-9).
Exemplul 11. 10,11,12,13 - tetrahidrorelomicinoxima [II], Din 3,68 g (4 mmoli) de 10,11,12,13-tetrahidrorelomicină(llh), 20 ml de piridină și 1,38 g (19,86 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină se obțin, în conformitate cu procedeul din exemplul 6, 2,86 g (76,4%) de produs brut. O cantitate de 1,5 g de produs brut se purifică pe coloană cu silicagel (cloroform:etanol:acetat de amoniu 15%/85:15:1) ( sistemul D). Se obțin 1,06 g de produs cu următoarele caracteristici:IR (KBr) 1700, 1640 cm1. 1H-RMN(DMS0-d6)0ppm 9,95(=N-0H), dispare după agitare cu D20. 13ORMN(CDCI3)0ppm 172,30(01), 165,06(0-9, 0=9).
M+ 936.
Prezenta invenție se referă la obținerea noilor tilozinoxime, 10, 11, 12, 13-tetrahidrotilozinei, derivaților de 10,
11,12,13-tetrahidrotilozină și oximelor acestora, corespunzând următoarei formule generale:
RO 113349 Bl
în care R reprezintă CHO, CH20H, CH=NOH sau CH(0CH3)2;R1 și R 2 re10 prezintă =0 sau=NOH; R3 reprezintă gruparea micarosil sau un atom de hidrogen și-----reprezintă o legătură simplă sau o dublă legătură. Obiectul prezentei invenții reprezintă metodele de preparare a compușilor corespunzători formulei generale menționate. Materiile prime, intermediarii și produșii prezentelor metode ale invenției sunt cuprinși în formula generală de mai sus și sunt caracterizați prin următoarele semnificații:
| compus Ila | R=CHO | r1,r2=o | R3=micarosil | -----dublă legătură |
| compus llb | R=CHO | r1,r2=o | r3=h | -----dublă legătură |
| compus llc | R=CH(0CH3)2 | R1,R2=0 | R3=micarosil | -----dublă legătură |
| compus lld | R=CH(OCH2]2 | R1,Ra=O | R3=H | -----dublă legătură |
| compus Ile | r=ch2oh | R1,R2=0 | R3=micarosil | -----dublă legătură |
| compus llf | R=CHO | R1,R2=0 | R3=micarosil | -----legătură simplă |
| compus llg | R=CH(0CH3)2 | R1,R2=0 | R3=micarosil | -----legătură simplă |
| compus llh | r=ch2oh | R1,R2=0 | R3=micarosil | -----legătură simplă |
| compus la | R=CH=NOH | R1,R2=O | R3=micarosil | -----dublă legătură |
| compus Ib | R=CH(OCH3]2 | r1,r2=noh | R3=micarosil | -----dublă legătură |
| compus Ic | R=CHO | r1,r2=noh | R3=micarosil | -----dublă legătură |
| compus Id | R=CH(CH30)2 | r1,r2=noh | r3=h | -----dublă legătură |
| compus le | R=CHO | R1,R2=NOH | R3=H | -----dublă legătură |
| compus If | R=CH=NOH | R1,R2=N0H | R3=micarosil | -----dublă legătură |
| compus Ig | R=CH2OH | R1,R2=N0H | R3=micarosil | -----dublă legătură |
| compus Ih | R=CH-NOH | r1,r2=o | R3=micarosil | -----legătură simplă |
| compus li | R=CH=NOH | R1,R2=N0H | R3=micarosil | ------legătură simplă |
| compus Ij | R=CH(0CH3)2 | R1,R2=NOH | R3=micarosil | -----legătură simplă |
| compus Ik | R=CHO | R1,R2=N0H | R3=micarosil | -----legătură simplă |
| compus II | R=CH20H | R1,R2=N0H | R3=micarosil | -----legătură simplă |
genați cu clorhidrat de hidroxilamină sau cu sărurile obținute prin adiția de acid, locul și gradul de oximare depinzând de condițiile de reacție. Reacția poate fi
Oximele tilozinei și ale derivaților săi (compușii la-ll) sunt preparate în conformitate cu prezenta invenție prin oximarea tilozinei și derivaților ei hidroRO 113349 Bl efectuată cu 1 la 10 moli în exces de clorhidrat de hidroxilamină, în prezența unui exces de amină terțiară slab bazică (preferabil piridină) sau a unei baze anorganice (de exemplu carbonat de sodiu], în prezența unui solvent, cum ar fi alcool, sau în absența oricărui solvent ca mediu de reacție, la temperatura de O la 100°C, timp de 10 min la 10 h. Prezența grupărilor aldehidice la C-20 și cetonice la C-9 în tilozină (lia) fac posibilă obținerea mono și dioximderivaților. Oximarea selectivă a grupării C-20 în prezența grupării cetonice C-9 este atinsă prin reacția tilozinei (lla) cu un echivalent de clorhidrat de hidroxilamină în alcool, în prezența unei cantități limitate de bază (piridină sau carbonat de sodiu), la temperatura de O la 100°C, timp de câteva minute până la 10 h, obținânduse aldoxima dorită (compusul la). Pentru oximarea selectivă a grupării cetonice C-9, gruparea aldehidică este protejată, protejarea făcându-se prin acetalizarea acesteia, acetalii obținuți (compușii Ib, Id, Ik) sunt hidrolizați la grupările protejate, după care sunt izolate oximele C-9 dorite, tilozinoxima(lc), 4'-demicaroziltilosinoxima(lc) și 10,11,12,13-tetrahidrotilozinoxima (Ik). Prepararea dioximelor poate fi efectuată într-o singură etapă sau în două etape. Pentru obținerea tilozindioximei (If), se realizează prepararea în două etape prin reoximarea tilozinaldoximei izolate (compusul la). Prepararea
10,11,12,13-tetrahidrotilosindioximei se realizează printr-un procedeu într-o singură etapă, cu ajutorul unui exces 5 molar de clorhidrat de hidroxilamină, în prezența unui exces de 2,5 moli de carbonat de sodiu. Izolarea produsului se efectuează prin metode cunoscute, de exemplu, prin precipitare sau extracție cu solvenți din soluțiile apoase alcaline și evaporare la sec a reziduului. înaintea analizei spectrale, produșii sunt purificați pe coloană cu silicagel. Derivații 10, 11,
12,13-tetrahidro sunt identificați prin dispariția schimbărilor semnificative dienice în caracteristicile spectrului, dispariția caracteristicilor de semnal în domeniul 134-148 δ ppm în spectrul 13C-RMN și 5,5-7,3 δ ppm în spectrul 1H-RMN. In spectrul IR, dispariția dienonei induce deplasarea benzii carbonilului către lungimi de undă mai scurte. Pentru tilosinoxime în spectrul 13C-RMN, dispar caracteristicile semnalului carbonil în zona 20Q δ ppm și apar noi deplasări chimice în domeniul 150...165 δ ppm caracteristice pentru C=N. In spectrul 1H-RMN al aldoximelor obținute, dispar caracteristicile deplasării pentru aldehide în zona 9,6 δ ppm și apar unele noi în domeniul
10...10,7 δ ppm care corespund prezenței grupării =NOH și care dispar după agitarea cu D20. Invenția de față se referă la derivații tilosinoximelor și ai 10, 11, 12,13-tetrahidrotilosinoximelor (laIk], câțiva dintre aceștia prezentând activitate biologică semnificativă.
Activitatea antimicrobiană a unor compuși, conform prezentei invenții, a fost testată în laborator pe tulpini de Sarcina Iuțea și pe 50 de tulpini diferite izolate de la pacienți proaspeți. Concentrația minimă inhibitorie (MIC) a fost determinată prin diluție pe agar după cum este descris în metoda prezentată de M.D.Finegold și J.W.Martin, Diagnostic Microbiology, Mosby Comp.,St. Louis, 1982, p.536...640. Parte din rezultatele testelor sunt prezentate în tabelul care urmează. Produșii invenției sunt utilizați în compozițiile farmaceutice cuprinzând cantitatea eficientă de compuși noi, preparați conform prezentei invenții, o metodă de tratare umană și animal în caz de infecții.
RO 113349 Bl
Tabelul I. Concentrațiile inhibitorii minime [mcg/ml]3.
| Tulpina | Test nr. de tulpini | lle | llf | llh | la | ig | Ih | li | II |
| Streptom. pneumoniae | 3 | 0,5-1 | 0,5 | R | 0,5 | 0,5 | 1 | 2 | 64 |
| Strep. faecalis | 17 | 64 | 4-8 | R | 1-4 | R | - | - | R |
| Strep. agalact. | 2 | 16 | 1-2 | R | 0,5 | 64 | - | - | R |
| Strept. aureus | 13 | 4-16 | 2-4 | 32 | 1-4 | 64 | 8-16 | 16-32 | R |
| Staph. saproph. | 6 | 1-16 | 1-2 | R | 0,5-2 | 4-16 | 8 | 16 | - |
| Sarcina Iuțea | 4 | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0.5 | 0,5 | 1 | 0,5 |
Ile-relomicină llf-10,11, 12,13-tetrahidrotilosină llh-10,11,12,13-tetrahidrorelomicină la-tilosinaldoximă
Ig-relomicinoximă lh-1Q,11,12,13-tetrahidrotilosinalcoximă li-10,11, 12,13-tetrahidrotilosindioximă
11-10,11,12,13-tetrahidrorelomicinoximă
R-rezistent a-valorile MIC obținute se referă la peste 90% tulpini testate.
Claims (1)
- RevendicareProcedeu de preparare a unor derivați de tilozină cu formula generală în care R reprezintă CHO, R1 și Ra sunt 45 NOH, R3 este o grupă micarosil,----este dublă legătură (Ic) sau R este CHO, R1 și R2 sunt NOH, R3 este hidrogen, -----este dublă legătură (le) sau R este CHO, R1 și R2 sunt NOH, R3 este 50 micarosil,----- este legătură simplă (Ik), caracterizat prin aceea că, derivații de tilozină cu formula generală II:în care în care R este CH(OCH3)2, R1 este micarosil,-----este dublă legătură (lle); R este CH(OCH3)2 și R1 este H, -----este dublă legătură (lld); R este CH(0CH3)2, R1 este micarosil,-----este legătură simplă (llg), se supun oximării cu un exces de 8...9 molar de clorhidrat de hidroxiloximă și în prezența unui exces de piridină într-un curent de azot, timp de 4. ,.9h, la temperatura camerei, după care se obțin compuși cu formula geRO 113349 Bl nerală I, în care R reprezintă CH(OCH3)2,R1 și R2 sunt NOH, R3 reprezintă mi-carosil sau hidrogen și-----reprezintă legătură simplă sau dublă, după care se efectuează o dezacetilare a acestora 5 într-o soluție apoasă de acetonitril în prezența unei cantități catalitice de acid trifluoracetic sau acid clorhidric, obținându-se derivații de tilozină cu formulaI, în care R este CH=NOH, R1, R2 sunt io oxigen, R3 este micarosil,-----este dubla legătură (la); R este CH=NOH, R1, R2 sunt NOH, R3 este micarosil,----reprezintă dubla legătură (If); R este CH2OH, R1, R2 sunt NOH, R3 este is micarosil,-----este dubla legătură (Ig);R este CH=NOH, R1, R2 sunt oxigen, R3 este micarosil, ----- este legătură simplă (Ih); R este CH=NOH, R1, R2 sunt NOH, R3 este micarosil,-----repre- 20 zintă legătură simplă (li); R este CH20H, R1, R2 sunt NOH, R3 este micarosil, ----- este legătură simplă (II); iar derivații având formula generală II, în care R este CHO, R1 este micarosil,-----este dubla legătură (Ha); R esteCH2OH, R1 micarosil,-----este dubla legătură (Ile), R este CHO, R1 este micarosil,-----reprezintă legătură simplă (llh), se supun oximării cu un exces molar de 1...5 de clorhidrat de hidroxilamină în soluție alcoolică, în prezență de piridină sau carbonat de sodiu sau în prezență de piridină și un solvent într-un curent de azot, timp de 15 min...9 h, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux, după care, când se obține compusul cu formula (la), se efectuează o nouă oximare cu o cantitate echimolară de clorhidrat dd hidroxilamină în metanol, în prezență de piridină, în curent de azot, la temperatura de reflux, timp de 10 h, obținându-se un compus cu formula If, în care R este CH=NOH, R1 și R2 sunt NOH, R3 este micarosil, -----ește legătură dublă.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU674/87A YU45033B (en) | 1987-04-14 | 1987-04-14 | Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113349B1 true RO113349B1 (ro) | 1998-06-30 |
Family
ID=25550944
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO148895A RO113349B1 (ro) | 1987-04-14 | 1988-04-12 | Procedeu de preparare a unor derivati de tilozina |
| RO133024A RO104952B1 (en) | 1987-04-14 | 1988-04-12 | Preparation process for tylosine derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO133024A RO104952B1 (en) | 1987-04-14 | 1988-04-12 | Preparation process for tylosine derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023240A (ro) |
| EP (1) | EP0287082B1 (ro) |
| JP (1) | JPS63313797A (ro) |
| CN (1) | CN1022569C (ro) |
| AT (1) | ATE103289T1 (ro) |
| BG (1) | BG49826A3 (ro) |
| CA (1) | CA1325424C (ro) |
| CZ (2) | CZ283995B6 (ro) |
| DD (1) | DD272304A5 (ro) |
| DE (1) | DE3888563T2 (ro) |
| ES (1) | ES2053605T3 (ro) |
| HU (2) | HU201089B (ro) |
| PL (1) | PL155812B1 (ro) |
| RO (2) | RO113349B1 (ro) |
| SI (1) | SI8710674B (ro) |
| SK (1) | SK253488A3 (ro) |
| SU (2) | SU1708158A3 (ro) |
| YU (1) | YU45033B (ro) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2638458A1 (fr) * | 1988-10-27 | 1990-05-04 | Adir | Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| YU149889A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-28 | Pliva Zagreb | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
| US5140014A (en) * | 1989-11-13 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Rosaramicin derivatives and method of treating bacterial infections |
| JPH04164093A (ja) * | 1990-10-25 | 1992-06-09 | Mercian Corp | 新タイロシン誘導体 |
| SI9012363A (sl) * | 1990-12-14 | 1998-04-30 | Pliva | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov |
| HRP960509A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
| HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
| HRP990129B1 (en) * | 1999-05-03 | 2003-10-31 | Pliva D D | New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof |
| HRP990192A2 (en) * | 1999-06-11 | 2001-04-30 | Pliva D D | 4'-DEMICAROZYL-8a-AZA-8a-HOMOTHILOSINE DERIVATIVES |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
| MX2009000393A (es) * | 2006-07-13 | 2009-01-29 | Eco Animal Health Ltd | Uso de la tilvalosina como agente antiviral. |
| WO2008012343A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Intervet International B.V. | Macrolide synthesis process |
| CN117510561B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-02 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910892A (en) * | 1971-03-23 | 1975-10-07 | Hoffmann La Roche | Benzodioxane derivatives |
| CH630391A5 (en) * | 1975-02-28 | 1982-06-15 | Scherico Ltd | Process for preparing derivatives of rosaramicin |
| US4205163A (en) * | 1977-11-08 | 1980-05-27 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Tylosin derivatives |
| DE2826760A1 (de) * | 1978-06-19 | 1980-01-03 | Hoechst Ag | Derivate des 1,2,4-triazols |
| NL8004922A (nl) * | 1979-09-19 | 1981-03-23 | Toyo Jozo Kk | Deformyltylosinederivaten. |
| US4357325A (en) * | 1981-04-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Methods of controlling Pasteurella infections |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| NZ203684A (en) * | 1982-04-05 | 1986-06-11 | Merck Sharp & Dohme | Granular formulation for the stabilization of unstable drugs or food supplements |
| US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| GB8405087D0 (en) * | 1984-02-27 | 1984-04-04 | Omura S | Antibiotic |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| JPS61191692A (ja) * | 1985-02-20 | 1986-08-26 | Toyo Jozo Co Ltd | Ｃ−１９−修飾デホルミルデスマイコシン誘導体 |
| JPS62221695A (ja) * | 1986-03-24 | 1987-09-29 | Microbial Chem Res Found | タイロシンオキシム誘導体およびその製造法 |
| PT87417B (pt) * | 1987-05-06 | 1992-08-31 | Adir | Processo para a preparacao de novos compostos macrolidos |
| JPH02221695A (ja) * | 1989-02-22 | 1990-09-04 | Hitachi Ltd | ロータリ圧縮機 |
| JP3141148B2 (ja) * | 1995-08-08 | 2001-03-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 縮合インダン誘導体及びその塩 |
-
1987
- 1987-04-14 YU YU674/87A patent/YU45033B/xx unknown
- 1987-04-14 SI SI8710674A patent/SI8710674B/sl unknown
-
1988
- 1988-04-12 RO RO148895A patent/RO113349B1/ro unknown
- 1988-04-12 RO RO133024A patent/RO104952B1/ro unknown
- 1988-04-13 SK SK2534-88A patent/SK253488A3/sk unknown
- 1988-04-13 HU HU881898A patent/HU201089B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 PL PL1988271797A patent/PL155812B1/pl unknown
- 1988-04-13 AT AT88105905T patent/ATE103289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 JP JP63089161A patent/JPS63313797A/ja active Pending
- 1988-04-13 SU SU884355567A patent/SU1708158A3/ru active
- 1988-04-13 EP EP88105905A patent/EP0287082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 CA CA000564033A patent/CA1325424C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 BG BG083745A patent/BG49826A3/xx unknown
- 1988-04-13 CZ CS882534A patent/CZ283995B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 ES ES88105905T patent/ES2053605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 US US07/180,940 patent/US5023240A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 CN CN88102128A patent/CN1022569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 DE DE3888563T patent/DE3888563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 DD DD88314704A patent/DD272304A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 CZ CZ973998A patent/CZ285278B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-27 SU SU894613684A patent/SU1731063A3/ru active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00625P patent/HU211975A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL271797A1 (en) | 1989-01-23 |
| DD272304A5 (de) | 1989-10-04 |
| YU67487A (en) | 1988-12-31 |
| DE3888563T2 (de) | 1994-09-29 |
| CN88102128A (zh) | 1988-12-21 |
| SK278558B6 (en) | 1997-09-10 |
| SI8710674B (sl) | 1998-06-30 |
| SU1708158A3 (ru) | 1992-01-23 |
| EP0287082A2 (en) | 1988-10-19 |
| HU201089B (en) | 1990-09-28 |
| CZ253488A3 (cs) | 1998-06-17 |
| SI8710674A (en) | 1996-08-31 |
| SK253488A3 (en) | 1997-09-10 |
| JPS63313797A (ja) | 1988-12-21 |
| SU1731063A3 (ru) | 1992-04-30 |
| CA1325424C (en) | 1993-12-21 |
| RO104952B1 (en) | 1995-01-23 |
| EP0287082A3 (en) | 1990-04-18 |
| ATE103289T1 (de) | 1994-04-15 |
| CZ283995B6 (cs) | 1998-07-15 |
| HU211975A9 (en) | 1996-01-29 |
| HUT46924A (en) | 1988-12-28 |
| BG49826A3 (en) | 1992-02-14 |
| CZ285278B6 (cs) | 1999-06-16 |
| ES2053605T3 (es) | 1994-08-01 |
| US5023240A (en) | 1991-06-11 |
| PL155812B1 (en) | 1992-01-31 |
| DE3888563D1 (de) | 1994-04-28 |
| EP0287082B1 (en) | 1994-03-23 |
| YU45033B (en) | 1991-06-30 |
| CN1022569C (zh) | 1993-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| RO113349B1 (ro) | Procedeu de preparare a unor derivati de tilozina | |
| RU2045533C1 (ru) | О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а | |
| DD216017A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4"-epi-9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| CA2253451A1 (en) | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives | |
| JP3056035B2 (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，１１−環式カルバメート | |
| EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| Narandja et al. | Structure-activity relationship among polyhydro derivatives of tylosin | |
| US4124755A (en) | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
| IE46661B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| EP0448035B1 (en) | Oleandomycin oximes, preparation and use thereof | |
| CA1202619A (en) | Intermediates for the preparation of n-methyl 11-aza- 10-deoxo-10-dihydroerythromycin a | |
| JPH0136834B2 (ro) | ||
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| CA2217785A1 (en) | Novel polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation | |
| Naranda et al. | New Dihydro and Tetrahydro Derivatives of Desmycosin III. The Opening of Oxirane Ring of 12, 13-Epoxydesmycosin | |
| CA1128506A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin a derivatives | |
| RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
| JPH05194577A (ja) | １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途 | |
| MXPA97005190A (en) | Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra |