PL158539B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutylopuryny i cyklobutylopirymidyny PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutylopuryny i cyklobutylopirymidyny PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL158539B1
PL158539B1 PL1989278545A PL27854589A PL158539B1 PL 158539 B1 PL158539 B1 PL 158539B1 PL 1989278545 A PL1989278545 A PL 1989278545A PL 27854589 A PL27854589 A PL 27854589A PL 158539 B1 PL158539 B1 PL 158539B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
solution
mmol
Prior art date
Application number
PL1989278545A
Other languages
English (en)
Other versions
PL278545A1 (en
Inventor
William A Slusarczyk
Robert Zahler
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL278545A1 publication Critical patent/PL278545A1/xx
Publication of PL158539B1 publication Critical patent/PL158539B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/04—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a three or four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

tylopuryny i cyklobutylopirym idyny o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza ugrupow anie o wzorze 2, 3 ,4, 5, 6 ,7 ,8 ,9 ,1 0 ,1 1 ,1 2 ,1 3 ,1 4 ,1 5 ,1 6 lub 17, R 2 oznacza atom w odoru, fluoru, chloru, brom u lub jo d u albo grupe m ety- lowa, hydroksylowa lub am inow a, R3 oznacza atom w odoru, fluoru, chloru, brom u lub jodu albo grupe mety- lowa, trójfluorom etylowa, etylowa, n-propylowa, 2 -fluo- roetylowa, 2 -chloroetylowa lub grupe o wzorze 18, w którym R 4 oznacza atom wodoru, chloru, brom u lub jo d u albo grupe m etylowa lub trójfluorom etylow a m ajaca konfiguracje trans, R 5 oznacza grupe alkilowa, Re oznacza atom w odoru albo ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub grupe arylow a, a R 7 i R 8 niezaleznie oznaczaja atom w odoru, grupe -P O 3H2 lub grupe o wzo- rze -C(=O )-R6, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, a takze farm akologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny t ym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 19, w którym P oznacza gr upe zabezpieczajaca, a X ozna- cza grupe odszczepiajaca sie, poddaje sie reakcji z ewen- tualnie zabezpieczonym zwiazkiem o ogólnym wzorze R 1H, w którym R 1 ma wyzej podane znaczenie i usuwa sie grupy zabezpieczajace, po czym ewentualnie przeprow a- dza sie powstaly zwiazek o wzorze 1a w zwiazek o wzorze 1, w którym R 7 i/lub R8 niezaleznie oznaczaja grupe -PO 3H 2 lub -C (= 0 )-R 6 albo atom wodoru. W zór 19 W zór 1 Wzó r 1a PL PL PL PL PL

Description

* * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutylopuryny i cyklobutylopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupe metylowa, hydroksylowa lub aminowa, R3 oznacza atom wodoru, fluo­ ru, chloru, bromu lub jodu albo grupe metylowa, trójfluorometylowa, etylowa, n-propylowa, 2-fluoroetylowa, 2-chloroetylowa lub grupe o wzorze 18, w którym R4 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub jodu albo grupe metylowa lub trójfluorometylowa, majaca konfiguracje trans, R5 oznacza grupe alkilowa, R6 oznacza atom wodoru albo ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub grupe arylowa, a R 7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe -PO3H2 lub grupe o wzorze -C/=O/-R6 , w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, a takze farmokologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków. Zwiazki te maja dzialanie przeciwwirusowe.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2a, 5a, 9a, 8a lub 4. Najkorzystniejsze sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 2a, 5a lub 9b.Okreslenie "grupa alkilowa" dotyczy grup prostolancuchowych i rozgalezionych, korzy­ stnie o 1-10 atomach wegla. Okreslenie "podstawiona grupa alkilowa" dotyczy grup alkilowych majacych jeden l u b wieksza liczbe podstawników. Korzystnymi podstawnikami sa atom chlorowca oraz grupy aminowa, azydowa, hydroksylowa, cyjanowa, trójalkiloamoniowa /w której kazdy alkil m a 1-6 atomów wegla/, alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, arylowa i karboksylowa.Okreslenie "grupa arylowa" oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1, 2 lub 3 podstawnikami. Korzystnymi podstawnikami sa atom chlorowca oraz grupy alkilowa o 1-6 ato­ mach wegla, alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, trójfluorometylowa, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, nitrowa, cyjanowa, alkanoiloksylowa o 2-11 atomach wegla, karboksylowa, karbamoilowa i hydroksylowa.158 539 3 Konfiguracja przestrzenna wskazana dla zwiazków o wzorze 1 oraz stosowanych do ich wyt- warzenia zwiazków wyjsciowych i posrednich jest konfiguracja wzgledna a nie absolutna. Za­ znaczono ja by wskazac, ze w zwiazkach o wzorze 1 ugrupowanie R1 ma konfiguracje trans w stosunku do sasiedniej grupy -CH2OH, a grupy -CH2OH maja konfiguracje trans wzgledem sie­ bie.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, moga tworzyc sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykladami takich soli sa chlorowcowodorki /np. chlorowodorki i bromowodor- k l/, alkilosulfoniany, siarczany, fosforany i karboksylany.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 4, 9, 12, 13 lub 16, moga tworzyc sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykladami takich soli sa sole metali alkalicznych /np. sole sodowe i potasowe/, sole metali ziem alkalicznych /np. sole wapniowe i magnezowe/ oraz ewentualnie podstawione sole amoniowe.Zwiazki o wzorze 1, w którym R7 i/lub R8 oznacza grupe -PO3H2 , moga tworzyc sole z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Przykladami takich soli sa sole metali alkalicz­ nych /np. sole sodowe i potasowe/, sole metali ziem alkalicznych /np. sole wapniowe i mag­ nezowe/ oraz ewentualnie podstawione sole amoniowe.Sposób wytwarzanych zwiazków o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 19, w którym P oznacza grupe zabezpieczajaca, a X oznacza grupe odszczepiajaca sie, poddaje sie reakcji z ewentualnie zabezpieczonym zwiazkiem o ogólnym wzorze R1H, w którym R1 ma wyzej podana znaczenie, i usuwa sie grupy zabezpieczajace, po czym ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze la w zwiazek o wzorze 1, w którym R7 i/lub R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru grupe -PO3H2 lub grupe -C/=O/-R6 .Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2a, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna wytworzyc ze zwiazku o wzorze 19, w którym P oznacza grupe zabezpie­ czajaca, taka jak grupa acylowa, benzylowa lub sililowa, a X oznacza grupe odszczepiaja­ ca sie, taka jak atom chloru, bromu lub jodu albo grupa arylowa lub alkilosulfonianowa dobrze znana w tej dziedzinie chemii /np. p-toluenosulfonyloksylowa lub metanosulfonylo- koylowa/. Okreslenie "grupa acylowa" dotyczy grup o wzorze R9- / O=/ C-, w którym R9 oznacza nizsza, prostolancuchowa lub rozgaleziona, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla albo grupe fenylowa. Okreslanie "grupa sililowa" dotyczy dobrze znanych sililowych grup zabezpiecza- jacych /np. grupa I I I -rz.butylodwumetylosililowa, II I -rz.butylodwufenylosililowa, /trój- fenylom etylo/dwumetylosililowa, metylooksizopropylosililowa lub trójizopropylosililowa/.W reakcji zwiazku o wzorze 19 z zabezpieczona postacia guaniny, taka jak zwiazek o wzorze 20, w obecnosci zasady takiej j ak weglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek po­ tasowy, w aprotonowym polarnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylo- sulfotlenek lub sulfolan /czterometylenosulfon/, otrzymuje sie odpowiedni zwiazek o wzo­ rze 21.Reakcje mozna prowadzic ewentualnie w obecnosci katalizatora chelatujacego metal, ta­ kiego jak eter 18-koronowy-6 / 1 , 4, 7, 10, 13, 16 -heksaoksacyklooktadenan lub 15-ko- ronowy-5 / 1 , 4, 7, 10, 13-pentaoksacyklopentadekan/. Po usunieciu grup zabezpieczajacych ze zwiazku o wzorze 21 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2a.Jezeli grupa zabezpieczajaca P w zwiazku o wzorze 21 jest grupa acylowa, to mozna ja usunac selektywnie, np. prowadzac reakcje katalityczna z uzyciem metanolanu sodowego w me­ tanolu lub metanolowego roztworu amoniaku. Nastepnie mozna usunac O-benzylowa grupe zabez­ pieczajaca w ugrupowaniu puryny, dzialajac wodno-alkoholowym roztworem kwasu mineralnego /np. wodno-metanolowym roztworem kwasu solnego/, sodem w cieklym amoniaku, wzglednie przez hydrogenoli ze /np. z uzyciem wodorotlenku palladu na weglu w cykloheksanie i etanolu/.4 158 539 Mozna tez najpierw usunac O-benzylowa grupe zabezpieczajaca ugrupowanie puryny, a nastepnie usunac acylowe grupy zabezpieczajace.Jezeli grupa P w zwiazku o wzorze 21 Jest sililowa grupa zabezpieczajaca, to mozna ja usunac dzialajac zwiazkiem dostarczajacym jonów fluorkowych /np. fluorkiem czterobutyloamo- niowym w tetrahydrofuranie/. O-Benzylowa grupe zabezpieczajaca ugrupowanie puryny mozna na­ stepnie usunac, dzialajac wodno-alkoholowym roztworem kwasu mineralnego, wzglednie przez hydrogenolize. Jezeli grupa zabezpieczajaca P w zwiazku o wzorze 21 jest grupa benzylowa, to mozna usunac wszystkie benzylowe grupy zabezpieczajace, dzialajac w cieklym amoniaku, wzglednie przez hydrogenolize /np. z uzyciem wodorotlenku palladu na weglu w cykloheksenie i etanolu/. Wszystkie benzylowe grupy zabezpieczajace mozna tez usunac dzialajac trójchlor­ kiem boru w dwuchlorometanie.W reakcji zwiazku o wzorze 22, prowadzonej w warunkach analogicznych jak w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 23.Po selektywnym usunieciu grup zabezpieczajacych P otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 10, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru. Np. jezeli gru­ pa zabezpieczajaca P w zwiazku o wzorze 23 jest grupa acylowa, to mozna ja usunac selektyw­ nie np. prowadzac reakcje katalityczna z uzyciem metanolanu sodowego w metanolu. Jezeli grupa zabezpieczajaca P w zwiazku o wzorze 23 jest grupa sililowa, to mozna ja usunac sele­ ktywnie, dzialajac zwiazkiem dostarczajacym jonów fluorkowych /np. fluorkiem czterobutylo- amoniowym/. Jezeli grupa zabezpieczajaca P w zwiazku o wzorze 23 jest grupa benzylowa, to mozna ja usunac selektywnie, dzialajac trójchlorkiem boru.Po hydrolizie kwasowej /np. z uzyciem goracego wodnego roztworu kwasu solnego/ zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 10, i odszczepieniu atomu chloru otrzy­ muje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2a, a R7 i R8 ozna­ czaja atomy wodoru.Zwiazek o wzorze 19 mozna wytwarzac jak to opisano ponizej, z odpowiednich zwiazków o wzorach 28 i 29, które otrzymuje sie sposobem zilustrowanym schematem podanym na rysunku.W reakcji fumaranu dwuetylowego z acetalem dwuetylowym ketonu w goracym I I I -rz. butanolu otrzymuje sie zwiazek o wzorze 24 w postaci racematu [K.C.Brannock i inni J.Org.Chsm., 29, 940 /1964/] . Po potraktowaniu zwiazku o wzorze 24 srodkiem redukujacym takim jak wo­ dorek glinowo-litowy, w rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub tetrahydrofuran, otrzy­ muje sie diol o wzorze 25. Grupy hydroksylowe mozna zabezpieczyc grupa zabezpieczajaca P zgodnie ze znanymi sposobami, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 26. W wyniku doketalizacji zwiazku o wzorze 26, np. z uzyciem kwasu p-toluenosulfonowego w acetonie lub wodnego roz­ tworu kwasu siarkowego w acetonitrylu, uzyskuje sie zwiazek o wzorze 27. Po redukcji togo zwiazku za pomoca srodka redukujacego /np. borowodorku sodowego lub cyjanoborowodorku so­ dowego n takim alkoholu jak metanol, etanol lub izopropanol/ otrzymuje sie zwiazek o wzo­ rze 28 jako produkt pomniejszy wraz z izomerem o wzorze 29 jako produktem glównym, które to produkty mozna rozdzielic chromatograficznie. Zwiazek o wzorze 27 mozna tez najpierw potra­ ktowac I I-rz.butyloborowodorkiem litowym lub trojsiamyloborowodorkiem litowym w tetrahydro- furanie a nastepnie wodnym roztworem nadtlenku wodoru i wodoroweglanem sodowym, z wytworze­ niem zwiazku o wzorze 28 jako produktu glównego i zwiazku o wzorze 29 /jesli on powstanie/ jako produktu pomniejszego, które to produkty mozna rozdzielic chromatograficznie /w razie potrzeby/. Zwiazek o wzorze 28 mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 19 znanymi sposobami. Np. dzialajac na zwiazek o wzorze 28 chlorkiem p-toluenosulfonylu lub chlorkiem metanosul- fonylu w pirydynie otrzymuje sie zwiazek o wzorze 19, w którym X oznacza grupe p-toluenosul- fonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa. Zwiazek o wzorze 19, w którym X oznacza grupe p-toluenosulfonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa, mozna równiez wytworzyc ze zwiazku o wzorze 29, dzialajac kwasem p-toluenosulfonowym lub metanosulfonowym w obecnosci trój- etyloaminy, trójfenylofosfiny i azydodwukarboksylanu dwuetylowego lub dwuizopropylowego w takim rozpuszczalniku jak toluen, eter lub dioksan.158 539 5 Zwiazek o wzorze 19, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, wytwarza sie w re­ akcji zwiazku o wzorze 29 z halogenkiem metylotrójfenoksyforfoniowym /np. chlorkiem, brom­ kiem lub jodkiem/ w takim rozpuszczalniku jak dwumetyloformamid. Zwiazek o wzorze 19, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, mozna takze wytworzyc ze zwiazku o wzorze 29 w reakcji z trójfenylofosfina, azydodwukarboksylanem dwuetylowym /lub dwuizopropylowym/ i zródlem chlorowca, takim jak jodek metylu, bromek metylu lub dwuchlorometan, zgodnie ze zna­ nymi sposobami [np. H.Loibner i inni, Helv.Chim.Acta, 59, 2100 /1976/] .Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 3 , a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna wytworzyc ze zwiazku o wzorze 23. Np. jezeli grupa P w zwiazku o wzorze 23 jest acylowa lub sililowa grupa zabezpieczajaca, to najpierw mozna zredukowac atom chlo­ ru przez uwodornienie/np. z uzyciem mrówczanu amonowego i palladu na weglu w metanolu lub etanolu, palladu na weglu w cykloheksanie i etanolu albo palladu na weglu, wodoru i etano­ lu/ a nastepnie usunac grupy zabezpieczajace P, prowadzac reakcje katalityczna z uzyciem metanolanu-sodowego w metanolu lub metanolowego roztworu amoniaku, j esli P jest grupa acy­ lowa, wzglednie dzialajac zwiazkiem dostarczajacym jonów fluorkowych, jesli P jest grupa sililowa. Mozna tez najpierw usunac acylow e lub sililowe grupy zebezpieczajace P a naste­ pnie zredukowac atom chloru. Jezeli grupa zabezpieczajaca P w zwiazku o wzorze 23 jest grupa benzylowa, to odszczepienia grup zabezpieczajacych i redukcji mozna dokonac jedno­ czesnie przez hydrogenolize /np. z uzyciem wodorotlenku palladu na weglu w cykloheksenie i etanolu, wzglednie mrówczanu amonowego lub kwasu mrówkowego i palladu na weglu w metanolu lub etanolu/.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 3, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna tez wytworzyc w reakcji ewentualnie zabezpieczonego zwiazku o wzorze 30 ze zwiazkiem o wzorze 19, postepujac analogicznie j ak w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 i nastepnie usuwajac grupy zabezpieczajace zgodnie ze znanymi sposobami.Zwiazek o wzorze 30 moze byc ewentualnie zabezpieczony przy grupie aminowej /-NH2/ np. grupa acylowa lub ewentualnie podstawiona grupa tritylowa. Przykladami podstawionej grupy tritylowej sa grupy 4-jednometoksytritylowe i 4 ,4 '-dwumetoksytritylowa.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 7a, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna wytworzyc ze zwiazkiem o wzorze 23, dzialajac nan goracym metanolowym roztworem amoniaku, zgodnie ze znanymi sposobami [Np. J.C.Martin i inni, J.Med. Chem., 28, 358 /1985/] . Jezeli grupa zabezpieczajaca P w zwiazku o wzorze 23 jest grupa acylowa,to np. w wyniku potraktowania goracym metanolowym roztworem amoniaku atom chloru zostaje za­ stapiony grupa aminowa i jednoczesnie ulegaja odszczepieniu grupy zabezpieczajace. Jezeli grupa zabezpieczajaca jest grupa benzylowa lub sililowa , to najpierw mozna wymienic atom chloru na grupe aminowa a nastepnie usunac grupy zabezpieczajace P /np. przez hydrogenoli­ ze wzglednie dzialajac trójchlorkiem boru w przypadku gdy P oznacza grupe benzylowa, badz dzialajac zwiazkiem dostarczajacym jonów fluorkowych w przypadku gdy P oznacza grupe sili­ lowa/.Zwiazek o wzorze 1, w którym P oznacza ugrupowanie o wzorze 7a, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna tez wytworzyc w reakcji ewentualnie zabezpieczonego zwiazku o wzorze 31 ze zwiazkiem o wzorze 19, postepujac analogicznie jak w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 i nastepnie usuwajac grupy zabezpieczajace znanymi sposobami. Zwiazek o wzorze 31 moze byc ewentualnie zabezpieczony przy grupie aminowej /-NH2/ np. grupa acylowa lub ewentualnie podstawionego grupa tritylowa.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 11, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna wytworzyc ze zwiazku o wzorze 23 lub ze zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 10, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami ( n p. J.F.Gerster i inni, J.Am er.Chem.Soc., 87, 3752 /1 9 65 /, K.K.Ogilvie inni, Can. J.Chem., 62, 2702 /1984/, M.R. Harnden i inni, J.Med.Chem. ,3 0, 1636 /1987/] .6 158 539 Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 11, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna tez wytworzyc w reakcji zwiazku o wzorze 32 ze zwiazkiem o wzorze 19, postepujac analogicznie jak w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 i nastepnie usu­ wajac grupy zabezpieczajace P znanymi sposobami. Zwiazek o wzorze 32 mozna wytworzyc ze zwiazku o wzorze 22 znanymi sposobami [n .p. W.A.Bowles i inni, J.Med.Chem, 6, 471 /1963/, M.MacCoss i inni, Tetrahedron Lett., 26, 1815 /1985/] .W reakcji zwiazku o wzorze 19 i ewentualnie zabezpieczonym zwiazkiem o wzorze 33 w obec­ nosci zasady, takiej jak weglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, w obecnos­ ci polarnego aprotonowego rozpuszczalnika /np. dwumetyloformamidu, dwumetylosulfotlenku lub sulfolanu/ i ewentualnie w obecnosci eteru 18-koronowego-6 lub 15-koronowego-5, po usunieciu grup zabezpieczajacych, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 4, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru. Zwiazek o wzorze 33 moze byc ewentualnie zabezpieczony przy grupie aminowej /-NH2/ np. grupa acylowa lub ewentualnie podstawiona grupa tritylowa.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 4, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna tez wytworzyc w reakcji zwiazku o wzorze 19 ze zwiazkiem o wzorze 34, postepujac analogicznie jak w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 i nastepnie usuwa­ jac grupy zabezpieczajace.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 4, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna równiez wytworzyc w reakcji zwiazku o wzorze 19 ze zwiazkiem o wzorze 35, postepujac analogicznie j ak w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 i nastepnie powodujac hydrolize kwasowa z odszczepieniem atomu chloru i jednoczesnie lub nastepnie usu­ wajac grupy zabezpieczajace.W reakcji zwiazku o wzorze 19 ze zwiazkiem o wzorze 36, prowadzonej analogicznie jak w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 po usunieciu grup zabezpieczajacych P, otrzy­ muje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 5a, a R7 i R8 ozna­ czaja atomy wodoru.Ten zwiazek o wzorze 1 mozna tez wytworzyc w reakcji zwiazku o wzorze 37 ze zwiazkiem o wzorze 19, postepujac analogicznie j ak w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21. Na powstaly zwiazek o wzorze 38 dziala sie goracym roztworem amoniaku w alkoholu /takim jak metanol lub etanol/ i równoczesnie lub nastepnie odszczepia sie grupy zabezpieczajace P z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, w którym R 1 oznacza ugrupowanie o wzorze 5a, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 17, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna wytworzyc ze zwiazku o wzorze 38 droga selektywnego odszczepiania grup zabezpieczajacych P. Np. gdy grupa zabezpieczajaca P w zwiazku o wzorze 38 jest grupa acy­ lowa, to grupe te mozna selektywnie usunac np. prowadzac reakcje katalityczna z uzyciem me- tanolanu sodowego w metanolu. Gdy grupa zabezpieczajaca w zwiazku o wzorze 38 jest grupa sililowa, to mozna ja selektywnie usunac dzialajac zwiazkiem dostarczajacym jonów fluorko­ wych /np. fluorkiem czterobutyloamoniowym/. Gdy grupa zabezpieczajaca P w zwiazku o wzorze 38 jest grupa benzylowa, to mozna ja selektywnie usunac dzialajac trójchlorkiem boru.W wyniku hydrolizy kwasowej /np. z uzyciem goracego wodnego roztworu kwasu solnego/ lub hydrolizy zasadowej /np. z uzyciem wodno-metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego/, zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 17, a R 7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, i odszczepienia atomu chloru otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 16, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru. Ten zwiazek o wzorze 1 mozna tez wytworzyc dzialajac na zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 5a, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, deaminaza adenozyny, zgodnie ze znanymi sposobami [np. M.J. Robins i inni, J.Med.Chem., 27,1486 /1984/, K.K.Ogilvie i inni, Can.J.Chem., 62,241 /1 9 8 4 /].158 539 7 Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2, R2 oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe metylowa, hydroksylowa lub aminowa, a R7 i R8 oznaczaja atomy wo­ doru, mozna wytworzyc z odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w którym R2 , R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2, R2 oznacza atom fluoru, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna wytworzyc z odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w któ­ rym R2 oznacza atom bromu lub jodu, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru. Grupa aminowa /-NH2/ i/lub grupy hydroksylowe moga byc ewentualnie zabezpieczone grupami acylowymi. W wyniku dzia lania zwiazkiem dostarczajacym jonów fluorkowych /np. fluorkiem sodowym lub potasowym w ta­ kim rozpuszczalniku jak dwumetyloformamid lub glikol dwuetylenowy albo fluorkiem czterobuty- loamoniowym w tetrahydrofuranie/ i po usunieciu /w razie potrzeby/ ewentualnie obecnych acylowych grup zabezpieczajacych, np. droga reakcji katalitycznej z uzyciem metanolanu sodo­ wego w metanolu lub metanolowego roztworu amoniaku, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2b, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 7, R2 oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe metylowa, hydroksylowa lub aminowa, a R7 i R8 oznaczaja atomy wo­ doru, mozna wytwarzac z odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w którym R2 , R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, stosujac znane sposoby. Grupa aminowa /-NH2/ i/lub grupy hydroksylowe moga byc ewentualnie zabezpieczone grupami acylowymi.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 7, R2 oznacza atom fluoru, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna wytwarzac z odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom bromu lub jodu, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru. Grupa aminowa /-NH2 / i/lub grupy hydroksylowe moga byc ewentualnie zabezpieczone grupami acylowymi. W wy­ niku dzialania zwiazkiem dostarczajacym j onów fluorkowych /np. fluorkiem sodowym lub pota- sowym w takim rozpuszczalniku jak dwumetyloformamid lub glikol dwuetylenowy albo fluorkiem czterobutyloamoniowym w tetrahydrofuranie/ i po usunieciu /w razie potrzeby/ ewentualnie obecnych acylowych grup zabezpieczajacych, np. droga reakcji katalitycznej z uzyciem meta­ nolanu sodowego w metanolu lub metanolowego roztworu amoniaku, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 7b, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 , oznacza ugrupowanie o wzorze 5 . R2 oznacza atom chloru, bromu lub j odu albo grupe metylowa, hydroksylowa lub aminowa, a R7 i R8 oznaczaja atomy wo­ doru, mozna wytwarzac z odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w którym R2 , R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami. Grupa aminowa /-NH2/ i/lub grupy hydroksylowe moga byc ewentualnie zabezpieczone grupami acylowymi.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowania o wzorze 5b, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna wytworzyc ze zwiazku o wzorze 39, w którym P oznacza acylowa grupe za­ bezpieczajaca, zgodnie ze znanymi sposobami. Zwiazek o wzorze 39 mozna wytworzyc znanym i sposobami ze zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 5c, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru. Grupy hydroksylowe moga byc ewentualnie zabezpieczone grupami acy- low ymi.Ogólne sposoby wytwarzania 8-podstawionych nukleozydów purynowych i nukleozydów b e d a ­ cych ich analogami podano np. w nastepujacych publikacjach: W. J.Robina i inni, J.Med.Chem. , 27, 1486 /1984/, R.E.Holmes i inni J.Amer.Chem.Soc., 86, 1242 /1964/, R.A.Long i inni, J.Org.Chem., 32, 2751 /1967/, R.E.Holmes i inni, J.Amer.Chem.Soc., 87, 1772 /1 9 6 5 /, M.Ikehara i inni, Tetrahedron, 26,4251 /197O/, H.J.Brentnall i inni, Tetrahedron Lett., 2595 /1972/, M.Ikehara i inni, Chem.Commun., 1509 / 1968/.Zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 6, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, mozna wytwarzac ze zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 7a, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami [np. J.A.Mon­ tgomery i inni, "Synthetic Pricedures in Nucleic And Chemistry", tom 1,W .W. Zorbach i R.S.Tipson, Interscience Publishers /John W iley and Sons/, Nowy Jork, str. 205, -1968] .8 158 539 Zwiazek o wzorze 40, w którym R3 oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 2-chloroetylowa lub 2— fluoroetylowa, mozna wytworzyc w reakcji odpo­ wiedniego zwiazku o wzorze 41 ze zwiazkiem o wzorze 19 w obecnosci zasady, takiej jak we­ glan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, w aprotonowym polarnym rozpuszczalniku /np. dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku lub sulfolanie/ i ewentualnie w obecnosci eteru 18-koronowego-6 lub 15-koronowego-5. Po usunieciu grup zabezpieczajacych z powstalego zwiazku o wzorze 42 otrzymuje sie odpowiedni zwiazek o wzorze 40. Np. gdy P oznacza grupe acylowa, grupy zabezpieczajace mozna usunac dzialajac, metanolanem sodowym w metanolu lub me­ tanolowym roztworem amoniaku, a gdy P oznacza grupe sililowa, to grupy zabezpieczajace mozna usunac dzialajac zwiazkiem dostarczajacym jonów fluorkowych. Gdy P oznacza grupe benzylowa, to grupy zabezpieczajace mozna odszczepic przez hydrogenolize /np. z uzyciem wodorotlenku palladu na weglu w cykloheksanie i etanolu/, wzglednie dzialajac trójchlorkiem boru.Zwiazek o wzorze 41, w którym R3 oznacza grupe 2-chloroetylowa lub 2-fluoroetylowa, mozna wytworzyc znanymi sposobami [ H.Griengl i inni, J.Med. Chem., 30, 1199 /1987/, J.Med.Chem., 28, 1679 /1984] .Zwiazek o wzorze 40, w którym R3 oznacza atom fluoru, mozna równiez wytworzyc z odpo­ wiedniego zwiazku o wzorze 40, w którym R3 oznacza atom wodoru, a grupy hydroksylowe sa ewentualnie zabezpieczone np. grupa acylowa, przez fluorowanie za pomoca podfluorynu trój- fluorometylu zgodnie ze znanymi sposobami [np. M.J.Robins i inni, J.Amer.Chem.Soc., 93, 5277 /1971/ i Chem.Communs., 18 /19 72/, T.S.Linn i inni, J.Med.Chem., 26, 1691 /1989/] .Zwiazki o wzorze 40, w którym R3 oznacza grupe 2-chloroetylowa lub 2-fluoroetylowa, mozna takze wytworzyc ze zwiazku o wzorze 43, w którym P i P2 oznaczaja rózne grupy zabez­ pieczajace, przy czym grupe P2 mozna selektywnie usunac w obecnosci grupy P. Np. gdy P2 oznacza grupe sililowa lub ewentualnie podstawiona grupe tritylowa, to P moze oznaczac grupe benzylowa lub acylowa. Gdy P2 oznacza grupe acylowa lub benzylowa, to P moze ozna­ czac sililowa grupe zabezpieczajaca. Po selektywnym usunieciu grupy zabezpieczajacej P2 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 42, w którym R3 oznacza grupe 2-hydroksyetylowa. W wyniku dzialania na ten zwiazek reagentem trójfenylofosfina-czterochlorek wegla i odszczepienia grup zabezpieczajacych P uzyskuje sie zwiazek o wzorze 40, w którym R 3 oznacza grupe 2-chloroetylowa. W podobny sposób, stosujac zamiast reaganta trójfenylofosfina-czterochlo- rek wegla reagent trójfenylofosfina-N-bromosukcynimid lub trójfenylofosfina-N-bromosukcy- nimid-jodek czterobutyloamoniowy [n.p. H.Griengl i inni, J.Med.Chem., 28, 1679 /1985/] , otrzymuje sie zwiazek o wzorze 42, w którym R3 oznacza grupe 2-bromoetylowa lub 2-jodoety- lowa. Dzialajac nastepnie zwiazkiem dostarczajacym jonów fluorkowych i usuwajac grupy za­ bezpieczajace P uzyskuje sie zwiazek o wzorze 40, w którym R3 oznacza grupe 2-fluoroetylo­ wa. Gdy P oznacza grupe sililowa, to grupy zabezpieczajace odszczepia sie dzialajac zwiaz­ kiem dostarczajacym j onów fluorkowych. Dzialajac na zwiazek o wzorze 42, w którym R3 ozna­ cza grupe 2-hydroksylowa, trójfluorkiem dwuetyloaminosiarki i nastepnie usuwajac grupy za­ bezpieczajace P otrzymuje sie tez zwiazek o wzorze 40, w którym R3 oznacza grupe 2-fluoro­ etylowa.Zwiazek o wzorze 43 mozna wytworzyc w reakcji zwiazku o wzorze 44 ze zwiazkiem o wzorze 19 sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania zwiazku o wzorze 42, w którym np. R3 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa lub etylowa. Zwiazek o wzorze 44 mozna wytworzyc z odpowiedniego wodnego alkoholu, postepujac zgodnie ze znanymi sposobami.Zwiazek o wzorze 45, w którym R3 oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 2-chloroetylowa lub 2-fluoroetylowa, mozna wytworzyc z odpowiedniego zwiazku o wzorze 42, w którym P np. oznacza acylowa grupe zabezpieczajaca, znanymi sposoba­ mi [np. I.Wemper i inni, "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", tom 1, W.W.Zor- bach i R.S.Tipson, Interscience Publishess, Nowy Jork, str. 299, 1968, T.S.Linn i inni, J.Med.Chem., 26, 1961 /1983/, P.Herdewijn i inni, J.Med.Chem., 28, 550 /1985/] . Po od-158 539 9 szczepieniu grup zabezpieczajacych za pomoca metanolowego roztworu amoniaku lub metanolanu sodowego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 45.Zwiazek o wzorze 45, w którym R3 oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupe metylowa, etylowa, n— propylowa, 2— chloroetylowa lub 1— fluoroetylowa, mozna tez wytworzyc w reakcji odpowiedniego zwiazku o wzorze 46 ze zwiazkiem o wzorze 19 w obecnosci zasady, takiej jak weglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy w aprotonowym rozpuszczalniku /np. dwu- metyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku lub sulfolanie/ i ewentualnie w obecnosci eteru 1 8-koronowego-6 lub 15-koronowego-5, po której to reakcji usuwa sie grupy zabezpieczajace. Grupa aminowa /-NH2/ w zwiazku o wzorze 46 moze byc zabezpieczona np. grupa acylowa. Te grupe zabezpieczajaca mozna usunac stosujac metanolan sodowy lub metanolowy roztwór amo­ niaku.Zwiazek o wzorze 45, w którym R3 oznacza atom fluoru, mozna wytworzyc z odpowiedniego zwiazku, w którym R3 oznacza atom wodoru, przez fluorowanie za pomoca podfluorynu trójfe- nylometylu zgodnie ze znanymi sposobami. Fluorowanie mozna równiez przeprowadzic stosujac zwiazek o wzorze 4 5, w którym R3 oznacza atom wodoru, a grupy hydroksylowe i/lub aminowe sa zabezpieczone, np. grupa acylowa. Po przeprowadzeniu fluorowania i odszczepieniu grup zabezpieczajacych za pomoca metanolowego roztworu amoniaku lub wodnego roztworu wodoro­ tlenku otrzymuje sie zwiazek o wzorze 45, w którym R3 oznacza atom fluoru [np. M.J.Robins i inni, J.Amer.Chem.Soc., 93, 5277 /1971/ i Chem.Commun., 18 /1972/, T.S.Linn i inni, J.Med.Chem.,26, 1691, /1983/] .Zwiazki o wzorach 40 i 45, w których R3 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, mozna wy­ twarzac z odpowiednich zwiazków o wzorach 40 i 45, w których R3 oznacza atom wodoru, zgod­ nie ze znanymi sposobami /np. "Basic Principals in Nucleic Acid Chemistry", tom 1, P .O.P .TS¹O, Academic Press, Nowy Jork, str. 146, 1974, P.K.Chang, "Nucleic Acid Chemistry", czesc 3, L.B.Townsend i R.S.Tipson, John Wiley and Sons, Nowy Jork, str. 46, 1986/.Zwiazki o wzorach 40 i 45, w których R3 oznacza grupe trójfluorometylowa, mozna wytwa­ rzac z odpowiednich zwiazków o wzorach 40 i 4 5 , w których R3 oznacza atom jodu, a grupa aminowa /-NH2/ i grupy hydroksylowe sa zabezpieczone np. grupa acylowa, dzialajac jodkiem trójfluorometylu i miedzia, zgodnie ze znanymi sposobami. Po odszczepieniu grup zabezpie­ czajacych za pomoca metanolowego roztworu amoniaku lub metanolanu sodowego w metanolu otrzymuje sie odpowiednie zwiazki o wzorach 40 i 45, w których R3 oznacza grupe trójfluoro- metylowa [np. Y.Kobayashi i inni, J.Chem.Soc.Perhin 1, 2755 /1980 / , S.Linn i inni, J.Med. Chem., 26, 1691 /1983/] .Zwiazki o wzorach 40 i 45, w których R3 oznacza grupe o wzorze 18, w którym R4 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub jodu albo grupe metylowa lub trójfluorometylowa, mozna wytwa­ rzac z odpowiednich zwiazków o wzorach 40 i 45, w których R3 oznacza atom jodu lub grupe -HgCl poprzez posrednie zwiazki palladoorganiczne. Zwiazki o wzorach 40 i 45, w których R3 oznacza -HgCl, mozna wytwarzac z odpowiednich zwiazków o wzorach 40 i 45, w których R3 oznacza atom wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami [np. E.DeClereg i inni, Pharmac.Ther,, 26, 1 /19 84/, M.S.Perlman i inni, J.Med.Chem., 28, 741 /1985/, P.Herdewijn i inni, J.Med. Chem., 28, 550 /1985/, D.E.Bergstrom i inni, J.Med.Chem., 27, 279 /1984/] .Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 13 lub 15, mozna wytwarzac z odpowiednich zwiazków o wzorze 1 , w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2a lub 5a, zgodnie ze znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 1, w którym jeden lub oba podstawniki R7 i R8 oznaczaja grupe o wzorze -O/=O/-R6 , mozna wytwarzac znanymi sposobami z odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w którym R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru.Sposoby acylowania podano np. w nastepujacych publikacjach: "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chem istry", tom 1, W.W.Zorbach i R.S.Tipson, John Wiley and Sons, 1968, "Nu­ cleic Acid Chemistry", czesc 1, L.B.Townsend i R.S.Tipson, John Wiley and Sons, 1978,10 158 539 Y.Ishido i inni, Nucleosides and Nucleotides, 5, 159 /1 9 8 6 /, J.C.Martin i inni, J . Pharm. Sci . , 76, 180 /1987/, A.Matsuda i inni, Synthesis, 385 /19 86/.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 12 lub 14, mozna wytwarzac z odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2a lub 5a, zgodnie ze znanymi sposobami [np. A.Holy i J.Zemlicka, Collect.Czech.Chem.Commun., 32, 3159 /1967/, K.K.Ogilcie i inni, Nucleosides and Nucleotides, 4,507 /19 85/, M.H.Coruthers i inni, J.Amer.Chem.Soc., 108, 2040 /1986/] .Zwiazki o wzorze 1, w którym R7 i/lub R8 oznaczaja grupe -PO3H2 , mozna wytwarzac z od­ powiednich zwiazków o wzorze 1, w którym R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami [np. H.Schaller i inni, J.Amer.Chem.Soc., 85, 3821 /1 9 6 3 /, J.Beres i inni, J.Med. Chem., 29, 494 /19 86/, R.Noyori i inni, Tet,Lett., 28, 2259 /1 9 8 7 /, W.Pfeiderer i inni, Helv.Chim.Acta., 70, 1286 /1987/, "Nucleic Acid Chemistry" czesc 2, L .B .Townsend i R.S.Tipson, John Wiley and Sons, 1978] .Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa srodkami przeciwwiru- sowymi, które mozna stosowac w leczeniu zakazen wirusowych u ludzi i ssaków, takich jak zwierzeta domowe /np. psy, koty, konie it p ./ i ptaki /np. kurczeta i indyki/. Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2a, 4, 5a, 8a, 9a, i 9b, sa skuteczne przeciwko jednemu lub wiekszej liczbie nastepujacych wirusów: wirus Herpes simplex 1 i 2, wirusy Varicella-zoster, wirus cytomegalii, wirus krowianki, wirus bialaczki mysiej i ludz­ ki wirus niedoboru immunologicznego /H IV /. Uwaza sie je równiez za aktywne przeciwko wielu innym DNA wirusom i retrowirusom. Przykladami DNA wirusów, oprócz tych wymienionych powyzej, sa inne wirusy Herpes /np. wirus Epsteina-Barra, wirus pseudowscieklizny it p ./, inne wiru­ sy ospy /np. ospy i miesaka malp/, papovawirusy /np. wirusy brodawek/, wirus Hepatitis B i adenowirusy. Przykladami retrowirusów, oprócz tych wymienionych powyzej, sa wirusy ataku­ jace ludzi, takie jak ludzkie wirusy T-limfocytotropowe /HTLV/, i wirusy atakujace zwierze­ ta, takie jak wirus bialaczki kociej lub wirus zakaznej anemii koni. Wszystkie inne zwiazki o wzorze 1, z wyjatkiem tych, w których R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2c lub 9c, uwazane sa za aktywne przeciwko jednemu lub wiekszej liczbie nastepujacych wirusów: wirus Herpes simplex 1 i 2, wirus Varicella-zoster, wirus cytomegalii oraz retrowirusy i inne DNA wiru­ sy opisane powyzej. Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2c lub 9c, sa uwazane za aktywne przeciwko róznym DNA wirusom i retrowirusom opisanym powyzej, z wyjatkiem wirusa Herpes simplex 1 i 2, wirusa Varicella-zoster i wirusa cytomegalii.Dzialanie przeciwwirusowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazano w opisanych ponizej próbach zwalczania zakazen wirusowych w hodowlach komórkowych in vitro.W próbach tych okreslono stezenie badanych zwiazków o wzorze 1a, które jest skuteczne dla zapobiezenia zakazeniom wirusowym róznego rodzaju, a wyniki podano w ponizszej tabeli, w której kreska oznacza, ze próby z danym wirusem nie przeprowadzono. W próbach stosowano nastepujace wirusy: HSV-1 /wirus Herpes simplex typu 1, szczep Schoolera/, HSV-2 /wirus Herpes simplex typu 2, szczep 18b/, VZV /wirus Varicella-zoster, szczep ELLEN/ , HCMV /wi­ rus cytomegalii czlowieka, szczep AD169/, MuLV /wirus bialaczki mysiej, szczep CAS/, W irusy /HSV-1, HSV-2, HCMV 1 VZV/ naniesiono na monowarstwy hodowli komórkowych WI-38 w plytkach do hodowli z 6 zaglebieniami /Costar, Cambridge, MA/ na 1 godzine przed doda­ niem pozywki zawierajacej dwukrotnie rozcienczony roztwór badanego zwiazku. Po inkubacji utwardzonych i zabarwionych monowarstw przez 4 dni w temperaturze 37°C w przypadku wirusów HSV-1 i HSV-2, a przez 6-7 dni w 37°C w przypadku wirusów HCMV i VZV oceniano stopien za­ hamowania rozwoju lysinek. Okreslono wartosci I D50, czyli wartosci stezenia badanego zwia­ zku powodujacego zmniejszenie lysinek o co najmniej 50% w porównaniu z próbami kontrolnymi.Próby dzialania przeciwwirusowego z uzyciem MuLV przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowa­ na metoda, która opisal i Rowe i inni oraz Shannon i inni. Komórki SC-1 umieszczono w plyt­ kach o 6 zaglebieniach, w stezeniu okolo 2x105 komórek na zaglebienie. Po inkubacji przez158 539 11 noc w 37°C hodowle komórkowe uczulono dzialajac preparatem DEAE-Dextran przez 1 godzine w 37°C, przemyto i zaszczepiono MuLV. Do hodowli dodano pozywke zawierajaca badany zwiazek w róznych stezeniach. Po 3 dniach utrzymywania w 37°C dodano swieza pozywke zawierajaca ba­ dany zwiazek i hodowle inkubowano w 37°C przez 3 dni. Hodowle przemyto dla usuniecia pozyw­ ki, napromieniono swiatlem nadfioletowym i umieszczono w pozywce do hodowli komórek, maja­ cej odpowiednie stezenie badanego zwiazku, przy czym stosowano okolo 5x10^5 komórek XC na zaglebienie. Hodowle inkubowano przez 4 dni, dodajac pozywke drugiego dnia po powstaniu wierzchniej warstwy komórek XC. Hodowle przemyto, zabarwiono i zliczono zewnetrzne lysinki.Informacje dotyczace powyzszych prób podane sa w nastepujacych publikacjach: W.P.Rowe, W.E.Pugh i J.W.Hartley, Plaque Assay Techniques for Murine Leukemia Viruses, Virology, 42, 1136-1139 /1970 / oraz W.M.Shannon, R.W.Brockman, L.Westbrook, S.Shaddix i F.M.Shabel, Inhi­ bition of Gross Leukemia Virus-Induced Plaque Formation in XC Cells by 3-Deazauridine, J.N a t l., Cencer Inst., 52, 199-205 /19 74/.T a b e l a R1 ID50 / uM/ HSV-1 HSV-2 VZV HCMV MuLV Wzór 2a 0 , 08-0,2 0,04-0,08 0,2 3,8 3,8 Wzór 5a 8,0 4,0-8,0 0 , 8-2,0 0,8 - Wzór 9a 6,0-14 284 14-28 284 - Wzór 8a 444 444 22 22-44 - Wzór 4 7,5 7,5 3,8-38 376 - Wzór 9b 10,30 302 0,03-0,06 302 - Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna podawac pozajelitowo /np. przez iniekcje dozylna, dootrzewnowa lub domiesniowa/, doustnie lub miejscowo, w zaleznosci od tego czy stosuje sie je w leczeniu wewnetrznych wzglednie zewnetrznych zakazen wirusowych.W przypadku zakazen wewnetrznych, zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, w ilosci skutecznej dla zwalczania zakazenia. Stosowana dawka zalezy oczy­ wiscie od nasilenia zakazenia, lecz na ogól wynosi 1-50 mg/kg ciala pacjenta. Zadana dawke mozna podac kilka razy dziennie w odpowiednich odstepach czasu.W przypadku zakazenia oka lub innych tkanek zewnetrznych, np. ust lub skóry, na zakazo­ na czesc ciala pacjenta mozna nanosic miejscowo srodki farmaceutyczne w postaci masci, kre­ mu, aerozolu, zelu, proszku, plynu leczniczego, zawiesiny lub roztworu /np. kropli do oczu/.Stezenie substancji czynnej w nosniku zalezy oczywiscie od przeznaczenia srodka, lecz na ogól wynosi 0,1-7% wagowych.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, w których skrót t.t. oznacza temperature topnie­ nia.P r z y k l a d I. / 1 a , 2ß , 3a /-9-[ 2,3-Dwu/hydroksymetylo] cyklobutylo] quanina.A. Acetal dwuetylowy ketonu.Zwiazek ten wytworzono zgodnie z metoda opisana w "Organie Synthesis", Coll.Vol.III, E .C .Horning, John Wiley and Sons, Nowy Jork, str. 506 /1 9 5 5 /.Do roztworu 28,5 g / 0 ,254 mols/ I I I -rz.-butanolanu potasowego w 150 ml bezwodnego III- rz.butanolu /wysuszonego nad sitami molekularnymi 3x10-10 m/ dodano w 50°C 38,5 ml / 0 , 254 mola/ acetalu dwuetylowego bromoacetaldehydu. Na szczycie kolby reakcyjnej umieszczo­ no kolumne /2 0x1 ,4 cm/ wypelniona szklanymi spiralami, z glowica umozliwiajaca czesciowy od­ biór orosienia. Laznie olejowa powoli doprowadzono do temperatury 100°c. Mieszanine reakcyjna12 158 539 refluksowsno /to j est utrzymywano w stanie wrzenia w warunkach powrotu skroplin/ przez 35 minut, po czym oddestylowano I I I -rz.butanol, odbierajac go przez okolo 16 godzin z szybko­ scia 4,5 kropli/minute, przy stosunku orosienia 2 2 :4 ,5 . Laznie olejowa ochlodzono do 20°C i kolumne wypelniona spiralami zastapiono aparatem do destylacji rzutowej. Po destylacji /2 0-50°C, okolo 533 Pa/ otrzymano 26,96 g mieszaniny zawierajacej 23,31 g acetalu dwuetylo- wego ketonu i 3,66 g I I I -rz.butanolu, która zidentyfikowano metoda calkowania widma 1H-NMR.B. /trans/-3,3-Dwuetoksycyklobutanodwukarboksylan-1 ,2 dwuetylowy.Zwiazek ten wytworzono zgodnie ze zmodyfikowana metoda K.C.Branncocka innych, J.Org. Chem., 29, 840 /1964/. Do roztworu 25,27 g powyzej mieszaniny zawierajacej 21,63 g / 0 , 186 mola/ acetalu dwuetylowego ketenu w 60 ml bezwodnego I I I -rz.butanolu dodano 28,28 ml / 0 , 173 mola/ fumaranu dwuetylowego. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 82°C przez 7 dni. Mieszanine reakcyjna zatezono pod próznia, a pozostalosc podzielono na porcje A /3 g / i por­ cje B /39 g /. Porcje A poddano chromatografii w kolumnie / 1 ,5x30 cm/ wypelnionej zelem krzemionkowym Merck 60, stosujac jako eluent mieszanine heksan-octan etylu /1 9 :1 /.Frakcje zawierajace produkt polaczono i zatezono, uzyskujac 567 mg produktu. Porcje B dwu­ krotnie poddano chromatografii w kolumnie /35x5 cm/ wypelnionej zelem krzemionkowym Merck 60, stosujac taki sam eluent. Frakcje zawierajace produkt polaczono i zatezono, uzyskujac 10,43 g produktu. Lacznie otrzymano 10,99 g zadanego produktu.C. /trans/-3,3-Dwuetoksy-1 ,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutan.Do zawiesiny 2,38 g / 0 , 0627 mola/ wodorku glinowo-litowego w 50 ml bezwodnego tetrahy- drofuranu /THF/ powoli dodano 11,29g/0,0392 mola//trans/-3,3-dwuetoksycyklobutanodwukarbo- ksylanu-1,2 dwuetylowego w 25 ml THF, utrzymujac lagodne wrzenie w warunkach powrotu skro- plin. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w 55°C przez 4 godziny, rozcienczono 100 ml eteru i wlano ja do 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Mieszanine zakwaszono 3 m kwasem siarkowym do uzyskania pH 4. Zawiesine poddano ekstrakcji eterem /4x100 ml/ i nastep­ nie chloroformem /3x100 ml/. Ekstrakty eterowe polaczono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono, otrzymujac 5,613 zadanego produktu. Ekstrakty chloroformowe pola­ czono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono, otrzymujac dodatkowo 112 m g zadanego produktu.D. /trans/-3,3-Dwuetoksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan.Do roztworu 5,7 g / 0 ,028 mola/ trans-3,3-dwuetoksy-1 ,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutanu w 40 ml bezwodnej pirydyny w atmosferze azotu dodano w 0°C przez 5 minut 9,73 ml /0 ,0838 mo­ la / chlorku benzoilu. Mieszanine ogrzano do temperatury pokojowej i wytracil sie osad. Po 2 godzinach dodano 20 ml wody i mieszanine reakcyjna mieszano przez noc, po czym rozpuszczal­ niki usunieto pod próznia. Pozostalosc rozpuszczono w 400 ml octanu etylu i przemyto woda /2x150 ml/,l n kwasem solnym / 2x150 ml/ i nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego /3x150 ml/. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono, otrzymujac 10,97 g zadanego produktu.E. /trans/-2,3-Dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanon.Do roztworu 10,87 g /0 ,0263 mola/ /trans/-3,3-dwuetoksy-1 , 2-dwu/benzoiloksytnetylo/cy- klobutanu w 200 ml acetonu dodano 250 mg / 0,00132 mola/ kwasu p-toluenosulfonowego. Miesza­ nine refluksowano przez 3 godziny, po czym roztwór zatezono pod próznia. Pozostalosc rozpu­ szczono w octanie etylu /2 00 ml/ i przemyto nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego /2x 100 ml/. Warstwe wodna poddano ekstrakcji octanem etylu /5 0 ml/. Warstwy organiczne po­ laczono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono pod próznia, uzyskujac 8,7 g zanieczy­ szczonego produktu. Produkt ten oczyszczono chromatograficznie w kolumnie /5x27 cm/ wypel­ nionej zelem krzemionkowym Merck 60, stosujac jako eluent mieszanine heksan-octan etylu /5 :1 /. Frakcje zawierajace produkt polaczono i zatezono. Otrzymano 6,71 g zadanego produktu. /trans/-2, 3-Dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanon wytworzono równiez innym sposobem opisa­ nym ponizej.158 539 13 Do roztworu 50 g / 0 , 12 mola/ /trans/- 3, 3-dwuetoksy-1 , 2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu w 1,5 litra acetonitrylu dodano 570 ml 0,5 m roztworu kwasu siarkowego w wodzie. Mieszanine reakcyjna mieszano w atmosferze argonu przez 16 godzin w 25°C, po czym rozcienczono ja 5 l i ­ trami octanu etylu. Mieszanine przemyto woda /2xl lit r /, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego /2xl litr/, woda /2xl lit r / i solanka / 1 litr /. Fazy organiczne wysuszono nad sia­ rczanem sodowym i zatezono, uzyskujac olej. Po roztarciu z heksanem otrzymano 34 g surowego produktu. Po roztarciu tego produktu z 300 ml eteru etylowego otrzymano 10 g zadanego produ­ ktu o t .t. 76-78°C. Przesacz chlodzono w -30°C przez 4 godziny i otrzymano druga porcje /12 g/ produktu o t .t . 76-78°C, o takiej samej czystosci.F. / 1 a , 2 ß , 3ß /-3-Hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/-cyklobutan i / 1a , 2ß , 3 a/-3- -hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan.Do roztworu 2,46 g /7,28 mmola/ /trans/-2,3-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanonu w 40 ml bezwodnego metanolu dodano 1,01 g /16 mmoli/ cyjanoborowodorku sodowego i 3 mg zielonego bromokrezolu jako wskaznika pH. Gdy wskaznik zmienil barwe na niebieska, dodano ln roztwór HCl w metanolu az do zmiany barwy na zólta. Po 5 godzinach barwa nie ulegla zmianie i zwia­ zek wyjsciowy ulegl przereagowaniu. Rozpuszczalnik usunieto pod próznia, a pozostalosc roz­ puszczono w 100 ml octanu etylu i przemyto 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego.Warstwe wodna poddano ekstrakcji octanem etylu /5 0 ml/. Warstwy organiczne polaczono, wysu­ szono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono pod próznia. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie /5 x55 cm/ wypelnionej zelem krzemionkowym Merck 60. Po elucji mieszanina heksan-octan etylu /7 :3 / otrzymano 521 mg / 1a , 2 ß , 3 ß /-3-hydroksy-1 ,2-dwu/ /benzoiloksymetylo/cyklobutanu. Po elucji mieszanina heksan-octan etylu /6 :3 / otrzymano 1,78 g /?a , 2ß , 3a /-3-hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu. / 1a , 2ß , 3ß /-3 -Hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobuten i / 1 a , 2 ß , 2a -3-hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan wytworzono równiez innym sposobem opi­ sanym ponizej.Do poddawanego mieszaniu roztworu 12,0 g / 0 ,0355 mola/ /trans/-2, 3-dwu/benzoiloksym etylo/ /cyklobutanonu w bezwodnym tetrahydrofuranie dodano przez 3 minuty w -78°C w atmosferze azo­ tu 35,5 ml / 0 , 0355 mola/ 1 m roztworu trój-II-rz.butyloborowodorku litowego w tetrahydrofu- ranie. Mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury pokojowej i dodano do niej 34 ml nasyco­ nego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego a nastepnie wkroplono 13,0 ml / 0 , 127 mola/ 30% roztworu nadtlenku wodoru, utrzymujac mieszanine reakcyjna w 30°C za pomoca lazni lód/woda. ’Mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 30 minut i rozcienczo­ no 400 ml octanu etylu i 120 ml wody. Warstwy rozdzielono, a warstwe organiczna poddano eks­ trakcji 100 ml wody. Do powstalej emulsji dodano staly chlorek sodowy by rozdzielic warstwy. Dwie warstwy wodne polaczono i poddano ekstrakcji octanem etylu. Wszystkie warstwy organicz­ ne polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesaczono i zatezono pod próznia, uzy­ skujac 12,5 g pozostalosci. Porcje /7 g/ tej pozostalosci oczyszczono metoda preparatywnej cieczowej chromatografii cisnieniowej przy uzyciu 2 wkladów Waters Prep Pak 500 z zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent 30% roztwór octanu etylu w heksanie, z szybkoscia 250 ml/minute. Odbierajac frakcje miedzy 14 i 22 minuta od rozpoczecia elucji otrzymano / 1a , 2 ß , 3ß /-3-hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan, a odbierajac frakcje miedzy 23 i 34 minuta otrzymano /1a , 2ß , 3a /-3-hydroksy-1,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan. W po­ dobny sposób poddano chromatografii reszte /5,5 g/ pozostalosci, prowadzac 2 elucje - jedna z uzyciem 25% roztworu octanu etylu w heksanie, a druga w uzyciu 35% roztworu octanu etylu w heksanie. Otrzymano razem 8,80 g / 1a , 2 ß, 3ß /-3-hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cy- klobutanu i 2,6 g / 1 a , 2 a , 3 a /-3-hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu. /1a , 2ß , 3ß /-3-Hydroksy-1,2-dwu/benzoilioksymetylo/cyklobutan wytworzono jeszcze innym sposobem opisanym ponizej.14 158 539 Do roztworu 13,15 g / 0 ,0389 mole/ /trans/-2, 3-Dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanonu w 180 ml tetrahydrofuranu dodano przez 5 minut w — 78°C w atmosferze argonu 38,9 ml / 0 ,0389 mo­ la/1 m roztworu trójsiamyloborowodorku litowego w tetrahydrofuranie. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 10 minut, po czym ogrzano ja do temperatury pokojowej i dodano do niej 36,9 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, a nastepnie 14,19 ml / 0 , 138 mola/ 30% roz­ tworu nadtlenku wodoru, utrzymujac temperature 30°C za pomoca lazni lodowej. Mieszanine re­ akcyjna rozcienczono 120 ml wody i poddano ekstrakcji 400 ml octanu etylu. Warstwe organi­ czna przemyto 120 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono pod próznia, uzysku­ jac 17,8 g surowego zadanego produktu jako pozostalosci nie zawierajacej wykrywalnej ilosci / 1 a , 2ß , 3ß /-3-hydroksy-1,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu. Pozostalosc oczyszczono metoda preparatywnej cieczowej chromatografii cisnieniowej przy uzyciu 2 kolumn Waters Prep 500 wypelnionych zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent 30% roztwór octanu etylu w hek­ sanie. Otrzymano 9,17 g /1a , 2 ß , 3ß /-3-hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu.Surowy produkt /42 g / otrzymano równiez przez reakcje 40,5 g / 0 , 12 mola/ /trans/-2,3- -dwu/benzoiloksymetylo/cyklocutanonu za pomoca 120 ml / 0 , 12 mola/ lm roztworu trójsiamylo- borowodorku litowego /jak powyzej/. Produkt ten rozpuszczono w 100 ml mieszaniny heksan- -octan etylu /2 :1 / i roztwór naniesiono na sucha warstwe zelu krzemionkowego Merck-60 /1,2 litra /. Warstwe przemyto 5 litrami takiego samego rozpuszczalnika, odbierajac frakcje po 500 ml. Frakcje zawierajace produkt polaczono i odparowano. Otrzymano 39,8 g zadanego pro­ duktu w postaci bezbarwnej cieczy, wystarczajaco czystego dla zastosowania w nastepnym eta­ pie syntezy.G. / 1a , 2ß , 3 ß /-3-/4-Metylofenylosulfonyloksy/-1 ,2-benzoiloksymetylo/cyklobutan.Do roztworu 7,31 g / 0 , 0215 mola/ / 1 a , 2 ß , 3 ß /-3-hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/- cyklobutanu, uprzednio wysuszonego przez zatezenie z bezwodnej pirydyny /2 x 2 0 m l/, w 36 ml bezwodnej pirydyny dodano 6,56 g / 0 , 0344 mola/ chlorku p-toluenosulfonylu. Mieszanine reak- cyjna mieszano przez 16 godzin w 60°C w atmosferze argonu i pirydyne usunieto pod próznia. Reszte pirydyny usunieto przez destylacje z toluenem /2x30 ml/. Pozostalosc rozpuszczono w 480 ml octanu etylu i roztwór przemyto nasyconym roztworem weglanu potasowego. Warstwe or­ ganiczna wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono pod próznia. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym Merck 60 /1500 ml/. Kolumne najpierw przemyto 3000 ml mieszaniny octan etylu-heksan /1 :5 / a nastepnie eluowano mieszanine octan etylu-heksan /1 :3 /» odbierajac frakcje po 50 ml. Odpowiednie frakcje polaczono i zatezono. Otrzymano 7,00 g / 1a , 2ß , 3ß /-3-/4- metylofenylosulfonyloksy/-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/ - / cyklobutanu.Zgodnie z innym sposobem postepowania, po ogrzewaniu 39,8 g /117 mmola/ /1a , 2ß , 3 ß /-3-hydroksy-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu z 24,65 g /128,5 mmola/ chlorku p-to- luenosulfonylu w 60 ml pirydyny w 60°C przez 22 godziny i obnizeniu temperatury do 40°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml wody. Po 2 godzinach usunieto substancje lotne, a pozos­ talosc rozdzielono miedzy octan etylu i wode. Warstwe organiczna przemyto 3% roztworem wodo­ roweglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i roztarto z pentanem, uzyskujac 39,4 g surowego produktu, który rozpuszczono w 120 ml octanu etylu, lagodnie ogrzewajac. Roztwór ochlodzono do temperatury pokojowej i rozcienczono 120 ml pentanu. Po przechowywaniu roztwo­ ru przez kilka godzin w 5°C powstaly krysztaly, które odsaczono i wysuszono. Otrzymano 32,6 g czystego zadanego produktu. / 1a , 2ß , 3 ß/ -3-/4-Metylofenylosulfonyloksy/-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan otrzymano równiez innym sposobem opisanym ponizej.Do roztworu 3,096 g /9,10 mmola/ / 1 a , 2ß , 3a /-3-hydroksy-1 , 2-dwu/benzoiloksymetylo/- cyklobutanu w 25 ml bezwodnego toluenu dodano 2,08 g /10,9 mmola/ jednowodzianu kwasu p-to- luenosulfonowego, 1,51 ml /10,9 mmola/ trójetyloaminy, 3,81 g /14,6 mmola/ trójfenylosfiny i 2,87 ml /1 4 ,6 mmola/ azodwukarboksylanu dwuizopropylowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w158 539 15 80°C w atmosferze argonu. Po 1 i po 3 godzinach do mieszaniny dodano j eszcze po 1,90 g /7 ,3 mmola/ trójfenylofosfiny i 1,43 ml /7 ,3 mmola/ azodwukarboksylanu dwuizopropylowego.Po nastepnych 3 godzinach ogrzewania do mieszaniny dodano 0,95 g /3 ,6 5 mmola/ trójfenylo- fosfiny i 0,717 ml /3,65 mmola/ azodwukarboksylanu dwuizopropylowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewano przez 1 godzine, po czym ochlodzono ja do temperatury pokojowej i przesaczono.Osad przemyto 20 ml toluenu, przesacz i ciecz z przemywania polaczono i zatezono pod próz­ nia, a pozostalosc rozpuszczono w 100 ml octanu etylu. Roztwór przemyto woda /2x30 ml/, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono pod próznia. Pozostalosc oczysz­ czono chromatogralicznie na zelu krzemionkowym Merck 60 /300 ml/, stosujac jako eluent mie­ szanine heksan-octan etylu / 5 : 1 / . Odpowiednie frakcje polaczono i zatezono do uzyskania objetosci 20 ml. Po rozcienczeniu 30 ml heksanu roztwór pozostawiono przez noc w temperatu­ rze pokojowej. Krysztaly odsaczono, przemyto heksanem i wysuszono. Otrzymano 2,18 g /rzut 1 / czystego zadanego produktu.Roztwór macierzysty, pozostaly po wyodrebnieniu tego produktu, zatezono do objetosci 40 ml i pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Krysztaly /rzut 2 / odsaczono, wy­ suszono pod próznia i poddano chromatografii na zelu krzemionkowym Merck 60 /300 ml/, sto­ sujac jako eluent 2% roztwór octanu etylu w toluenie i uzyskano 1,02 g /rzut 3/ ciagle je­ szcze zanieczyszczonego zadanego produktu. Roztwór macierzysty, pozostaly po odsaczeniu krysztalów /rzut 2 /, poddano chromatografii na zelu krzemionkowym Merck 60 /3 00 ml/, stosu­ jac jako eluent 2% roztwór octanu etylu w toluenie i uzyskano 187 mg /rzut 4 / ciagle jeszcze zanieczyszczonego zadanego produktu. Produkty /rzut 3 i 4 / polaczono i poddano rekrystaliza­ cji z mieszaniny heksan-octan etylu i otrzymano dodatkowo 770 mg czystego zadanego produktu. Lacznie otrzymano 2,95 g czystego zadanego produktu.H. / 1 a , 2 ß , 3ß /-3-/2-Amino-6-fenylometoksy-9H-purynylo-9/-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cy - klobutan.Do roztworu 1,072 g /2 ,1 7 mmola/ / 1a , 2ß , 3 ß /-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/-1 ,2- dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu w 20 ml dwumetyloformamidu dodano 784 mg / 3 ,25 mmola/ 2-amino-6-fenylometoksy-9H-puryny, 573 mg /2,17 mmola/ eteru 18-koronowego-6 i 600 mg /4,34 mmola/ weglanu potasowego. Mieszanine reakcyjna mieszano w atmosferze azotu w 110°C przez 24 godziny. Rozpuszczalniki usunieto pod próznia, a pozostalosc poddano chromatografii w ko­ lumnie /2,5x20 cm/ wypelnionej zelem krzemionkowym Merck 60, stosujac jako eluent mieszani­ ne octan etylu-heksan /3 :1 / i otrzymano 400 mg czystego zadanego produktu. Inne frakcje za­ wierajace zanieczyszczony zadany produkt polaczono i poddano chromatografii w kolumnie / 1 ,5x30 cm/ wypelnionej zelem krzemionkowym Merck 60, stosujac jako eluent mieszanine octan etylu-heksan /2 :1 / i otrzymano dodatkowo 52 m g zadanego produktu. Lacznie otrzymano 452 mg zadanego produktu.I . / 1a. , 2 ß 3 a /-3-/2-Amino-6-fenylornetoksy/-9H-purynylo-9/-1,2-dwu/hydroksymetylo/cy- klobutan.Do roztworu 452 m g / 0 ,803 mmols/ / 1a , 2 ß , 3a /-3-/2-amino-6-fenylometoksy/9H-purynylo- - 9/1,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyk obutanu w 12 ml bezwodnego metanolu dodano 1 0 9 µl / 0 ,482 mmola/ 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszanine reakcyjna mieszano w atmosfe­ rze azotu w 40°C przez 1 godzine. Rozpuszczalnik usunieto pod próznia, do pozostalosci doda­ no 10 m l wody i mieszanine zakwaszono do pH 7 dodajac ln HCl . Rozpuszczalniki usunieto pod próznia, a pozostalosc roztarto z eterem /2x20 ml/ i wysuszono. Otrzymano 358 mg surowego zadanego produktu, który uzyto w nastepnym etapie.J. / 1 a , 2ß , 3a /-9-[2, 3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -guanina.Do zawiesiny 358 mg / 1 ,0 mmola/ / 1a , 2 ß , 3a /-3-/2-amino-6-fenylometoksy/-9H-puryny- lo-9/-1,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutanu w 5 ml metanolu dodano 2,5 ml 3n HCl . Mieszanine reakcyjna mieszano przez 4 godziny w 45°C. Rozpuszczalniki usunieto pod próznia, a pozosta­ losc rozpuszczono w 20 ml wody, i roztwór zalkalizowano do pH 7 dodajac ln KOH. Pobrano16 158 539 podwielokrotna ilosc /10%/ roztworu i usunieto rozpuszczalniki pod próznia. Pozostalosc za­ tezono w metanolu /3x4 tnl/ i octanu stylu /2x4 ml/. Pozostalosc rozpuszczono w 4 ml wody i wprowadzono do kolumny / 1, 1x20 cm/ wype lnionej zywica CHP-20P /75-150 /µ m/ /Mitsubishi Che­ mical Industries L t d ./. Po elucji woda, 2% roztworom acetonitrylu w wodzie i 4% roztworem acetonitrylu w wodzie otrzymano 11 mg zadanego produktu.Pozostala ilosc /9 0% / roztworu zatezono pod próznia i nastepnie zatezono z metanolu /3x20 ml/ i octanu etylu /2x20 ml/. Pozostalosc ogrzewajac rozpuszczono w 30 ml wody i wpro­ wadzono do kolumny /2x15 cm/ wypelnionej zywica CHP-20P. Po elucji woda, 2% roztworem aceto­ nitrylu w wodzie, 4% roztworem acetonitrylu w wodzie i 10% roztworem acetonitrylu w wodzie otrzymano dodatkowo 1 1 1 mg / 1a , 2 ß , 3a /-9- [2,3-dwu/hydroksymstylo/cyklobutylo] guaniny o t .t . 220°C.Analiza elementarna dla C11H15N1-O3 · 1,43 H2O Obliczono: C 45,40, H 6,18, N 24,08, H2O 8,83 Stwierdzono: C 45,66, H 5,95, N 23,82, H2O 8,83.P r z y k l a d II. / 1 a , 2ß , 3a / -3-/6-Amino-9H-purynylo-9/-1 ,2-dwu/hydroksymetylo/ /cyklobutan.A. / 1 a , 2 ß , 3 a /-3-/6-Amino-9H-purynylo-9/-1 ,2-dwu/benzoliloksymetylo/cyklobutan.Do roztworu 988 mg /2 mmole/ / 1 a , 2ß , 3ß /-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/-1,2-dwu/hy- droksymetylo/cyklobutanu w 20 ml dwumetyloformamidu dodano w atmosferze azotu 405 mg /3mmole/ adeniny, 5 3 8 m g /2 mmole/ eteru 18-koronowego-6 i 276 mg /2 mmole/ weglanu potasowe­ go. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w 110°C przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik usunieto pod próznia. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnionej zelem krze­ mionkowym Merck 60 /4 00 ml/. Po elucji 0,1%, 0,5%, 5% i 10% roztworem metanolu w octanie etylu otrzymano 522 mg ciagle jeszcze zanieczyszczonego produktu. Produkt ten poddano chro- metografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym Merck 60 /400 ml/, stosujac jako elu- ent mieszanine dwuchlorometan-metanol /2 0 :1/ i otrzymano 400 mg czystego / 1a , 2 ß , 3a /-3- -/6-amino-9H-purynylo-9/1 , 2-dwu/benzoiloksy metylo/cyklobutanu.B. / 1a , 2 ß , 3a /-3-/6-Amino- 9H-purynylo-9/-1,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutan.Do zawiesiny 400 mg / 0 ,899 mmole/ / 1a , 2ß , 3a /-3-/6-amino-9H-purynylo-9/-1 ,2-dwu/ben- zoiloksymetylo/cyklobutanu w 20 ml bezwodnego metanolu dodano 123 µl / 0 , 539 mmola/ 25% roz­ tworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszanine mieszano w 40°C przez 45 minut, po czym rozpuszczalnik usunieto pod próznia. Pozostalosc zdyspergowano w 20 ml wody, zawiesine za­ kwaszono do pH 7,0 dodajac InHCl i usunieto substancjo lotne. Pozostalosc oczyszczono chro­ matograficznie w kolumnie wypelnionej zywica CHP-2OP. Po elucji pradientowej z uzyciem 0- 20% roztworów metanolu w wodzie i nastepnie 20% i 30% roztworów metanolu w wodzie otrzy­ mano 128 mg / 1 a , 2ß , 3a /-3-/6-amino-9H-purynylo-9/-1 , 2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutanu w postaci substancji stalej o t .t . 181-183°C.Analiza elementarna dla C11H15N5O2 · 0,1 H2O Obliczono: C 52,63, H 6,10, N 27,90 Stwierdzono: C 52,64, H 6,10, N 28,00.P r z y k l a d I I I . / 1a , 2 ß , 3a /-1- [ 2 , 3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -5-metylo- -1H,3H-pirymidynodion-2,4 .A. / 1 a , 2 ß , 3a /-1- / 2 , 3-dwu/benzoiloksym etylo/cyklobutylo] -5-metylo-1H,3H-pirymidyno- dion-2,4.Mieszanine 1,245 g /2,52 mmola/ / 1a , 2 ß , 3ß /-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/-1,2-dwu/ /benzoiloksymetylo/cyklobutanu, 625 mg /4,96 mmola/ tyminy, 1,39 g /10,1 mmola/ weglanu po­ tasowego i 664 mg / 2 ,51 mmola/ eteru 18-koronowego— 6 w 1 2 ,5 ml dwumetyloformamidu mieszano i ogrzewano w atmosferze argonu w 105°C przez 16 godzin i nastepnie w 125°C przez 1 godzine.Po dodaniu 310 mg /2 ,2 mmola/ tym iny i 354 m g / 2 , 6 mmola/ weglanu potasowego ogrzewanie w158 539 17 125°C kontynuowano przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i przesaczono, a sub­ stancje nierozpuszczalne przemyto dwumetyloformamidem. Przesacz i ciecz z przemywania po­ laczono i odparowano, a pozostalosc roztarto z octanem etylu. Substancje stale odsaczono, a przesacz odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w niewielkiej ilosci mieszaniny octan ety- lu-heksan /okolo 1 :1 / i wprowadzono do kolumny /5x11,5 cm/ wypelnionej zelem krzemionkowym Merck 60 w heksanie. Po elucji mieszanina octan etylu-heksan /4 :1 / i nastepnie octanem ety­ lu otrzymano 219 m g czesciowo zanieczyszczonego zadanego produktu. Produkt ten poddano chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym Merck 60 w dwuchlorometanie, sto­ sujac jako eluent 10%, 20%, 30% i 50% roztwór octanu etylu w dwuchlorometanie. Otrzymano 166 mg czystego / 1a , 2ß , 3 a /-1- [ 2,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutylo] -5-metylo-1H,3H- -pyrimidynodionu-2,4 w postaci bialej substancji stalej.B. / 1a , 2ß , 3a /-1- [2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -5-metylo-1H,3H-pirymidonodion- -2,4.Do podawanej mieszaniu zawiesiny 146 mg / 0 ,326 mmola/ / 1a , 2 ß , 3a /-1- [ 2,3-dwu/ben- zoiloksymetylo/cyklobutylo] -5-metylo-1H,3H-pirymidynodionu-2,4 w 4,9 ml bezwodnego metanolu dodano w atmosferze argonu w 40°C 44,7 µl / 0 , 196 mmola/ 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Po 4 godzinach przejrzysty roztwór ochlodzono do temperatury pokojowej i zatezono pod próznia, a pozostalosc roztworzono w wodzie. Roztwór zakwaszono do pH 7 dodajac rozcien­ czony kwas solny i wprowadzono do kolumny wypelnionej zywica CHP-20P w wodzie. Po elucji wo­ da i 2%, 4% i 10% roztworem acetonitrylu w wodzie, po odparowaniu i liofilizacji z wody otrzymano 58 mg / 1 a , 2 ß , 3a /-1- [2,3-dwu/-hydroksymetylo/cyklobutylo] -5-metylo-1H,3H- -pirymidynodionu-2,4 w postaci rozplywajacej sie substancji stalej. Widmo NMR /270 MHz, CD3 - S/=O/-CD3 , czterometylosilan/ d :11,11 /bs, 1H/, 7,64 /d, J=1 ,1Hz, 1H/, 4,56 /m, 2H/, 4,47 /m, 2H/, 4,47 /m, 1H/, 3,44 /m, 4H/, 2,5 /m, CD3-S/=O/-CD3+1H /, 1,85 /m, 1H/, 1,84 /m, 1H/, 1,79 /d , J=1 , 1 Hz, 3H/.P r z y k l a d IV. / 1 a , 2ß , 3a /-4-Amino-1- [2, 3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] - -1H-pirymidynon-2.A. / 1 a , 2 ß , 3a /-4-Amino-1- [2 , 3-dwu/benzoiloksymetylo/-cyklobutylo] - 1H-pirymidynon-2.Mieszanine 1,51 g /3 ,05 mmola/ / 1a , 2 ß , 3ß /-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/-1 ,2-dwu/ /benzoiloksymetylo/cyklobutanu, 678 mg /6,10 mmola/ cytozyny, 1,69 g /12,1 mmola/ weglanu potasowego i 804 mg /3 ,04 mmola/ w 12,5 c n i bezwodnego dwumetylosulfotlenku mieszano w at­ mosferze argonu w 112°C przez 4,5 godziny. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej i zobojetniono dodajac 0,7 ml /12,2 mmola/ lodowatego kwasu octowego. Rozpusz­ czalnik usunieto pod próznia, a pozostalosc roztworzono w octanie etylu. Substancje stala odsaczono, a placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesacz zatezono, a pozostalosc rozpuszczono w toluenie i roztwór wprowadzono do kolumny / 2 ,5x28,5 cm/ wypelnionej zelem krzemionkowym Merck w toluenie. Po elucji roztworem izopropanolu w toluenie otrzymano 156 mg zadanego produktu.B. / 1a , 2 ß , 3a /-4-Amino-1- [2, 3-Dwu/hydroksyraetylo/cyklobutylo] - 1H-pirymidynon-2.Do roztworu 151,3 m g / 0 , 349 mmola/ / 1a , 2ß , 3a /-4-amino-1- [2,3-dwu/benzoilolsymety- lo/cyklobutylo] - 1H-pirymidynonu-2 w 5,25 ml bezwodnego metanolu dodano 48 µl / 0 ,209 mmola/ 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszanine reakcyjna mieszano w 40° przez 75 minut, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunieto pod próznia, pozostalosc rozpuszczono w wodzie i roztwór zakwaszono do pH 7,05 dodajac ln HCl . Roztwór wodny wprowadzono do kolumny wypelnionej zywica CHP-20 P w wodzie i prowadzono elucje gra­ dientowa przy uzyciu 0-50% roztworu acetonitrylu w wodzie. Po polaczeniu odpowiednich frak­ cji i usunieciu rozpuszczalnika pod próznia otrzymano 52 mg zadanego produktu w postaci przejrzystej szklistej substancji.Widmo NMR /270MHz, CD3-S/=O/-C D3 , czterometylosilan/ d :7 ,69 /d , J=7Hz, 1H/, 6,98 /bs, 2H/, 5,71 /d, J=7,6Hz, 1H/, 4,65 /bs, 2H/, 4,37 /m, 1H/, 3,43 /m, 4H/, 2,43 /m, 1H/, 2,31 /m ,1H/, 2,20 /m, 1H/, 1,77 /m, 1H/.18 158 539 P r z y k l a d V. [1 a/E /, 2ß , 3a] -1- [2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] 5-/2- -bromoetenylo/-1H, 3H-pirymidynodion-2,4.A. /1a , 2 ß , 3a / - 1- [ 2 , 3-Dwu/benzoiloksym etylo/cyklobutylo] - 1H,3H-pirymidynodion-2,4.Do roztworu 1,26 g / 11, 23 mmola/ uracylu /wysuszonego w 50°C przez 16 godzin / i 1,98 g /7,49 mmola/ eteru 18-koronowego-6 w 9 ml dwumetylosulfotlenku dodano w 50°C 2,07 g /14,98 mmola/ weglanu potasowego i 3,7 g /7,49 mmola//1a , 2ß , 3ß /-3-/4-metylofenylosulfonylo- ksy/-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu. Po ogrzaniu do 1000C w atmosferze azotu powstala emulsja. Po dodaniu 3 ml dwumetylosulfotlenku mieszanine reakcyjna mieszano w 100°C przez 24 godziny. Rozpuszczalniki usunieto pod próznia, a pozostalosc oczyszczono chromatograficz­ nie na zelu krzemionkowym Merck 60 /7 00 ml/, prowadzac elucje gradientowa z uzyciem 0-3% roztworów izopropanolu w toluenie. Odpowiednie frakcje polaczono i uzyskano 850 mg czystego zadanego produktu. Frakcje zawierajace zanieczyszczony zadany produkt polaczono i zatezono, a pozostalosc rozpuszczono w 1 ml toluenu. Po odsaczeniu i wysuszeniu powstalych krysztalów otrzymano dodatkowo 35 mg czystego zadanego produktu.B. / 1a , 2 ß , 3a /-1- [2 , 3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -1H,3H-pirymidynodion-2,4.Do zawiesiny 885 mg / 2 ,04 mmola/ /1a , 2 ß , 3a /-1- [2,3-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobu- tylo] - 1H,3H-piryraidynonu-2,4 w 25 ml bezwodnego metanolu dodano 264 ml /1,22 mmola/ 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w 40°C przez 3 go­ dziny w atmosferze azotu. Rozpuszczalniki usunieto pod próznia, a pozostalosc rozpuszczono w 5 ml wody. Roztwór zakwaszono do pH 7 dodajac ln HCl i pozostawiono w 0 °C przez noc. Powstaly osad i ciecz znad osadu oczyszczono w jednej kolumnie wypelnionej zywica CHP-20 P / 200 ml/, prowadzac elucje gradientowa z uzyciem wody, 2% i 4% roztworu acetonitrylu w wo­ dzie. Otrzymano 423 mg zadanego produktu.C. /1a , 2 ß , 3 a /-1- [2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -5-jodo-1H,3H-pirymidynodion-2,4.Do zawiesiny 423 m g /1,87 mmola/ / 1 a , 2 ß , 3a /-1- [ 2 ,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -1H,3H-pirymidynodionu-2,4 w 38 ml dioksanu /oczyszczonego na zasadowym tlenku glinu/ doda­ no 950 m g /3,74 mmola/ jodu i 2 ,5 ml /2 mmole/ 0,8 kwasu azotowego. Roztwór mieszano w 95°C przez 90 minut i po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodano don nasycony wodny roztwór tiosiarczanu sodowego az ciemnoczerwony roztwór stal sie jasniejszy. Mieszanine reakcyjna zatezono pod próznia, uzyskujac zóltawa pozostalosc. Substancje te oczyszczono chromatogra­ ficznie na zywicy CHP-20P /150 ml/, prowadzac elucje gradientowa, z uzyciem 0-50% roztworów acetonitrylu w wodzie. Otrzymano 557 mg zadanego produktu.D. [ 1a /E /, 2 ß , 3a -3- { 1- [ 2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -2,4-dwuketo-1,2,3,4- -tetrahydropirymidylo-5} akrylan metylu.Zawiesine 17,5 g / 0 , 078 mmola/ octanu palladu / I I /, 40,9 mg / 0 , 15 mmola/ trójfenylofiny i 290 µl / 2 ,08 mmola/ trójetyloaminy w 20 ml dioksanu /oczyszczonego na zasadowym tlenku glinu/ ogrzewano przez 15 minut w 85°C w atmosferze azotu, po czym dodano do niej roztwór 457 m g /1,3 mmola/ / 1a , 2ß , 3a /-1- [ 2 , 3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -5-jodo-1H,3H- -pirymidynodionu-2,4 i 468 ul /5 ,2 mmola/ akrylanu metylu w 10 ml dioksanu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w 85°C w atmosferze azotu i po 4 godzinach dodano jeszcze 234 µ l /2 ,7 mmola/ akrylanu metylu. Po ogrzewaniu przez 2 godziny reakcja jeszcze nie przebiegla do konca. Po dodaniu 300 m g celitu ciepla mieszanine reakcyjna przesaczono i rozpuszczalniki usunieto pod próznia. Pozostalosc wysuszono zatezajac ja z bezwodnego dioksanu /2x10 ml/ i uzyto ja w ponizszej reakcji.Reakcje przeprowadzono powtórnie, lecz tym razem usunieto z dioksanu tlen, przepuszcza­ jac pecherzykami argon przez rozpuszczalnik. Zawiesine 17,5 mg / 0 ,078 mmola/ octanu palladu / I I / , 40,9 mg / 0 , 15 mmola/ trójetylofosfiny i 290 /µ l /2 ,08 mmola/ trójetyloaminy w 20 ml dioksanu ogrzewano przez 15 minut w 85°C w atmosferze azotu, po czym dodano do niej roztwór pozostalosci uzyskanej powyzej i 4 6 8 µl /5,2 mmola/ akrylanu metylu w 10 ml dioksanu. Mie-158 539 19 szanine reakcyjna ogrzewano przez 3 godziny w 85°C. Po dodaniu 300 m g celitu ciepla miesza­ nine reakcyjna przesaczono, przesacz ochlodzono do temperatury pokojowej i zatezono pod próznia. Pozostalosc wprowadzono do kolumny wypelnionej zelem krzemionkowym Merck 60 /150 ml/ w chloroformie i oczyszczono, prowadzac elucje gradientowa z uzyciem chloroformu i 5%, 7,5% i 10% roztworów metanolu w chloroformie. Odpowiednie frakcje polaczono i zatezono, uzyskujac 310 mg zadanego produktu zanieczyszczonego solami trójetyloamoniowymi. Produkt ten rozpuszczono w 5 ml wody i 50 ml octanu etylu. Warstwy rozdzielono, a warstwe wodna poddano ekstrakcji octanem etylu /4x30 ml/. Warstwy organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono i zatezono. Otrzymano 230 mg zadanego produktu.E. Kwas [1a /E /, 2ß , 3a] -3- {1- [2,3 -Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] 2,4-dwuketo-1 ,2 ,3 , 4 - t e t rahydropirymidylo-3} -akrylowy.Roztwór 230 mg /7,42 mmola/ [1 a / E/ , 2 ß , 3a]- 3- { - [ 2 ,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobuty- lo ] } akrylanu metylu w 3 , 7 ml /7,42 mmola/ 2m wodorotlenku sodowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym mieszanine reakcyjna ochlodzono do 4°C. Po zakwaszeniu mieszaniny do pH 2 za pomoca 6n HC1 pozostawiono ja przez 1 godzine w 4°C. Osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono nad P2O5 pod próznia przez 16 godzin, uzyskujac 120 mg zadanego produktu. Roztwór macierzysty i ciecz z przemywania zatezono do objetosci 3 ml i pozosta­ wiono przez 4 godziny w 4°C odsaczono, przemyto woda, wysuszono nad P2O5 pod próznia przez 4 godziny i otrzymano dodatkowo 7 mg zadanego produktu.F. [1 a /E /, 2 ß , 3a]-3-{1-[2,3 -Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] } -5-/2-bromoetenylo/1 H, 3H-pirymidynodion-2,4. do roztworu 127 m g / 0 ,429 mmola/ kwasu [1 a /E /, 2ß , 3a ] -3-{ 1- [ 2, 3-dwu/hydroksy- metylo/cyklobutylo] -2,4-dwuketo-1, 2 ,3 ,4-tetrahydropirymidylo-5} akrylowego /wysuszonego przez odparowanie dwumetyloformamidu, 2x3 ml/ w 2 ml dwumetylofornacaidu dodano 129 mg /1,29 mmola/ wodoroweglanu potasowego. Po dodaniu roztworu 76 m g / 0 , 429 mmola/ N-bromosuk- cynimidu w 1 ml dwumetyloformamidu mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, po czym ja przesaczono i zatezono pod próznia. Pozostalosc zatezono z wody /2x5 ml/ i poddano chromatografii na zywicy CHP-20 P /110 ml/, prowadzac elucje gra­ dientowa z uzyciem 0-30% roztworów acetonitrylu w wodzie. Po zatezeniu pod próznia otrzy­ mano 99 mg [ 1a /E /, 2 ß , 3a ] -1- { - [2, 3-dwu/hydroksym etylo/cyklobutylo] -5-/2-bromoete- nylo/-1H,3H-pirymidynodionu-2,4 o t.t. 155-157°C.Analiza elementarna dla C12H15N2O4Br · 0,31 H2O Obliczono: C 42,79, H 4,68, N 8,32 Stwierdzono: C 42,85, H 4,69, N 8,26.P r z y k l a d VI. /1 a , 2 ß , 3a /-2-Amino-9- [ 2 , 3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] - -8-bromo-1 ,9-dihydro-6H-purynon-6.Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 72 r a g / 0 ,272 mmola/ / 1 a , 2 ß , 3a /-9- [2,3-dwu/hydro- ksymetylo/cyklobutylo] guanidyny w 9 ml wody dodano 0 ,5 m l nasyconego roztworu bromu w wo­ dzie. Po 25 i 50 minutach dodano jeszcze po 0,5 ml roztworu bromu w wodzie. Mieszanine mie­ szano przez 15 minut, po czym osad odsaczono, przemyto woda, zdyspergowano go w 3 ml wody i zawiesine wprowadzono do kolumny wypelnionej zywica CHP-20 P /24 ml/ w wodzie. Po elucji gra­ dientowej z uzyciem wody oraz 4% i 8% roztworów acetonitrylu w wodzie uzyskano 45 mg zadane­ go produktu. Produkt ten polaczono z produktem /49 mg/ uzyskanym w podobnej reakcji prowa­ dzonej w takiej samej skali i calosc poddano krystalizacji z 7 ml wody. Otrzymano 74 mg / 1a , 2ß , 3a /-2-amino-9- [ 2 ,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -8-bromo-1 ,9-dohydro-6H- -purynonu-6 o t .t . 130°C.Widmo NMR /270 MHz, CD3-S/=O/-CD3, czterometylosilan/ d : 10,67 /bs, 1H/, 6,43 /bs, 2H/, 4,59 / q, J=9Hz, 1H/, 4,55 /t , J=5Hz, 1H/, 4,48 / t , J=5Hz, 1H/, 3,59 / t , J=6HZ, 2H/, 2,56 /m, 2H /, 2,26 /m, 1H/, 2,21 /m, 1H/.20 158 539 P r z y k l a d VII. / 1 a , 2ß , 3 a /-1- [ 2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -5- -jodo-1H,3H-pirymidynodion-2,4.A. / 1 a , 2 ß, 3a /-1- [2, 3-Dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutylo] -5-jodo-1H, 3H-pirymidyno- dion-2,4.Mieszanine 1,25 g / 5 ,07 mmola/ / 1 a , 2ß , 3 ß /-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/-1 ,2- -dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu, 0567 g / 5 ,07 mnola/ uracylu, 1,40 g /10 ,2 mmola/ we­ glanu potasowego i 670 mg /2,54 mmola/ eteru 18-koronowego-6 w 12,5 ml dwumetylosulfo- tlenku ogrzewano w 110°C przez 4,5 godziny. Rozpuszczalnik usunieto pod próznia, a pozo­ stala substancje pólstala roztarto dwukrotnie z octanem etylu. Ciecze znad osadu polaczo­ no i zatezono do malej objetosci i po rozcienczeniu jednakowa objetoscia heksanu wprowa­ dzono do kolumny /2,5x25 cm/ wypelnionej zelem krzemionkowym Merch 60 w heksanie. Po elu- cji mieszaninami octan etylu - heksan /1 :4 / i /1 :1 / i nastepnie octanem etylu uzyskano 250 m g czesciowo oczyszczonego zadanego produktu. Produkt ten poddano chromatografii w ko­ lumnie 1,5x24,5 cm/wypelnionej zelem krzemionkowym w chlorku metylenu, stosujac jako elu- ent mieszaniny octan etylu - heksan /1 :4 / i /1 :1 / i nastepnie octan etylu, lecz nie udalo sie usunac zanieczyszczen. Po kolejnej operacji oczyszczania chromatograficznego w kolumnie / 1 ,5x25 cm/ wypelnionej zelem krzemionkowym w toluenie, z uzyciem mieszaniny izopropanol - toluen /4 :9 6 / jako eluenta uzyskano 56,5 mg czystego zadanego produktu oraz zanieczysz­ czony zadany produkt. Zanieczyszczony produkt poddano rekrystalizacji z toluenem i otrzy­ mano dodatkowo 86,3 mg czystego zadanego produktu. Lacznie otrzymano 145 mg produktu.B. / 1a , 2ß , 3a / -1- [ 2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -1H, 3H-pirymidynodion-2,4.Mieszanine 142,9 mg / 0 ,329 mmola/ / 1a , 2 ß , 3a / - 1- [2, 3-dwu/benzoiloksymetylo/ cyklobutylo] -1H,3H-pirymidynodionu-2,4, 45 µl 25, roztworu metanolanu sodowego w me­ tanolu i 4,9 ml bezwodnego metanolu mieszano w 40° w atmosferze argonu przez 8,5 godziny. Mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunieto pod próznia. Lepka pozostalosc czesciowo rozpuszczono w kilku ml wody i mieszanine doprowadzono do pH 7 ,00 dodajac rozcienczony kwas solny i wodoroweglan sodowy. Roztwór /7-8 ml/ wprowadzono do ko­ lumny / 1 , 5x23,5 cm/ wypelnionej zywica CHP-20P w wodzie. Po elucji woda /5 0 ml/ i nastep­ nie wodnymi roztworami acetonitrylu /2%, 4% i 10%/ otrzymano 55,8 m g zadanego produktu w postaci bialej substancji stalej.C. / 1a , 2ß , 3a /-1- /2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -5-jodo-1H, 3H-pirymidynodion-2,4.Roztwór 54,7 m g / 0 ,242 mmola/ / 1 a , 2ß , 3a /-1- [2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] 1H,3H-pirymidynodionu-2,4, 123 mg / 0 , 484 mola/ jodu i 0 ,8n wodnego roztworu kwasu azotowego / 0 , 256 mmola/ w 5 ml dioksanu mieszano w 105°C przez 85 minut. Po ochlodzeniu do temperatu­ ry pokojowej mieszanine odbarwiono za pomoca wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego i zate­ zono pod próznia. Substancje stala roztworzono w wodzie i roztwór zatezono pod próznia /3 razy/. Uzyskana substancje stala czesciowo rozpuszczono w wodzie i mieszanine wprowadzono do kolumny / 1 ,5x20 cm/ wypelnionej zywica CHP-20P w wodzie. Po elucji /5 0 ml/ woda i elucji gradientowej z uzyciem wody i nastepnie roztworów /do 50%/ acetonitrylu w wodzie otrzymano 67,3 mg / 1a , 2ß , 3a /-1- [ 2 , 3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -5-jodo-1H,3H-pirymidyno- dionu-2,4 w postaci bialej substancji stalej o t.t. 170-171°C.Analiza elementarna dla C10H13IN2O4 · 0 , 2 7 H · 0 , 2 7 H 2 O Obliczono: C 3 5 ,65, H 3,82, N 7,85 Stwierdzono: C 33,68, H 3,77, N 7,82.P r z y k l a d VIII. / 1 a , 2ß , 3a /-5-Amino-3- [ 2 , 3-dwu-/hydroksymetylo/cyklobutylo] - -3,6-dihydro-7H-1 ,2,3-triazolo [4,5-d] -pirymidynon-7.A. Chlorek 4-chlorofenylodwuazoniowy.Do zawiesiny 21,14 g / 0 , 166 mola/ 4-chloroaniliny w 156 ml wody i 46 ml 12n HCl dodano w 0°C przez 20 minut 12,62 g / 0 , 182 mola/ azotynu sodowego w 156 ml wody, utrzymujac mieszanine158 539 21 reakcyjna w temperaturze ponizej 10°C. Roztwór chlorku 4-chlorofenylodwuazonionego przesa­ czono i utrzymywano w 0°C przez 30 minut, po czym uzyto go w nastepnym etapie.B. 6-Chloro-5-/4-chlorofenyloazo/pirym idynodwuamina-2,4.Do zawiesiny 21,68 g /0 , 150 mola/ 4-chloro-2, 6-dwuaminopirymidyny w 750 ml wody i 750 ml kwasu octowego dodano 300 g octanu sodowego. Powstaly roztwór mieszano przez 20 minut, po czym dodano don 0,166 mola chlorku 4-chlorofenylodwuazoniowego chlodzac przez 30 minut tak, by utrzymac mieszanine reakcyjna w 18°C. Mieszanine reakcyjna mieszano przez noc w tem­ peraturze pokojowej, a nastepnie pomaranczowe krysztaly odsaczono, przemyto woda /4x400 ml/ i wysuszono pod próznia. Otrzymano 17,6 g 6-chloro-5-/4-chlorofenyloazo/pirymidynodwuaminy- -2,4. Roztwór macierzysty chlodzono do 5°C przez 20 godzin, po czym krysztaly odsaczono i wysuszono pod próznia. Otrzymano dodatkowo 6,94 g 6-chloro-5-/4-chlorofenyloazo/pirymidyno- dwuaminy-2,4.C. 6-Chloropirymidynotrójamina-2,4,5.Zawiesine 24,55 g / 0 , 0906 mola/ 6-chloro-5-/4-chlorofenyloazo/pirymidynodwuaminy-2,4, 640 ml etanolu, 640 ml wody i 64 ml kwasu octowego ogrzewano do 70°C w atmosferze azotu. Do zawiesiny powoli dodano przez 1 godzine 75 g pylu cynkowego i mieszanine reakcyjna mieszano przez godzine w 70°C, po czym ochlodzono ja w temperaturze pokojowej i przesaczono w atmos­ ferze azotu. Przesacz ochlodzono do 0°C, zalkalizowano go do pH 10 dodajac 400 ml 10% roz­ tworu wodorotlenku sodowego. Wytracony wodorotlenek cynku odsaczono stosujac celit, a ciemnoczerwony przesacz zobojetniono do pH 7 dodajac lodowaty kwas octowy i zatezono go do objetosci 300 ml. Po dodaniu 50 ml wody mieszanine reakcyjna ochlodzono do 0°C i zalkalizo­ wano ja do pH 9 dodajac 10% NaOH. Roztwór pozostawiono w 5°C przez 3 dni. Krysztaly odsaczo­ no, przemyto 50 ml wody i nastepnie 50 ml eteru i wysuszono w 35°C przez 16 godzin pod próz­ nia, otrzymujac 10,54 g zadanego produktu.D. 7-Chloro-1H-1 ,2 ,3-triazolo [4,5-d] pirymidynoamina-5.Roztwór 10,94 g /0,0686 mola/ 6-chloropirydynotrójaminy-2,4,5 i 9,20 ml / 0 ,0686 mola/ azotynu izoamylu w 500 ml dioksanu /swiezo oczyszczonego przez przepuszczenie przez zasadowy tlenek glinu/ ogrzewano w atmosferze azotu mieszajac przez 2 godziny w 90°C. Mieszanine re­ akcyjna ochlodzono, zadano weglem aktywnym, przesaczono i zatezono do 150 ml. Po dodaniu 250 ml eteru naftowego /temperatura wrzenia 35-60°C/ osad odsaczono, przemyto 50 ml eteru nafto­ wego i wysuszono nad P2O5 w 40°C przez 16 godzin. Otrzymano 9,23 g surowego zadanego produk­ tu, który uzyto w nastepnym etapie.E. 7-/Fenylometoksy/-1H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pirymidynoamina-5.Do 117 ml / 1 , 13 mola/ alkoholu benzylowego dodano przez 20 minut 3,7 g / 0 , 162 mola/ me­ talicznego sodu w atmosferza azotu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano do 80°C przez 90 minut. Po calkowitym rozpuszczeniu sodu mieszanine reakcyjna pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po dodaniu 9,23 g / 0 , 0541 mola/ 7-chloro-1H-1 , 2 ,3-triazolo [4,5-d] pirymi- dynoaminy-5 mieszanine reakcyjna ogrzewano do 60°C przez 16 godzin, po czym ochlodzono ja i pozostawiono w 5°C przez 16 godzin. Po dodaniu 500 ml wody w celu rozpuszczenia osadu mie - szanine poddano ekstrakcji eterem /3x200 ml/. Warstwe wodna zakwaszono do pH 7,0 dodajac stezony HCl i nastepnie do pH 5,5 dodajac ln HCl . Osad odsaczono i wysuszono w temperaturze pokojowej nad P2O5 pod próznia, otrzymujac 8,05 g zadanego produktu.F. / 1 a , 2 ß , 3a /-3- [5-Amino-7-fenylornetoksy-3H-1 ,2 , 3-triazolo [4,5-d] pirymidylo-3/-4,2- -dwu/benzoi loksymetylo/cyklobutan.Do zawiesiny 78 mg /1,96 mtnola/ 60% NaH w 4 ml dwumetyloformamidu dodano w atmosferze azotu 474 mg /1,96 mmola/ 7-fenoksymetylo-1H-1 , 2 ,3-triazolo [4,5-d] pirymidynoarainy-5.Po 10 minutach dodano 880 mg /1,78 mmola/ / 1a , 2 ß , 3ß /-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/- -1,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu i mieszanine reakcyjna ogrzewano w 85°C przez 24 go­ dziny. Rozpuszczalniki usunieto pod próznia, a pozostalosc roztarto z octanem etylu /3x30 ml/ i przesaczono. Ekstrakty polaczono i zatezono, a pozostalosc oczyszczono na zelu krze­ mionkowym Merck 60 /1 0 0 ml/, prowadzac elucje gradientowa z uzyciem roztworu /1 0-100%/22 158 539 octanu etylu w heksanie. Zadany produkt wyeluowano 50% roztworem octanu etylu w heksanie. Otrzymano 205 mg /1a , 2 ß , 3 a /-3-5-amino-7-fenylometoksy-3H-1 ,2,3-triazolo [4,5-d] piry- midylo-3/-1 ,2-dwu/benzolioksymetylo/cyklobutanu.G. / 1 a , 2ß , 3a /-3- [5-Amino-7-fenylometoksy-3H-1 ,2,3-triazolo [4,5-d] pirymidylo-3/- -1,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutan.Do roztworu 205 mg / 0 , 363 mola/ / 1 a , 2 ß , 3a /-3-/-5-amino-7-fenylometoksy/-3H-1 ,2,3- -triazolo [4,5-d] pirymidylo-3/-1 ,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutsnu w 6 ml bezwodnego me­ tanolu dodano 50 µl / 0 , 218 mmola/ 2 5 % roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w 40°C w atmosferze azotu przez 1 godzine i po dodaniu 2 ml wody zakwa szono ja do pH 7 dodajac lm HCl . Mieszanine reakcyjna zatezono pod próznia i otrzymano su­ rowy zadany produkt. ?. / 1 a , 2ß , 3 a /-5-Amino-3- [ 2 , 3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] -3,6-dihydro-7H-1 ,2,3- -triazolo [4,5- d ] pirymidynon-7.Surowy / 1a , 2ß , 3 a /-3-/5-amino-7-fenylometoksy/-3H-1 ,2 ,3-triazolo [4,5-d] pirymidy- lo-3/-1 ,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutan uzyskany powyzej zdyspergowano w 1,5 ml metanolu i do zawiesiny dodano 600 /µ l 3n HCl . Mieszanine reakcyjna ogrzewano do 45°C przez 4 godziny i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zalkalizowaniu do pH 7 za pomoca l n KOH roztwór zatezono pod próznia. Pozostalosc poddano chromatografii na zywicy CHP-20 P /34 ml/, prowadzac elucje gradientowa z uzyciem wody i roztworów /do 70%/ acetonitrylu w wodzie. Otrzymano 64 m g / 1a , 2 ß , 3a /-5-amino-3- [ 2 , 3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo] - -3,6-dihydro-7H-1 ,2,3-triazolo [4,5-d] pirymidynonu-7 o t .t . 2 00°C.Analiza elementarna dla C10H14N6O3 · 2 ,5 H2O Obliczono: C 38,57, H 6,15, N 26,99 Stwierdzono: C 39,17, H 4,98, N 26,51.158 539 Wzór 41 Wzór 42 W zór 43 Wzór 46 W zór 45 Wzór 44158 539 Wzór 37 Wzór 38 Wzór 30 Wzór 31 Wzór 33 Wzór 32 Wzór 35 Wzór 34 Wzór 39 Wzór 36 Wzór 40 Wzór 24 Wzór 25 Wzór 2 7 Wzór 26 S c h e m a t Wzór 29 Wzór 28158 539 Wzór 17 Wzór 18 Wzór 16 Wzór 15 Wzór 1 4 Wzór 13 Wzór 1 1 Wzór 12 WZÓR 23 Wzór 22 Wzór 21 Wzór 20 Wzór 19158 539 Zaklad W ydawnictw UP RP Naklad 90 egz. Cena 10 000 zl Wzór 2c Wzór 2b W zór 2a Wzór 2 Wzór 1a Wzór 1 Wzór 7 Wzór 6 Wzór 10 Wzór 9c Wzór 9a Wzór 9b Wzór 5b Wzór 5c Wzór 5a Wzór 9 Wzór 5 Wzór 8a Wzór 8 Wzór 3 Wzór 4 Wzór 7b Wzór 7a PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (7)

  1. SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH CYKLOBUTYLOFURYNY I CYKLOBUTYLOPIRYMIDYNY Zastrzeżenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutylopuryny i cykłobutylopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3, 4» 5> 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową, hydroksylową lub aminową, R^ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową, trójfluorometylową, etylową, n-propylową, 2-fluoroetylową, 2-chlo-ro-etylową lub grupę o wzorze 18, w którym R^ oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową lub trójfluorometylową, mającą konfigurację trans, R^ oznacza grupę alkilową, Rg oznacza atom wodoru albo ewentualnie podstawioną grupę alkilową lub grupę arylową, a Ry i RQ niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę -PO^Hg lub grupę o wzorze -C/=0/-Rg, w którym Rg ma wyżej podane znaczenie, a także farmakologicznie dopuszczalnych aoli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 19, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, a X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji z ewentualnie zabezpieczonym związkiem o ogólnym wzorze R^H, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie i usuwa aię grupy zabezpieczające, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze la w związek o wzorze 1, w którym R^ i/lub Rg niezależnie oznaczają grupę -POjHg lub -C/=0/-Rg albo atom wodoru. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutylopuryny i cykłobutylopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową, hydroksylową lub aminową, R^ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową, trójfluorometylową, etylową, n-propyiową, 2-fluoroetylową, 2-chloroetylową lub grupę o wzorze 18, w którym R^ oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową lub trójfluorometylową, mającą konfigurację trans, R^ oznacza grupę alkilową, Rg oznacza atom wodoru albo ewentualnie podstawioną grupę alkilową lub grupę arylową, a R^ i Rg niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę -PO3H2 lub grupę o wzorze -C/*0/-Rg, w którym Rg ma wyżej podane znaczenie, a także farmokologicznie dopuszczalnych soli tych związków. Związki te mają działanie przeciwwirusowe. Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2a, 5a, 9a, 8a lub 4. Najkorzystniejsze są związki o wzorze 1, w którym R^oznacza grupę o wzorze 2a, 5a lub 9b. Określenie "grupa alkilowa" dotyczy grup prostołańcuchowych i rozgałęzionych, korzy-etnia o 1-10 atomach węgla. Określenie "podstawiona grupa alkilowa" dotyczy grup alkilowych mających jeden lub większą liczbę podstawników. Korzystnymi podstawnikami są atom chlorowca oraz grupy aminowa, azydowa, hydroksylowa, cyjanowa, trójalkiloamoniowa /w której każdy alkil ma 1-6 atomów węgla/, alkoksylowa o 1-6 atomach węgla, arylowa i karboksylowa. Określenie "grupa arylowa" oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami. Korzystnymi podstawnikami są atom chlorowca oraz grupy alkilowa o 1-6 atomach węgla, alkokaylowa o 1-6 atomach węgla, trójfluorometylową, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, nitrowa, cyjanowa, alkanoiloksylowa o 2-11 atomach węgla, karboksylowa, karbamoilowa i hydroksylowa. 3 158 539 Konfiguracja przestrzenna wskazana dla związków o wzorze 1 oraz stosowanych do ich wytwarzania związków wyjściowych i pośrednich jest konfiguracją względną a nie absolutną. Zaznaczono ją by wskazać, że w związkach o wzorze 1 ugrupowanie R^ ma konfigurację trans w stosunku do sąsiedniej grupy -Cł^OH, a grupy -CHgOH mają konfigurację trans względem siebie. Związki o wzorze 1, w którym oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7» 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 lub 17, mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładami takich soli są chlorowcowodorki /np. chlorowodorki i bromowodor-ki/, ałkilosulfoniany, siarczany, fosforany i karboksylany. Związki o wzorze li'w którym R·^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 4, 9, 12, 13 lub 16, mogą tworzyć sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych /np. sole sodowe i potasowe/, sole metali ziem alkalicznych /np. sole wapniowe i magnezowe/ oraz ewentualnie podstawione sole amoniowe. Związki o wzorze 1, w którym R^ i/lub Rg oznacza grupę -PO-jHg, mogą tworzyć sole z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych /np. sole sodowe i potasowe/, sole metali ziem alkalicznych /np. sole wapniowe i magnezowe/ oraz ewentualnie podstawione sole amoniowe. Sposób wytwarzanych związków o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 19, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, a X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji z ewentualnie zabezpieczonym związkiem o ogólnym wzorze R2H, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, i usuwa się grupy zabezpieczające, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze la w związek o wzorze 1, w którym Ry i/lub Rg niezależnie oznaczają atom wodoru grupę -POjHg lub grupę -C/=0/-Rg. Związek o wzorze 1, w którym Rj oznacza ugrupowanie o wzorze 2a, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytworzyć ze związku o wzorze 19, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak grupa acylowa, benzylowa lub sililowa, a X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, bromu lub jodu albo grupa arylowa lub alkilosulfonianowa dobrze znana w tej dziedzinie chemii /np. p-toluenosulfonylokaylowa lub metanosulfonylo-ksylowa/. Określenie ^grupa acylowa" dotyczy grup o wzorze Rg-/Oa/C™a w którym Rg oznacza niższą, prostołańcuchową lub rozgałęzioną, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo grupę fenylową. Określenie "grupa sililowa" dotyczy dobrze znanych allilowych grup sabszpiecza-jących /np. grupa Ill-rz.butylodwumetylosililowa, Ill-rz.butylodwufenylosililowa, /trój-fenylometylo/dwumetylosililowa, metylook3izopropylosililowa lub trójizopropylosililowa/, W reakcji związku o wzorze 19 z zabezpieczoną postacią guaniny, taką jak związek o wzorze 20, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, w aprotonowym polarnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylo-sulfotlenek lub sulfolan /czterometylenosulfon/, otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 21. Reakcję można prowadzić ewentualnie w obecności katalizatora chelatującego metal, takiego jak eter 18-koronowy-6 /1, 4, 7, 10, 13, 16 -heksaoksaeyklooktadenan iub 15-ko-ronowy-5 /1, 4, 7, 10, 13-pentaoksacyklopent.adekan/. Po usunięciu grup zabezpieczających ze związku o wzorze 21 otrzymuje się związek o wzorze'1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2a. Jeżeli grupa zabezpieczająca P w związku o wzorze 21 jest grupą acylową, to można ją usunąć selektywnie, np. prowadząc reakcję katalityczną z użyciem metanolami sodowego w metanolu lub metanolowego roztworu amoniaku. Następnie można usunąć O-benzylową grupę zabezpieczającą w ugrupowaniu puryny, działając wodno-alkoholowym roztworem kwasu mineralnego /np. wodno-metanolowym roztworem kwasu solnego/, sodem w ciekłym amoniaku, względnie przez hydrogenolizę /np, z użyciem wodorotlenku palladu na węglu w cykloheksanie i etanolu/. 4 158 539 Można też najpierw usunąć O-benzylową grupę zabezpieczającą ugrupowanie puryny, a następnie usunąć acylowe grupy zabezpieczające. Jeżeli grupa P w związku o wzorze 21 jest sililową grupą zabezpieczającą, to można ją usunąć działając związkiem dostarczającym jonów fluorkowych /np. fluorkiem czterobutyloamo-niowym w tetrahydrofuranie/. Ο-Benzylową grupę zabezpieczającą ugrupowanie puryny można następnie usunąć, działając wodno-alkoholowym roztworem kwasu mineralnego, względnie przez hydrogenolizę. Jeżeli grupa zabezpieczająca P w związku o wzorze 21 jest grupą benzylową, to można usunąć wszystkie benzylowe grupy zabezpieczające, działając w ciekłym amoniaku, względnie przez hydrogenolizę /np. z użyciem wodorotlenku palladu na węglu w cykloheksenie i etanolu/. Wszystkie benzylowe grupy zabezpieczające można też usunąć działając trójchlorkiem boru w dwuchlorometanie. W reakcji związku o wzorze 22, prowadzonej w warunkach analogicznych jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze 21, otrzymuje się związek o wzorze 23. Po selektywnym usunięciu grup zabezpieczających P otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym oznacza ugrupowanie o wzorze 10, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. ΪΓρ. jeżeli grupa zabezpieczająca P w związku o wzorze 23 jest grupą acylową, to można ją usunąć selektywnie np. prowadząc reakcję katalityczną z użyciem metanolanu sodowego w metanolu. Jeżeli grupa zabezpieczająca P w związku o wzorze 23 jest grupą sililową, to można ją usunąć selektywnie, działając związkiem dostarczającym jonów fluorkowych /np. fluorkiem czterobutylo-amoniowym/. Jeżeli grupa zabezpieczająca P w związku o wzorze 23 jest grupą benzylową, to można ją usunąć selektywnie, działając trójchlorkiem boru. Po hydrolizie kwasowej /np. z użyciem gorącego wodnego roztworu kwasu solnego/ związku o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 10, i odszczepieniu atomu chloru otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2a, a βγ i Rg oznaczają atomy wodoru. Związek o wzorze 19 można wytwarzać jak to opisano poniżej, z odpowiednich związków o wzorach 28 i 29, które otrzymuje się sposobem zilustrowanym schematem podanym na rysunku. Ti reakcji fumaranu dwuetylowego z acetalem dwuetylowym ketonu w gorącym III-rz.butanolu otrzymuje się związek o wzorze 24 w postaci racsmatu [k.C.Brannock i inni J.Org.Chem., 29, 940 /1964/3 · Bo potraktowaniu związku o wzorze 24 środkiem redukująoym takim jak wodorek glinowo-litowy, w rozpuszczalniku, takim jak ster etylowy lub tetrahydrofuran, otrzymuje się diol o wzorze 25. Grupy hydroksylowa można zabezpieczyć grupą zabezpieczającą P zgodnie ze znanymi sposobami, z wytworzeniem związku o wzorze 26. W wyniku doketalizacji związku o wzorze 26, np. z użyciem kwasu p-toluenosulfonowego w acetonie lub wodnego roztworu kwasu siarkowego w acetonitrylu, uzyskuje się związek o wzorze 27. Po redukcji tego związku za pomocą'środka redukującego /np. borowodorku eodowego lub cyjanoborowodorku sodowego w takim alkoholu jak metanol, etanol lub izopropanol/ otrzymuje się związek o wzorze 28 jako produkt pomniejszy wraz z izomerem o wzorze 29 jako produktem głównym, które to produkty można rozdzielić chromatograficznie. Związek o wzorze 27 można też najpierw potraktować II-rz.butyloborowodorkiem litowym lub trojsiamyloborowodorkiem litowym w tetrahydro-furanie a następnie wodnym roztworem nadtlenku wodoru i wodorowęglanem sodowym, z wytworzeniem związku o wzorze 28 jako produktu głównego i związku o wzorze 29 /jeśli on powstanie/ jako produktu pomniejszego, które to produkty można rozdzielić chromatograficznie /w razie · potrzeby/. Związek o wzorze 28 można przeprowadzić w związek o wzorze 19 znanymi sposobami. !fp. działając na związek o wzorze 28 chlorkiem p-toluenosulfonylu lub chlorkiem metanosul-fonylu w pirydynie otrzymuje się związek o wzorze 19, w którym X oznacza grupę p-toluenosul-fonyloksylową lub metanosulfonyloksylową. Związek o wzorze 19, w którym X oznacza grupę p-toluenosulfonyloksylową lub metanosulfonyloksylową, można również wytworzyć ze związku o wzorze 29, działając kwasem p-toluenosulfonowya lub metanosulfonowym w obecności trój-etyloaminy, trójfenylofosfiny i azydodwukarboksylanu dwuetylowego lub dwuizopropylowogo w takim rozpuszczalniku jak toluen, eter lub dioksan. 5 158 539 Związek o wzorze 19» w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, wytwarza się w reakcji związku o wzorze 29 z halogenkiem metylotrójfenoksyforfoniowym /np. chlorkiem, bromkiem lub jodkiem/ w takim rozpuszczalniku jak dwumetyloformamid. Związek o wzorze 19, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, można także wytworzyć ze związku o wzorze 29 w reakcji z trójfenylofosfiną, azydodwukarbokeylanem dwuetylowym /lub dwuizopropylowym/ i źródłem chlorowca, takim jak jodek metylu, bromek metylu lub dwuchlorometan, zgodnie ze zna nymi sposobami [np. H.Loibner i inni, Helv.Chim.Acta, 59, 2100 /1976/] . Związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 3, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytworzyć ze związku o wzorze 23* Np· jeżeli grupa P w związku o wzorze 23 jest acylową lub sililową grupą zabezpieczającą, to najpierw można zredukować atom chloru przez uwodornienie/np. z użyciem mrówczanu amonowego i palladu na węglu w metanolu lub etanolu, palladu na węglu w cykloheksanie i etanolu albo palladu na węglu, wodoru i etanolu/ a następnie usunąć grupy zabezpieczające P, prowadząc reakcję katalityczną z użyciem metanolanu sodowego w metanolu lub metanolowego roztworu amoniaku, jeśli P jest grupą acylową, względnie działając związkiem dostarczającym jonów fluorkowych, jeśli P jest grupą sililową. Można też najpierw usunąć acylowe lub sililowe grupy zabezpieczające P a następnie zredukować atom chloru. Jeżeli grupa zaoezpieczająca P w związku o wzorze 23 jest grupą benzylową, to odszczepienia grup zabezpieczających i redukcji można dokonać jednocześnie przez hydrogenolizę /np. z użyciem wodorotlenku palladu na węglu w. cykloheksenie i etanolu, względnie mrówczanu amonowego lub kwasu mrówkowego i palladu na węglu w metanolu lub etanolu/. Związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 3, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można też wytworzyć w reakcji ewentualnie zabezpieczonego związku o wzorze 30 ze związkiem o wzorze 19, postępując analogicznie jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze 21 i następnie usuwając grupy zabezpieczające zgodnie ze znanymi sposobami. Związek o wzorze 30 może być ewentualnie zabezpieczony przy grupie aminowej /-NHg/ np. grupą acylową lub ewentualnie podstawioną grupą tritylową. Przykładami podstawionej grupy tritylowej są grupy 4-jednometoksytrityłowe i 4,4^-dwumetoksytrityłowa. Związek o wzorze 1, w którym R^ oznaczą ugrupowanie o wzorze 7a, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytworzyć ze związkiem o wzorze 23, działając nań gorącym metanolowym roztworem amoniaku, zgodnie ze znanymi sposobami [Np. J.C.Martin i inni, JoMedoChem., 28, 358 /1985/] . Jeżeli grupa zabezpieczająca P w związku o wzorze 23 jest grupą acylov7ą,to np. w wyniku potraktowania gorącym metanolowym roztworem amoniaku atom chloru zostaje zastąpiony grupą aminową i jednocześnie ulegają odszczepieniu grupy zabezpieczające. Jeżeli grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa lub sililową, to najpierw można wymienić atom chloru na grupę aminoTJą a następnie usunąć grupy zabezpieczające P /np. przez hydrogenolizę względnie działając trójchlorkiem boru w przypadku gdy P oznacza grupę benzylową, bądź działając związkiem dostarczającym jonów fluorkowych w przypadku gdy P oznacza grupę sililową/. Związek o wzorze 1, w którym P oznacza ugrupowanie o wzorze 7a, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można też wytworzyć w reakcji ewentualnie zabezpieczonego związku o wzorze 31 ze związkiem o wzorze 19, postępując analogicznie jak w przypadku wytwarzania związku 6 wzorze 21 i następnie usuwając grupy zabezpieczające znanymi sposobami. Związek o wzorze 31 może być ewentualnie zabezpieczony przy grupie aminowej /-NHg/ np. grupą acylową lub ewentualnie podstawionego grupą tritylową. Związek o wzorze 1, w którym R-y oznacza ugrupowanie o wzorze 11, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytworzyć ze związku o wzorze 23 lub ze związku o wzorze 1, w którym R-y oznacza ugrupowanie o wzorze 10, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami [np. J.F.Gerster i inni, J.Amer.Chem.Soc., 87, 3752 /1965/, K„K.Ogilvie inni, Can,J.Chem., 62, 2702 /1984/, M.R. Harnden i inni, J.Med.Chem.,30, 1636 /1987/] „ 6 158 539 Związek o wzorze 1, w którym R^ oznecza ugrupowanie o wzorze 11, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można też wytworzyć w reakcji związku o wzorze 32 ze związkiem o wzorze 19, postępując analogicznie jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze 21 i następnie usuwając grupy zabezpieczające P znanymi sposobami. Związek o wzorze 32 można wytworzyć ze związku o wzorze 22 znanymi sposobami [n.p. tf.A.Bowles i inni, J.Med.Chem,·, 6, 471 /1963/» M.MacCoss i inni, Tetrahedron Lett., 26, 1815 /1985/] . W reakcji związku o wzorze 19 i ewentualnie zabezpieczonym związkiem o wzorze 33 w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, w obecności polarnego aprotonowego rozpuszczalnika /np. dwumetyloformamidu, dwumetylosulfotlenku lub sulfolanu/ i ewentualnie w obecności eteru 18-koronowegoi-6 lub 15-koronowego-5, po ueunięciu grup zabezpieczających, otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 4, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. Związek o wzorze 33 może być ewentualnie zabezpieczony przy grupie aminowej /-NI^/ np. grupą acylową lub ewentualnie podstawioną grupą tritylową. Związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 4, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można też wytworzyć w reakcji związku o wzorze 19 ze związkiem o wzorze 34, postępując analogicznie jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze 21 i następnie usuwając grupy zabezpieczające. Związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 4, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można również wytworzyć w reakcji związku o wzorze 19 ze związkiem o wzorze 35» postępując analogicznie jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze 21 i następnie powodując hydrolizę kwasową z odszczepieniem atomu chloru i jednocześnie lub następnie usuwając grupy zabezpieczające. W reakcji związku o wzorze 19 ze związkiem o wzorze 36, prowadzonej analogicznie jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze 21 po usunięciu grup zabezpieczających P, otrzymuje się związek o wzorze 1, w ktćrym oznacza ugrupowanie o wzorze 5a, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. Ten związek o wzorze 1 można też wytworzyć w reakcji związku o wzorze 37 ze związkiem 0 wzorze 19» postępując analogicznie jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze 21. Na powstały związek o wzorze 38 działa się gorącym roztworem amoniaku w alkoholu /takim jak metanol lub etanol/ i równocześnie lub następnie odszczepia się grupy zabezpieczające P z wytworzeniem związku o wzorze 1, w ktćrym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 5a, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. Związek o wzorze 1, w ktćrym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 17, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytworzyć ze związku o wzorze 38 drogą selektywnego odszczepiania grup zabezpieczających P. Np. gdy grupa zabezpieczająca Pw związku o wzorze 38 jest grupą acylową, to grupę tę można selektywnie usunąć np. prowadząc reakcję katalityczną z użyciem metanolami aodowego w metanolu. Gdy grupa zabezpieczająca w związku o wzorze 38 jest grupą allilową, to można ją selektywnie usunąć działając związkiem dostarczającym jonów fluorkowych /np. fluorkiem czterobutyloamoniowym/. Gdy grupa zabezpieczająca P w związku o wzorze 38 jest grupą benzylową, to można ją selektywnie usunąć działając trójchlorkiem boru. W wyniku hydrolizy kvTasowej /np. z użyciem gorącego wodnego roztworu kwasu solnego/ lub hydrolizy zasadowej /np. z użyciem wodno-metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego/, związku o wzorze 1, w którym oznacza ugrupowanie o wzorze 17, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, i odszczepienia atomu chloru otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 16, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. Ten związek o wzorze 1 można też wytworzyć działając na związek o wzorze 1, w którym Rj oznacza ugrupowanie o wzorze 5a, a Ry 1 Rg oznaczają atomy wodoru, deaminazą adenozyny, zgodnie ze znanymi sposobami [np. il.J. Robins i inni, J.Med.Chem., 27,1486 /1984/, K.K.Ogilvie i inni, Can.J.Chem., 62,241 /1984/], 7 158 539 Związki o wzorze 1, w którym oznacza ugrupowanie o wzorze
  2. 2, Rg oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową, hydroksylową lub aminową, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Rg, Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami, Związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2, Rg oznacza atom fluoru, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Rg oznacza atom bromu lub jodu, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. Grupa aminowa /-NHg/ i/lub grupy hydroksylowe mogą być ewentualnie zabezpieczone grupami acylowymi. W wyniku dzia łania związkiem dostarczającym jonów fluorkowych /np; fluorkiem sodowym lub potasowym w takim rozpuszczalniku jak dwumetyloformamid lub glikol dwuetylenowy albo fluorkiem czterobuty-loamoniowym w tetrahydrofuranie/ i po usunięciu /w razie potrzeby/ ewentualnie obecnych acylowych grup zabezpieczających, np. drogą reakcji katalitycznej z użyciem metanolami sodowego w metanolu lub metanolowego roztworu amoniaku, otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2b, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. Związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 7, Rg oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową, hydroksylową lub aminową, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytwarzać z odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Rg, Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, stosując znane sposoby. Grupa aminowa /-NHg/ i/lub grupy hydroksylowe mogą być ewentualnie zabezpieczone grupami acylowymi. Związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 7, Rg oznacza atom fluoru, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytwarzać z odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Rg oznacza atom bromu lub jodu, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. Grupa aminowa /-NHg/ i/lub grupy hydroksylowe mogą być ewentualnie zabezpieczone grupami acylowymi. 'N wyniku działania związkiem dostarczającym jonów fluorkowych /np. fluorkiem sodowym lub potasowym w takim rozpuszczalniku jak dwumetyloformamid lub glikol dwuetylenowy albo fluorkiem czterobutyloamoniowym w tetrahydrofuranie/ i po usunięciu /w razie potrzeby/ ewentualnie obecnych acylowych grup zabezpieczających, np. drogą reakcji katalitycznej z użyciem metanolami sodowego w metanolu lub metanolowego roztworu amoniaku, otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 7b, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. Związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 5, Rg oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową, hydroksylową lub aminową, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytwarzać z odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Rg, Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami,. Grupa aminowa /“-NHg/ i/lub grupy hydroksylowe mogą być ewentualnie zabezpieozone grupami acylowymi. Związek o wzorze 1, w którym Ry_ oznacza ugrupowanie o wzorze 5b, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, można wytworzyć ze związku o wzorze 39, w którym P oznacza acylową grupę za bezpieczającą, zgodnie ze znanymi sposobami. Związek o wzorze 39 można wytworzyć znanymi sposobami ze związku o wzorze 1, w którym Rj_ oznacza ugrupowanie o wzorze 5o, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru. Grupy hydroksylowe mogą być ewentualnie zabezpieczone grupami acylowymi. Ogólne sposoby wytwarzania 8-podstawionych nukleozydów purynowych i nukleozydów będących ich analogami podano np. w następujących publikacjach: M.J.Robine i, inni, J.JJed.Ch·m., 27, 1486 /1984/, R.E.Holmes i inni J.Amer.Chem.Soc., 86, 1242 /1964/, R.A.Long i inni, J.Org.Chem., 32,2751 /1967/, R.E.Holmes i inni, J.Amer.Chem.Soc», 87,1772 /1965/, M.Ikehara i inni, Tetrahedron, 26,4251 /1970/, H.J.Brentnall i inni, Tetrahedron Lett., 2595 /1972/, M.Ikehara i inni, Chem.Commun., 1509 /1968/. Związek o wzorze 1, w którym R-^ oznacza ugrupowanie o wzorze 6, a Ry i RQ oznaczają atomy wodoru, można wytwarzać ze związku o wzorze 1, w którym oznacza ugrupowanie o wzorze 7a, a Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami [np, J.A.Mon-tgomery i inni, "Synthetic Prioedures in Nucleic And Chemlstry", tom 1, ',V„W,Zorbach i R.S.Tipson, Interscience Publishers /John Wiley and Sons/, Nowy Jork, str. 205, 1968,] . 8 158 539 Związek o wzorze 40, w którym Rj oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupę metylową, etylową, n-propylową, 2-ohloroetylową lub 2-fluoroetylową, można wytworzyć w reakcji odpowiedniego związku o wzorze 41 ze związkiem o wzorze 19 w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, w aprotonowym polarnym rozpuszczalniku /np. dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku lub sulfolanie/ i ewentualnie w obecności eteru 18-koronowego-6 lub 15-koronowego-5. Po usunięciu grup zabezpieczających z powstałego związku o wzorze 42 otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 40. Np. gdy P oznacza grupę acylową, grupy zabezpieczające można usunąć działając metanolanęm sodowym w metanolu lub metanolowym roztworem amoniaku, a gdy P oznacza grupę sililową, to grupy zabezpieczające można usunąć działając związkiem dostarczającym jonów fluorkowych. Gdy P oznacza grupę benzylową, to grupy zabezpieczające można odszczepió przez hydrogenolizę /np. z użyciem wodorotlenku palladu na węglu w cykloheksanie i etanolu/, względnie działając trójchlorkiem boru. Związek o wzorze 41, w którym oznacza grupę 2-chloroetylową lub 2-fliioroetylową, można wytworzyć znanymi sposobami jH.Griengl i inni, J.Med.Chem., 30, 1199 /1987/« J.Med.Chem., 28, 1679 /1984^ . Związek o wzorze 40, w którym Rj oznacza atom fluoru, można również wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze 40, w którym Rj oznacza atom wodoru, a grupy hydroksylowe są ewentualnie zabezpieczone np. grupą acylową, przez fluorowanie za pomocą podfluorynu trój-fluorometylu zgodnie ze znanymi sposobami [np. M.J.Robins i inni, J.Amer.Chem.Soc., 93» 5277 /1971/ i Chem.Communs., 18 /1972/, T.S.Linn i inni, J.Med.Chem., 26, 1691 /1989/] · Związki o wzorze 40, w którym R^ oznacza grupę 2-chloroetylową lub 2-fluoroetylową, można także wytworzyć ze związku o wzorze 43, w którym P i Pg oznaczają różne grupy zabezpieczające, przy czym grupę Pg można selektywnie usunąć w obecności grupy P. Np. gdy Pg oznacza grupę sililową lub ewentualnie podstawioną grupę tritylową, to P może oznaczać grupę benzylową lub acylową. Gdy P2 oznacza grupę acylową lub benzylową, to P może oznaczać sililową grupę zabezpieczającą. Po selektywnym usunięciu grupy zabezpieczającej P2 otrzymuje się związek o wzorze 42, w którym oznacza grupę 2-hydroksyetyłową. W wyniku działania na ten związek reagentem trój feny lofoafina-czterochlorek węgla i odszczepienia grup zabezpieczających P uzyskuje się związek o wzorze 40, w którym oznacza grupę 2“Chloroetylową. w podobny sposób, stosując zamiast reagenta trójfenylofosfina-ezterochlo-rek węgla reagent trójfenylofosfinfi-N-bromosukcynimid lub trójfenylofosfina-N-bromooukoy-nimid-jodek cztercbutyloamoniowy Jn.p. H.Griengl i inni, J.Med.Chem., 28, 1679 /1985/] « otrzymuje się związek o wzorze 42, w którym R^ oznacza grupę 2-bromoetylową lub 2-jodoety-lową. Działając następnie związkiem dostarczającym jonów fluorkowych i usuwając grupy zabezpieczające P uzyskuje się związek o wzorze 40, w którym Rj oznacza grupę 2-fluoroetylo-wą. Gdy P oznacza grupę sililową, to grupy zabezpieczające odszczepia się działając związkiem dostarczającym jonów fluorkowych. Działając na związek o wzorze 42, w którym Rj oznacza grupę 2-hydroksylową, trćjfluorkiem dwuetyloaminosiarki i następnie usuwając grupy zabezpieczające P otrzymuje się też związek o wzorze 40, w którym R^ oznacza grupę 2-fluoroetylową. Związek o wzorze 43 można wytworzyć w reakcji związku o wzorze 44 ze związkiem o wzorze 19 sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania związku, o wzorze 42, w którym np. R^ oznacza atom wodoru albo grupę metylową lub etylową. Związek o wzorze 44 można wytworzyć z odpowiedniego wodnego alkoholu, postępując zgodnie ze znanymi sposobami. Związek o wzorze 45, w którym R^ oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupę metylową, etylową, n-propylową, 2-chloroetylową lub 2-fluoroetylową, można wytworzyć z odpowiedniego związku o wzorze 42, w którym P np. oznacza acylową grupę zabezpieczającą, znanymi sposobami [np. I.Wemper i inni, "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", tom 1, W.W.Zor-bach i R.S.Tipson, Interscience Publishess, Nowy Jork, str. 299, 1968, T.S.Linn i inni, J.Med.Chem., 26, 1961 /1983/, P.Herdewijn i inni, J.Med.Chem., 28, 550 /1985/] · Po od- 9 158 539 szczepieniu grup zabezpieczających za pomocą metanolowego roztworu amoniaku lub metanolanu sodowego otrzymuje się związek o wzorze 45. Związek o'wzorze 45* w którym R^ oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupę metylową, etylową, n-propylową, 2-chloroetylową lub 1-fluoroetylową, można też wytworzyć w reakcji odpowiedniego związku o wzorze 46 ze związkiem o wzorze 19 w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy w aprotonowym rozpuszczalniku /np. dwu-metylofórmamidzie, dwumetylosulfotlenku lub sulfolanie/ i ewentualnie w obecności eteru 18-koronowego-6 lub 15-koronowego-5, po której to reakcji usuwa się grupy zabezpieczające. Grupa aminowa /-NHg/ w związku o wzorze 46 może być zabezpieczona np. grupą acylową, Tę grupę zabezpieczającą można usunąć stosując metanolan sodowy lub metanolowy roztwór amoniaku. Związek o wzorze 45, w którym Rj oznacza atom fluoru, można wytworzyć z odpowiedniego związku, w którym Rj oznacza atom wodoru, przez fluorowanie za pomocą podfluorynu trójfe-nylometylu zgodnie ze znanymi sposobami. fluorowanie można również przeprowadzić stosując związek o wzorze 45, w którym Rj oznacza atom wodoru, a grupy hydroksylowe i/lub aminowe są zabezpieczone, np. grupą acylową. Po przeprowadzeniu fluorowania i odszczepieniu grup zabezpieczających za pomocą metanolowego roztworu amoniaku lub wodnego roztworu wodorotlenku otrzymuje się związek o wzorze 45, w którym Rj oznacza atom fluoru [np. M.J.Robins i inni, J.Amer.Chem.Soc., 93» 5277 /1971/ i Chem.Commun., 18 /1972/, T.S.Linn i inni, J.Med.Chem.,26, 1691, /1983/] . Związki o wzorach 40 i 45, w których oznacza atom chloru, bromu lub jodu, można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorach 40 i 45» w których Rj oznacza atom wodoru, zgodnie ze znanymi Sposobami /np. "Basic Principals in Nucleic Acid Chemistry", tom 1, P.O.P.TS^O, Academic Press, Nowy Jork, str. 146, 1974, P.K.Chang, "Nucleic Acid Chemistry", część 3, L.B.Townsend i R.S.Tipson, John Wilęy and Sons, Nowy Jork, str. 46, 1986/. Związki o wzorach.40 i 45, w których R^ oznacza grupę trójfluorometylową, można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorach 40 i 45, w których R^ oznacza atom jodu, a grupa aminowa /-NHg/ i grupy hydroksylowe są zabezpieczone np. grupą acylową, działając jodkiem trójfluorometylu i miedzią, zgodnie ze znanymi sposobami. Po odszczepieniu grup zabezpieczających za pomocą metanolowego roztworu amoniaku lub metanolanu sodowego w metanolu otrzymuje się odpowiednie związki o wzorach 40 i 45, w których Rj oznacza grupę trójfluorometylową [np. Y.Kobayashi i inni, J.Chem.Soc.Perhin 1, 2755 /1980/, S.linn i inni, J.Med. Chem., 2.6, 1691 /1983/] . Związki o wzorach 40 i 45, w których R^ oznacza grupę o wzorze 18, w którym R^ oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub jodu albo grupę metylową lub trójfluorometylową, można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorach 40 i 45, w których Rj oznacza atom jodu lub grupę -HgCl poprzez pośrednie związki palladoorganiczne. Związki o wzorach 40 i 45, w których oznacza -HgCl, można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorach 40.i 45, w których R^ oznacza atom wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami jap. E.DeClereg i inni, Pharmac.Ther,, 26, 1/1984/, M.S.Perlman i inni, J.Med.Chem., 28, 741 /1985/, P.Herdewijn i inni, J.Med. Chem., 28, 550 /1985/, D.E.Bergstrom i inni, J.Med.Chem., 27, 279 /1994/J . Związki o wzorze 1, w którym oznacza ugrupowanie o wzorze 13 lub 15, można wytwarzać, z odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2a lub 5a* zgodnie ze znanymi sposobami. Związki o wzorze 1, w którym jeden lub oba podstawniki R^ i Ηβ oznaczają grupę o wzorze -0/=0/-Rg, można wytwarzać znanymi sposobami z odpowiednich związków o wzorze 1, w którym Rγ i Ηβ oznaczają atomy wodoru. Sposoby acylowania podano np. w następujących publikacjach} "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", tom 1, W.W.Zorbach i R.S.Tipson, John Wiley and Sons, 1968, "Nucleic Acid Chemistry", część 1, L.B.Townsend i R.S.Tipson, John Wiley and Sons, 1978, 10 158 539 Y.Ishido i inni, Nucleosides and Nucleotides, 5, 159 /1986/, J.C.Martin i inni, J.Pharm. Sci., 76, 180 /1987/, A.Matsuda i inni, Synthesis, 385 /1986/. Związki o wzorze 1, w którym R·^ oznacza ugrupowanie o wzorze 12 lub 14, można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2a lub 5a, zgodnie ze znanymi sposobami Jnp. A.Holy i J.Zemlicka, Colłect.Czech.Chem.Commun., 32, 3159 /1967/, K.K.Ogilcie i inni, Nucleosides and Nucleotides, 4,507 /1985/, M.H.Coruthers i inni, J.Amer.Chem.Soc., 108, 2040 /1986/] . Związki o wzorze 1, w którym Ry i/lub RQ oznaczają grupę -PO^Hg, można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 1, w którym Ry i Rg oznaczają atomy wodoru, zgodnie ze znanymi sposobami [np. H.Schaller i inni, J.Amer.Chem.Soc., 85, 3821 /1963/t J.Bereś i inni, J.Med.Chem., 29, 494 /1986/, R.Noyori i inni, Tet.Lett., 28, 2259 /1987/, W.Pfeiderer i inni, Helv.Chim.Acta., 70, 1286 /1987/, "Nucleic Acid Chemistry" część 2, L.B.Townsend i R.S.Tipson, John Wiley and Sons, 1978] . Związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole są środkami przaciwwiru-sowymi, które można stosować w leczeniu zakażeń wirusowych u ludzi i ssaków, takich jak zwierzęta domowe /np. psy, koty, konie itp./ i ptaki /np. kurczęta i indyki/. Związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2a, 4, 5a, 8a, 9a, i 9b, są skuteczne przeciwko jednemu lub większej liczbie następujących wirusów: wirus Herpes simplex 1 i 2, wirusy Varicella-zoster, wirus cytomegalii, wirus krowianki, wirus białaczki mysiej i ludzki wirus niedoboru immunologicznego /HIV/. Uważa się je również za aktywne przeciwko wielu innym DRA wirusom i retrowirusom. Przykładami DNA wirusów, oprócz tych wymienionych powyżej, są inne wirusy Herpes /np. wirus Epsteina-Barra, wirus pseudowścieklizny itp./, inne wirusy ospy /np. ospy i mięsaka małp/, papovawirusy /np. wirusy brodawek/, wirus Hepatitis B i adenowirusy. Przykładami retrowirusów, oprócz tych wymienionych powyżej, są wirusy atakujące ludzi, takie jak ludzkie wirusy T-limfoeytotropowe /HTLV/, i wirusy atakujące zwierzęta, takie jak wirus białaczki kociej lub wirus zakaźnej anemii koni. Wszystkie inne związki o wzorze 1, z wyjątkiem tych, w których R^ oznacza ugrupowanie o. wzorze 2c lub 9c, uważane są za aktywne przeciwko jednemu lub większej liczbie następujących wirusów: wirus Herpes simplez 1 i 2, wirus Varicella-zoster, wirus cytomegalii oraz retrowirusy i inne DNA wirusy opisane powyżej. Związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza ugrupowanie o wzorze 2c lub 9c, są uważane za aktywne przeciwko różnym DNA wirusom i retrowirusom opisanym powyżej, z wyjątkiem wirusa Herpes simplex 112, wirusa Varicella=zoster i wirusa cytomegalii. Działanie przeciwwirusowe związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano w opisanych poniżej próbach zwalczania zakażeń wirusowych w hodowlach komórkowych in vitro. W próbach tych określono stężenie badanych związków o wzorze la, które jest skuteczne dla zapobieżenia zakażeniom wirusowym różnego rodzaju, a wyniki podano w poniższej tabeli, w której kreska oznacza, że próby z danym wirusem nie przeprowadzono. W próbaoh stosowano następujące wirusy· HSV-1 /wirus Herpes simpler typu 1, szczep Schoolera/, HSV-2 /wirus Herpes simplex typu 2, szczep 18b/, VZV /wirus Varicella-zoster, szczep ELLEN/, HCMV /wirus cytomegalii człowieka, szczep AD169/, MuLV /wirus białaczki mysiej, szczep CAS/» Wirusy /HSV-1, HSV-2, HCMV i VZV/ naniesiono na monowarstwy hodowli komórkowych WI-38 w płytkach do hodowli z 6 zagłębieniami /Costar, Cambridge, MA/ na 1 godzinę przed dodaniem pożywki zawierającej dwukrotnie rozcieńczony roztwór badanego związku. Po inkubacji utwardzonych i zabarwionych monowarstw przez 4 dni w temperaturze 37°G w przypadku wirusów HSV-1 i HSV-2, a przez 6-7 dni w 37°C w przypadku wirusów HCMV i VZV oceniano stopień zahamowania rozwoju łysinek. Określono wartości ID^Q, czyli wartości stężenia badanego związku powodującego zmniejszenie łysinek o co najmniej 50¾ w porównaniu z próbami kontrolnymi. Próby działania przeciwwirusowego z użyciem MuLV przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowaną metodą, którą opisali Rowe i inni oraz Shannon i inni. Komórki SC-1 umieszczono w płytkach o 6 zagłębieniach, w stężeniu około 2xl05 komórek na zagłębienie. Po inkubacji przez 11 158 539 noc w 37°C hodowle komórkowe uczulono działając preparatem DEAE-Dextran przez 1 godzinę w 37°C, przemyto i zaszczepiono MuLV. Do hodowli dodano pożywkę zawierającą badany związek w różnych stężeniach. Po 3 dniach utrzymywania w 37°C dodano świeżą pożywkę zawierającą badany związek i hodowle inkubowano w 37°C przez 3 dni. Hodowle przemyto dla usunięcia pożywki, napromieniono światłem nadfioletowym i umieszczono w pożywce do hodowli komórek, mającej odpowiednie stężenie badanego związku, przy czym stosowano około 5x10^ komórek XC na zagłębienie. Hodowle inkubowano przez 4 dni, dodając pożywkę drugiego dnia po powstaniu wierzchniej warstwy; komórek XC. Hodowle przemyto, zabarwiono i zliczono zewnętrzne łysinki. Informacje dotyczące powyższych prób podane są w następujących publikacjach: W.P.Rowe, W.E.Pugh i J.W.Hartley, Plaąue Assay Techniąues for Murine Leukemia Viruses, Virology, 42, 1136-1139 /1970/ oraz W.M.Shannón, R.W.Brockman, L.Westbrook, S.Shaddiz i P.M.Shabel, Inhi-bition of Gross Leukemia Virus-Induced Plaąue Forraation in XC Cells by 3-Deazauridine, J.Natl., Cencer Inst., 52, 199-205 /1974/. Tabela R1 id50 / UM/ HSV-1 HSV-2 VZV HCMV MuLV Wzór 2a 0,08-0,2 0,04-0,08 0,2 3,8 3,8 Wzór 5a 8,0 4,0-8,0 0,8-2,0 0,8 - Wzór 9a 6,0-14 >284 14-28 >284 - Wzór 8a 444 444 22 22-44 - Wzór 4 7,5 7,5 3,8-38 376 - Wzór 9b 10,30 >302 0,03-0,06 >302 - Związki o wzorze 1 i ich sole można podawać pozajelitowo /np. przez iniekcję dożylną, dootrzewnową lub domięśniową/, doustnie lub miejscowo, w zależności od tego czy stosuje się je w leczeniu wewnętrznych względnie zewnętrznych zakażeń wirusowych. W przypadku zakażeń wewnętrznych, związki o wzorze 1 i ich sole można podawać doustnie lub pozajelitowo, w ilości skutecznej dla zwalczania zakażenia. Stosowana dawka zależy oczywiście od nasilenia zakażenia, lecz na ogół wynosi 1-50 mg/kg ciała pacjenta. Żądaną dawkę można podać kilka razy dziennie w odpowiednich odstępach czasu. W przypadku zakażenia oka lub innych tkanek zewnętrznych, np. ust lub skóry, na zakażoną część ciała pacjenta można nanosić miejscowo środki farmaceutyczne w postaci maści, kremu, aerozolu, żelu, proszku, płynu leczniczego, zawiesiny lub roztworu /np. kropli do oczu/. Stężenie substancji czynnej w nośniku zależy oczywiście od przeznaczenia środka, lecz na ogół wynosi 0,1-7% wagowych. Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia. Przykład I. /1« , 2^ , Jo( /-9-/^2,3-Dwu/hydroksymetylq7 cyklobutyloj ąuanina, Ai Acetal dwuetylowy ketonu. Związek ten wytworzono zgodnie z metodą opisaną w "Organie Synthesis", Coli.Vol.III, E.C.Horning, John Wiley and Sons, Nowy Jork, str. 506 /1955/. Do roztworu 28,5 g /0,254 mola/ ΙΙΙ-rz.-butanolanu potasowego w 150 ml bezwodnego Ill-rz.butanolu /wysuszonego nad sitami molekularnymi 3xl0”10 m/ dodano w 50°C 38,5 ml /0,254 mola/ acetalu dwuetylowego bromoacetaldehydu. Na szczycie kolby reakcyjnej umieszczono kolumnę /20x1,4 cm/ wypełnioną szklanymi spiralami, z głowicą umożliwiającą częściowy odbiór orosienia. Łaźnię olejową powoli doprowadzono do temperatury 100°c. Mieszaninę reakcyjną 12 158 539 refluksowano /to Jest utrzymywano w stanie wrzenia w warunkach powrotu skroplin/ przez 35 minut, po czym oddestylowano IH-rz.butanol, odbierając go przez około 16 godzin z szybkością 4*5 kropłi/minutę, przy stosunku orosienia 22:4,5. Łaźnię olejową ochłodzono do 20°C i kolumnę wypełnioną spiralami zastąpiono aparatem do destylacji rzutowej. Po destylacji /20-50°C, około 533 Pa/ otrzymano 26,96 g mieszaniny zawierającej 23,31 g acetalu dwuetylo-wego ketonu i 3,66 g IH-rz.butanolu, którą zidentyfikowano metodą całkowania widma ^H-NMR. B. /trans/-3,3-Dwuetoksycyklobutanodwukarboksylan-l,2 dwuetylowy. Związek ten wytworzono zgodnie ze zmodyfikowaną metodą K.C.Branncocka innych, J.Org. Chem., 29, 840/1964/. Do roztworu 25,27 g powyżej mieszaniny zawierającej 21,63 g /0,186 mola/ acetalu dwuetylowego ketenu w 60 ml bezwodnego IH-rz.butanolu dodano 28,28 ml /0,173 mola/ fumaranu dwuetylowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 82°C przez 7 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość podzielono na porcję A /3 g/ i porcję B /39 g/. Porcję A poddano chromatografii w kolumnie /1,5x30 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60, stosując jako eluent mieszaninę heksan-octan etylu /19:1/. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, uzyskując 567 mg produktu. Porcję B dwukrotnie poddano chromatografii w kolumnie /35x5 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60, stosując taki sam eluent. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono, uzyskując 10,43 g produktu. Łącznie otrzymano 10,99 g żądanego produktu. C. /trans/-3,3-Dwuetoksy-l,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutan. Do zawiesiny 2,38 g /0,0627 mola/ wodorku glinowo-litowego w 50 ml bezwodnego tetrahy-drofuranu /THF/ powoli dodano ll,29g/0,0392 mola//trans/-3,3-dwuetoksycyklobutanodwukarbo-ksylanu-1,2 dwuetylowego w 25 ml THF, utrzymując łagodne wrzenie w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 55°C przez 4 godziny, rozcieńczono 100 ml eteru i wlano ją do 100 ml nasyconego wodnego roztworu.chlorku amonowego. Mieszaninę zakwaszono 3 m kwasem siarkowym do uzyskania pH 4. Zawiesinę poddano ekstrakcji eterem /4x100 ml/ i następnie chloroformem /3x100 ml/. Ekstrakty eterowe połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono, otrzymując 5,613 żądanego produktu. Ekstrakty chloroformowe połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono, otrzymując dodatkowo 112 mg żądanego produktu. D. /trans/-3,3-Dwuetoksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan. Do roztworu 5,7 g /0,028 mola/ trans-3,3“dwuetoksy-l,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutanu w 40 ml bezwodnej pirydyny w atmosferze azotu dodano w 0°C przez 5 minut 9,73 ml /0,0838 mola/ chlorku benzoilu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i wytrącił się osad. Po 2 godzinach dodano 20 ml wody i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml octanu etylu i przemyto wodą /2x150 ml/, ln kwasem solnym /2x150 ml/ i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego /3x150 ml/. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono, otrzymując 10,97 g żądanego produktu. E. /trane/-2,3-Dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanon. Do roztworu 10,87 g /0,0263 mola/ /trans/-3,3-dwuetoksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cy-klobutanu w 200 ml acetonu dodano 250 mg /0,00132 mola/ kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę refluksowano przez 3 godziny, po czym roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /200 ml/ i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego /2x100 ml/. Warstwę wodną poddano ekstrakcji octanem etylu /50 ml/. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią, uzyskując 8,7 g zanieczyszczonego produktu. Produkt ten oczyszczono chromatograficznie w kolumnie /5x27 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60, stosując jako eluent mieszaninę heksan-octan etylu /5:1/. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono. Otrzymano 6,71 g żądanego produktu. /trans/-2,3-Dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanon wytworzono również innym sposobem opisanym poniżej. 13 158 539 Do roztworu 50 g /0,12 mola/ /trans/-3,3-dwuetoksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu w 1,5 litra acetonitrylu dodano 570 ml 0,5 m roztworu kwasu siarkowego w wodzie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez 16 godzin w 25°C, po czym rozcieńczono ją 5 litrami octanu etylu. Mieszaninę przemyto wodą /2x1 litr/, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego /2x1 litr/, wodą /2x1 litr/ i solanką /1 litr/. Fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono, uzyskując olej. Po roztarciu z heksanem otrzymano 34 g surowego produktu. Po roztarciu tego produktu z 300 ml eteru etylowego otrzymano 10 g żądanego produktu o t.t. 76-78°C. Przesącz chłodzono w -30°C przez 4 godziny i otrzymano drugą porcję /12 g/ produktu o t.t. 76-78°C, o takiej samej czystości. F. /1 oi , 2 0 , 30 /-3-Hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/-cyklobutan i /1°^, 2/9, 3«</-3--hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan. Do roztworu 2,46 g /7,28 mmola/ /trans/-2,3-dwu/benzoilokaymetylo/cyklobutanonu w 40 ml bezwodnego metanolu dodano 1,01 g /16 mmoli/ cyjanoborowodorku sodowego i 3 mg zielonego bromokrezolu jako wskaźnika pH. Gdy wskaźnik zmienił barwę na niebieską, dodano ln roztwór HC1 w metanolu aż do zmiany barwy na żółtą. Po 5 godzinach barwa nie uległa zmianie i związek wyjściowy uległ przereagowaniu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i przemyto 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. V/arstwę wodną poddano ekstrakcji octanem etylu /50 ml/. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie /5*55 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60. Po elucji mieszaniną heksan-octan etylu /7:3/ otrzymano 521 mg /lei , 20, 3 0 /-3-hydroksy-l,2-dwu/ /benzoilokaymetylo/cyklobutanu. Po elucji mieszaniną heksan-octan etylu /6:3/ otrzymano 1,78 g /l»i, 20, 3«i/-3-hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu. /lo< , 2 0 , 30 /-3-Hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan i /lc< , 2/9 , 2cć/-3-hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/c'yklobutan wytworzono również innym sposobem opisanym poniżej. Do.poddawanego mieszaniu roztworu 12,0 g /0,0355 mola/ /trans/-2,3-dwu/benzoiloksymetylo/ /cyklobutanonu w bezwodnym tetrahydrofuranie dodano przez 3 minuty w -78°C w atmosferze azotu 35,5 ml /0,0355 mola/ 1 m roztworu trój-II-rz.butyloborowodorku litowego w tetrahydrofu-ranie. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i dodano do niej 34 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego a następnie wkroplono 13,0 ml /0,127 mola/ 30% roztworu nadtlenku wodoru, utrzymując mieszaninę reakcyjną w 30°C za. pomocą łaźni lód/woda. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 30 minut i rozcieńczono 400 ml octanu etylu i 120 ml wody. Warstwy rozdzielono, a warstwę organiczną poddano ekstrakcji 100 ml wody. Do powstałej emulsji dodano stały chlorek sodowy by rozdzielić warstwy. Dwie warstwy wodne połączono i poddano ekstrakcji octanem etylu. Wszystkie warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym,, przesączono i zatężono pod prćżnią, uzyskując 12,5 g pozostałości. Porcję /7 g/ tej pozostałości oczyszczono metodą preparatywnej cieczowej chromatografii ciśnieniowej przy użyciu 2 wkładów Watere Prep Pak 500 z żelu krzemionkowego, stosując jako eluent 30% roztwór octanu etylu w heksanie, z szybkością 250 ml/minutę. Odbierając frakcje między 14.i 22 minutą od rozpoczęcia elucji otrzymano /1 oi , 20, 30 /-3-hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan, a odbierając frakcje między 23 i 34 minutą otrzymano /ło( , 20 , 3< /-3~hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan. W podobny sposób poddano chromatografii resztę /5,5 g/ pozostałości, prowadząc 2 elucje - jedną z użyciem 25% roztworu octanu etylu w heksanie, a drugą w użyciu 35¾ roztworu octanu etylu w heksanie. Otrzymano razem 8,80 g /1 «i , 20 , 30 /-3-hydroksy-l,2~dwu/benzoiloksymetylo/cy-klobutanu i 2,6 g /la ,20 , 3 oi /-3-hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu. /lo( »20 ,3/9 /-3-Hydroksy-l,2-dwu/benzoiliokeymetylo/cyklobutan wytworzono jeszcze innym sposobem opisanym poniżej. 14 158 539 Do roztworu 13.15 g /0,0389 mola/ /trans/-2,3-Dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanonu w 180 ml tetrahydrofuranu dodano przez 5 minut w -78°C w atmosferze argonu 38,9 ml /0,0389 mola/ Im roztworu trójsiamyloborowodorku litowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po czym ogrzano ją do temperatury pokojowej i dodano do niej 36,9 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu Bodowego, a następnie 14,19 ml /0,138 mola/ 30% roztworu nadtlenku wodoru, utrzymując temperaturę 30°C za pomocą łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 120 ml wody i poddano ekstrakcji 400 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 120 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią, uzyskując 17,8 g surowego żądanego produktu jako pozostałości nie zawierającej wykrywalnej ilości /1« , 2^ , 3 P /-3-łjydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu. Pozostałośó oczyszczono . metodą preparatywnej cieczowej chromatografii ciśnieniowej przy użyciu 2 kolumn Waters Prep 500 wypełnionych żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 30$ roztwór octanu etylu w heksanie. Otrzymano 9,17 g /1« , /-3-hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu. Surowy produkt /42 g/ otrzymano również przez reakcję 40,5 g /0,12 mola/ /trans/-2,3--dwu/benzoiloksymetylo/cykloóutanonu za pomocą 120 ml /0,12 mola/ lm roztworu trójsiąmylo-borowodorku litowego /jak powyżej/. Produkt ten rozpuszczono w'100 ml mieszaniny heksan--octan etylu /2:1/ i roztwór naniesiono na suchą warstwę żelu krzemionkowego Merck-60 /1,2 litra/. Warstwę przemyto 5 litrami takiego samego rozpuszczalnika, odbierając frakcje po 500 ml. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano. Otrzymano 39,8 g żądanego produktu w postaci bezbarwnej cieczy, wystarczająco czystego dla zastosowania w następnym etapie syntezy, G. /lei ,2/¾ ,3^ /-3-/4-Metylofenylosulfonyioksy/-l,2-benzoiloksymetylo/cyklobutan. Do roztworu 7,31 g /0,0215 mola/ /1Λ, 2i® , 3/5/-3 -hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/-cyklobutanu, uprzednio wysuszonego przez zatężenie z bezwodnej pirydyny /2x20 ml/, w 36 ml bezwodnej pirydyny dodano 6,56 g /0,0344 mola/ chlorku p-toluenosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w 60°C w atmosferze argonu i pirydynę usunięto pod próżnią. Resztę pirydyny usunięto przez destylację z toluenem /2x30 ml/. Pozostałośó rozpuszczono w 480 ml octanu etylu i roztwór przemyto nasyconym roztworem węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono nsd siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałośó oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym Merck 60 /1500 ml/. Kolumnę najpierw przemyto 3000 ml mieszaniny octan etylu-heksan /1:5/ a następnie eluowano mieszaninę octan etylu-heksan /1:3/, odbierając frakcja po 50 ml. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono. Otrzymano 7,00 g /1 , 2/5 , 3β /-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/' - /cyklobutanu. Zgodnie z innym sposobem postępowania, po ogrzewaniu 39,8 g /117 mmola/ /Ιος , 2 β> , 3β /-3-hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu z 24,65 g /128,5 mmola/ chlorku p-toluenosulfonylu w 60 ml pirydyny w 60°C przez 22 godziny i obniżeniu temperatury do 40°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml wody. Po 2 godzinach usunięto substancje lotne, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto 3%' roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i roztarto z pentanem, uzyskując 39,4 g surowego produktu, który rozpuszczono w 120 ml octanu etylu, łagodnie ogrzewając. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 120- ml pentanu. Po przechowywaniu roztworu przez kilka godzin w 5°C powstały kryształy, które odsączono i wysuszono. Otrzymano 32,6 g czystego żądanego produktu. /loc , 2£ , 3β /-3-/4-15etylofenylosulfonyloksy/-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutan otrzymano również innym sposobem opisanym poniżej. Do roztworu 3,096 g /9,10 mmola/ /1«, 2|i, 3d /-3-hydroksy-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/-cyklobutanu w 25 ml bezwodnego toluenu dodano 2,08 g /10,9 mmola/ jednowodzianu kwasu p-to-luenosulfonowego, 1,51 ml /10,9 mmola/ trójetyloaminy, 3,81 g /14,6 mmola/ trójfenylosfiny i 2,87 ml /14,6 mmola/ azodwukarboksylanu dwuizopropylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 15 158 539 80°C w atmosferze argonu. Po 1 i po 3 godzinach do mieszaniny dodano jeszcze po 1,90 g /7,3 ramola/ trójfenylofosfiny i 1,43 rai /7,3 mmola/ azodwukarboksylanu dwuizopropylowego. Po następnych 3 godzinach ogrzewania do mieszaniny dodano 0,95 g /3,65 mmola/ trójfenylo-fosfiny i 0,717 ml /3,65 mmola/ azodwukarboksylanu dwuizopropylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 1 godzinę, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i przesączono. Osad przemyto 20 ml toluenu, przesącz i ciecz z przemywania połączono i zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu. Roztwór przemyto wodą /2x30 ml/, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym Merck'60 /300 ml/, stosując jako eluent mieszaninę heksan-octan etylu /5:1/. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono do uzyskania objętości 20 ml. Po rozcieńczeniu 30 ml heksanu roztwór pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Kryształy odsączono, przemyto heksanem i wysuszono. Otrzymano 2,18 g /rzut 1/ czystego żądanego produktu. Roztwór macierzysty, pozostały po wyodrębnieniu tego produktu, zatężono do objętości 40 ml i pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Kryształy /rzut 2/ odsączono, wysuszono pod próżnią i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym Merck 60 /300 ml/, stosując jako eluent 2% roztwór octanu etylu w toluenie i uzyskano 1,02 g /rzut 3/ ciągle jeszcze zanieczyszczonego żądanego produktu. Roztwór macierzysty, pozostały po odsączeniu kryształów /rzut 2/, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym Merck 60 /300 ml/, stosując jako eluent 2% roztwór octanu etylu w toluenie i uzyskano 187 mg /rzut 4/ ciągle jeszcze zanieczyszczonego żądanego produktu. Produkty /rzut 3 i 4/ połączono i poddano rekrystalizacji z mieszaniny heksan-octan etylu i otrzymano dodatkowo 770 mg czystego żądanego produktu. Łącznie otrzymano 2,95 g czystego żądanego produktu. H. /Id , 2 fi, 3fi /-3-/2-Amino-6-fenylometoksy-9H-purynylo-9/-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cy-klobutan, Do roztworu 1,072 g /2,17 mmola/ /1<K , 2 fi, "i fi /-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu w 20 ml dwumetyloformamidu dodano 784 mg /3»25 mmola/ 2-amino-6-fenylometoksy-9H-puryny, 573 mg /2,17 mmola/ eteru 18-koronowego-6 i 600 mg /4,34 mmola/ węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w 110°C przez 24 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii w kolumnie /2,5x20 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu-hekean /3:1/ i otrzymano 400 mg czystego żądanego produktu. Inne frakcje zawierające zanieczyszczony żądany produkt połączono i poddano chromatografii w kolumnie /1,5*30 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu-heksan /2:1/ i otrzymano dodatkowo 52 mg żądanego produktu. Łącznie otrzymano 452 mg żądanego produktu. I. /1«, 2fi , 3d /-3-/2-Amino-6-fenylometoksy/-9H-purynylo~9/-l,2-dwu/hydrokeymetylo/cy-klobutan. Do roztworu 452 mg /0,803 mmola/ /1λ , 2β, 3ei /-3-/2-amino-6-fenylometoksy/9H-purynylo--9/1,2-dwu/benzoiloksymetylo/cytclobutanu w 12 ml bezwodnego metanolu dodano 109 /ii /0,482 mmola/ 25¾ roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w 40°C przez 1 godzinę,· Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, do pozostałości dodano 10 ml wody i mieszaninę zakwaszono do pH 7 dodając ln HC1. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość roztarto z eterem /2x20 ml/ i wysuszono. Otrzymano 358 mg surowego żądanego produktu, który użyto w następnym etapie. J. /1* , 2β, 3« /-9-/2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo7-guanina. Do zawiesiny 358 mg /1,0 mmola/ /ld , 2 fi, 3d /-3-/2-amino-6-feaylometoksy/-9H-puryny-lo-9/-l,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutanu w 5 ml metanolu dodano 2,5 ml 3n HC1. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w 45°C. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 20 ml wody, i roztwór zalkalizowano do pH 7 dodając ln KOH. Pobrano 16 158 539 podwielokrotną ilość /1055/ roztworu i usunięto rozpuszczalniki pod prćżnią. Pozostałość za-tężono w metanolu /3x4 ml/ i octanu etylu /2x4 ml/. Pozostałość rozpuszczono w 4 ml wody i wprowadzono do kolumny /1,1x20 cm/ wypełnionej żywicą CHP-20P /75-150 /im/ /Mitsubishi Chemical Industries Ltd./. Po elucji wodą, 2% roztworem acetonitrylu w wodzie i 4% roztworem acetonitrylu w wodzie otrzymano 11 mg żądanego produktu. Pozostała ilość /90$/ roztworu zatężono pod prćżnią i następnie zatężono z metanolu /3x20 ml/ i octanu etylu /2x20 ml/. Pozostałość ogrzewając rozpuszczono w 30 ml wody i wprowadzono do kolumny /2x15 cm/ wypełnionej żywicą CHP-20P. Po elucji wodą, 2% roztworem acetonitrylu w wodzie, 4¾ roztworem acetonitrylu w wodzie i 10% roztworem acetonitrylu w wodzie otrzymano dodatkowo 111 mg /lot , 2p , 3«C/-9- ^,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo7 guaniny o t.t. > 220°C. Analiza elementarna dla · 1»43 H20 Obliczono: 045,40, H 6,18, H 24,08, HgO 8,83 Stwierdzono: C 45,66, H 5,95, K 23,82, H20 8,83. Przykład II. /Id, 2 £ , 3*/ -3-/6-Amino-9H-purynylo-9/-l,2-dwu/hydroksymetylo/ /cyklobutan. A. /1«*, 2β, 3 d /-3-/6-Amino-9H-purynylo-9/-l,2-dwu/benzoliloksymetylo/cyklobutan. Do roztworu 988 mg /2 mmole/ /leC, 2β, 3/3/-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/-l,2-dwu/hy-droksymetylo/cyklobutanu w 20 ml dwumetyloformamidu dodano w atmosferze azotu 405 mg /3mmole/ adeniny, 538 mg /2 mmole/ eteru 18-koronowego-6 i 276 mg /2 mmole/ węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 110°C przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod prćżnią. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60 /400 ml/. Po elucji 0,1%, 0,5%, 5% i 10% roztworem metanolu w octanie etylu otrzymano 522 mg ciągle jeszcze zanieczyszczonego produktu. Produkt ten poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60 /400 ml/, stosując jako elii-ent mieszaninę dwuchlorometan-metanol /20:1/ i otrzymano 400 mg czystego /1·* , 2/&, 3«t/-3--/6-amino-9H-purynylo-9/l ,2-dwu/benzoiloksynietylo/cyklobutanu. B. /1* , 2/5, 3«< /-3-/6-Amino“9H-purynylo-9/-l,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutan, Do zawiesiny 400 mg /0,899 mmola/ /1«, 2 (i, 3 d /-3-/6-amino-9H-purynylo-9/-l,2-dwu/ben-zoiloksymetylo/cyklobutanu w 20 ml bezwodnego metanolu dodano 123 yul /0,539 mmola/ 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszaninę mieszano w 40°C przez 45 minut, po czym rozpuszczalnik usunięto pod prćżnią. Pozostałość zdyspergowano w 20 ml wody, zawiesinę zakwaszono do pH 7,0 dodając InHCl i usunięto eubstancje lotne. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żywicą CHP-20P. Po slucji pradientowej z użyciem 0-20% roztworów metanolu w wodzie i następnie 20% i 30% roztworów metanolu w wodzie otrzymano 128 mg /1*, 2£, 3«* /—3—/6-amino-9H-purynylo-9/-l,2-dwu/hydroksymetyld/oyklobutanu w postaci substancji stałej o t.t. 181-183°C. Analiza elementarna dla C11H15N5°2 * -0»1 »2° Obliczono: C 52,63, H 6,10, N 27,90 Stwierdzono: C 52,64, H 6,10, N 28,00. P r z y k ł a d III. /Id, 2/J, 3d/-l- /"2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloJ -5-metylo--1H,3H-pirymidynodion-2,4. A. /I d , 2 fi , 3d /-1- /2,3-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutylo7 -5-metylo-lH,3H-pirymidyno-dion-2,4. Mieszaninę 1,245 g /2,52 mmola/ /ld, 2fl, 3fi/-3-/4-metylofenyIosulfonyloksy/-l,2-dwu/ /benzoiloksymetylo/cyklobutanu, 625 mg /4,96 mmola/ tyminy, 1,39 g /10,1 mmola/ węglanu potasowego i 664 mg /2,51 mmola/ eteru 18-koronowego-6 w 12,5 ml dwumetyloformamidu mieszano i ogrzewano w atmosferze argonu w 105°C przez 16 godzin i następnie w 125°C przez 1 godzinę. Po dodaniu 310 mg /2,2 mmola/ tyminy i 354 mg /2,6 mmola/ węglanu potasowego ogrzewanie w 17 158 539 125°C kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono, a substancje nierozpuszczalne przemyto dwumetyloformaraidetn. Przesącz i ciecz z przemywania połączono i odparowano, a pozostałość roztarto z octanem etylu. Substancje stałe odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w niewielkiej ilości mieszaniny octan ety-lu-heksan /około 1:1/1 wprowadzono do kolumny /5x11,5 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60'w heksanie. Po elucji mieszaniną octan etylu-heksan /4:1/ i następnie octanem etylu otrzymano 219 mg częściowo zanieczyszczonego, żądanego produktu. Produkt ten poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60 w dwuchlorometanie, stosując jako eluent 10%, .20%, 30% i 50% roztwór octanu'etylu w dwuchlorometanie. Otrzymano 166 mg czystego /Id , 2 £, 3<t/-l- £2,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutyloJ -5-metylo-lH,3H--pyrimidynodionu-2,4 w postaci białej substancji stałej, B. /Id , 2β> , 3<*/-l- /2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo7 -5-metylo-lH,3H-pirymidonodion--2,4. Do podawanej mieszaniu zawiesiny 146 mg /0,326 mmola/ /1«, 2/8, 3^/-1- /2,3-dwu/ben-zoiloksymetylo/cyklobutylq7 -5-metylo-lH,3H-pirymidynodionu-2,4 w 4,9 ml bezwodnego metanolu dodano w atmosferze argonu w 40°C 44,7 /ul /0,196 mmola/ 255¾ roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Po 4 godzinach przejrzysty roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią, a pozostałość roztworzono w wodzie. Roztwór zakwaszono do pH 7 dodając rozcieńczony kwas solny i wprowadzono do kolumny wypełnionej żywicą CHP-20P w wodzie. Po elucji wodą i 2%, 4% i 10% roztworem acetonitrylu w wodzie, po odparowaniu i liofilizacji z wody otrzymano 58 mg /Id , 2/5-,.
  3. 3«l/-1- /2,3-dwu/-hydroksymetylo/cyklobutylo/ -5-metylo-lH,3H--pirymidynodionu-2,4 w postaci rozpływającej się Substancji stałej. Widmo MMR /270 MHz, CD3 - S/=0/-CD3, czterometylosilan/S :11,11 /bs, 1H/, 7,64 /d, J=l,lHz, 1H/, 4,56 /m, 2H/, 4,47 /m, 2H/, 4,47 /m, 1H/, 3,44 /m, 4H/, 2,5 /m, CD3-S/=0/-CD3+lH/, 1,85 /m, 1H/, 1,84 /m, 1H/, 1,79 /d, J-1,1 Hz, 3H/. Przykład IV. /loC , 2/i, 3 d
  4. /-4-Amino-l- [2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylą/. --lH-pirymidynon-2. A. /Id, 2P , 3« /-4-Amino-l- £2,3”dwu/benzoiloksymetylo/-cyklobutyloJ -lH-pirymidynon-2. Mieszaninę 1,51 g /3,05 mmola/ /1« , 2 f> , 3/3/-3“/4“metylofenylosulfonyloksy/-l,2-dwu/ /benzoiloksymetylo/cyklobutanu, 678 mg /6,10 mmola/ cytozyny, 1,69 g /12,1 mmola/ węglanu potasowego i 804 mg /3,04 mmola/ w 12,5 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku mieszano w atmosferze argonu w 112°C przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zobojętniono doaając 0,7 ml /12,2 mmola/ lodowatego kwasu octowego. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w octanie etylu. Substancję stałą odsączono, a placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w toluenie i roztwór wprowadzono do kolumny /2,5x28,5 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym Merck w toluenie. Po elucji roztworem izopropanolu w toluenie otrzymano 156 mg żądanego produktu. B. /lo< , 2/J, 3d /-4-Amino-l- ^2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo7 -lH-pirymidynon-2. Do roztworu 151,3 mg /0,349 mmola/ /le< , 2/3, 3ot /-4-amino-l- /2,3-dwu/benzoilolsymety-lo/cyklobutyloj -lH-pirymidynonu-2 w 5,25 ml bezwodnego metanolu dodano 48 μΐ /0,209 mmola/ 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40° przez 75 minut, po czym ochłodzono do temperatury.pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór zakwaszono do pH 7,05 dodając In HC1. Roztwór wodny wprowadzono do kolumny wypełnionej żywicą CHP-20P w wodzie i prowadzono elucję gradientową przy użyciu 0-50% roztworu acetonitrylu w wodzie. Po połączeniu odpowiednich frakcji i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 52 mg żądanego produktu w postaci przejrzystej szklistej substancji. Widmo NMR /270MHz, CD3~S/=0/-C D3, czterometylosilan/(£:7,69 /d, J=7Hz, 1H/, 6,98 /bs, 2H/, 5,71 /d, J=7,6Hz, 1H/, 4,65 /bs, 2H/, 4,37 /m, 1H/, 3,43 /m, 4H/, 2,43 /m, 1H/, 2,31 /m,lH/, 2,20 /m, 1H/, 1,77 /01, 1H/. 18 158 539 Przykład V. [l <</E/, 2β , 3<kJ “1- £2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo7 5-/2--bromoetenylo/-lH,3H-pirymidynodion-2,4. A. /lc(,2j6, 3o(/-1- £2,3-Dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutylo7 -lH,3H-pirymidynodion-2,4. Do roztworu 1,26 g /11,23 mmola/ uracylu /wyauazouego w 50°C przez 16 godzin / i 1,98 g /7,49 mmola/ eteru 18-koronowsgo-6 w 9 ml dwumetylosulfotlenku dodano w 50°C 2,07 g /14,98 mmola/ węglanu potasowego i 3,7 g /7,49 mmola//loc , 2/6, 3/6 /-3-/4-metylofenylosulfonylo-ksy/-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu. Po ogrzaniu do 100°C w atmosferze azotu powstała emulsja. Po dodaniu 3 ml dwumetylosulfotlenku mieszaninę reakcyjną mieszano w 100°C przez 24 godziny. Rozpuszczalniki usunięto, pod próżnią, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym Merck 60 /700 ml/, prowadząc elucję gradientową z użyciem 0—3% roztworów izopropanolu w toluenie. Odpowiednie frakcje połączono i uzyskano 850 mg czystego żądanego produktu. Frakcje zawierające zanieczyszczony żądany produkt połączono i zatężono, a pozostałość rozpuszczono w 1 ml toluenu. Po odsączeniu i wysuszeniu powstałych kryształów otrzymano dodatkowo 35 mg czystego żądanego produktu, B. /1« , 2/3 , 3ef /-1- ^2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloJ -1H,3H-pirymidynodion-2,,4· Do zawiesiny 885 mg /2,04 mmola/ /lec , 2/3, 3<k /-1- £2,3-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobu-tyloj -lH,3H-pirymidynonu-2,4 w 25 ml bezwodnego metanolu dodano 264 ml /1,22 mmola/ 25$ roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C przez 3 godziny w atmosferze azotu. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 5 ml wody. Roztwór zakwaszono do pH 7 dodając ln HC1 i pozostawiono, w 0°C przez noc. Powstały osad i ciecz znad osadu, oczyszczono w jednej kolumnie wypełnionej żywicą CHP-20P /200 ml/, prowadząc elucję gradientową z użyciem wody, 2% i 4$ roztworu acetonitrylu w wodzie, Otrzymano 423 mg żądanego produktu. C. /1 λ , 2p , 3o< /-1- £2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloj -5-jodo-lH,3H-pirymidynodion-2,4 Do zawiesiny 423 mg /1,87 mmola/ /1«< , 2/5, 3*/-l- £2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo7 -1H,3K-pirymidynodionu-2,4 w 38 ml dioksanu /oczyszczonego na zasadowym tlenku glinu/ dodano 950 mg /3,74 mmola/ jodu i 2,5 ml /2 mmole/ 0,8 kwasu azotowego. Roztwór mieszano w 95°C przez 90 minut i po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano doń nasycony wodny roztwór tiosiarczanu sodowego aż ciemnoczerwony roztwór stał się jaśniejszy. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, uzyskując żółtawą pozostałość. Substancję tę oczyszczono chromatograficznie na żywicy CHP-20P /1J0 ml/, prowadząc elucję gradientową, z użyciem 0-50¾ roztworów acetonitrylu w wodzie. Otrzymano 557 mg żądanego produktu. D. £lo(/E/, 2 |J , 3e( -3- [l- £2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloJ -2,4-dwuketo-l,2,3i4- -tetrahydropirymidylo-5j akrylan metylu. Zawiesinę 17,5 g /0,078 mmola/ octanu palladu /11/, 40,9 mg /0,15 mmola/ trójfenylofiny i 290 /ul /2,08 mmola/ trójetyloaminy w 20 ml dioksanu /oczyszczonego na zasadowym tlenku glinu/ ogrzewano przez 15 minut w 85°C w atmosferze azotu, po czym dodano do niej roztwór 457 mg /1,3 mmola/ /1* , 2β , 3<k /-1- £2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloJ -5-jodo-lH,3H--pirymidynodionu-2,4 i 468 ul /5,2 mmola/ akrylanu metylu w 10 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 85°C w atmosferze azotu i po 4 godzinach dodano jeszcze 234 /il /2,7 mmola/ akrylanu metylu. Po ogrzewaniu przez 2 godziny reakcja jeszcze nie przebiegła do końca. Po dodaniu 300 mg celitu ciepłą mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość wysuszono zatężając ją z bezwodnego dioksanu /2x10 ml/ i użyto ją w poniższej reakcji. Reakcję przeprowadzono powtórnie, lecz tym razem usunięto z dioksanu tlen, przepuszczając pęcherzykami argon przez rozpuszczalnik. Zawiesinę 17,5 mg /0,078 mmola/ octanu palladu /11/, 40,9 mg /0,15 mmola/ trójetylofosfiny i 290 jil /2,08 mmola/ trójetyloaminy w 20 ml dioksanu ogrzewano przez 15 minut w 85°C w atmosferze azotu, po czym dodano do niej roztwór pozostałości uzyskanej powyżej i 468/Ul /5,2 mmola/ akrylanu metylu w 10 ml dioksanu. Mie- 19 158 539 szaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny w 85°C. Po dodaniu 300 mg celitu ciepłą mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Pozostałość wprowadzono do kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym Merck 60 /150 ml/ w chloroformie i oczyszozono, prowadząc elucję gradientową z użyciem chloroformu i 5/5, 7,555 i 10¾ roztworów metanolu w chloroformie. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, uzyskując 310 mg żądanego produktu zanieczyszczonego solami trójetyloamoniowyml. Produkt ten rozpuszczono w 5 ml wody i 50 ml octanu etylu. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną poddano ekstrakcji octanem etylu /4x30 ml/. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Otrzymano 230 mg żądanego produktu. E. Kwas flot /E/, 20, 3*7 —3— {1— /2, 3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloJ 2,4-dwuketo-l,2,3, 4-tetrahydropirymidylo-3j-akryIowy. Roztwór 230 mg /7,42 mmola/ flot/e/, 20 , 3ećJ -3-|l- f2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobuty-1<3J akrylanu metylu w 3*7 ml /7,42 mmola/ 2m wodorotlenku sodowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 4°C. Po zakwaszeniu mieszaniny do pH 2 za pomocą 6n HC1 pozostawiono ją przez 1 godzinę w 4°C. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono nad PgO^ pod próżnią przez 16 godzin, uzyskując 120 mg żądanego produktu. Roztwór macierzysty i ciecz z przemywania zatężono do objętości 3 ml i pozostawiono przez 4 godziny w 4°C odsączono, przemyto wodą, wysuszono nad
  5. ^^5 P0<^ Późnią przez 4 godziny i otrzymano dodatkowo 7 mg żądanego produktu. P. fle</E/, 2/6, 3 ofj -3- f 1- f 2,3 -Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylojJ -5-/2-bromoetenylo/-lH, 3H-pirymidynodion-2,4. DO roztworu 127 mg /0,429 mmola/ kwasu flet /E/, 20 , 3eiJ-3-| 1- f2,3-dwu/hydroksy-metylo/cyklobutyloj -2,4-dwuketo-l,2,3,4-tetrahydropirymidylo-5j akrylowego /wysuszonego przez odparowanie dwumetyloformamidu, 2x3 ml/ w 2 ml dwumetyloformamidu dodano 129 mg /1,29 mmola/ wodorowęglanu potasowego. Po dodaniu roztworu 76 mg /0,429 mmola/ N-bromosuk-cynimidu w 1 ml dwumetyloformamidu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, po czym ją przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość zatężono z wody /2x5 ml/ i poddano chromatografii na żywicy CHP-20P /110 ml/, prowadząc elucję gradientową z użyciem 0-30¾ roztworów acetonitrylu w wodzie. Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 99 mg [lal /E/, 2/5, 3*7 -I- £ - f2,3“dwii/hydrok8ymetylo/cyklobutyloJ -5-/2-bromoete-nylo/-lHj3H-pirymidynodionu-2,4 o t.t. 155“157°C. Analiza elementarna dla C^Hj^NgO^Br . 0,31 HgO Obliczono: C 42,79, H 4,68, U 8,32 Stwierdzono: C 42,85, H 4,69, N 8,26. Przykład VI. /1* ,'20, 3<k/”2-Amino-9” f2,3“dwu/hydroksymetylo/cyklpbutyloj --8-bromo-l,9-dihydro-6H“purynon-6. Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 72 mg /0,272 mmola/ /lot , 20, 3«( /-9- f*2,3-dwu/hydro-ksymetylo/cyklobutyloj guanidyny w 9 ml wody dodano 0,5 ml nasyconego roztworu bromu w wodzie. Po 25 i 50 minutach dodano jeszcze po 0,5 ml roztworu bromu w wodzie. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym osad odsączono, przemyto wodą, zdyspergowano go w 3 ml wody i zawiesinę wprowadzono do kolumny wypełnionej żywicą CHP-20P /24 ml/ w wodzie. Po elucji gradientowej z użyciem wody oraz 4¾ 1-8¾ roztworów acetonitrylu w wodzie uzyskano 45 mg żądanego produktu. Produkt ten połączono z produktep /49 mg/ uzyskanym w podobnej reakcji prowadzonej w takiej samej skali i całość poddano krystalizacji z 7 ml wody. Otrzymano 74 mg /lo< , 20 , 3<k /-2-amino-9- f2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloj -8-bromo-l,9-dohydro-6H--purynonu-6 o t.t. 130°C. Widmo MIR /270 MHz, CD^-S/=0/-CD-j, czterometylosilan/ S : 10,67 /bs, 1H/, 6,43 /bs, 2H/, 4,59 /q, J=9Hz, 1H/, 4,55 /t, J=5Hz, 1H/, 4,48 /t, J=5Hz, 1H/, 3,59 A, J=6HZ, 2H/, 2,56 /m, 2H/, 2,26 /m, 1H/, 2,21 /m, 1H/. 20 158 539 Przykład VII. /lc( , 2|&, 3o< /-1- [2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo_/ -5--j odo-ΙΗ, 3H-pirymidy nodion-2,4. A. /l«i 2/3, 3o( /-1- ^2,3-Dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutyloJ -5-jodo-lH,3H-pirymidyno-dion-2,4. Mieszaninę 1,25 g /5,07 mmola/ /1« , 2/ft, 3/5/-3-/4-metylofenylosulfonyloksy/-l,2--dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu, O567 g /5f07 mmola/ uracylu, 1,40 g /10,2 mmola/ węglanu potasowego i 670 mg /2,54 mmola/ eteru 18-koronowego-6 w 12,5 ml dwumetylosulfo-tlenku ogrzewano w 110°C przez 4,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałą substancję półstałą roztarto dwukrotnie z octanem etylu. Ciecze znad osadu połączono i zatężono do małej objętości i po rozcieńczeniu jednakową objętością heksanu wprowadzono do kolumny /2,5*25 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym Merch 60 w heksanie. Po elu-cji mieszaninami octan etylu - heksan /1:4/ i /1:1/ i następnie octanem etylu uzyskano 250 mg częściowo oczyszczonego żądanego produktu. Produkt ten poddano chromatografii w kolumnie 1,5x24,5 cm/wypełnionej żelem krzemionkowym w chlorku metylenu, stosując jako elu-ent mieszaniny octan etylu - heksan /1:4/ i /1:1/ i następnie octan etylu, lecz nie udało się usunąć zanieczyszczeń. Po kolejnej operacji oczyszczania chromatograficznego w kolumnie /1,5x25 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym w toluenie, z użyciem mieszaniny izopropanol - toluen /4:96/ jako eluenta uzyskano 56,5 mg czystego żądanego produktu oraz zanieczyszczony żądany produkt. Zanieczyszczony produkt poddano rekrystalizacji z toluenem i otrzymano dodatkowo 86,3 mg czystego żądanego produktu. Łącznie otrzymano 145 mg produktu. B. /lot, 2/9, 3«C /-1- /2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloJ -lH,3H-pirymidynodion-2,4. Mieszaninę 142,9 mg /0,329 mmola/ /lec , 2/6, 3«/-1- /2,3-dwu/benzoiloksytnetylo/ cyklobutyloj -1H,3H-pirymidynodionu-2,4, 45 yul 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu i 4,9 ml bezwodnego metanolu mieszano w 40° w atmosferze argonu przez 8,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Lepką pozostałość częściowo rozpuszczono w kilku ml wody i mieszaninę doprowadzono do pH 7,00 dodając rozcieńczony kwas solny i wodorowęglan sodowy. Roztwór /7-8 ml/ wprowadzono do kolumny /1,5x23,5 cm/ wypełnionej żywicą CHP-20P w wodzie. Po elucji wodą /50 ml/ i następnie wodnymi roztworami acetonitrylu /2%, 4% i 10%/ otrzymano 55,8 mg żądanego produktu w postaci białej substancji stałej. C. /1<* , 2β> , 3<k/-1- /2,3-Dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloJ -5-jodo-lH,3H~pirymidynOdion-2,4. Roztwór 54,7 mg /0,242 mmola/ /1«< , 2 /8 , 3^ /-1- £2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloJ 1H,3H-pirymidynodionu-2,4, 123 mg /0,484 mola/ jodu i 0,8n wodnego roztworu kwasu azotowego /0,256 mmola/ w 5 ml dioksanu mieszano w 105°C przez 85 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę odbarwiono za pomocą wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego i zatężono pod próżnią. Substancję stałą roztworzono w wodzie i roztwór zatężono pod próżnią /3 razy/. Uzyskaną substancję stałą częściowo rozpuszczono w wodzie i mieszaninę wprowadzono do kolumny /1,5x20 cm/ wypełnionej żywicą CHP-20P w wodzie. Po elucji /50 ml/ wodą i elucji gradientowej z użyciem wody i następnie roztworów /do 50%/ acetonitrylu w wodzie otrzymano 67,3 mg /Id , , 3c< /-1- ^2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutyloJ -5-jodo-lH,3H-pirymidyno- dionu-2,4 w postaci białej substancji stałej o t.t. 170-171°C. Analiza elementarna dla C10H13IN2°4 * °’27 H2° Obliczono: C 35,65,' H 3,82, N 7,85 Stwierdzono: C 33,68, H 3,77, N 7,82. Przykład VIII. /lo< , 2 , 3 d /-5-Amino-3- /2,3-dwu-/hydroksymetylo/cyklobutyloJ- -3,6-dihydro-7H-l,2,3-triazolo [Ą,5~d] -pirymidynon-7. A. Chlorek 4-chlorofenylodwuazoniowy. Do zawiesiny 21,14 g /0,166 mola/ 4-chloroaniliny w 156 ml wody i 46 ml 12n HC1 dodano w 0°C przez 20 minut 12,62 g /0,182 mola/ azotynu sodowego w 156 ml wody, utrzymując mieszaninę 21 158 539 reakcyjną w temperaturze poniżej 10°C. Roztwór chlorku 4~chlorofenylodwuazonionego przesączono i utrzymywano w 0°C przez 30 minut, po ozym użyto go w następnym etapie. B.
  6. 6-Chloro-5-/4-chlorofenyloazo/piryaiidynodwuamina-2,4. Do zawiesiny 21,68 g /0,150 mola/ 4-chloro-2,6-dwuaminopirymidyny w 750 ml wody i 750 ml kwasu octowego dodano 300 g octanu sodowego. Powstały roztwór mieszano przez 20 minut, po ozym dodano doń 0,166 mola chlorku 4-chlorofenylodwuazoniowego chłodząc przez 30 minut tak, by utrzymań mieszaninę reakcyjną w 18°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie pomarańczowe kryształy odsączono, przemyto wodą /4x400 ml/ i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 17,6 g 6-chloro-5-/4-chlorofenyloazo/pirymidynodwuaminy--2,4. Roztwór macierzysty chłodzono do 5°C przez 20 godzin, po czym kryształy odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano dodatkowo 6,94 g 6-chloro-5-/4-chlorofenyloazo/pirymidyno-dwuaminy-2,4. C. 6-Chlorepirymidynotrójaniina-2,4,5· Zawiesinę 24,55 g /0,0906 mola/ 6-chloro-5-/4-chlorofenyloazo/pirymidynodwuaminy-2,4, 640 ml etanolu, 640 ml wody i 64 ml kwasu octowego ogrzewano do 70°C w atmosferze azotu. Do zawiesiny powoli dodano przez 1 godzinę 75 g pyłu cynkowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w 70°C, po czym ochłodzono ją w temperaturze pokojowej i przesączono w atmosferze azotu. Przesącz ochłodzono do 0°C, zalkalizowano go do pH 10 dodając 400 ml 10$ roztworu wodorotlenku sodowego. Wytrącony wodorotlenek cynku odsączono stosując celit, a ciemnoczerwony przesącz zobojętniono do pH 7 dodając lodowaty kwas octowy i zatężono go do objętości 300 ml. Po dodaniu 50 ml wody mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i zalkalizowano ją do pH 9 dodając 10$ NaOH. Roztwór pozostawiono w 5°C przez 3 dni. Kryształy odsączono, przemyto 50 ml wody i następnie 50 ml eteru i wysuszono w 35°C przez 16 godzin pod próżnią, otrzymując 10,54 g żądanego produktu. D.
  7. 7-Chloro-lH-l,2,3-triazolo /4,5-d] pirymidynoamina-5. Roztwór 10,94 g /0,0686 mola/ 6-chloropirydynotrójaminy-2,4,5 i 9»20 ml /0,0686 mola/ azotynu izoamylu w 500 ml dioksanu /świeżo oczyszczonego przez przepuszczenie przez zasadowy tlenek glinu/ ogrzewano w atmosferze azotu mieszając przez 2 godziny w 90°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zadano węglem aktywnym, przesączono i zatężono do 150 ml. Po dodaniu 250 ml eteru naftowego /temperatura wrzenia 35*»60°C/ osad odsączono, przemyto 50 ml eteru naftowego i wysuszono nad PgO^ w 40°C przez 16 godzin. Otrzymano 9,23 g. surowego żądanego produktu, który użyto w następnym etapie. E. 7“/PenyloKQtoksy/™lH-l,2,3-“triazolo [ą,5-<Q pirymidynoamina-5. Do 117 ml /1,13 mola/ alkoholu benzylowego dodano przez 20 minut 3,7 g /0,162 mola/ metalicznego sodu w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 90 minut. Po całkowitym rozpuszczeniu sodu mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po dodaniu 9,23 g /0,0541 mola/ 7-chloro-lH-l,2,3-triazolo /ą,5-dj pirymi-dynoaminy-5 mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60°C przez 16 godzin, po czym ochłodzono ją i pozostawiono w 5°c przez 16 godzin. Po dodaniu 500 ml wody w celu rozpuszczenia osadu mieszaninę poddano ekstrakcji eterem /3x200 ml/. Warstwę wodną zakwaszono do pH 7,0 dodając stężony HC1 i następnie do pH 5,5 dodając ln HC1. Osad odsączono i wysuszono w temperaturze pokojowej nad PgO^ pod próżnią* otrzymując 8,05 g żądanego produktu. P. /1 e( , 2 fi, 3o(/-3- /5-Amino-7-fenylometok8y-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pirymidylo-3/-4,2--dwu/benzoiłoksymetylo/cyklobutan. Do zawiesiny 78 mg /1,96 mmola/ 60$ NaH w 4 ml dwumetyloformamidu dodano w atmosferze azotu 474 mg /1,96 mmola/ 7-fenoksymetylo-lH-l,2,3-triazolo £4,5-dJ pirymidynoaminy-5. Po 10 minutach dodano 880 mg /1,78 mmola/ /1<* , 2 fi , 3fi /-3“/4-metylofenylosulfonyloksy/--1,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 85°C przez 24 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość roztarto z octanem etylu /3x30 ml/ i przesączono. Ekstrakty połączono i zatężono, a pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym Merck 60 /100 ml/, prowadząc elucję gradientową z użyciem roztworu /10-100$/ 22 158 539 octanu etylu w heksanie. Żądany produkt wyeluowano 50¾ roztworem octanu etylu w heksanie. Otrzymano 205 mg /l* , 2 jb , 3ei/-3-5-amino-7-fenylometoksy-3H-l,2,3-triazolo /4,5-dJ piry-midylo-3/-l,2-dwu/benzolioksymetylo/cyklobutanu. G. /lei, 2β, 3Λ /-3- /[5-Amino-7-fenylometoksy-3H-l,2,3-triazolo /4,5-dJ pirymidylo-3/--1,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutan. Do roztworu 205 mg /0,363 mola/ /1* , 2£, 3o( /-3-/-5-amino-7-fenylometoksy/-3H-l,2,3--triazolo /4,5-<j7 pirymidylo-3/-l,2-dwu/benzoiloksymetylo/cyklobutanu w 6 ml bezwodnego metanolu dodano 50/ul /0,218 ramola/ 25¾ roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C w atmosferze azotu przez 1 godzinę i po dodaniu 2 ml wody zakwa-“ azono ją do pH 7 dodając lm HC1. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano surowy żądany produkt. Η. /1<* , 2/3, 3et/-5-Amino-3- /2,3-dwu/hydroksymetylo/cyklobutylo7 -3,6-dihydro-7H-l,2,3--triazolo {h,5-d} pirymidynon-7. Surowy /le(. , 2y£ , 3e( /-3-/5-amino-7-fenylometoksy/-3H-l,2,3-triazolo /4,5-^7 pirymidy-lo-3/-l,2-dwu/hydroksymetylo/cyklobutan uzyskany powyżej zdyspergowano w 1,5 ml metanolu i do zawiesiny dodano 600 /il 3n HC1. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 45°C przez 4 godziny i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zalkalizowaniu do pH 7 za pomocą ln KOH roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii ria żywicy CHP-20P /34 ml/, prowadząc elucję gradientową z użyciem wody i roztworów /do 10%/ acetonitrylu w wodzie. Otrzymano 64 mg /1 ci , 2 fi , 3eC /-5-amino-3- ^,3-<iwu/hydroksymetylo/cyklobutylq7--3,6-dihydro-7H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pirymidynonu-7 o t.t.>200°C. Analiza elementarna dla Cio%4^6®3 · 2,5 HgO Obliczono: Stwierdzono: C 38,57, H 6,15, W 26,99 C 39,17, H 4,98, N 26,51.
PL1989278545A 1988-03-30 1989-03-30 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutylopuryny i cyklobutylopirymidyny PL PL PL PL PL PL158539B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17537688A 1988-03-30 1988-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL278545A1 PL278545A1 (en) 1989-10-02
PL158539B1 true PL158539B1 (pl) 1992-09-30

Family

ID=22640016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989278545A PL158539B1 (pl) 1988-03-30 1989-03-30 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutylopuryny i cyklobutylopirymidyny PL PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5723609A (pl)
EP (1) EP0335355B1 (pl)
JP (1) JP2694999B2 (pl)
KR (1) KR970009223B1 (pl)
CN (1) CN1031054C (pl)
AR (1) AR247395A1 (pl)
AT (1) ATE158797T1 (pl)
AU (2) AU616494B2 (pl)
BR (1) BR1100660A (pl)
CA (1) CA1341201C (pl)
CZ (1) CZ278493B6 (pl)
DD (1) DD280325A5 (pl)
DE (1) DE68928353T2 (pl)
DK (1) DK170749B1 (pl)
EG (1) EG18734A (pl)
ES (1) ES2109218T3 (pl)
FI (1) FI96420C (pl)
GR (1) GR3025693T3 (pl)
HU (1) HU203734B (pl)
IE (1) IE81079B1 (pl)
IL (1) IL89796A (pl)
MX (1) MX15464A (pl)
NO (1) NO168423C (pl)
NZ (1) NZ228490A (pl)
PH (1) PH26562A (pl)
PL (1) PL158539B1 (pl)
PT (1) PT90159B (pl)
RU (2) RU2041213C1 (pl)
SK (1) SK193489A3 (pl)
YU (1) YU63789A (pl)
ZA (1) ZA892185B (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5597824A (en) * 1987-11-03 1997-01-28 Abbott Laboratories Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
JP2577640B2 (ja) * 1988-09-09 1997-02-05 日本化薬株式会社 新規なシクロブタン誘導体
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
IL92096A0 (en) 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
US5246931A (en) * 1988-10-25 1993-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
US5153352A (en) * 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5164520A (en) * 1989-04-24 1992-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5145960A (en) * 1989-04-24 1992-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinyl tetrahydrofurans
NZ232993A (en) * 1989-04-24 1992-10-28 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
JPH03173896A (ja) * 1989-09-08 1991-07-29 Nippon Kayaku Co Ltd 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
US5198583A (en) * 1989-12-18 1993-03-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optically active cyclobutane nucleoside and intermediates, therefor
US5256806A (en) * 1989-12-18 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside
US5691307A (en) * 1990-03-13 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6 -substituted guanine compositions and methods for depleting O6
US5352669A (en) * 1990-03-13 1994-10-04 The Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6 -benzylated guanine, guanosine and 2'-deoxyguanosine compounds possessing O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase depleting activity
US5235052A (en) * 1990-04-16 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing substituted cyclobutane purines
JPH0421682A (ja) * 1990-05-11 1992-01-24 Asahi Chem Ind Co Ltd ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法
CA2042931A1 (en) * 1990-05-24 1991-11-25 Robert Zahler Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
US5233076A (en) * 1990-05-24 1993-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
IE72143B1 (en) * 1990-05-24 1997-03-26 Squibb & Sons Inc Process for preparing an optically active cyclobutanone an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5324730A (en) * 1990-05-24 1994-06-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines
US5344962A (en) * 1990-05-24 1994-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
EP0468352A3 (en) * 1990-07-24 1992-07-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel nucleic acid derivatives
CA2052315A1 (en) * 1990-10-09 1992-04-10 Masashi Nagai Cyclobutane derivatives
USH1142H (en) * 1990-11-05 1993-02-02 Optically active cyclobutyl pyrimidine
US5233086A (en) * 1991-10-02 1993-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for the preparation of an antiviral agent
US5525726A (en) * 1991-10-02 1996-06-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5237095A (en) * 1991-10-02 1993-08-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5218142A (en) * 1991-10-02 1993-06-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5185463A (en) * 1991-10-02 1993-02-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5237096A (en) * 1991-10-02 1993-08-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
DE4142568A1 (de) * 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,4,5-triamino-6-halogenopyrimidinen und 2-amino-6-halogenopurinen
EP0554025A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-18 Squibb & Sons Inc Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines
US5412134A (en) * 1992-05-26 1995-05-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol
GB9220585D0 (en) * 1992-09-30 1992-11-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5525606A (en) * 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
WO1996007414A1 (en) * 1994-09-06 1996-03-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Ointment
IL117574A0 (en) * 1995-04-03 1996-07-23 Bristol Myers Squibb Co Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives
WO1998052930A1 (en) * 1997-05-20 1998-11-26 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel cyclobutane derivatives and process for producing the same
US6060458A (en) * 1998-02-13 2000-05-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxyribonucleotides comprising O6 -benzylguanine and their use
EP2377865B1 (en) * 2008-11-27 2014-12-17 National University Corporation Kagawa University Cyclobutyl purine derivative, angiogenesis promoting agent, lumenization promoting agent, neurocyte growth promoting agent, and drug

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232154A (en) * 1977-12-13 1980-11-04 United States Of America Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides exhibiting antiviral and antineoplasticactivity
US4177348A (en) * 1977-12-13 1979-12-04 United States Government Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
EP0184473A1 (en) * 1984-10-26 1986-06-11 Merck & Co. Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
US4801710A (en) * 1984-10-26 1989-01-31 Merck & Co., Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
US4743689A (en) * 1984-11-20 1988-05-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antibiotic derivative of adenine
IN164556B (pl) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
JPS62208295A (ja) * 1986-03-07 1987-09-12 Nippon Kayaku Co Ltd ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法
US4782062A (en) * 1987-05-11 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
US4855466A (en) * 1987-12-28 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl cyclobutanes
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
IL92096A0 (en) * 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
AU4378589A (en) * 1988-10-25 1990-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
US4918075A (en) * 1988-12-20 1990-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes and their use as antiviral agents
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside

Also Published As

Publication number Publication date
EP0335355A2 (en) 1989-10-04
MX15464A (es) 1993-12-01
KR890014544A (ko) 1989-10-24
YU63789A (en) 1990-08-31
NO168423C (no) 1992-02-19
PT90159B (pt) 1994-11-30
ATE158797T1 (de) 1997-10-15
AR247395A1 (es) 1994-12-29
GR3025693T3 (en) 1998-03-31
HUT49592A (en) 1989-10-30
NZ228490A (en) 1990-11-27
DE68928353D1 (de) 1997-11-06
EP0335355A3 (en) 1991-11-13
AU8162591A (en) 1991-10-31
ES2109218T3 (es) 1998-01-16
EG18734A (en) 1994-06-30
CA1341201C (en) 2001-03-06
CN1031054C (zh) 1996-02-21
FI96420B (fi) 1996-03-15
FI891492A0 (fi) 1989-03-29
IE81079B1 (en) 2000-02-23
HU203734B (en) 1991-09-30
FI96420C (fi) 1996-06-25
AU616494B2 (en) 1991-10-31
AU630570B2 (en) 1992-10-29
JP2694999B2 (ja) 1997-12-24
NO168423B (no) 1991-11-11
IL89796A (en) 1993-01-31
CN1036575A (zh) 1989-10-25
DE68928353T2 (de) 1998-04-09
RU2041213C1 (ru) 1995-08-09
CZ193489A3 (en) 1993-08-11
DK151889D0 (da) 1989-03-29
AU3227689A (en) 1989-10-05
EP0335355B1 (en) 1997-10-01
FI891492A7 (fi) 1989-10-01
SK278165B6 (en) 1996-02-07
SK193489A3 (en) 1996-02-07
RU2055076C1 (ru) 1996-02-27
NO891322L (no) 1989-10-02
IE890969L (en) 1989-09-30
JPH026478A (ja) 1990-01-10
ZA892185B (en) 1989-11-29
CZ278493B6 (en) 1994-02-16
DK170749B1 (da) 1996-01-08
US5723609A (en) 1998-03-03
PL278545A1 (en) 1989-10-02
IL89796A0 (en) 1989-09-28
KR970009223B1 (ko) 1997-06-09
BR1100660A (pt) 2000-03-14
DD280325A5 (de) 1990-07-04
NO891322D0 (no) 1989-03-29
PH26562A (en) 1992-08-19
PT90159A (pt) 1989-11-10
DK151889A (da) 1989-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL158539B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutylopuryny i cyklobutylopirymidyny PL PL PL PL PL
US5206244A (en) Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5126345A (en) Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines
PL159302B1 (pl) Sposób wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów PL PL PL
EP0608809B1 (en) Antiviral tetrahydropyrans
EP0458363B1 (en) Fluorinated bis(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
NL8000715A (nl) Pyrimido-2-benzazepinen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze pyrimido-2- benzazepinen bevatten.
US5130462A (en) Cyclobutane derivatives
EP0394893B1 (en) Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
EP0352013B1 (en) Hydroxymethyl cyclobutyl purines
US5185459A (en) Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols
AU673259B2 (en) 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl purines and pyrimidines
EP0464769B1 (en) Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
CA1339647C (en) Bis-(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
JPH0748374A (ja) アサイクリックヌクレオシド類