PL157779B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych cukruPierwszenstwo:23.09.1987.DE,P.3731953.1 PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych cukruPierwszenstwo:23.09.1987.DE,P.3731953.1 PL PL PLInfo
- Publication number
- PL157779B1 PL157779B1 PL1988274862A PL27486288A PL157779B1 PL 157779 B1 PL157779 B1 PL 157779B1 PL 1988274862 A PL1988274862 A PL 1988274862A PL 27486288 A PL27486288 A PL 27486288A PL 157779 B1 PL157779 B1 PL 157779B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- compound
- protecting groups
- free
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- -1 3- (R) -hydroxytetradecanoyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDCDVTWILZGAIG-HXUWFJFHSA-N (3r)-3-phenylmethoxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=O)OCC1=CC=CC=C1 NDCDVTWILZGAIG-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000006666 Shwartzman Phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- IBRLAFRWNDKYHW-OMAZWCTOSA-N (3r)-3-phenylmethoxy-n-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]tetradecanamide Chemical compound C([C@@H](CCCCCCCCCCC)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IBRLAFRWNDKYHW-OMAZWCTOSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- DRYNWBQTTUKLQD-STUKOUKJSA-N [(2r,3s,4r,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]-4-[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]oxy-6-phosphonooxyoxan-3-yl] (3r)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)N[C@H]1[C@@H](OP(O)(O)=O)O[C@H](CO)[C@@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC DRYNWBQTTUKLQD-STUKOUKJSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical class OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002302 glucosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001759 immunoprophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- HEHQDWUWJVPREQ-XQJZMFRCSA-N lipid X Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](O)CC(=O)N[C@H]1[C@@H](OP(O)(O)=O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC HEHQDWUWJVPREQ-XQJZMFRCSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- CLVOYFRAZKMSPF-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CLVOYFRAZKMSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
- C07H13/06—Fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych pochod nych cukru, o wzorze 1, w którym R 1, R 1 i R 3 niezaleznie oznaczaja ewentualnie podsta- wiona grupe acylowa, w postaci wolnej lub w postaci soli, znamienny tym, ze usuwa sie grupy zabezpieczajace z odpowiedniego zwiazku o wzorze 2, w którym R i R' oznaczaja grupy zabezpieczajace, a R 1',R 2'i R 3'm aja znaczenia okreslone powyzej odpowiednio dla R 1,R 2 i R 3 z warunkiem, ze wystepujaca w nich kazda grupa hydroksylowa jest w postaci zabezpie- czonej i odzyskuje sie wytworzony zwiazek w postaci wolnej lub w postaci soli. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cukru, mianowicie nowych pochodnych a-D-glukopiranozy.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawione są wzorem 1, w którym R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają ewentualnie podstawioną grupę acylową, w postaci wolnej lub w postaci soli.
Struktura pierścieniowa ma konfigurację a-D-glukopiranozy.
Grupa acylowa korzystnie jest grupą alkilokarbonylową zawierającą 4 do 20, korzystnie 12 do 16, a zwłaszcza 14 atomów węgla, która może być ewentualnie monopodstawioną w pozycji 3 grupą hydroksylową lub acyloksylową, przy czym część acylowa grupy acyloksylowej korzystnie ma znaczenie określone powyżej jako korzystne dla grupy acylowej, a atom węgla w pozycji 3 może mieć wówczas konfigurację R lub S. W związkach o wzorze 1R1, R2 i R3 mogą zatem występować w postaci achiralnej lub mieć konfigurację R lub S. Gdy występują w postaci chiralnej, wówczas korzystna jest konfiguracja R.
Konfiguracja nie ulega zmianie w czasie przeprowadzania opisanych tu procesów, mianowicie, gdy jako związki wyjściowe stosuje się związki R, S lub w postaci racemicznej, wówczas otrzymuje się odpowiednie związki R, S lub, odpowiednio, związki racemiczne.
Grupa acylowa korzystnie jest podstawiona.
Korzystnym podstawnikiem grupy acylowej jest grupa hydroksylowa. R1, R2 i R3 korzystnie są takie same.
Podgrupę związków o wzorze 1 stanowią związki, w których R1, R2 i R3 mają znaczenia określone powyżej, z warunkiem, że R2 i R3 są takie same, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. W tej podgrupie R1 może, lecz nie musi być takie same jak R2 i R3.
Inną podgrupę związków o wzorze 1 stanowią związki, w których R1, R2 i R3 są określone powyżej, z zastrzeżeniem, że gdy Ri oznacza grupę 3-hydroksydodekanoilową lub 3-hydroksyheksadekanoilową, wówczas co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupę inną niż dodekanoilowa, 3-(R)-h ydroksydodekanoilowa lub 3-(R--hydroksy-dodek-5-cis-enoilowa. W podgrupie R1, R2 i R3 mają znaczenia określone powyżej, z zastrzeżeniem, że R1 oznacza grupę inną niż --hydroksydodekanoilowa lub 3-hydroksyheksadekanoilowa, a R2 i R3 mają znaczenia inne niż grupa dodekanoilowa, 3-hydroksydodekanoilowa lub --hydroksy-dodek-5-enoilowa.
157 779
Dalszą podgrupę związków o wzorze 1 stanowią związki, w których R2 i R3 mają wyżej określone znaczenie, a R1 oznacza grupę alkilokarbonylową zawierającą 4 do 20 atomów węgla, ewentualnie podstawioną w pozycji 3 grupą hydroksylową. W podgrupie R1 i R2 oznaczają grupę alkilokarbonylową o całkowitej liczbie atomów węgla 4 do 20, ewentualnie podstawioną w pozycji 3 jedną grupą hydroksylową. W podgrupie R1, R2 i R3 oznaczają grupę alkilokarbonylową o całkowitej liczbie atomów węgla 4 do 20, ewentualnie monopodstawioną w pozycji 3 grupą hydroksylową. W podgrupie R1, R2 i R3 oznaczają grupę alkilokarbonylową o całkowitej liczbie atomów węgla 4 do 20 monopodstawioną w pozycji 3 grupą hydroksylową.
Struktura związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest zbliżona do struktury lipidu A bakterii gram-(-) i jego monocukrowego prekursora, lipidu X oraz do struktury związków ujawnionych np. w następujących publikacjach: Sandoz EP 180608, WARF WO 86/05687, Sandoz WO 87/00174.
Jednakże przed datą niniejszego zgłoszenia 2,3,4-triacylowane glukozaminy nie były opisane jako składniki lub pochodne lipidu A. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają ponadto szczególnie korzystne właściwości farmakologiczne.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci soli polega na usunięciu grup zabezpieczających z odpowiedniego związku o wzorze 2, w którym R i R' oznaczają grupy zabezpieczające, a R/, R2' i R3' mają znaczenia określone powyżej dla, odpowiednio, R1, R2 i R3, z zastrzeżeniem, że występująca w nich każda grupa hydroksylowa jest w postaci zabezpieczonej, i odzyskaniu wytworzonego związku o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci soli.
Sposób według wynalazku, w zależności od charakteru grup zabezpieczających, można prowadzić tylko w jednym etapie lub w kilku następujących po sobie etapach. Gdy grupy zabezpieczające są grupami, które można odszczepiać na drodze hydrogenolizy, takimi jak grupa benzylowa lub trifenylometylowa, usunięcie grup zabezpieczających można np. przeprowadzić hydrogenolitycznie, np. przez uwodornienie nad palladem na węglu drzewnym.
Jako grupy zabezpieczające wykorzystuje się grupy zabezpieczające zwykle stosowane w chemii cukrów. R' np. może być grupą trifenylometylową. Zalecane grupy zabezpieczające grupę fosforanową lub hydroksylową są także zwykle znane, np. grupa benzylowa.
Wytworzone związki o wzorze 1 można odzyskiwać z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczać znanymi metodami.
Związki o wzorze 1 można odzyskiwać w postaci wolnej lub w postaci soli. Korzystne sole stanowią np. sole z zasadowymi hydrofitowymi związkami takimi jak tris/hydroksymetylo/aminometan i L-lizyna. Sole można wytwarzać z wolnych zasad znanym sposobem i odwrotnie.
Związki stosowane jako substraty można wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami.
Związki o wzorze 2 można wytwarzać np. przez acylowanie odpowiednich związków o wzorze 3, w którym R i R' są określone powyżej, a R4, Rs i Re oznaczają atom wodoru lub mają znaczenia określone powyżej dla, odpowiednio, R1, R2 i R3, z zastrzeżeniem, że zawarta w nich każda grupa hydroksylowa jest zabezpieczona, oraz że co najmniej jeden z podstawników R4, Rs i Re oznacza atom wodoru.
Acylowanie korzystnie prowadzi się w obniżonej temperaturze, np. w około 4°C. Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku takim jak węglowodór, np. chlorek metylenu. Środek acylujący może np. być uzupełniony dicykloheksylokarbodiimidem i 4-dimetyloaminopirydyną.
Związki o wzorze 3 można wytwarzać np. wychodząc ze związku o wzorze 4 przez odpowiednie zabezpieczenie i podstawienie grup OH i NH2 stosując metody ogólnie znane w chemii cukrów. Wybór grup zabezpieczających zależy od położenia odpowiednich grup OH i NH2, a grupa OH lub, odpowiednio NH2, która jest przeznaczona do acylowania w następnym etapie, ma pozostać niezabezpieczona. Po pierwszym etapie acylowania np. grupy NH2 i/lub grupy OH, przeprowadza się etap usuwania grup zabezpieczających. Po etapie usuwania grup zabezpieczających następuje etap selektywnego zabezpieczania, w którym pozostawia się jedną lub więcej grup OH niezabezpieczonych. Następnie można znów przeprowadzić acylowanie inną grupą acylową. Powtarzanie podobnych etapów reakcji pozwala na wytworzenie związków z trzema różnymi grupami acylowymi. We wzorze 4 konfiguracja grupy OH w pozycji 1 jest obojętna, wprowadzenie grupy
157 779 fosforanowej prowadzi do związków o konfiguracji wskazanej we wzorze 3 w odpowiedniej pozycji.
Należy zauważyć, że w każdym przypadku przed każdym etapem acylowania grupa OH w pozycji 6 musi być zabezpieczona, ponieważ ta grupa ma być nie acylowana. To samo dotyczy reszty fosforanowej, która musi być zabezpieczona przed każdym etapem acylowania. Resztę fosforanową można np. wprowadzić przez reakcję związku metaloorganicznego takiego jak butylolit ze związkiem o wzorze 4 lub częściowo acylowaną jego pochodną, ewentualnie zawierającym w pozycji 6 zabezpieczoną grupę hydroksylową i następnie dodanie np. chlorofosforanu dibenzylu do mieszaniny reakcyjnej. Reakcję ze związkiem metaloorganicznym korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, np. w cyklicznym eterze takim jak tetrahydrofuran. Temperatura reakcji korzystnie jest obniżona, np. -50°C. Rozpuszczalnikiem jest alifatyczny węglowodór taki jak heksan. Grupy hydroksylowe reszty fosforanowej są zabezpieczone, np. grupą benzylową.
Jeśli sposób wytwarzania związków wyjściowych nie jest w opisie szczegółowo przedstawiony, związki te są znane lub można je wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami lub w sposób analogiczny do znanych sposobów, np. analogicznie do sposobów opisanych w przykładach.
Związki o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, określonej także jako związek wytwarzany sposobem według wynalazku, mają aktywność farmakologiczną. Są zatem wskazane do stosowania jako środki farmaceutyczne.
Zwłaszcza związki wytwarzane sposobem według wynalazku wywierją wpływ na nieswoistą oporność przeciwdrobnoustrojową. Widać to np. w następujących testach:
1. Określenie aktywności endotoksycznej w teście z lizatem limulus-amebocyty.
2. Indukowanie wstrząsu endotoksyną u myszy.
3. Posocznica bakteryjna u myszy z neutropenią (liczba drobnoustrojów na mysz, np. Pseudomonasaeruginosa 12:około6X 104;E.coli 120:około2X 106; Staph. aureus 113:ok oło2X 106; Candida albicans 124: około 2X 104).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku w znaczący sposób poprawiają czas przeżycia i liczbę osobników, które przeżyły, w stosunku do zakażonej grupy kontrolnej nietraktowanej w przypadku eksperymentalnego zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi (np. Pseudomonas i E. coli) jak również bakteriami Gram-dodatnimi (np. Staph. aureus) lub drożdżami (np. Candida albicans), po podaniu pozajelitowym.
4. Aktywacja metabolizmu utleniającego garnulocytów obojętnochłonnych we krwi ludzkiej.
5. Oznaczanie współczynnika oczyszczania krwi z nośnikiem węglowym.
6. Zakażenie opryszczką u myszy.
W eksperymentalnym zakażeniu HSV-1, związki wytwarzane sposobem według wynalazku powodują znaczną poprawę w przebiegu chroby, czasie przeżycia i liczbie osobników przeżywających w stosunku do kontrolnej grupy nietraktowanej. Takie skutki obserwuje się po jednorazowym podaniu i. p. lub s. c. pomiędzy 0 lub -1 i +6 dniem.
7. Indukowanie CSF (czynnika stymulującego kolonizację).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku indukują u myszy CSF w różnych zakresach, dzięki czemu obserwuje się także różnice w czasie i kinetyce w aktywności CSF. Właściwość ta mogłaby być korzystna w zastosowaniu leczniczym.
8. Indukowanie interlaukiny-1 (IL-1).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują w różnym zakresie (w stężeniach 0,l-50pg/ml) zdolność do indukowania powstawania IL-1 w makrofagach.
9. Indukowanie tolerancji na LPS (endotoksynę) (tolerancja letalna).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wywołują tę tolerancję już po jednorazowym podaniu i. p. w dawce 0,25 mg/mysz. Z myszami uprzednio traktowanymi (z tolerancją) przeprowadza się LPS-challenge w dawce 0,01 pg LPS + 8 mg galaktozaminy/myszi. p. w różnych terminach (1 dzień do 3 tygodni) po ostatnim traktowaniu. W porównaniu z próbą challenge w nietraktowanej grupie kontrolnej przeżywa dużo większa liczba zwierząt, zwłaszcza po kilkakrotnym podaniu (3 razy).
Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają aktywność przeciwzapalną, zwłaszcza w nieswoistych zapaleniach wywołanych immunologicznie oraz wywołanych nadwrażliwością i w reakcjach alergicznych.
157 779
Aktywność tę można zademonstrować w różnych testach np. przez badanie wpływu na syntezę prostaglandyny in vitro i in vivo. Stwierdza się znaczne zahamowanie powstawnaia PGE2 indukowanego LPS lub zymosanem. Zahamowanie uwalniania PGE2 indukowanego przez LPS przez otrzewnowe leukocyty mysie po uprzednim traktowaniu badanymi związkami mierzy się in vivo i w porównaniu z grupą kontrolną stwierdza się znacznie zmniejszenie uwalniania PGE2.
W dalszym teście mierzy się wpływ na aktywność prokoagulacyjną (PCA).
Dodatek badanego związku zmniejsza PCA wywołaną przez LPS w porównaniu z wartościami uzyskanymi w badaniu kontrolnym, wyrażonymi przez wzrost czasu koagulacji. Wstępne traktowanie badanym związkiem daje podobne wyniki w zmniejszaniu PCA.
Można wykazać in vivo wpływ na PCA mysich leukocytów otrzewnowych, indukowaną przez LPS, po wstępnym potraktowaniu badanym związkiem. PCA leukocytów otrzewnowych królika można zmniejszyć po indukowaniu uogólnionej reakcji Shwartzmana i przez wstępne traktowanie LPS lub związkiem, odpowiednio.
Po wstępnym potraktowaniu LPS lub badanym związkiem obserwuje się prawie całkowite zahamowanie reakcji Shwartzmana.
Ponadto związki o wzorze la i 3 wykazują aktywność przeciw nowotworom, którą przedstawiono w następujących testach:
1. Indukowanie czynnika martwicy nowotworów (TNF).
2. Test na czerniaka B16F1.
Stwierdzono, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają aktywność immunoprofilaktyczną, która ujawnia się w zmniejszeniu liczby przerzutów czerniaka B16F 1w płucach. W teście na aktywność terapeutyczną myszy traktuje się 3,6,8,10,13 i 15-go dnia po wszczepieniu komórek nowotworowych. W tym teście także obserwuje się znaczne zmniejszenie liczby przerzutów.
Opis metod stosowanych w wymienionych powyżej testach farmakologicznych 1 do 9 jest opublikowany w WO 87/00174.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wskazane są zatem do stosowania jako modulatory nieswoistej oporności przeciwdrobnoustrojowej w ogólnym podwyższaniu odpowiedzi immunologicznej i w podwyższaniu nieswoistej odporności. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są zatem użyteczne w leczeniu lub w leczeniu podtrzymującym (t. j. wraz z innymi swoistymi lub podtrzymującymi formami leczenia) stanów związanych z obniżoną odpowiedzią immunologiczną, zwłaszcza z obniżoną humoralną odpowiedzią immunologiczną i/lub ze zmniejszoną reakcją nadwrażliwości typu późnego, oraz w leczeniu stanów, w których zwykle wskazana jest modulacja odpowiedzi immunologicznej. Szczególnie, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu lub w leczeniu podtrzymującym stanów patologicznych opartych na idiopatycznych niedoborach immunologicznych lub immunologicznej niewydolności typu napotykanego u pacjentów w wieku starczym lub u pacjentów z ciężkimi oparzeniami lub ogólnymi zakażeniami. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są także użyteczne w leczeniu lub w leczeniu podtrzymującym chorób wirusowych (takich jak rozsiana opryszczka, postępująca ospa i rozsiana ospa wietrzna), Morbus Hodgkina i innych złośliwych nowotworów. Ponadto związki wytwarzane sposobem według wynalazku są wskazane do stosowania w celu zapobiegania wstrząsowi wywołanemu endotoksyną, np. w wypadkach, oparzeniach i interwencjach chirurgicznych oraz jako środki przeciwzapalne.
W wyżej wymienionych zastosowaniach dawki będą oczywiście zmieniać się w zależności od stosowanego związku, sposobu podawania i potrzebnego leczenia. Zwykle zadowalające wyniki uzyskuje się przy podawaniu w dawce dziennej lub przy podawaniu jedynie dla uzyskania efektu wspomagającego, np. w leczeniu podtrzymującym, od około 0,0015 mg/kgdo około 1 mg/kg wagi ciała leczonego osobnika. Związki podaje się np. pozajelitowo, korzystnie i.p. Dla większych ssaków wskazana jest całkowita dawka dzienna w zakresie od około 0,1 mg do około 70 mg, dogodnie podana, w przypadku dawki dziennej, w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie w postaci dawki jednostkowej zawierającej od około 0,025 do około 35 mg związków ewentualnie w postaci o przedłużonym działaniu. Wskazana całkowita pojedyncza dawka wspomagająca jest w zakresie do 70 mg związków.
157 779
Z uwagi na aktywność immunomodulacyjną związki wytwarzane sposobem według wynalazku są także wskazane do stosowania jako leki wspomagające w szczepionkach. W tym celu wskazana dawka jest od około 0,5 mg do około 100 mg, korzystnie około 70 mg, podawana w dniu szczepienia i ponownie taka sama dawka 2 do 4 tygodni później.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku umożliwiają zatem zwalczanie chorób i zakażeń opisanych powyżej przez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do wytwarzania środków farmaceutycznych, które zawierają związek wraz z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem i mogą by wytwarzane konwencjonalnym sposobem, np. przez mieszanie z konwencjonalnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami. Można je wytwarzać np. w postaci roztworów do iniekcji lub w układach tłuszczowych.
Szczególnie korzystny w powyższych wskazaniach jest związek z przykładu I.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do stosowania jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza jako immunomodulatory, jako środki przeciwwirusowe i przeciwzapalne.
W następujących przykładach, które ilustrują sposób według wynalazku, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Przykład I. 1-fosforan 2-deoksy-2-[3-/R/-hydroksytetradekanamido]-3,4-di-0-[3-/R/-hydroksytetradekanoilo]-a-D-glukopiranozy.
(Ri, R-, R3 = 3-/R/-hydroksytetradekanoil)
500 mg 1-dibenzylofosforanu 2-[3-/R/-benzyloksytetradekanamido]-3,4-di-0-[3-/R/-benzyloksytetradekanoilo]-2-deoksy-6-0-trifenylometylo-a-D-glukopiranozy rozpuszcza się w 150 ml układu tetrahydrofuran/woda 4:1 i wytworzoną mieszaninę poddaje się uwodornieniu pod normalnym ciśnieniem przez 12 godzin stosując 500 mg palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i znów poddaje się uwodornieniu z 500 mg palladu na węglu; operację tę powtarza się jeszcze dwa razy (czas reakcji: 48 godzin). Katalizator odsącza się, oddestylowuje się tetrahydrofuran, wodną zawiesinę rozcieńcza się 10 ml wody i liofilizuje. Uzyskuje się związek tytułowy: Rf — 0,4 (w układzie chlorofo rm/metanol/woda/kwas octowy 80:25:5:5), [ct]20d — +22° (c = 0,l w układzie chloroform/metanol 3:1).
Wytwarza się także sól z mono-tris/hydroksymetylo/aminometanem.
Związek wyjściowy wytwarza się następującym sposobem.
a) Do roztworu 2 g 2-[3-/R/-benzy loksy tet radekana mido]-2-deo ksy-6-0-trifenylometylo-D-glukopiranozy w 270 ml absolutnego tetrahydrofuranu oziębionego do -60° dodaje się 2,55 ml 1,6 M roztworu butylolitu w heksanie. Po 5 minutach wkrapla się w tej samej temperaturze roztwór 1.21 g chlorofosforanu dibenzylu w 4 ml benzenu. Miesza się przez 20 minut w temperaturze -60°, pH doprowadza się do 7 i odparowuje się rozpuszczalnik do suchości. Pozostałość bezzwłocznie poddaje się chromatografii (toluen/ester kwasu octowego 1:1). Uzyskuje się 1-dibenz.ylofosforan 2-[3-/R/-benzylo ksytetradekanarmdo-^-deoksy-6-0-trifenylometylo-ćf-D-glukopiranozy (Rf — 0,47 w układzie toluen/ester kwasu octowego 1:1).
b) Do roztworu 1,1 g związku wytworzonego sposobem opisanym w p.a), 1 g kwasu 3-/R/benzyloksytetradekanowego i 40 mg 4-dimetyloaminopirydyny w 20 ml suchego dichlorometanu oziębionego do 0° dodaje się 619 mg dicykloheksylokarbodimidu. Po 30 minutach przenosi się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, po 4 godzinach roztwór przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii w układzie toluen/ester kwasu octowego 4:1. Uzyskuje się 1-dibenzylofosforan 2-[3-/R/-benzyioksytetradekαnamido]-3,4-di-0-[3-/R/-benzyloksytetradekanoilo]-2-deoksy-6-0-trifenylometylo-a-D-glukopiranozy (Rf = 0,75 w układzie toluen/ester kwasu octowego 4:1).
Przykład II. 1-fosforan 2-deoksy-2-[3-/R/-hydroksytetradekanamido]-3-0-[3-/R/-hydtoksytetradekanoilo]-4-0-tetradekanoilo-o-D-giukopitanozy.
(R1, R2 = 3-/R/-hydroksytetradekanoil; R3 — tetradekanc^il).
Związek tytułowy (Rf 0,45 w układzie chloroform/metanol/woda/kwas octowy 80:25:5:5) wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie I wychodząc z 1 ^-^^^^^z^^^^os^^ranu 2-[3-/R/-benzyloksytetradekanαmido]-3-0[[3-/R/-benzyloksytetrαdekαnoilo]-2[deoksy-4[0-tettadekanO[ iio-6-O-[rifenylo-metylo-α-D-glukopirαnozy.
Związek wyjściowy wytwarza się następującym sposobem.
157 779
a) 2,58 g imidazolu i 5,03 g l,3.dichloro-l,l,3,3-tetraizopropylo-disiloksanu miesza się przez4 godziny w 10° w 65 ml dimetyloformamidu. Roztwór ten wkrapla się w -10° i pod argonem do roztworu 5,45 g 2-deoksy-2-[3-/R/-benzyloksytetradekanamido]-D-glukopiranozy w 150 ml dimetyloformamidu. Po 90 minutach dodaje się około 3 ml metanolu, oddestylowuje się dimetyloformamid, do pozostałości dodaje się dichlorometan i wodę, fazę organiczną suszy się i oddestylowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii w układzie toluen/ester kwasu octowego 2:1. Uzyskuje się 2-[3-/R/-benzyloksytetradekanamido]-2-deoksy-4,6-0-/1,1,3,3-tetraizopropyk>disiloksanylideno/-D-glukopiranozę (Rf = 0,8 w układzie toluen/ester kwasu octowego 1:1).
b) Związek wytworzony sposobem opisanym powyżej w p. a) poddaje się reakcji z buitylolitem i chlorofosforanem dibenzylu jak opisano w przykładzie I a). Uzyskuje się 1-dibenzylofosforan 2-[3-/R/-benzyloksytetradekanamido]-2-deoksy-4,6-0-/1,1,3,3-tetraizopropylodisiloksanylideno/-σ-D-glukopiranozy (Rf = 0,6 w układzie toluen/ester kwasu octowego 1:1).
c) Związek wytworzony sposobem opisanym w p. b) poddaje się reakcji z kwasem 3-/R/-benzyloksytetradekanowym jak opisano w przykładzie I b). Uzyskuje sie 1-dibenzylofosforan 2-[3-/R/-benzyloksytetradekanamido]-3-0-[3-/R/-benzyloksytetradekanoilo--2-deoksy-4,6-0-/lll,3,3-^^tniutc^f^^c^p^yllc^dsiloksanylideno/-c^-C^-glukopiranozy (Rf = 0,6 w układzie toluen/ester kwasu octowego 4:1).
d) Do roztworu 800 mg związku wytworzonego sposobem opisanym w p. c) powyżej w 4 ml suchego tetrahydrofuranUl oziębionego do -20°, wkrapla się powoli 168 ml fluorku tetrabutylcαmoniowego w tetrahydrofuranie i w 30 minut później 6μ1 kwasu octowego. Następnie zimną mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 25 ml dichlorometanu i ekstrahuje się 20 mg wody. Fazę organiczną suszy się i odparowuje. Otrzymuje się 1-dibenzylofosforan 2-[3-/R/-benzylcksytetradekanamido]-3-0--3-/R/-benzyloksytetradekanoilo]-2-deoksy-a-D-glukopiranozy bez dalszego oczyszczania (Rf = 0,6 w układzie toluen/ester kwasu octowego 3:2).
e) 600 mg związku wytworzonego sposobem opisanym powyżej w p. d) rozpuszcza się w 13 ml suchego dichlorometanu i 312 mg chlorku tritylu i dodaje się w temperaturze pokojowej 290μ1 ΝlΝ-diizopropyIoetylorminy. Po 18 godzinach oddestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się chromatografii w układzie toluen/ester kwasu octowego 4:1. Uzyskuje się 1-dibenzylofosforan 2-[3-/R/-benzyloksytetradekanamido]-3-0-[3-/R/-benzyloksytetradekanollo]-2-deoksy6-0-tπfenylometylo--f-D-glukopirαnozy (Rf = 0,6 w układzie toluen/ester kwasu octowego 4:1).
f) Do roztworu 400 mg związku wytworzonego sposobem opisanym powyżej w p. e), 69 mg kwasu tttradekanowegc i ^^wg 4-dimetyloaminopirydyny w 7 ml suchego dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej 62 mg Ν,Ν-dicykloheksylokarbodiimidu. po 20 godzinach mieszaninę reakcyjną przesącza się, oddestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się chromatografii w układzie toluen/ester kwasu octowego 5:1. Uzyskuje się 1-dibenzylofosforan 2-[3-/R/ -benzyloksytetradekanamido]-3-0-[3-/R/-btnzyloksytetradekanoilo]-2-deoksy-4-0-tetradekanoilo-6-0-trifenylometylo-α-D-glukopίranozy (Rf = 0,75 w układzie toluen/ester kwasu octowego 4:1).
Przykład III. 1-fosforan 2-deoksy-2-[3--R))hydroksytetradekanamido]-3,4-di-0-[3-(R)tetradtkanoiloksytetradekanoilo]-a-D-glukopitanozy.
[Ri = 3-(R)-hydróksytetradekanoil; R^ R3 = 3-(R)-(tetradekanoiloksy)tttradekanoil].
Związek tytułowy wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie I wychodząc z 1-dibenzylofosforanu2-[3-(R)-btnzyloksytetradekanoilo]-2-deoksy-3l4-di-0-[3-(R}-tetradekanoiloksytetradekanoilo]-a-D-glukopiranozy. Rf związku tytułowego =0,5 w układzie chloroform/metanol/woda 10:3:0,1.
Związek wyjściowy wytwarza się następującym sposobem.
a) Roztwór 1-dibenzylofosforanu --[3-(R)-benzyloksytetradekanamido]-2-decksy-6-0--rifenylometylo-a-D-glukopiranozy, kwasu 3-(R)-tetradekanoiloksytetradtkanowego i 4-dimetyloaminopirydyny w dichlorometanie poddaje się reakcji z dicykloheksylokarbodiimidem, jak opisano w przykładzie I b). Uzyskuje się 1-dibenzylofosforan —-[3-(R)-benzyIoksytetra<-ekanami—o]2-deoksy-3,4-di-0-[3--R))--t-adekanoiloksytetradekαnoilo]-6-0-trifenylometylo-α-D-glukopirαnozy (Rf = 0,5 w układzie toluen/ester kwasu octowego 9:1).
157 779
b) 700 mg związku wytworzonego sposobem opisanym powyżej w p. a) rozpuszcza się w 200 ml eteru dietylowego i 2,5 ml kwasu mrówkowego powoli wkrapla się do roztworu. Po 2 godzinach reakcji mieszaninę reakcyjną zobojętnia się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę wodną oddziela się, a fazę organiczną przemywa się jeden raz 2 ml wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje się. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ toluen/ester kwasu octowego 4:1. Uzyskuje się 1-dibenzylofosforan 2-[3-(R)-benzyloksytetradekanamido]-2-deoksy-3,4-di-0-[3-(R)--etradekanoiloksytetradekanoiloj-cc-D-glukopiranozy (Rt = 0,4 w układzie toluen/ester kwasu octowego 4:1).
OH
OH
Wzór
Wzór 2
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cukru, o wzorze 1, w którym Ri, Ri i R3 niezależnie oznaczają ewentualnie podstawioną grupę acylową, w postaci wolnej lub w postaci soli, znamienny tym, że usuwa się grupy zabezpieczające z odpowiedniego związku o wzorze 2, w którym R i R' oznaczają grupy zabezpieczające, a Rf, R2' i R3' mają znaczenia określone powyżej odpowiednio dla R1, R2 i R3 z warunkiem, że występująca w nich każda grupa hydroksylowa jest w postaci zabezpieczonej i odzyskuje się wytworzony związek w postaci wolnej lub w postaci soli.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-fosforanu (2-deoksy-2-[3-(R)-hydroksytetradekanamido]-3,4-di-0-[3-(R)-hhdroksytetradekanoilo]-ia-D-glukopiranozy w postaci wolnej lub w postaci soli, usuwa się grupy zabezpieczające z odpowiedniego związku o wzorze 2, w którym R i R' mają wyżej określone znaczenie, a Rf, R2' i R3' oznaczają 3-(R)-hydroksytetradekanoil z zabezpieczoną grupą hydroksylową i odzyskuje się wytworzony związek w postaci wolnej lub w postaci soli.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że usuwa się grupy zabezpieczające z 1-dibenzylofosforanu 2-[3-(R)-benzyloksytetradekanamido]--,4-di-0-[--(R--benzyloksytetradekanoilo]-2-deoksy-6-0-trifenytometyto-ff-D-glukopiranozy odzyskuje się wytworzony związek w postaci wolnej lub w postaci soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873731953 DE3731953A1 (de) | 1987-09-23 | 1987-09-23 | Neue saccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL274862A1 PL274862A1 (en) | 1989-06-12 |
| PL157779B1 true PL157779B1 (pl) | 1992-07-31 |
Family
ID=6336635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988274862A PL157779B1 (pl) | 1987-09-23 | 1988-09-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cukruPierwszenstwo:23.09.1987.DE,P.3731953.1 PL PL PL |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0309411B1 (pl) |
| JP (1) | JP2744912B2 (pl) |
| KR (1) | KR970005346B1 (pl) |
| AT (1) | ATE102213T1 (pl) |
| AU (1) | AU614772B2 (pl) |
| CA (1) | CA1335892C (pl) |
| DE (2) | DE3731953A1 (pl) |
| DK (1) | DK170170B1 (pl) |
| ES (1) | ES2061724T3 (pl) |
| FI (1) | FI89494C (pl) |
| HU (1) | HU201559B (pl) |
| IE (1) | IE63517B1 (pl) |
| IL (1) | IL87799A0 (pl) |
| MY (1) | MY103552A (pl) |
| NZ (1) | NZ226274A (pl) |
| PL (1) | PL157779B1 (pl) |
| PT (1) | PT88568B (pl) |
| ZA (1) | ZA887161B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0429522B1 (en) * | 1988-08-19 | 1996-06-26 | The Australian National University | Phosphosugar-based anti-inflammatory and/or immunosuppressive drugs |
| AU627500B2 (en) * | 1988-08-19 | 1992-08-27 | Australian National University, The | Phosphosugar-based anti-inflammatory and/or immunosuppressive drugs |
| US5597573A (en) * | 1989-05-04 | 1997-01-28 | Igen, Inc. | Lipid-A analogs: new monosaccharide and disaccharide intermediates for eliciting therapeutic antibodies and for antitumor and antiviral activities |
| DD295854A5 (de) * | 1989-12-11 | 1991-11-14 | ��@���������@�������k�� | Lipid-a-austauschstoffe mit immunoaktivierender und antitumorwirkung |
| US5593969A (en) * | 1991-09-03 | 1997-01-14 | Igen Incorporated | Lipid-A analogs: monosaccharide and dissaccharide compounds for inhibiting binding of lipid A receptors to lipid A receptors |
| BR0104461A (pt) * | 2000-02-10 | 2002-08-06 | Mitsui Chemicals Inc | Processo seletivo para produzir um anÈmero a partir de um derivado de sacarìdeo 1-fosforilado e processo para produzir um nucleosìdeo |
| CA2317305A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-02-28 | Tassos P. Anastassiades | Method of enhancing chondrocyte cell growth and glycosaminoglycan production |
| FR2862062B1 (fr) * | 2003-11-06 | 2005-12-23 | Oreal | Lipide a et composition topique, notamment cosmetique, le comprenant |
| EP3707147B1 (en) * | 2017-11-07 | 2025-03-05 | Università Degli Studi Di Milano - Bicocca | New synthetic agonists of tlr4 receptor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1984004526A1 (en) * | 1983-05-06 | 1984-11-22 | Wisconsin Alumni Res Found | Monosaccharide compounds having immunostimulating activity |
| EP0180608B1 (en) | 1984-04-21 | 1990-07-25 | Sandoz Ag | 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexose derivatives, processes for their preparation and their use |
| WO1986005687A1 (en) * | 1985-04-03 | 1986-10-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of preventing diseases caused by gram-negative endotoxin in mammals |
| HU199494B (en) | 1985-06-28 | 1990-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing new saccharides and pharmaceutical compositions comprising same |
| US4746742A (en) * | 1985-11-28 | 1988-05-24 | Toho Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Analogs of nonreducing monosaccharide moiety of lipid A |
-
1987
- 1987-09-23 DE DE19873731953 patent/DE3731953A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-09-19 IL IL87799A patent/IL87799A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-20 HU HU884921A patent/HU201559B/hu unknown
- 1988-09-21 MY MYPI88001053A patent/MY103552A/en unknown
- 1988-09-21 AT AT88810646T patent/ATE102213T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 EP EP88810646A patent/EP0309411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 IE IE285988A patent/IE63517B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 FI FI884345A patent/FI89494C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 PT PT88568A patent/PT88568B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 DK DK525588A patent/DK170170B1/da active IP Right Grant
- 1988-09-21 NZ NZ226274A patent/NZ226274A/en unknown
- 1988-09-21 ES ES88810646T patent/ES2061724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 DE DE3888066T patent/DE3888066T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-22 JP JP63239548A patent/JP2744912B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-22 CA CA000578482A patent/CA1335892C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-22 KR KR1019880012262A patent/KR970005346B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-23 ZA ZA887161A patent/ZA887161B/xx unknown
- 1988-09-23 AU AU22785/88A patent/AU614772B2/en not_active Expired
- 1988-09-23 PL PL1988274862A patent/PL157779B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0309411B1 (en) | 1994-03-02 |
| KR890005138A (ko) | 1989-05-13 |
| KR970005346B1 (ko) | 1997-04-15 |
| EP0309411A3 (en) | 1991-07-24 |
| IE882859L (en) | 1989-03-23 |
| HU201559B (en) | 1990-11-28 |
| FI884345A0 (fi) | 1988-09-21 |
| AU614772B2 (en) | 1991-09-12 |
| DK170170B1 (da) | 1995-06-06 |
| EP0309411A2 (en) | 1989-03-29 |
| IE63517B1 (en) | 1995-05-03 |
| FI884345L (fi) | 1989-03-24 |
| AU2278588A (en) | 1989-04-20 |
| MY103552A (en) | 1993-07-31 |
| ZA887161B (en) | 1990-05-30 |
| HUT50193A (en) | 1989-12-28 |
| PL274862A1 (en) | 1989-06-12 |
| DK525588A (da) | 1989-03-24 |
| DE3888066D1 (de) | 1994-04-07 |
| DE3731953A1 (de) | 1989-04-06 |
| DK525588D0 (da) | 1988-09-21 |
| FI89494B (fi) | 1993-06-30 |
| CA1335892C (en) | 1995-06-13 |
| PT88568A (pt) | 1988-10-01 |
| NZ226274A (en) | 1991-03-26 |
| ES2061724T3 (es) | 1994-12-16 |
| FI89494C (fi) | 1993-10-11 |
| IL87799A0 (en) | 1989-03-31 |
| DE3888066T2 (de) | 1994-08-04 |
| PT88568B (pt) | 1992-11-30 |
| ATE102213T1 (de) | 1994-03-15 |
| JP2744912B2 (ja) | 1998-04-28 |
| JPH01121295A (ja) | 1989-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2295515C (en) | Method for large-scale production of di(uridine 5'-tetraphosphate) and salts thereof | |
| US5444050A (en) | Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa | |
| PL157779B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cukruPierwszenstwo:23.09.1987.DE,P.3731953.1 PL PL PL | |
| US3079378A (en) | Acylated psicofuranosyladenines | |
| US5461036A (en) | Spicamycin derivatives and their use as anticancer agents | |
| US4585762A (en) | Phospholipid derivatives, processes for use thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| HK1001729B (en) | Spicamycin derivatives and the use thereof | |
| AU596800B2 (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| JP2535048B2 (ja) | 新規ジサッカライド誘導体及びその塩 | |
| US5219843A (en) | Saccharide derivatives | |
| NO155842B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutiske aktive 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamider. | |
| EP0180608B1 (en) | 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexose derivatives, processes for their preparation and their use | |
| SU1028249A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспорина | |
| WO1995014476A1 (en) | The use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of an analgetic medicament | |
| JP2007530713A (ja) | オリゴグリコサミノグリカンの製造方法、並びに還元末端グルクロン酸型オリゴコンドロイチン硫酸、及びこれを含む医薬組成物 | |
| MXPA99011769A (en) | Method for large-scale production of di(uridine 5'-tetraphosphate) and salts thereof | |
| GB2211503A (en) | New saccharides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL172316B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of indolopyrrole carbazole | |
| CS205127B2 (cs) | Způsob výroby 3-[ (S)-l‘-řenylethylamino]propyIaminobleomycinu |