PL163358B1 - Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci PL PLInfo
- Publication number
- PL163358B1 PL163358B1 PL90285375A PL28537590A PL163358B1 PL 163358 B1 PL163358 B1 PL 163358B1 PL 90285375 A PL90285375 A PL 90285375A PL 28537590 A PL28537590 A PL 28537590A PL 163358 B1 PL163358 B1 PL 163358B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- crystals
- trihydrochloride
- deoxyspergualin
- powder
- deoxyspergualin trihydrochloride
- Prior art date
Links
- AXSPHUWXYSZPBG-OKUPDQQSSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N AXSPHUWXYSZPBG-OKUPDQQSSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 52
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N Gusperimus hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- -1 4- (3-aminopropyl) aminobutyl Chemical group 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- MNKRWWHDVSPGIV-UHFFFAOYSA-N 7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NC(=O)CCCCCCNC(N)=N MNKRWWHDVSPGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NZQZZKUBOTVFFS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-aminopropylamino)butyl]-2-oxoacetamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)C=O NZQZZKUBOTVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania trichlorowodorku dez- oksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci a , zasad- n i czo o nastepujacym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym d (A) U h d (A) I/I1 11. 78 0. 46 4. 04 0, 76 10, 64 0, 53 3, 90 0, 91 7, 49 0, 34 3, 78 0, 76 5, 03 0, 36 3, 50 1 , 0 0 4. 72 0, 51 3, 39 0, 95 4, 39 0. 84 3 , 12 0, 64 znamienny tym, ze proszek lub syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku dezoksyspergualiny kry- stalizuje sie w warunkach wzglednej wilgotnosci co najmniej 52%. 2. Sposób wytwarzania trichlorowodorku dez- oksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci ß zasad- niczo o nastepujacym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym: W ZÓR d (A) I/I1 d (A) I/I1 15. 77 0, 32 4 , 14 0, 70 10, 91 0, 42 3. 66 1 , 0 0 4 , 88 0, 39 3. 31 0, 52 4. 67 0, 53 3, 21 0, 52 znamienny tym , ze proszek lub syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku krystalizuje sie w obecnosci etanolu, przy stezeniu etanolu w ukladzie krystalizacyj- nym wynoszacym od 85 do 99, 5% (obj/obj). PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej postaci krystalicznej, który wykazuje działanie przeciwnowotworowe i immunosupresyjne. Systemmatyczna nazwa trichlorowodorku dezoksyspergualiny jest następująca: trichlorowodorekN-/4-(3-aminopropylo)aminobutylo/-2-(7-guanidynoheptanamido)-2-hydroksyetara midu.
Dezoksyspergualina o wzorze przedstawionym na rysunku ma doskonałe działanie przeciwnowotworowe wobec różnych nowotworów u zwierząt i doskonałe działanie immunosupresyjne i tym samym jest użytecznym związkiem do stosowania klinicznego. Dezoksyspergualina konwencjonalnie jest wytwarzana jako trichlorowodorek.
Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4518532 i 4603015 znany jest sposób wytwarzania chlorowodorku dezoksyspergualiny metodą syntetyczną z zastosowaniem katalizowanej kwasem kondensacji z odwodnieniem 7-guanidynoheptanamidu z glioksylilospermidyną.
163 358
Proszek trichlorowodorku dezoksyspergualiny otrzymany w wymienionej wyżej syntetycznej metodzie ma niepożądane własności takie jak higroskopijność i niestabilność cieplną.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że trichlorowodorek dezoksyspergualiny można krystalizować i że kryształy mają znacznie zmniejszoną higroskopijność, lepsze własności manipulowania i zwiększoną stabilność cieplną w porównaniu z proszkiem lub liofilizowanym proszkiem, który jest konwencjonalnie wytwarzany i stosowany.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kryształów trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci a lub β przez krystalizację proszku lub syropu zawiesiny wodnej trichlorowodorku dezoksyspergualiny, przy czym w przypadku wytwarzania postaci a krystalizację prowadzi się w warunkach względnej wilgotności 52% lub poniżej, a w przypadku wytwarzania postaci β, w obecności etanolu przy stężeniu etanolu w układzie krystalicznym wynoszącym od 85 do 99,5% (obj/obj).
Sposobem według wynalazku wytwarza się trichlorowodorek dezoksyspergualiny w nowych krystalicznych postaciach o niższej higroskopijności i podwyższonej stabilności cieplnej w stosunku do znanej postaci niekrystalicznej. Stosowane w opisie określenie proszek trichlorowodorku dezoksyspergualiny oznacza proszek otrzymany z syropu zawiesiny wodnej trichlorowodorku dezoksyspergualiny przez suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem lub proszek liofilizowany. Określenie syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku dezoksyspergualiny oznacza syropowatą pozostałość otrzymaną przez zagęszczenie wodnego roztworu trichlorowodorku dezoksyspergualiny pod zmniejszonym ciśnieniem. Zwykle zawartość wody w takim syropie wynosi 30% lub więcej.
Krystaliczny trichlorowodorek dezoksyspergualiny wytwarzany sposobem według wynalazku ma niższą higroskopijność i podwyższoną stabilność cieplną, a kryształy są w formie a lub β.
Kryształy formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny można wytwarzać w następujący sposób:
Sam trichlorowodorek dezoksyspergualiny można wytwarzać różnymi metodami i jedna z takich metod jest opisana w przykładzie 4 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4518532. Wynalazek nie jest ograniczony do żadnej szczególnej metody wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny.
Gdy proszek trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawia się do odstania w środowisku o niskiej wilgotności, korzystnie wilgotności względnej (oznaczanej dalej jako RH) 52% lub mniejszej i w odpowiedniej temperaturze, proszek krystalizuje do kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny.
Temperatura stosowana do krystalizacji nie jest ograniczona do jakiegoś szczególnego zakresu temperatur z tym, że temperatura nie może powodować degradacji trichlorowodorku dezoksyspergualiny i dla praktycznego stosowania temperatura wynosi od 0°C do 30°C. Czas potrzebny do krystalizacji mieści się w zakresie od 2 do 20 dni, zwykle wynosi około 10 dni, w zależności od ilości proszku i wilgotności.
Kryształy formy a można również wytwarzać z syropu trichlorowodorku dezoksyspergualiny. I tak wodny roztwór chlorowodorku dezoksyspergualiny zatęża się do otrzymania syropu, który następnie pozostawia się do odstania w atmosferze niskiej wilgotności, korzystnie RH 52% lub mniejszej do otrzymania kryształów formy a. Temperatura i czas krystalizacji mogą być podobne do wymienionych powyżej, lecz czas może być skrócony przez mieszanie syropu podczas krystalizacji lub przez dodanie odpowiedniej ilości kiyształów formy a do syropu.
Najbardziej praktyczny sposób wytwarzania kryształów formy a jest następujący. Do syropu wodnej zawiesiny o zawartości wody 20% wag./wag. lub mniejszej dodaje się niewielką ilość kryształów formy a wytworzonych uprzednio i syrop miesza się przy RH 30% lub mniejszej, aż do zestalenia się przez kilka godzin. Krystalizacja zostaje zakończona po złożeniu w ekstrykatorze z żelem krzemionkowym.
Fizykochemiczne własności kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny są następujące.
163 358
1. Rentgenogram dyfrakcyjny
Urządzenie do dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego (Shimadzu XD-610) wyposażone w lampę rentgenowską z anodą miedziową, monochromator grafitowy i licznik scyntylacyjny do detekcji, stosowano do badania rentgenogramu dyfrakcyjnego, który jest pokazany na fig. 1 i w tabeli 1.
Na fig. 1 przedstawiony jest proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny z różnymi kątami ugięcia na odciętej i intensywnością (Kcps) na rzędnej.
Tabela 1
Rentgenogram dyfrakcyjny kryształów formy a
| d(A) | I/Ii | d(A) | I/Ii |
| 11,78 | 0,46 | 4,04 | 0,76 |
| 10,64 | 0,53 | 3,90 | 0,91 |
| 7,49 | 0,34 | 3,78 | 0,76 |
| 5,03 | 0,36 | 3,50 | 1,00 |
| 4,72 | 0,51 | 3,39 | 0,95 |
| 4,39 | 0,84 | 3,12 | 0,64 |
Źródło promieni rentgenowskich: lampa rentgenowska miedziowa, 40 KV, 30 mA, λ= 1,54051
Filtr: monochromator grafitowy
2. Termoanaliza
Wyniki analizy termicznej różnicowej (DTA) i analizy termograwimetrycznej (TG), które uzyskano na aparacie Rigaku Denki (Model TAS-100) równocześnie, są pokazane na fig. 2 dla kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny. Wyniki są przedstawione z temperaturą (°C) na odciętej i masą (mg) lub elektronowoltami (gV) na rzędnej.
3. Higroskopijność
Ocenę higroskopijności proszku i kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny, zmianę masy każdej próbki mierzono po przechowywaniu w warunkach różnej RH (%) przez 24 godziny. Wyniki są przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2
Zmiany masy w warunkach różnej wilgotności
| RH (%) | Wzrost masy (%) | |
| proszek | kryształy formy a | |
| 14 | 1,5 | - |
| 31 | 5,9 | -0,8 |
| 43 | 9,1 | -0,4 |
| 52 | 12,6 | -0,2 |
| 64 | 17,9 | 17,8 |
Jak pokazano na fig. 2, kryształy formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny nie absorbują wody przy RH lub mniej , wykazując poprawę higroskopijności w porównaniu z proszkiem.
4. Stabilność cieplna
Dla oceny stabilności cieplnej kryształów formy a trichlorowodorku dezoksyspergualiny w porównaniu ze stabilnością cieplną proszku, próbki przechowywano w temperaturze 50°C
163 358 przez 6 dni i poddawano analizie metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) i mierzono ilość nierozłożonej substancji. Wyniki przedstawione są w tabeli 3.
Tabela 3
Porównanie stabilności cieplnej
| Proszek | Kryształy formy a | |
| Ilość (%) | 83 | 100,0 |
x 100 ilość po przechowywaniu początkowa ilość
Uwaga: Ilość (%) =
Jak pokazano w tabeli 3, kryształy formy a wykazują znaczną poprawę stabilności cieplnej.
Kryształy formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny można wytwarzać w następujący sposób. Sam trichlorowodorek dezoksyspergualiny można wytwarzać różnymi metodami ijedna z tych metod jest opisana w przykładzie 3 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4518532.
Wynalazek nie jest ograniczony do jakiejś szczególnej metody wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny.
Gdy proszek trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawia się do odstania etanolu otrzymuje się kryształy formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny.
Stężenie etanolu w roztworze stosowanym do krystalizacji zwykle mieści się w zakresie od 85 do 99,5% obj/obj, korzystnie w zakresie od 90 do 98% obj/obj.
Temperatura krystalizacji nie jest krytyczna, pod warunkiem, że temperatura nie powoduje degradacji trichlorowodorku dezoksyspergualiny i zwykle jest w zakresie od -20°C do 50°C, korzystnie od 5°C do temperatury pokojowej. Czas potrzebny do krystalizacji wynosi od 2 do 20 dni, w zależności od ilości stosowanego trichlorowodorku i zwykle wynosi około 10 dni. We wczesnym etapie krystalizacji, zaszczepienie niewielką ilością kryształów formy β otrzymanych uprzednio, może promować krystalizację.
W powyższej metodzie, zamiast proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny można stosować syrop zawiesiny wodnej trichlorowodorku dezoksyspergualiny. W tym przypadku ilość wody zawartej w syropie należy brać pod uwagę tak, aby stężenie etanolu w układzie krystalizacyjnym wynosiło 85-99,5%, korzystnie 90-98% obj/obj.
Proporcja etanolu stosowanego do krystalizacji trichlorowodorku dezoksyspergualiny nie jest ograniczona, lecz zwykle mieści sie w zakresie stosunków od 3:1 do 20:1 (obj/obj).
Mieszanie podczas krystalizacji powinno zmniejszyć czas krystalizacji, czas ten mieści się w zakresie od kilku godzin do kilku dni. Tak utworzone kryształy formy β mogą być zebrane w dowolny sposób taki jak filtracja pod zmniejszonym ciśnieniem lub filtracja z zastosowaniem siły odśrodkowej.
Własności fizykochemiczne kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny sa następujące.
1. Rentgenogram dyfrakcyjny
Urządzenie do dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego (Shimadzu XD-3A) wyposażone w lampę rentgenowską z anodą miedzianą, monochromator grafitowy i licznik scyntylacyjny do detekcji, stosowano do badania rentgenogramu dyfrakcyjnego, który jest pokazany na fig. 3 i w tabeli 4.
Na fig. 3 przedstawiony jest proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny z różnymi kątami ugięcia na odciętej i intensywnością (Kcps) na rzędnej.
163 358
Tabela 4
Rentgenogram dyfrakcyjny kryształów formy β
| d(A) | I/Ii | d (A) | I/Ii |
| 15,77 | 0,32 | 4,14 | 0,70 |
| 10,91 | 0,42 | 3,66 | 1,00 |
| 4,88 | 0,39 | 3,31 | 0,52 |
| 4,67 | 0,53 | 3,21 | 0,52 |
Źródło promieni rentgenowskich: lapma rentgenowska miedziowa 40 KV, 30 mA, λ = 1,54051
Filtr: monochromator grafitowy
2. Termoanaliza
Wyniki analizy termicznej różnicowej (DTA) i analizy termograwimetrycznej (TG), które uzyskano równocześnie na aparacie Shimadzu (model DTG-40), są pokazane na fig. 4 dla kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny. Wyniki są przedstawione z temperaturą (°C) na odciętej i masą (mg) lub elektronowoltami (gV) na rzędnej.
3. Higroskopijność
Dla oceny higroskopijności proszku i kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny, mierzono zmianę masy każdej próbki po przechowywaniu w warunkach różnej RH (%) przez 24 godziny. Wyniki są przedstawione w tabeli 5.
Tabela 5
Zmiany masy w warunkach różnej wilgotności
| RH(%) | Wzrost masy (%) | |
| proszek | kryształy formy β | |
| 31 | 5,9 | 1,7 |
| 43 | 9,1 | 2,6 |
| 52 | 12,6 | 3,8 |
| 64 | 17,9 | 7,3 |
| 76 | 28,3 | 14,0 |
Jak pokazano w tabeli 5, zmiana masy kryształów formy była mniejsza przy wszystkich wilgotnościach niż zmiana masy proszku. Ponadto kryształy formy β nie rozpływają się przy RH 64% lecz proszek rozpłynął się w tej wilgotności.
4. Stabilność cieplna
Dla oceny stabilności cieplnej kryształów formy β trichlorowodorku dezoksyspergualiny w porównaniu ze stabilnością cieplną proszku, próbki przechowywano w temperaturze 50°Ć przez 6 dni i poddawano analizie metodą HPLC mierząc ilość nierozłożonej substancji. Wyniki są przedstawione w tabeli 6.
Tabela 6
Porównanie stabilności cieplnej
| Proszek | Kryształy formy β | |
| ilość (%) | 89,8 | 100,6 |
163 358
Uwaga: Ilość (%) = ilość po przechowywaniu początkowa ilość x 100
Jak wynika z tabeli 6, kryształy formy β wykazują znaczną poprawę stabilności cieplnej.
Wynalazek będzie dalej objaśniony za pomocą następujących przykładów. Jednakże jest zrozumiałe, że wynalazek nie jest ograniczony do tych przykładów.
Przykład I. 500 mg proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawiono do odstania w temperaturze 25°C i RH 52% przez 11 dni, aby umożliwić krystalizację. Otrzymano 506 mg kryształów, które wykazywały rentgenogram dyfrakcyjny typowy dla kryształów formy a przedstawiony na fig. 1.
Przykład Π. 500 mg liofilizowanego proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawiono do odstania w temperaturze 25°C i RH 43% przez 11 dni, otrzymując 510 mg kryształów formy a.
Przykład ΙΠ. 500 mg liofilizowanego proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny pozostawiono do odstania w temperaturze 25°C i RH 31% przez 11 dni, otrzymując 509 mg kryształów formy a.
Przykład IV. 100 mg wodnego roztworu 40 g trichlorowodorku dezoksyspergualiny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując syropową pozostałość w ilości 46 g. Do pozostałości dodano 20 mg kryształów formy a i mieszaninę mieszano w RH 15% w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 2 godziny, zestaloną pozostałość pozostawiono do odstania w eksykatorze z żelem krzemionkowym przez 3 dni otrzymując 42 g kryształów formy a.
Przykład V. Do fiolki zawierającej 100 mg proszku trichlorowodorku dezoksyspergualiny dodano 0,5 ml 95% obj/obj. wodnego roztworu etanolu i roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze 5°C przez 3 dni. Kryształy utworzone w rozpuszczalniku zebrano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 55 mg kryształów formy β. Rentgenogram dyfrakcyjny otrzymanych kryształów był typowy dla kryształów formy β, przedstawiony na fig. 3.
Przykład VI. 100 ml roztworu wodnego zawierającego 20 g trichlorowodorku dezoksyspergualiny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 24 g syropowatej pozostałości. Do pozostałości dodano 75 ml etanolu i zaszczepiono 20 mg kryształów formy β. Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze 5°C przez 9 dni. Kryształy zebrano jak w przykładzie V i wysuszono otrzymując 16 g kryształów formy β.
Przykład VII. 500 ml roztworu wodnego 150 g trichlorowodorku dezoksyspergualiny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 175 g syropowatej pozostałości. Do pozostałości dodano 1 litr etanolu i roztwór mieszano w temperaturze 5°C przez 2 dni. Utworzone kryształy zebrano przez filtrację odśrodkową i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 129 g kryształów formy β.
Przykład VIII. 4 litry roztworu wodnego 950 g trichlorowodorku dezoksyspergualiny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1120 g syropowatej pozostałości. Do pozostałości dodano 1,5 1 etanolu i zawiesinę przeniesino do 10- litrowego naczynia dla krystalizacji. Do mieszaniny dodano 6,51 etanolu i 2 g kryształów formy β mieszając i mieszanie kontynuowano w temperaturze 15°C przez 4 dni. Kryształy zebrano przez filtrację odśrodkową i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 880 g kryształów formy β.
Postacie krystaliczne trichlorowodorku dezoksyspergualiny otrzymane sposobem według wynalazku są nowe i mają niższą higroskopijność oraz wyższą stabilność podczas zestawiania i przechowywania.
163 358 ^NCNHflCH^CONHCH CONHfCH^NH (CH^N^
NH OH
WZÓR
163 358
FIG. 1
FIG. 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.Cena 10 000 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci a, zasadniczo o następującym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym:
znamienny tym, że proszek lub syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku dezoksyspergualiny krystalizuje się w warunkach względnej wilgotności co najmniej 52%.
2. Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci β zasadniczo o następującym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym:
znamienny tym, że proszek lub syrop wodnej zawiesiny trichlorowodorku krystalizuje sie w obecności etanolu, przy stężeniu etanolu w układzie krystalizacyjnym wynoszącym od 85 do 99,5% (obj/obj).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13287989 | 1989-05-29 | ||
| JP13287889 | 1989-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL285375A1 PL285375A1 (en) | 1991-08-12 |
| PL163358B1 true PL163358B1 (pl) | 1994-03-31 |
Family
ID=26467336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90285375A PL163358B1 (pl) | 1989-05-29 | 1990-05-28 | Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci PL PL |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0400889B1 (pl) |
| KR (1) | KR940005918B1 (pl) |
| CN (1) | CN1017621B (pl) |
| AR (1) | AR247877A1 (pl) |
| AU (1) | AU626676B2 (pl) |
| CA (1) | CA2017361C (pl) |
| CZ (1) | CZ283320B6 (pl) |
| DE (1) | DE69006105T2 (pl) |
| ES (1) | ES2062363T3 (pl) |
| HU (1) | HU207844B (pl) |
| PL (1) | PL163358B1 (pl) |
| TW (2) | TW275620B (pl) |
| YU (1) | YU48230B (pl) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS58198455A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-11-18 | Microbial Chem Res Found | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
| EP0241797B1 (en) * | 1986-04-04 | 1991-06-12 | Microbial Chemistry Research Foundation | Novel spergualin-related compounds and process for producing the same |
| DE69104291T2 (de) * | 1990-07-20 | 1995-05-18 | Nippon Kayaku Kk | Spergulinähnliche Verbindungen und ihre Verwendung. |
-
1990
- 1990-05-14 YU YU93690A patent/YU48230B/sh unknown
- 1990-05-21 TW TW083110203A patent/TW275620B/zh active
- 1990-05-21 TW TW079104099A patent/TW275619B/zh active
- 1990-05-22 AU AU55800/90A patent/AU626676B2/en not_active Ceased
- 1990-05-23 CA CA002017361A patent/CA2017361C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 ES ES90305617T patent/ES2062363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 DE DE69006105T patent/DE69006105T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-23 EP EP90305617A patent/EP0400889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-28 PL PL90285375A patent/PL163358B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 AR AR90316949A patent/AR247877A1/es active
- 1990-05-28 CZ CS902613A patent/CZ283320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 KR KR1019900007699A patent/KR940005918B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-28 CN CN90103806A patent/CN1017621B/zh not_active Expired
- 1990-05-28 HU HU903227A patent/HU207844B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU48230B (sh) | 1997-08-22 |
| TW275620B (pl) | 1996-05-11 |
| HU207844B (en) | 1993-06-28 |
| DE69006105D1 (de) | 1994-03-03 |
| AR247877A1 (es) | 1995-04-28 |
| PL285375A1 (en) | 1991-08-12 |
| YU93690A (sh) | 1992-09-07 |
| DE69006105T2 (de) | 1994-07-07 |
| KR940005918B1 (ko) | 1994-06-24 |
| CA2017361A1 (en) | 1990-11-29 |
| AU626676B2 (en) | 1992-08-06 |
| KR900018015A (ko) | 1990-12-20 |
| CN1017621B (zh) | 1992-07-29 |
| CA2017361C (en) | 1996-09-03 |
| CZ261390A3 (cs) | 1998-02-18 |
| TW275619B (pl) | 1996-05-11 |
| ES2062363T3 (es) | 1994-12-16 |
| HU903227D0 (en) | 1990-10-28 |
| AU5580090A (en) | 1990-11-29 |
| CN1047670A (zh) | 1990-12-12 |
| EP0400889A1 (en) | 1990-12-05 |
| CZ283320B6 (cs) | 1998-02-18 |
| HUT54633A (en) | 1991-03-28 |
| EP0400889B1 (en) | 1994-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62258B1 (bg) | Нова кристална модификация на cdch, метод за получаването муи фармацевтични препарати, които го съдържат | |
| KR100395204B1 (ko) | 특정 결정 형태의 질파테롤 히드로클로라이드, 그의제조방법및이에사용되는중간생성물 | |
| FI76330C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt -monohydrat av (+)-katekin. | |
| US2771391A (en) | Physiologically active p-alkoxy-beta-piperidinopropiophenones causing cns depressantand anesthetic effects in animals | |
| PL163358B1 (pl) | Sposób wytwarzania trichlorowodorku dezoksyspergualiny w nowej krystalicznej postaci PL PL | |
| WO2021129565A1 (en) | Crystalline forms of (s) -1- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- ( (3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl) -5- (methylamino) -1h-pyrazole-4-carboxamide | |
| KR910008801B1 (ko) | 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 | |
| JPH0578352A (ja) | １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 | |
| RU2586117C2 (ru) | Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина | |
| EP0587121B1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof | |
| CN111566112B (zh) | 埃格列净的晶型及其制备方法 | |
| EP3272734A1 (en) | Ahu377 crystal form, preparation method and use thereof | |
| US5401842A (en) | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| US5162581A (en) | Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same | |
| CN114478399B (zh) | 嘧菌酯低共熔混合物及其制备方法和应用 | |
| KR940008595B1 (ko) | I-β-D-아라비노푸라노실시토신-5'-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트 및 이 모노하이드레이트를 함유하는 약제 조성물 | |
| US5391729A (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin salt | |
| CA2522810A1 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
| JPH078846B2 (ja) | 塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法 | |
| US5196453A (en) | Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same | |
| JP2775047B2 (ja) | 塩酸デオキシスパガリンのα型結晶及びその製造方法 | |
| KR100243981B1 (ko) | 결정상태의 에토포사이드 4'-포스페이트 디에탄올레이트 | |
| JP2653481B2 (ja) | セファロスポリン誘導体結晶 | |
| CZ20022466A3 (cs) | Pseudopolymorfní forma (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice, která ji obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090528 |