PL165731B1 - Sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidynylobutylo-4-piperazynylo) -1H-indazoli PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidynylobutylo-4-piperazynylo) -1H-indazoli PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165731B1
PL165731B1 PL91290327A PL29032791A PL165731B1 PL 165731 B1 PL165731 B1 PL 165731B1 PL 91290327 A PL91290327 A PL 91290327A PL 29032791 A PL29032791 A PL 29032791A PL 165731 B1 PL165731 B1 PL 165731B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
piperazinyl
lower alkyl
alkyl group
Prior art date
Application number
PL91290327A
Other languages
English (en)
Other versions
PL290327A1 (en
Inventor
Nicholas J Hrib
Joseph T Strupczewski
John G Jurcak
Kenneth Bordeau
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL290327A1 publication Critical patent/PL290327A1/xx
Publication of PL165731B1 publication Critical patent/PL165731B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidy- nylobutylo-4-piperazynylo) -1H-indazoli o wzorze 1, w którym R1 i R 2 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub R1 i R2 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone tworza pierscien cyklo- pentanowy, cykloheksanowy lub cykloheptanowy, R 3 i R 4 kazdy niezaleznie, oznacza atom wodom lub nizsza grupe alkilowa lub R 3 i R4 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone tworza pierscien cyklopentano- wy, cykloheksanowy lub cykloheptanowy. R 5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe alkanoilowa lub grupe aroilowa, X oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub grupe alkoksylowa, m oznacza liczbe calkowita 0 do 3 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem oraz wszystkich stereoizo- merów optycznych i geometrycznych i mieszanin reca- micznych, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze 2 , w którym R1 , R2, R3 i R 4 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru a X i m maja wyzej podane znaczenie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru a R1 , R2, R3, R4 , X i m maja wyzej podane znaczenie, i zwiazek o wzorze 1 zdefiniowany powyzej, w którym R 5 oznacza atom wodoru, ewentual- nie poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze R 6-Hal, w którym R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, a Hal oznacza atom J, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 zdefiniowany powyzej, w którym R 5 oznacza nizsza gru- pe alkilowa. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidynylobutylo-4piper<ozynylo)-1H-indazoli.
Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze 1, w którym Ri i R2, każdy niezależnie, oznacza atom wodoru i niższą grupę alkilową lub Ri i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy lub cykloheptanowy, R3 i R4, każdy niezależnie, oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy lub cykloheptanowy, R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę alkanoilową lub aroilową, X oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową lub grupę alkoksylową, m jest liczbą całkowitą 0 do 3; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem i gdy nadają się do stosowania, ich izomerów optycznych, geometrycznych, stereoizomerów i ich mieszanin racemicznych. Związki według wynalazku są użyteczne jako środki antypsychotyczne.
Korzystnymi związkami według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym Ri i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień cykloalkilowy, X oznacza atom fluoru a R5 oznacza atom wodoru.
Podane w opisie i zastrzeżeniach patentowych chemiczne wzory lub nazwy obejmują wszystkie izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery i mieszaniny racemiczne, gdy takie izomery i mieszaniny istnieją.
W powyższych definicjach określenie niższa odnosi się do opisywanej grupy, która zawiera od 1 do 6 atomów węgla. Określenie alkil odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego nie zawierającego elementów nienasyconych, np. metylowego, etylowego, izopropylowego, t-butylowego, neopentylowego, n-heksylowego, itd., określenie alkoksyl odnosi się do jednowartościowego podstawnika, który stanowi grupa alkilowa związana przez eterowy atom tlenu, mająca wolne wiązanie walencyjne przy tlenie eterowym, np. metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksylowa, pentoksylowa, itd. Określenie alkanoilodnosi się do podstawnika o wzorze alkil-(C=0)-, w którym grupa alkilowa jest powyżej zdefiniowana, np. acetylowego, itd. Określenie aroil odnosi się do podstawnika o wzorze aryl-(C=0)-, np. benzoilowego, naftoilowego, gdzie aryl jest grupą o wzorze 8, w którym Z oznacza atom wodoru, chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę trifluorometylową, nitrową i aminową a n oznacza liczbę całkowitą 1 do 3, np. fenylową, m-metoksyfenylową, itd. Określenie chlorowiec odnosi się do elementu z grupy chlorowców obejmującej fluor, chlor, brom i jod.
Związki według wynalazku są wytwarzane w następujący sposób. Związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, dając związek o wzorze 1.
Powyższą reakcję typowo prowadzi się w obecności odpowiedniego medium takiego jak dimetyloformamid lub acetonitryl, akceptora kwasu takiego jak węglan potasu lub węglan sodu i kktalityccnejj lości j odkk pptasu 1 uuj odkksoou, w tempeeaturrz okkło 22dd 120°C.
Aby otrzymać związek o wzorze 1, w którym R5 oznacza niższą grupę alkilową, związek o wzorze 1, w ktorr^m R5 oznacza atom wodoru, si? re^cp ze ś^r^t^ł^ii^^ all^iiur^c^^lp o wzorze Re-Hal, w którym R6 oznacza niższą grupę alkilową, a Hal oznacza atom J w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub aceaknitayt, w temperaturze 60 do 85°C.
Związek o wzorze 2 typowo wytwarza się w sposób, przedstawiony na schemacie 1. Związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z 1,4-kjbromdbutaeem, otrzymując związek o wzorze 2. Re^ccję typowo prowadzi się w obecności odpoweedniego rozpuszczalnika takiego jikc dimetyloformamid lub tetashydaofuaan i zasady takiej jak wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu lub wodorek sodu w temperaturze około 23 do 70°C.
Związek o wzorze 3 wytwarza się sposobem przedstawionym w EP-A-0417653.
Związek o wzorze 4, w którym Uwuwsatościdwa grupa -R- plus węgiel sejao połączone stanowią pierścień cyktdpentanowc, cyktohekssnkwy lub cyktohepasnowy, można wytwarzać w następujący sposób. 3-(4-Brkmkbutytk)-4-tiazkljdynkn o wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru poddaje się reakcji z bis(trimetylosiΠlk)smjUem litu i związkiem o wzorze 5, w którym 16 oznazza niższą grupę alkflową a Hai omacza atom bromu tob oodu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetaahydrofuaae, w niskiej temperaturze takiej jak -75°C do -50°C, otrzymując związek o wzorze 4. Patrz schemat 2.
165 731
Podobnie, jeżeli stosuje się monobromek lub monojodek o wzorze R6-Hal zamiast związku o wzorze 5, można otrzymać związek o wzorze 6 i/lub związek o wzorze 7.
Jeżeli pożądane jest otrzymanie związku o wzorze 6 jako produktu przeważającego, korzystne jest doprowadzenie stosunku molowego między związkiem o wzorze R6-Hal, związkiem o wzorze 2a i bis(trimetylosililo)amidem litu do około 1:1, natomiast jeżeli pożądane jest otrzymanie związku o wzorze 7 jako produktu przeważającego, korzystne jest doprowadzenie stosunku molowego do około 1:2.
Związki według wynalazku są potencjalnie użyteczne jako środki antypsychotyczne, co oznacza w próbie wspinania się myszy (CMA).
Próba wspinania się myszy jest opisana przez P. Protais i in., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) i B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).
Samce myszy CK-1 (23-27 g) przetrzymuje się w grupach w standardowych warunkach laboratoryjnych. Myszy umieszcza się indywidualnie w drucianych klatkach(4 x 4 x 10) i pozostawia przez godzinę dla adaptacji i zbadania nowego środowiska. Podskórnie wstrzykuje się apomorfinę w dawce 1,5 mg/kg, która powoduje wspinanie się u wszystkich osobników przez 30 minut. Związki badane na działanie antypsychotyczne wstrzykuje się dootrzewnowo (i.p) 30 minut przed sprowokowaniem apomorfiną w osłaniającej dawce 10 mg/kg.
Dla oceny wspinania, wzięto 3 odczyty 10, 20 i 30 minut po podaniu apomorfiny według następującej skali:
Zachowanie wspinające myszy Oznaczenie łapy na dnie (nie ma wspinjuiia) 0 łapy na ścianii 1 łapy na ś^ami ((ełne wspmnnieł 2
Myszy logicznie wspinające się przed iniekcją apomorfiny odrzuca się.
Przy wspinaniu się w pełni rozwiniętym po podaniu apomorfiny, zwierzęta wiszą na ścianach klatki, raczej bez ruchu przez, dłuższe okresy czasu. W przeciwieństwie do tego, wspominanie spowodowane zwykłym ruchowym pobudzeniem zwykle trwa tylko kilka sekund.
Oznaczenie wspinania są indywidualnie sumowane (maksymalne oznaczenie: 6 na mysz przez 3 odczyty) i całkowity zapis grupy kontrolnej (której podaje się zaróbkę dootrzewnowo i apomorfinę podskórnie) oznacza się jako 100%. Wartości ED50 z 95% granicami pewności, obliczone za pomocą analizy liniowej regresji dla niektórych związków według wynalazku są przedstawione w tabeli 1.
Tabela 1
Związek Próba wspinania myszy ED50, mg/kg
3-(4-(1-/1H-indazol-3-ilo/-4-piperazynylo)-butylo)-5,5-dimetylo-4-tiazolidynon 1,3 i.p
3-(4-(1-/1H-indazol-3-ilo/4-piperazynylo)-butylo)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-on 1,3 i.p. 2,7 p.o
3--4-( 1 -/1H-indazol-3-ilo/-4-piperazynylo)-butylo)-1 -tia- 3 - azaspi.ro [4.5] dekam-4- on 0,65 i.p.
3-(4-/1-(6-fluoro-1H-indazol-3-ilo)-4-piperazynylo/butylo)-5-metylo-4-tiazolidynon 0,11 i.p.
3-(4-/1-(6-fluoro-1H-indazol-3-ilo)-4-piperazynylo/butylo)-1-tia-3-azaspiro 0,04 i.p.
[4.5]dekan-4-on 0,67 p.o
Klozapina (standard) 8.1 i.p. 8.1 1 p.
Sulpiryd (standard) 14,5 i.p.
165 731
Antypsychotyczną odpowiedź uzyskuje się, gdy związki według wynalazku podaje się osobnikowi wymagającemu takiego leczenia, w skutecznej doustnej, pozajelitowej lub dożylnej dawce od 0,01 do 50 mg/kg wagi ciała na dzień. Szczególnie korzystna skuteczna ilość wynosi około 25 mg/kg wagi ciała na dzień. Jednakże jest zrozumiałe, że dla poszczególnego osobnika specyficzny sposób dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb i profesjonalnej opinii osoby podającej lub zlecającej podawanie wspomnianego wyżej związku. Dalej jest zrozumiałe, że dawki podane w opisie są tylko przykładowe i nie ograniczają w żadnym stopniu zakresu wynalazku.
Skuteczne ilości związków według wynalazku można podawać osobnikowi w dowolny sposób, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin i w niektórych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów. Związki według wynalazku, chociaż same skuteczne, mogą być zestawiane i podawane w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych ze względu na stabilność, dogodność krystalizacji, zwiększoną rozpuszczalność i podobne.
Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują sole kwasów nieorganicznych takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i nadchlorowy, jak również kwasów organicznych takich jak kwas winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy i szczawiowy.
Związki aktywne według wynalazku mogą być podawane doustnie, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem. Mogą one być zamknięte w żelatynowych kapsułkach lub sprasowane w tabletki. Dla doustnego podawania terapeutycznego, związki mogą być wprowadzane z zarobkami i stosowane w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gum do żucia i podobnych. Te preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związku aktywnego, lecz ilość ta może się zmieniać zależnie od szczególnej postaci i dogodnie może wynosić od 4% do około75% wagi jednostki. Ilość związku aktywnego w takiej kompozycji jest taka, że otrzymuje się odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku są wytwarzane tak, że postać doustna dawki jednostkowej zawiera 1,0 - 300 mg związku aktywnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i podobne mogą również zawierać następujące składniki: środek wiążący taki jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; zaróbkę taką jak skrobia lub laktoza, środek ułatwiający rozpadanie taki jak kwas alginowy, PromogelR, skrobia kukurydziana i podobne; środek smarujący taki jak stearynian magnezu lub SterotexR, środek poślizgowy taki jak koloidalny dwutlenek krzemu i środek słodzący taki jak sacharoza lub sacharyna lub środek aromatyzujący taki jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy. Gdy postać dawki jednostkowej stanowi kapsułka, może z.awierać obok substancji wymienionych wyżej typów, ciekły nośnik taki jak olej tłuszczowy. Inne postacie dawek jednostkowych mogą zawierać różne inne substancje, które modyfikują postać fizyczną dawki jednostkowej, na przykład jako powłoki. I tak, tabletki lub pigułki mogą być powlekane cukrem, szelakiem lub innymi środkami powłokowymi rozpuszczającymi się w jelitach. Syrop może zawierać obok związków aktywnych, sacharozę jako środek słodzący i pewne środki konserwujące, barwniki, substancje barwiące i aromatyzujące. Substancje stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w stosowanych ilościach.
Dla pozajelitowego podawania terapeutycznego, związki aktywne według wynalazku można wprowadzać do roztworu lub zawiesiny.Te preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1 % wspomnianego wyżej związku aktywnego, lecz ilość ta może się zmieniać od 0,5 do około 30% wagi jednostki. Ilość aktywnego związku w takich kompozycjach jest taka, że otrzymuje się odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku są wytwarzane tak, że pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera 0,5 do 100 mg związku aktywnego.
Roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik taki jak woda do iniekcji, roztwór soli fizjologicznej, nielotne olejki, glikole polietylenowe, glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; antyutleniacze takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące takie jak kwas etylenodiamino6
165 731 tetraoctowy; bufory takie jak octowy, cytryniany lub fosforany i środki regulujące napięcie takie jak chlorek sodu lub dekstrozam. Preparaty pozajelitowe mogą być zamknięte w ampułkach, strzykawkach do jednorazowego użycia lub fiolkach do dawek wielokrotnych, wykonanych ze szkła lub tworzywa.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza (°C).
Przykład I.
a) Sposób wytwarzania 3-(4-bromobutylo)-4-tiazolidynonu.
Mieszaninę 25 g 4-oksotiazolidyny, 500 ml dimetyloformamidu i 27,16 g KOH mieszano w atmosferze azotu przez 1,5 godziny. Do uzyskanej mieszaniny dodano 101 ml 1,4-dibromobutanu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 44 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1000 ml wody i mieszaninę wodną ekstrahowano trzy razy porcjami po 300 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty przemyto 300 ml wody i 300 ml solanki, wysuszono nad siarczanem i zatężono pod próżnią do oleju. HPLC podwielokrotności 44,95 g dała 7,15 g oleju, z którego po destylacji otrzymano przezroczystą ciecz o temperaturze wrzenia 134-137°C /15,96 Pa/.
Analiza:
obliczono dla C7Hj2BrNOS 35,30% C 5,08% H 5,88% N znaleziono: 3^,^^*% C 5,09% H 5,83% N
b) Sposób wytwarzania 3-(4-bromobutylo)-5-metylo-4-tiazolidynonu.
Do roztworu 5,20 g 3-(4-bromobutylo)-4-tiazolidynonu i 70 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -74°C w atmosferze azotu szybko dodano 0,023 mola bis(trimetylosililo)amidu litu w 23 ml tetrahydrofuranu i bezpośrednio po tym 7,74 g jodku metylu. Uzyskany roztwór mieszano przez 20 minut stosując chłodzenie za pomocą łaźni CO2/izopropanol, pozostawiono do ogrzania do temperatury -40°C i zakwaszono 200 ml 1N HCl. Uzyskaną mieszaninę wodną ekstrahowano trzy razy porcjami po 100 ml 25% benzenu/eteru. Połączone ekstrakty przemyto 200 ml solanki, wysuszono siarczanem sodu i zatężono pod próżnią do cieczy, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 45% octanu etylu w heksanach. Otrzymano 3,48 g oleju, który przedestylowano otrzymując 2,60 g 3-(4-bromobutylo)-5-metylo-4-tiazolidynonu o temperaturze wrzenia 123-125°C /26,66 Pa/.
Analiza:
obliczono dla CgHutBrNOS: 38,10% C 5,60% H 5,55% N znaleziono: 38,12% C 5,58% H 5,48% N
Przykład II.
a) Sposób wytwarzania 3-(4-bromobutylo)-2,5,5-trimetylo-4-tiazolidynonu.
Do roztworu 6,00 g 3-(4-bromobutylo)-5-metylo-4-tiazolidynonu, 10,99 g jodku metylu i 50 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodawano 0,0500 molabis(trimetylosililo)amidu litu w 50 ml tetrahydrofuranu z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę wewnątrz niższą niż -55°C. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze niższej niż -55°C przez 10 minut, pozostawiono ją do ogrzania do -40°C i w tej temperaturze dodano 250 ml 1N HCl. Wodną mieszaninę ekstrahowano trzy razy porcjami po 125 ml 25% benzenu/eteru. Połączone ekstrakty przemyto 200 ml solanki, wysuszono siarczanem sodu i zatężono do cieczy, którą chromatografowano na 345 g żelu krzemionkowego stosując jako eluent 35-65% octanu etylu w heksanach. Otrzymano 5,07 g cieczy, którą przedestylowano otrzymując 3,80 g 3-(4-bromobutylo)-2,5,5-trimetylo-4tiazolidynonu o temperaturze wrzenia 109-114°C /26,66 Pa/.
obliczono dla Ci0H,8BrNOS: 42,86% C 6,47% H 5,00% N znaleziono: 42,93% C 6,,47% H 5,00% N
b) Sposób wytwarzania 3-/4-/ 1-(1H-indazol-3-ilo)piperazynylo/-butylo/-2,5,5-trimetylo4-tiazolidynonu.
Mieszaninę 4,00 g 3-(4-bromobutylo)-2,5,5-trimetylo-4-triazolidynonu, 3,18 g 1-(1H-indazol-3-ilo)piperazyny, 6,00 g K2CO3, 300 g NaJ i 200 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze 75°C w atmosferze azotu. Po 17 godzinach, analiza TLC wykazała brak wyjściowego bromku. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia przesączono, nieorganiczne substan165 731 cje przemyto dichlorometanem i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do cieczy. Surową pozostałość umieszczono w 220 ml dichlorometanu, przemyto 130 ml wody, 130 ml solanki, wysuszono siarczanem sodu i zatężono do cieczy, którą oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Eluowanie 5% metanolu w dichlorometanie dało 4,22 g stałej substancji. Stałą substancję krystalizowano z układu eter/heksany otrzymując 2,22 g /4-/1-(1Hindazol-3-ilo)pipera^;ynylo/butylo/-2,5,^-^metylo-4-tiazolidynonu o temperaturze topnienia 111-112°C.
Analiza:
obliczono dla C21H31N5OS: 62,81% C 7,78% H 17,44% N znaleziono: 62,88% C 7,66% H 17,47% N
Przykład III
a) Sposób wytwarzania 3-(4-bromobutylo)-1-tia-3-azaspiro[4.5]dekan-4-onu
Do roztworu 25 g 3-(4-bromobutylo)-4-tiazolidynonu w 350 ml tetrahydrofuranu ochłodzonego do -60°C dodano 100 g 1,5-dijodopentanu. Uzyskaną zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury -65°C, po czym przez 30 minut wkraplano roztwór 36,8 g bis(trimetylosililo)amidu litu w 220 ml heksanów utrzymując temperaturę wewnątrz-55°C lub niższą. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 minut i pozostawiono ją do wzrostu temperatury do 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 ml 0,5 N HCl i mieszaninę zatężono pod próżnią, aby usunąć THF. Wodną mieszaninę ekstrahowano dwa razy porcjami po 250 ml eteru, przemyto 400 ml wody i 400 ml solanki, wysuszono siarczanem sodu i zatężono do cieczy. Ciecz chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując 20% octanu etylu/heksanem, otrzymując ciecz.
b) Sposób wytwarzania 3-(4-(1-/1H-indazol-3-ilo/4-piperiazynylo)-butylo)-1-tia-3-azospiro[4.5]dekan-4-onu.
Mieszaninę 4,06 g 3-(4-bromobutylo)-1-tia-3-azaspiro[4.5]-dekan-4-onu, 2,95 g 3-(1piperazyny^)-1 H-indazolu,5,50 g K2CO3 i 250 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu. Po 20 godzinach, analiza TLC (żel krzemionkowy, 50% eteru/heksany) wykazała tylko ślady wyjściowego bromku. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, dodano 150 ml octanu etylu i substancje nieorganiczne odsączono a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w 220 ml dichlorometanu, przemyto 110 ml wody, 130 ml solanki, wysuszono siarczanem sodu i zatężono do piany. Pianę chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując 10% metanolu w dichlorometanie. Otrzymano 4,83 g piany, która zestaliła się po dodaniu octanu etylu. Stałą substancję krystalizowano z układu octan etylu/heksany otrzymując 2,76 g 3-(4-( 1-/1H-indazoł-3-ilo/-4-piperazynylo)-butylo)-1tia-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on o temperaturze topnienia 159-161°C.
Analiza:
obliczono dla C23H33N5OS: 64,60% C 7,78% H 16,38% N znaleziono: 64,50% C 7,86% H 16,49%N
Przykład IV. Sposób wytwarzania 3-(4-(4-( 1-/1H-indazol-3-ilo/-piperazynylo)butylo)-5-metylo-tiazolidynonu
Mieszaninę 3,9 g 3-(4-bromobutylo)-5-metylo-4-tiazolidynonu,3,0 g 3-(1-piperazynylo)1H-indazolu, 4,1 g K2CO3 i 200 mg NaJ w 150 ml suchego acetonitrylu ogrzano do 80°C mieszając w atmosferze azotu. Po 18 godzinach nie pozostała w mieszaninie wyjściowa piperazyna, co stwierdzono za pomocą analizy TLC. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na krzemionce stosując jako eluent metanol: octan etylu 5:95 i otrzymano stałą substancję. Produkt krystalizowano z układu eter/heksan otrzymując 2,593 g 2-(4-(4-(l-/lH-indasol-3-Ho/-piperazynylo)butylo)-5metylo-tiazolidynonu o temperaturze topnienia 105-108°C.
Analiza: obliczono dla C19H27N5OS: 61,10% C 7,29% H 18,75% N znaleziono: 61,13% C 7,21% H 18,67% N
Przykład V.
a) Sposóbwytw^zania 3-(4-bromobulylo)-l-lia-3lazaspiro[4.4]-nonon-4-onu
Do roztworu 4,75 g 3-(4-bromobutylo)-4-tiazolidynonu i 120 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -76°C w atmosferze azotu dodano szybko 0,0203 mola bis(trimetylosililo)amidu
165 731 litu w 20,3 ml tetrahydrofuranu a następnie 15,51 g 1,4-dijodobutanu. Po 12 minutach, dodano roztwór 0,0620 mola bis(trimetylosililo)amidu litu w 62 ml tetrahydrofuranu przez 30 minut. Uzyskana mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury -45°C i w tej temperaturze dodano 250 ml 1N HCl. Otrzymaną mieszaninę wodną ekstrahowano 4 razy porcjami po 110 ml eteru. Połączone ekstrakty przemyto 250 ml solanki, wysuszono siarczanem sodu i zatężono do cieczy. Ciecz chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 40% octanu etylu w heksanach i otrzymano 3,34 g cieczy, którą przedestylowano stosując aparat destylacyjny z krótką chłodnicą pod ciśnieniem 26,66 Pa Hg. Otrzymano 2,35 g 3-(4-bromobutylo)-1-tia-3azaspiro[4.4]nonan-4-onu.
Analiza:
obliczono dla CnHisNOS: 45,21% C 6,21% H 4,79% N znaleziono: 45,33% C 6,19% H 4,81% N
b) SposóS wytwwzania 3-(4-( l-dH-indHOl-dailol^-piperazynyloj-nulytob-l-tia^-azaspiro[4.4] nonan-4-onu.
Mieszaninę 4,00 g 3-(4-bromobutylo)-1-tia-3-azaspiΓo[4.4]-nonan-4-ynu, 3,05 g 3-(1piperaz-ny-o)-1H-indazolu, 6,63 g K2CO3, 320 mg NaJ i 210 ml aceaonitrulu ogrzewano w temperaturze 85°C w atmosferze azotu. Po upływie 4 godzin, analiza TLC (żel krzemionkowy, 40% octanu etylu w heksanach) wykazała, że wyjściowy bromek został zużyty. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, dodano 1θ0 ml octanu etylu, substancje nieorganiczne odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w 210 ml dichlorometanu, przemyto 100 ml wody, wysuszono siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do cieczy. Ciecz oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 5% metanolu w dichlorometanie i otrzymano 4,75 g piany, która zestaliła się po dodaniu eteru. Stałą substancję krysaalzowany z octanu etylu otrzymując 3,51 g 3-(4-(--/1H-indazol-3-ilo/-4-piperazunzly)butyly)-l-tia-3-aLzaspiro[4.4]nonan-4-onu o temperaturze topnienia 166,5-168°C.
Analiza:
obliczono dla C22H31N5OS: 63,89% C 7,56% H 16,93% N znaleziono: 63,61% C 7,61% H 16,73% N
Przykład VI. Sposób wytwarzania 3-(4-(1-/1H-indazo^3-ily/-4-piperazznyly)butulo)-2-metylo-1 -tia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-onu.
Mieszaninę 4,20 g 3-(4-bromobutylo)-2-metylo-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-onu, 3,0 g
3-(1-pip^^^^^-^^-<y)-1H-indazylu, 5,68 g K2CO3, 310 mg NaJ i 220 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze 60-80°C w atmosferze azotu. Po 18 godzinach, analiza TLC wykazała tylko ślad wyjściowego bromku. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, dodano 150 ml octanu etylu, odsączono substancje nieorganiczne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.Pozostałyść umieszczono w 230 ml dichlorometanu, przemyto 130 ml wody, 130 ml solanki, wysuszono siarczanem sodu i zatężono do piany. Pianę chromatografowany na żelu krzemionkowym, rozcieńczono 8% metanolu w dichlorometanie otrzymując 5,04 g piany, która zestaliła się po dodaniu eteru/heksanów. Substancję stałą krzstalizowany z układu octan etylu/heksany otrzymując 3,72 g 3-(4-(1-/-H-indazyl-3-ilo/-4-piperalyny-o)buty-o)-1-tia-3-azaspirold^nonand-onu o temperaturze topnienia 113-115°C.
Analiza:
obliczono dla C23H33N5OS: 64,60% C 7,78% H 16,38% N znaleziono: 64,71% C 8,08% H 16,52% N
Przykład VII.
a) Sposób wytwarzania chlorowodorku 6 fluoro-3-( 1 -piperra:yn(Zoi)l H-indazolu.
Do mieszanej w atmosferze azotu mieszaniny 25,4 g 4((6-fluoro-1-fenylysu]fonylo-1Hind;azyl-3-(lo)-1(piperazunokarbynitruIu w 400 ml tetraiydrofuranu wkroplono 130 ml (roztwór 1 M) glinowodorku litu w tetrahydrofurame. Mieszaninę reidccyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, ochłodzono w łaźni lodowej i wkroplono wodę. Mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto tetrahydrofuranem i dwa razy metanolem. Po zatężeniu przesączu otrzymano gumę, która po roztarciu z eterem dała
14,6 g stałej substancji. Stałą substancję rozpuszczono w metanolu i do roztworu dodano eterowy
165 731 roztwór HCl aż do zakwaszenia. Następnie do roztworu dodano eter, który początkowo spowodował wytrącenie się gumy. Nadsącz znad gumy zdekantowano i po dodaniu więcej eteru do roztworu, zebrano 5,4 g chlorowodorku. Roztarcie gumy z wrzącym pod chłodnicą zwrotną octanem etylu dało dalsze 3,2 g soli. Większą próbkę krystalizowano dwa razy z układu metanol/eter otrzymując 2,2 g chlorowodorku 6-fluorr^-^:3^(1-pip^r^z^i^;^lo)-1H-indazolu o temperaturze topnienia 268-270°C.
Analiza:
obliczono dla C,,H13FN4 x HCl: 51%7%C 5%0H Η 81%% N znaleziono: 51,38% C 5,3^%H 21,6% N
b) SposóS wytwarzania3-)e-/l-(6-flun6o-lHrindHΌi-n)ilol-4-pipe5^e:yny)o/belylo]-l-lla3-azasplro[4.5]dekae-4-onu.
Mieszaninę 4,0 g chlorowodorku 6-fluoro-3-(1-eiper^)zynylo)-1H-lndαzolu, 6,5 g węglanu potasu, 5,2 g 3-(4-bromobutylo)-1-tia-3-azaspiro[4.5]dekae-4-onu, 200 mg jodku potasu i 100 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze 75°C w atmosferze azotu przez 17 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 10,3 g stałej substancji. Próbkę oczyszczono przez preparatywną wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) (żel krzemionkowy, 6% metanolu w dichlorometanie jako eluent) otrzymując 4,1 g produktu. Krystalizacja związku z alkoholu izopropylowego dała 3,1 g
3-[4-/1-(6-fluoro-lH-ind;azol-3-ilo)-4-eiperazynylo/butylo]-1-tla-3-a.zaselro[5.5]dekan-4-cnuo temperaturze topnienia 163-165°C.
Analiza:
obliczono dla C23H32FN5OS: 62,00% C 7,24% H 15,72% N znaleziono: 61%% C 7,16% H 15,62% N·
Przykład VIII. Sposób wytwarzania 3-[4-^1-(6-fluor(^-1H-inda:zol-3-ilo)-4-piperazynylo/butylo]-1-tia-3-)zaspero[4.4]nonae-4-onu.Mieszaninę 4,0 g chlorowodorku 6fuoro-3-(1-piperazynylo)- 1H-ienazolu, 6,5 g węglanu potasu, 5,0g 3-(5-bromobutylo)-1 -tea-3-azaspiro-[5.4]non)e-5-onu, 100 ml dimetyloformamidu i 200 mg jodku potasu mieszano przez 16 godzin w temperaturze 65°C w atmosferze azotu. Następnie ochłodzono mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu wysuszono siarczanem magnezu i zatężono do otrzymania 6,8 g stałej substancji. Próbkę oczyszczano przez preparatywną HPLC (żel krzemionkowy, 6% metanolu w dichlorometanie) otrzymując 3,0 g produktu. Krystalizacja z alkoholu izopropylowego dostarczyła 2,1 g 3-[4-/1-(6-fluorolH-indazol-3-ilo)-4-piperazynylo/butylo]-1-tia-3-azaspiro[4.4]noean-5-onu o temperaturze topnienia 132-134°C.
Analiza:
obliczono dla Cn^FNsOS: 61,23% C 7,01% H 16,23% N znaleziono: 61,37% C 6,93% H 16,21% N
Przykład IX. Sposób wytwarzania 3-[4-/1-(6-fluoro-1H-indazol-3-ilo)pieerazyeylo/butylo]-5-metylo-4-tiazolidyeonu.
Mieszaninę 4,0 g chlorowodorku 6-fluoro-3-(1-piperazynylo)-1H-indazolu, 6,5 g węglanu potasu, 4,3 g 3-(4-bromobutylo)-5-metylo-4-tlazolidyeonu, 200 mg jodku potasu i 100 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu przez 7,5 godziny, i następnie pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu wysuszono siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 8,0 g cieczy. Próbkę oczyszczano przez preparatywną HPLC (żel krzemionkowy 6% metanolu-dichlorometan) otrzymując 3,6 g produktu. Krystalizacja z alkoholu izopropylowego dostarczyła 2,2 g 3-[4-/1-(6-f^uoro-1H-indazol-3-ilo)piper)zynylo/butylo]-5-metylo-5-tiazolidynonu o temperaturze topnienia 119-125°%.
Analiza:
obliczono dla C^^FNsOS: 58,29% C 6,69% H 17,89% N znaleziono: 58,24% C 6,74% H 17,80% N
165 731
Przykład X. Sposób wytwarzania 3-(4-(1-//6-flukro-1H-jedszol-3-jlk/-4-pipeaszyeylo)butclo)-5,5-djmetclk-4-tianolidcnonu.
Mieszaną mieszaninę 4,4 g 6-ftudro-3-(1-piper^sίynylo)-1H-iedsnolu, 2,8 g węglanu potasu, 6,6 g 3-(4-baomobutyIo)-5,5-dimetyIo-4-tiszolidceknu i 75 ml dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 75°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik zstężoed otrzymując olej. Po odstaniu olej krystalizował i po roztarciu masy z eterem zebrano 3,3 g stałej substancji. Związek krystaizował z układu toluen-heksan dając 2,8g 3-(4-(1-/6ffluoro-1H-inktno]-3-ito/4-piperazynylo)butylo)-5,5-dimetylo-4-tisnolidcnonu o temperaturze topnienia 123-125°C.
Analiza:
obliczono dla C20H28FN5OS: 59,24% C 6,96% H 17,27% N znaleziono: 59,37% C 6,99% H 17,32% N
Przykład XI.
a) Sposób wytwarzania 3-(l-pipeasnceyto)-lH-iedsnolu.
Mieszaninę 8,0 g 7-(1H-mdazol-3-ilo)-1-pipeaszyndksabonitrylu i 100 ml 25% H2SO4 mieszano ogrzewając w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i zanalizowano przez wkroplenie 50% NaOH. Zasadowy roztwór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i zatężdeo otrzymując 5,2 g żądanego związku w postaci stałej substancji. Próbkę krystalizowano dwa razy z toluenu otrzymując 3,0 g mepddstswiknegk iedszolu o temperaturze topnienia 153-155°C.
Analiza:
obliczono dla C11H14N4: 65,32% C 6,98% H 27,70% N znalenidek: 65,21%C 6,99% H N
b) Sposób wytwarzania3-(4-(1-/1H-jeUazol-3-jld/-4-pjpera,zyeylo)-butylo)-5,5-djmetclo4-aiazolidyndeu.
Mieszaną mieszaninę 5,0 g 3-( 1 -piperazyeylk)-1, 6,6 g 3((4-bromobutylo)-5,5dimeaclk-4-tisnolidcnoeu i 120 ml dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 70-75°C przez 1,25 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik zatężknk otrzymując stałą substancję. Stałą substancję roztarto z heksanem i zebrano otrzymując 7,2 g stałej substancji. Krystalizacja z toluenu dała 5,7 g 3-(4-(1-/1H-indszot-3-ilk/-4-pipeaszynylo)buaylk)-5,5-dimetyld-4-tisndlidyndnu o temperaturze topnienia 139142°C.
Analiza:
kbliczoeo dla CooHo9N5OS: 61,98%C 7,54% H 18,07% N znaleziono: 62,12% C 7,51% H 17,85% N
Przykład XII. Sposób wytwarzania 3-(4-/1-(1-metylo-1H-indszol-3-ilo)-4-pipeasnynclk/buaylo)-5,5-dimetylo-4-aisnotidyny.
Do mieszanej mieszaniny 0,66 g wodorku sodu w 20 ml dimetyloformamidu w atmosferze azotu dodano 4,4 g 3-[4~/1-(1H-iedszol-3-jtd)-4-pjpea£szynylo/but:y lo]-5,5-Uimetylo-4-tjs;nolidyny rozpuszczonej w 30 ml gorącego dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez godzinę i następnie oziębioed do -1°C w łaźni lodowo-solnej. Do mieszaniny wkaaplank 1,78 g JoUometsnu rozpuszczonego w 10 ml dimetyloformamidu tak, aby temperatura nie przekroczyła 1°C. Po zakończeniu dodawania łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, wysuszono siarczanem magnezu i zatężknk otrzymując 5,0 g cieczy. Ciecz roztarto z heksanem otrzymując stałą substancję, którą zebrano i wysuszono otrzymując 2,5 g produktu. Związek krystalizowano z heksanu otrzymując 2,0 g 3-[4-/1-(1-metylo-1H-ieUaίol-3-jlo)-4-pipeaazyeyld/butylo]-5,5-dimetylo-4-tJszoljdcny o temperaturze topnienia 91-93°C.
Analiza* obliczono dla C21H31N5OS: 62,8 1%C 7%8%H 47,44% N znaleziono: 62,9^^2: 7,80% H 17,42% N
165 731
r5
WZÓR 1
WZÓR 2 R5
WZÓR 3 . S Λ
WZÓR 4
WZÓR 2a
Hal - Rg - Hal
WZÓR 5
WZÓR 6 R6\xS^R3
WZÓR 7
WZÓR 8
165 731
WZÓR 9 + Br-(CH2)4-Br
R3
Ra
WZÓR 2
SCHEMA T1
Si(CH3)3
LiN\
Si(CH3)3
Hal -R6- Hal
SCHEMAT 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidynylobutylo-4-piperazynylo)-1H-indazoli o wzorze 1, w którym R1 i R2 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub R1 i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy lub cykloheptanowy, R3 i R4 każdy niezależnie, oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą pierścień cyklopentanowy, cykloheksanowy lub cykloheptanowy, R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę alkanoilową lub grupę aroilową, X oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową lub grupę alkoksylową, m oznacza liczbę całkowitą 0 do 3 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem oraz wszystkich stereoizomerów optycznych i geometrycznych i mieszanin recamicznych, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru a X i m mają wyżej podane znaczenie otrzymując związek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru a R1, R2, R3, R4, X i m mają wyżej podane znaczenie, i związek o wzorze 1 zdefiniowany powyżej, w którym R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze Re-Hal, w którym Re oznacza niższą grupę alkilową, a Hal oznacza atom J, otrzymując związek o wzorze 1 zdefiniowany powyżej, w którym R5 oznacza niższą grupę alkilową.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2 i związek o wzorze 3, w którym R3, R4 i R5 każdy niezależnie, oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, X oznacza atom chlorowca, m ma wartość 0 lub 1, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2 i związek o wzorze 3, w których R3 i R4 każdy niezależnie, oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza atom fluoru, a m ma wartość 0 lub 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym że stosuje się związek o wzorze 2 i związek o wzorze 3, w którym R1 i R2 każdy niezależnie, oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub R1 i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą pierścień cyklopentanowy lub cykloheksanowy.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się 3-(4-( 1 -/1 H-indazol-3-ilo/4-piper&zynylo)butylo)-1-tia-3-azaspiro/4,5/dekan-4-on na drodze reakcji 3-(4-bromobutylo)tia-3-azaspiro/4,5/dekan-4-onu z 3-(1-piperazynylo-1H-indazolem.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się 3-(4-/1-(6-fluoro-1H-indazol-3-ilo)-4-piperazynylo/-butylo)-5-metylo-4--tiazolidynon na drodze reakcji 6-fluoro-3-(1piperazynylo)-1H-indazolu z 3-(4-bromobutylo)-5-metylo-4-tiazolidynonem.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się 3-(4-/1-(6-fluoro-1H-indazol-3-ilo)-4-piperazynylo/-butylo)-1-tia-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on na drodze reakcji 6-fluoro3- (1-piperazynylo)-1 H-mcOzsolu z 3-(4-bromobutylo)1 l-tia-3-tzs£s5phx>[4.5]itekiui-4--onem.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się 3-(4-(1-/1H-indazol-3-ilo)4- piperazynylo)butyyo)-1-tia-3-azaspiro/4,4/nonan-4-on na drodze reakcji 3-(4-bromobutylo)1-tia-3-azaspiro/4.4/non-4-onu z 3-(1-piperanylo)-1H-indazoIem.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się 3-(4-( 1-/1H-indazol-3-ilo/4-piperazynylo)butylo)-5,5-dimetylo-4-tiazolidynon, na drodze reakcji 3--1-piperίαζynylo)-1Hindazolu z 3--4-bromobutylo)-5,5-dimetyIo-4-tiazoIidynonem.
    165 731
PL91290327A 1990-05-21 1991-05-20 Sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidynylobutylo-4-piperazynylo) -1H-indazoli PL PL PL PL PL165731B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/526,089 US5041445A (en) 1990-05-21 1990-05-21 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL290327A1 PL290327A1 (en) 1992-05-04
PL165731B1 true PL165731B1 (pl) 1995-02-28

Family

ID=24095872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290327A PL165731B1 (pl) 1990-05-21 1991-05-20 Sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidynylobutylo-4-piperazynylo) -1H-indazoli PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5041445A (pl)
EP (1) EP0458234B1 (pl)
JP (1) JP3161755B2 (pl)
KR (1) KR100215616B1 (pl)
AT (1) ATE178327T1 (pl)
AU (1) AU642243B2 (pl)
CA (1) CA2042982A1 (pl)
CZ (1) CZ280005B6 (pl)
DE (1) DE69131057T2 (pl)
DK (1) DK0458234T3 (pl)
ES (1) ES2130125T3 (pl)
FI (1) FI94757C (pl)
GR (1) GR3030233T3 (pl)
HU (1) HU215845B (pl)
IE (1) IE911708A1 (pl)
IL (1) IL98184A (pl)
MX (1) MX25858A (pl)
NO (1) NO179749C (pl)
NZ (1) NZ238184A (pl)
PL (1) PL165731B1 (pl)
PT (1) PT97720B (pl)
RU (2) RU2038355C1 (pl)
ZA (1) ZA913794B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
ATE81123T1 (de) * 1987-11-20 1992-10-15 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
CA2157348A1 (en) * 1994-09-01 1996-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds
EP1984351A1 (en) * 2006-02-17 2008-10-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
CN101801194A (zh) * 2007-08-15 2010-08-11 记忆医药公司 具有5-ht6受体亲和力的3’取代的化合物
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP5760300B2 (ja) 2009-09-10 2015-08-05 株式会社リコー インクジェット用インク組成物材料及びインクジェット用インク組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
DE3132916A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4775761A (en) * 1983-08-22 1988-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4732984A (en) * 1985-10-17 1988-03-22 American Home Products Corporation Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
ATE81123T1 (de) * 1987-11-20 1992-10-15 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles

Also Published As

Publication number Publication date
MX25858A (es) 1993-09-01
NO911921L (no) 1991-11-22
RU2038355C1 (ru) 1995-06-27
US5041445A (en) 1991-08-20
DE69131057D1 (de) 1999-05-06
HU911697D0 (en) 1991-11-28
FI94757C (fi) 1995-10-25
PT97720B (pt) 1998-09-30
IL98184A (en) 1995-03-15
PL290327A1 (en) 1992-05-04
JPH04226979A (ja) 1992-08-17
ES2130125T3 (es) 1999-07-01
NO179749C (no) 1996-12-11
EP0458234B1 (en) 1999-03-31
FI94757B (fi) 1995-07-14
AU7618191A (en) 1991-11-21
RU2105765C1 (ru) 1998-02-27
DE69131057T2 (de) 1999-09-09
ZA913794B (en) 1992-02-26
KR910020007A (ko) 1991-12-19
IE911708A1 (en) 1991-12-04
NO911921D0 (no) 1991-05-16
HUT61018A (en) 1992-11-30
EP0458234A3 (en) 1992-09-30
HU215845B (hu) 1999-04-28
IL98184A0 (en) 1992-06-21
GR3030233T3 (en) 1999-08-31
NZ238184A (en) 1993-01-27
CZ280005B6 (cs) 1995-09-13
DK0458234T3 (da) 1999-10-11
AU642243B2 (en) 1993-10-14
FI912401L (fi) 1991-11-22
PT97720A (pt) 1992-02-28
EP0458234A2 (en) 1991-11-27
CZ148091A3 (en) 1993-08-11
ATE178327T1 (de) 1999-04-15
JP3161755B2 (ja) 2001-04-25
CA2042982A1 (en) 1991-11-22
FI912401A0 (fi) 1991-05-17
NO179749B (no) 1996-09-02
KR100215616B1 (ko) 1999-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0511610B1 (en) Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments
US4954503A (en) 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
EP0316723B1 (en) 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
EP0474012B1 (en) 6,7-Dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-ones and -ols, a process for their preparation and their use as medicaments
US4780466A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
PL165731B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidynylobutylo-4-piperazynylo) -1H-indazoli PL PL PL PL
US5130315A (en) 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5225412A (en) Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
AU669729B2 (en) Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5194436A (en) 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US4826846A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety
US4880818A (en) 1-Acyl-4-[1-(4-quinolinyl)-hydrazin-2-ylidene]piperidines and their use as hypotensive agents
EP0699675A2 (en) 3-(4-(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone and related compounds
JPH0649067A (ja) ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用