PL168905B1 - Sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-(pirydynyloamino)-indoli¡ benzo(b)tiofenów PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-(pirydynyloamino)-indoli¡ benzo(b)tiofenów PL PLInfo
- Publication number
- PL168905B1 PL168905B1 PL92294239A PL29423992A PL168905B1 PL 168905 B1 PL168905 B1 PL 168905B1 PL 92294239 A PL92294239 A PL 92294239A PL 29423992 A PL29423992 A PL 29423992A PL 168905 B1 PL168905 B1 PL 168905B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- lower alkyl
- hydrogen
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-(pirydynyloamino)-indoli i benzo[ b ] iofenów o wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru, grupa -X-Y= oznacza grupe o wzorze 8 lub 9 lub 10, R 2 i R 3 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, W oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, arylo- nizsza alkoksylowa lub grupe o wzorze 1 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub arylo-nizsza alkilowa, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa lub arylo-nizsza alkilowa, badz alternatywnie grupa o wzorze 1 2, jako calosc oznacza grupe o wzorze 13, 14, 15, 16, 17 lub 18, przy czym R6 we wzorze 16 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, arylowa lub arylo-nizsza alkilowa, a Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub nitrowa albo ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addycy- jnych z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym Z ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 lub 3 lub 4, w których to wzorach wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. WZÓ R 1 WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR 4 Wz ó r 5 W zó r 8 Wzór 9 W zó r 10 W zór 11 Wzór 12 Wzó r 13 Wzó r 14 Wzó r 15 W zór 16 W zó r 17 w z ó r 13 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-(pirydynyloamino)-indoli i benzo[b]tiofenów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupa -X-Y= oznacza grupę o wzorze 8 lub 9 lub 10, R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru lub niższą grupę alkilową W oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, arylo-niższą alkoksylową lub grupę o wzorze 11, w którym R4 oznacza atom wodoru, niższągrupę alkilową lub arylo-niższą alkilową, R5 oznacza niższągrupę alkilową lub arylo-niższą alkilową bądź alternatywnie grupa o wzorze 12 jako całość oznacza grupę o wzorze 13, 14, 15, 16, 17 lub 18, przy czym R we wzorze 16 oznacza atom wodoru, niższągrupę alkilową arylową lub arylo-niższą alkilową a Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, niższą grupę alkilową lub nitrową albo ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych z kwasem na drodze reakcji związku o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 2 lub 3 lub 4, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
168 905
Nowe związki mają zastosowanie do łagodzenia różnych zaburzeń pamięci, takich jak choroba Alzheimera, modulatory fUnkcji przekaźnika nerwowego, takich jak serotonergiczna i adrenergiczna, ajako takie sąużytecznejako środki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe, atypowe środki antypsychotyczne, środki przeciwwymiotne i do leczenia zaburzeń osobowości, takich jak choroby typu natręctwa myślowego.
O ile nie ponimo idaczej lub nie wskazwso inaczej, następujące ukreślenia bedąstosowne w opisie i załączonych zastrzeżeniach.
Określenie niższa grupa alkilowa będzie oznaczać grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady takich niższych grup alkilowych zbejmująmetyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, IIrz.-butyl, IlIrz.-butyl i prosty oraz rozgałęziony łańcuch penl^^wy i heksylowy.
Określenie chlorowiec będzie oznaczać fluor, chlor, brom lub jod.
Określenie aryl będzie oznaczać grupę fenylową podstawioną 0, 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy oznacza niższy alkil, niższy al0zksyl, chlorowiec lub trifluzrzmetyl.
W całym opisie i zastrzeżeniach dany wzór chemiczny lub nazwa będzie obejmowała wszystkie izomery przestrzenne, optyczne i tautomery, jeżeli takowe istnieją.
Korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, W oznacza atom wodoru lub chlorowca, zwłaszcza fluoru, Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, zwłaszcza fluoru.
W toku opisu oznaczenia Rido R6 i W, X, Y i Z będą miały odpowiednie znaczenia podane wyżej, o ile nie podano lub nie wskazano inaczej, a idde znaczenia będą miały odpowiadające im znaczenia, które określono przy ich pojawieniu się po raz pierwszy.
Wyjściowe 3-aminoiddole o wzorze 2 mogą być wytwarzane znanymi metodami, na przykład przez wykorzystanie redukcj i 3 -nitrozzindoli Na2S2O4. Patrz w związku z tym “Iddzle”, część II, wydane przez W. J. Houlihan, Wilśy-Interseiśnee, New York, 1972 i Europejskie Zgłoszenie patentowe nr 0 224 830 (1987).
Wyjściowe 3-amjdobedno[b]tizfśdy o wzorze 3 można również wytwarzać znanymi ze stanu techniki metodami. Czytelnik może sięgnąć na przykład do D. E. Boswell i wsp., J. Hśtśreeyclic Chem., 5, 69 (1968) i Heilbron, “Dictiodαry of Organic Czmpoudds”, str. 151.
Wyjściowe 3-amidoidSazolś o wzorze 4 można również wytwarzać znanymi metodami. Tak więc, na przykład 'Mirona i wsp., J. Heterocyclic Chem., 16, 783 (1989) ujawnia reakcję przedstawioną na schemacie 1, w którym we wzorach R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
Etap A
Związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlzropirydyny o wzorze 5 i otrzymuje się związek o wzorze 6, co przedstawia schemat 2.
Reakcję tę prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter bis(2-metz0syetylowy), eter etylowy, dimetzksyetad, dioksan lub tetrahydrzfurad lub w polarnym rozpuszczalniku aorztycznym, takim jak dimetyloformamid, dimetylzacetαmid, N-metylz-2-pirolidzn, heksametylofzsforamid lub djmetylosulfotlenśk albo w rozpuszczalniku protycznym,!^™ jak etanol lub jzoprooadzl, w temperaturze pomiędzy około 20°C i 150°C.
Podobnie, związek o wzorze 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w istocie w taki sam sposób jak powyżej, otrzymując związek o wzorze 7, co przedstawia schemat 3.
Związki o wzorze 1 według wynalazku sąużytśczne w leczeniu różnych zaburzeń pamięci, takich jak choroba A^^era, jako modulatory funkcji przekaźnika nerwowego, takich jak sśrztzdergiczna i adrśdergiezda, a jako takie są użyteczne jako środki przecjwdeprśsyjnś, Orzściwlę0owe, atypowe środki antypsychztyczde, środki orzeeiwwymiztne i do leczenia zaburzeń osobowości, takich jak choroby typu natręctwa myślowego.
[3H]-8-Hydroksy-2-/di-d-orzoyloaminz/tśtralida/[3H]DPAT/
Wiązanie do receptorów /5HTlA/serotonidy
168 905
Cel:
Celem tej próby jest określenie powinowactwa badanych związków wobec receptora 5HTia w mózgu. Uważa się, że są użyteczne do przewidywania związków o właściwościach serotonergicznych, potencjalnie użytecznych jako nowe środki przeciwlękowe, atypowe środki antypsychotyczne lub użyteczne do leczenia zaburzeń osobowości, takich jak choroba typu natręctwa myślowego.
Wprowadzenie:
Istnienie dwóch populacji receptorów 5HT w mózgu szczurów wykazano przez zróżnicowaną wrażliwość na spiroperidol (1). Receptory wrażliwe na spiroperidol zostały oznaczone jako podtyp 5HTla a niewrażliwe receptory są przytaczane jako podtyp 5HTib (2). Inne miejsca wiążące (5HTic, 5HTic, 5HTid i 5HT3) były kolejno oznaczane w różnych typach na podstawie różnej wrażliwości na antagonistów 5HT (3). Znaczny postęp w klasyfikacji receptorów 5HT nastąpił dzięki identyfikacji selektywnego liganda dla receptora 5HTa, [3H]DPAT (4). Autorzy ci podali, że [3H] DPAT znakowała autoreceptor. Badania zmian patologicznych wskazują, że receptory znakowane [3H]DPAT nie są końcowymi autoreceptorami, ale mogą być autoreceptorami somatodendrytycznymi (5). Chociaż DPAt obniża szybkość spalania w jądrze Raphego i hamuje uwalnianie 5hT, to rzeczywiste położenie i funkcja jest cokolwiek sporna (6). Te badania i wrażliwość wiązania [3h]DPAT do nukleotydów guaniny oraz wpływy na cyklazę adenylanową wskazują, że DPAT działa jako antagonista na receptor 5HTa (7).
Postępowanie I:
A:Reagenty
1. Bufory Tris, pH 7,7 (a) 57,2g Tris HCl 16,2g Tris zasadowy
Doprowadzenie objętości do 1 litra wodą destylowaną (0,5M bufor Tris, pH 7,7, bufor 1a).
(b) Rozcieńczenie 1:10 w odjonizowanej H2O (0,05M bufor Tris, pH 7,7, bufor 1b).
(c) 0,05 M bufor Tris, pH 7,7 zawierający 10 pM pargiliny, 4 mM CaCh i 0,1% kwasu askorbinowego (bufor 1 c)
0,49 mg pargilina-HCl 111 mg CaCl2
250 mg kwasu askorbinowego
Doprowadzenie do 250 ml 0,05 M buforem Tris, pH 7,7 (reagent 1b)
2. 8-Hydroksy[3H]-DPAT [2-/N,N-Di[2.3/n/-3H]propylo£anino/-8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen] /160-206 Ci/-mmol/ otrzymano z Amersham.
Do oznaczeń IC50: przygotowywano roztwór podstawowy 10 nM i 50 μΐ dodawano do każdej probówki /stężenie końcowe = 0,5 nM/.
3. Siarczan serotonino-kreatyniny. Przygotowywano 0,5 mM roztwór podstawowy w 0,01 N HCl i 20 pl dodawano do 3 probówek w celu określenia wiązania niespecyficznego (stężenie końcowe =10 pM).
4. Badane związki. Dla większości prób przygotowywano 1 mM roztwór podstawowy w odpowiednim rozpuszczalniku i rozcieńczano seryjne, tak żeby końcowe stężenie w próbie zawierało się w zakresie od 2 x 10'5 do 2 x 10'8M. Dla każdej próby stosowano siedem stężeń. Może być użyte wyższe lub niższe stężenie w zależności od siły działania leku.
B. Preparat tkankowy
Szczury Wistar płci męskiej uśmiercano przez dekapitację. Hipokampy usuwano, ważono i homogenizowano w 20 objętościach 0,05 M buforu Tris, pH 7,7. Homogenizat wirowano przy 48000g przez 10 minut i usuwano supernatant. Płytkę resuspendowano w równej objętości 0,05M buforu Tris, inkubowano w 37°C przez 10 minut i ponownie wirowano przy 48000g przez 10 minut. Końcową płytkę membranową resuspendowano w 0,05M buforze Tris zawierającym 4 mM CaCl2, 0,1% kwasu askorbinowego i 10 pM pargiliny.
168 905
C. Próba 800 μΐ tkanki
130 μΐ 0,05M Tris + CaCl2 + pargilina + kwas askorbinowy μl podłoża/5HT/lek μΐ [3H]DPAT
Probówki inkubowano 15 minut w 25°C. Próbę przerwano przez filtrację próżniową przez filtry Whatmana GF/B, które następnie przemywano dwukrotnie 5 ml lodowato zimnego 0,05 M buforu Tris. Filtry umieszczano następnie we fiolkach scyntylacyjnych z 10 ml koktailu scyntylacyjnego Liquiscint i liczono.
Obliczenie
Wiązanie specyficzne jest określane jako różnica między całkowitym wiązaniem i wiązaniem w obecności 10 μM 5HT. Wartości IC50 są obliczane z procentu wiązania specyficznego dla każdego stężenia leku.
Postępowanie II:
A. Reagenty
1. Bufory Tris, pH 7,7 (a) 57,2g Tris HCl 16,2g Tris zasadowy
Doprowadzenie do 11 wodą destylowaną (0,5 M buforu Tris, pH 7,7, bufor la).
(b) Rozcieńczenie 1: 10 w destylowanej H2O (0,05 M bufor Tris, pH 7,7, w 25°C, bufor 1b).
(c) 0,05 M bufor Tris, pH 7,7 zawierający 10 μM pargiliny, 4 mM CaCb i 0,1% kwasu askorbinowego (bufor 1c)
0,49 mg pargilina-HCl
110,99 mg CaCl2
250 mg kwasu askorbinowego
Doprowadzenie do 250 ml 0,05 M buforem Trsi, pH 7,7 (bufor 1b).
2. 8-Hydroksy[3H]-DPAT [2-/N.N-Di[2,3/n/-3H]propyloamino/-8-hydroksy-1.2,3,4-te- trahydronaftalen] /160-206 Ci/mmol/ otrzymano z Amersham.
Do oznaczeń IC50:3H-DPAT doprowadzany jest do stężenia 3,3 mM w buforze Tris (1c), tak że jeżeli dodaje się 150 μl do każdej probówki, końcowe stężenie 0,5 nM jest osiągane w 1 ml próby.
3. Siarczan serotonino-kreatyniny otrzymano z Sigma Chemical Company. Serotoninokreatyninę doprowadzano do stężenia 100 μM w buforze Tris (1c). 100 μΐ dodawano do każdej z 3 probówek w celu określenia wiązania niespecyficznego (to daje końcowe stężenie 10 μM w 1 ml próby).
4. Badane związki. Dla większości prób 100 pM roztwór podstawowy jest przygotowywany w odpowiednim rozpuszczalniku i rozcieńczany seryjnie buforem Tris (1c), tak że jeżeli 100 μΐ leku łączy się z całkowitą objętością 1 ml próby, to osiągane jest końcowe stężenie zawarte wzakresieod 105 do 10'8M. Siedem charakterystycznych stężeń badano dla każdej próby, jednak mogą być stosowane stężenia wyższe lub niższe w zależności od siły działania leku.
B. Preparat tkankowy
Szczury Wistar płci męskiej dekapitowano, hipokampy usuwano i homogenizowano w 20 objętościach lodowato zimnego 0,05 M buforu Tris, pH 7,7 (1b). Homogenizat wirowano przy 48000g przez 10 minut w 4°C. Otrzymaną płytkę homogenizowano ponownie w świeżym buforze Tris (1b), inkubowano w 37°C przez 10 minut i ponownie wirowano 10 minut przy 48000g. Końcową płytkę membranową resuspendowano w 0,05M buforze Tris (1c) zawierającym 4 nM CaCb, 0,1 % kwasu askorbinowego i 10 pM pargiliny. Wiązanie specyficzne stanowi około 90% całkowitego związanego liganda.
C. Próba 750 μΐ tkanki 150 μ! [3H]DPAT
168 905
100 μΐ podłoża (do całkowitego wiązania) lub 100 μΜ siarczanu serotonino-kreatyniny (dla wiązania niespecyficznego) lub odpowiednie stężenie leku
Probówki inkubowano 15 minut w 25°C. Próbę przerwano przez filtrację próżniową przez filtry Whatmana GF/B, które następnie przemywano dwukrotnie 5 ml lodowato zimnego 0,05 M buforu Tris (1 b). Filtry te umieszczono następnie we fiolkach scyntylacyjnych z 10 ml koktailu scyntylacyjnego Liquiscint i liczono. Wiązanie specyficzne jest określane jako różnica między całkowitym wiązaniem w nieobecności lub w obecności 10 μM siarczanu serotonino-kreatyniny. Wartości IC50 są obliczane z procentu wiązania specyficznego dla każdego stężenia leku.
Wartość Kd dla wiązania [3H]DPAT okazała się być 1,3 nM na podstawie analizy Scatcharda doświadczenia nasycenia receptora. Wartość Ki może być następnie obliczona w równaniu Chenga-Prusoffa:
Ki = IC?5o(1 + L)Kd
Odnośniki:
1. Pedigo, N. W., Yammamura, H. I. and Nelson, D. L.: Discrimination of multiple [3H]5-hydroxytryptamine binding sites by the neuroleptic spiperone in rat brain. J. Neuro chem. 36: 220-226(1981).
2. Middlemiss, D. N. and Fozard J. R.: 8-Hydroxy-2-/di-n-propylamino/tetralin discriminates between subtypes of the 5HTj, recognition site. Eur. J. Pharmacol., 90: 151-152 (1983).
3. Peroutka, S. J.:Pharmacological differentiation and characterization of 5-HTa, 5-HTib and 5-HTic binding sites in rat frontal cortex. J. Neurochem. 47: 529-540 (1986).
4. Peroutka, S. J.: 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: molecular, biochemical and physiological characterization TINS 11: 496 - 500 (1988).
5. Gozlan, H., El Mestikawy, S., Pichat, L., Glowinksy, J. and Hamon, M.: Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-DPAT. Nature 305: 140 - 142 (1983).
6. Verge, D., Daval, G., Marcinkiewicz, M., Patey, A., El Mestikawy, H. Gozlan and Hamon, M.: Quantitative autoradiography of multiple 5-HT receptor subtypes in the brain of control or 5,7,dihydroxytryptamine-treated rats. J. Neurosci. 6: 3474 - 3482 (1986).
7. Schlegel, R. and Peroutka, S. J. : Nucleotide interactions with 5-HTa binding sites directly labeled by [3H]-8-hydroxy-2-/di-n-propyloamino/tetralin/[3H]-8-OH-DPAT/. Biochem. Pharmacol. 35 1943-1949 (1986).
8. Dourish C. T., Hutson, P. H. and Curzon, G.: Putative anxiolytics 8-OH-DPAT, buspirone and TVX Q 7821 are aginists at 5HTia autoreceptors in the raphe nucleus.
TIPS 7: 212-214 (1986).
9. Iversen, S. D.: 5HT and anxiety. Neuropharmacol. 23: 1553-1560 (1984).
10. Traber J. and Glaser, T: 5HTa receptor-related anxiolytics. TIPS 8:432 - 437 (1987).
11. Peroutka, S J.: Selective interaction of novel anxiolytics with 5-hydroxytryptamine1A receptors. Biol. Psychiatry. 20: 971 - 979 (1985).
Wiązanie 3H-GR 65630 do błon korowych leżących w obrębie węchomózgowia:
Próba wiązania receptora 5HT3
Cel:
Celem tej próby jest określenie powinowactwa badanych związków wobec receptpra 5HT3 w mózgu. Uważa się, że są użyteczne dla przewidywania potencjalnych związków przejawiających właściwości przeciwwymiotne, przeciwlękowe lub atypowe antypsychotyczne.
Wprowadzenie:
Obecnie jest ogólna zgodność co do tego, że są trzy różne podtypy receptora dla przekaźnika nerwowego serotoniny (5HT): 5HT, 5HT2 i 5HT3. Miejsca wiązania 5HT i 5HT2 zostały dobrze określone i dalej podzielone na podstawie danych z wiązania i badań aktywności funkcjonalnej (1, 2). Miejsce wiązania 5HT3 z drugiej strony dopiero ostatnio zaczęło być charakteryzowane. Początkowo uważano, że miejsca wiązania 5HT3 istniały tylko na obwodzie (3). Jednak z ostatnio dokonanym wprowadzeniem silnych i selektywnych leków antagonistycznych wobec 5HT3, takich jak GR65630, Zacopride, iCs 205 930 i mDl 72222, dane z badań
168 905 wiązania wykazały, że miejsca wiązania 5HT3 są również ulokowane w wybranych obszarach mózgu (4, 5, 6). Najwyższe poziomy miejsc wiązania 5HT3 zostały wykryte w limbicznych i zawierających dopaminę obszarach mózgu (kora leżąca w obrębie węchomózgowia, jądro migdałowate, jądro accumbens i guzek węchowy) (4). Poza posiadającymi selektywne wiązanie w obszarach bogatych w dopaminę, antagonisty 5HT3 zostały opisane jako blokujące skutki behawioralne związane z pewnymi nadużywanymi środkami (nikotyna i morfina) i wykazujące aktywność w badaniach behawioralnych przewidywanej aktywności przeciwlękowej. W oparciu o te topograficzne wyniki wiązania i badania behawioralne rozważano, że antagonisty 5HT3 mogą być korzystne w stanach chorobowych, które uważa się za związane z nadmierną aktywnością dopaminergiczną, np. schizofrenią, nadużywaniem leków.
Postępowanie:
A: Reagenty
1. 0,05 M bufor Krebsa-Hepesa, pH 7,4 11,92g Hepes
10,52g NaCl 0,373g KC1 0,277g CaCli 0,244g MgCli · 6H2O
Doprowadzenie do 1 litra destylowaną H2O.
Doprowadzenie pH do 7,4 (w 4°C) za pomocą 5N NaOH.
2. [3H]-GR65630 /87,0 Ci/mmola/ otrzymano z New England Neclear. Do oznaczeń IC50: [3H]-GR65630 doprowadzono do stężenia 1,0 nM w buforze Krebsa-Hepesa tak, że jeżeli do każdej probówki dodaje się 100 pl, to osiąga się końcowe stężenie 0,4 nM w próbce 250 pl.
3. Maleinian zacopride otrzymano z Research Biochemicals Inc. Maleinian zacopride doprowadza się do stężenia 500 pM w buforze Krebsa-Hepesa. Do każdej z 3 probówek dodano 50 pl w celu określenia wiązania niespecyficznego (otrzymano stężenie końcowe 100 pM w próbie 250 pi).
4. Badane związki: Dla większości prób przygotowywany jest roztwór podstawowy 50 pM w odpowiednim rozpuszczalniku i rozcieńczany seryjnie buforem Krebsa-Hepesa tak, że jeżeli 50 pl leku zostanie połączone z całością 250 pl próby, to osiąga się końcowe stężenie od 10'5 do 10'8. Dla każdej próby badano siedem charakterystycznych stężeń: jednak mogą być stosowane wyższe lub niższe stężenia, zależnie od siły działania leku.
B. Preparat tkankowy
Szczury Wistar płci męskiej (150 - 200g) dekapitowano, usunięto korę leżącą w obrębie węchomózgowia, ważono i homogenizowano w 10 objętościach lodowato zimnego, 0,05 M buforu Krebsa-Hepesa, pH 7,4. Homogenizat wirowano przy 48000g przez 15 minut w 4°C. Otrzymaną płytkę homogenizowano ponownie w świeżym buforze Krebsa-Hepesa i ponownie wirowano 15 minut przy 48000g w 4°C. Końcową płytkę zawieszano ponownie w pierwotnej objętości lodowato zimnego buforu Krebsa-Hepesa. Dało to końcowe stężenie tkanki 1,2 -1,6 mg/ml z dodaniem 100 pl do próbki. Wiązanie specyficzne wynosi około 55 - 65% całości związanego liganda.
C. Próba
100 pl zawiesina tkankowa
100 pl [3H]-GR65630 pl podłoża (dla całkowitego wiązania) lub 500 pM maleinianu zacopride (dla wiązania niespecyficznego) lub odpowiednie stężenie leku.
Probówki z próbkami utrzymywano na lodzie do chwili dodania, a następnie wirowano i inkubowano przy stałym wstrząsaniu przez 30 minut w 37°C. Pod koniec okresu inkubowania, inkubat rozcieńczano 5 ml lodowato zimnego buforu Krebsa-Hepesa i natychmiast filtrowano pod próżnią przez filtry Whatmana GF/B, po czym następują dwie 5 ml popłuczki lodowato zimnego buforu Krebsa-Hepesa. Filtry osuszono i liczono na 10 ml ciekłego kokailu scyntylacyjnego. Specyficzne wiązanie GR 65630 jest określane jako różnica pomiędzy całością wiązania
168 905 i tym związanym w obecności 100 μΜ Zacopride. Obliczenia IC50 przeprowadzano stosując logarytmiczną analizę komputerową.
Odnośniki:
1. Peroutka, S. J. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: Molecular biochemical and physiological characterization. Tends In Neuroscience 11: 494 - 500 (1988).
2. Watling, K. J. 5HT3 receptor agonists and antagonists.Neurotransmission 3:1 - 4 (1989).
3. Costelll B., Naylor, R. J. and Tyers, M. B. Recent advances in the neuropharmacology of 5HT3 agonists and antagonists. Rev. Neuroscience 2: 41 - 65 (1988).
4. Kilpatrick, G. J., Jones, B. P. and Tyers, M. B. Identification and distribution of 5HT3 receptors in rat using radioligand binding. Nature 330: 746 - 748 (1987).
.Barnes, N. M, Costell, B. and Naylor, R. J. [3H]Zacopride: Ligand for the eidentification of 5HT3 recognition sites. J. Pharm. Pharmacol. 40: 548 - 551 (1988).
ó.Watling, K. J., Aspley, S., Swain., C. J. and Saunders, J. [3H] Quatemised ICS 205-930 labels 5HT3 receptor binding sites in rat brain. Eur. J. Pharmacol. 149: 397 - 398 (1988).
Wychwytywanie 3H-serotoniny w synaptosomach całego mózgu szczura
Cel:
Próbę tę stosowano jako sito biologiczne dla związków, które blokują wychwytywanie seratoniny (5HT), które mogą być użyteczne jako antydepresanty i do leczenia zaburzeń osobowości, takich jak natręctwo myślowe.
Wprowadzenie:
Asberg i współpracownicy sugerowali, że pacjenci z niedoczynnością serotonergiczną stanowią biochemiczną podgrupę pacjentów z depresją (1), natomiast inni (2) twierdzą, że zmieniona funkcja serotonergiczną określa zmiany nastroju związane z chorobami psychicznymi z kręgu cyklofrenii. Chociaż rola 5HT w etiologii depresji nie jest jasna, to prawdąjest, że wiele leków przeciwdepresyjnych blokuje mechanizm ponownego wychwytywania 5HT. Prowadzone in vitro próby wiązania receptora wykazały, że [3H]-imipramina znaczy miejsca wychwytywania 5HT (10). Trazodon i zimelidyna są skutecznymi klinicznie środkami przeciwdepresyjnymi (3) o całkowicie selektywnych działaniach na wychwytywanie 5HT (4,5). Później jeszcze fluoxetyna okazała się być zarówno selektywnym, jak i silnym inhibitorem wychwytywania 5HT. Transport [3H]-5HT charakteryzowano w tkance centralnego układu nerwowego (CNS) i stwierdzono, że za zdolnymi do nasycenia, sodo- i temperaturowo-zależnymi inhibitowanymi przez nabainę, metabolicznymi inhibitorami, analogami tryptaminy (8) i trójpierścieniowych środków przeciwdepresyjnych (aminy trzeciorzędowe >> aminy drugorzędowe (9). Te ostatnie wyniki badań różnicują wychwytywanie 5HT może być również używane jako znacznik zakończeń nerwowych dla serotoniny.
Postępowanie:
A. Zwierzęta: Szczury CR Wistar płci męskiej (100 - 120g).
B. Reagenty:
1. Bufor wodorowęglanowy Krebaa-Henseleita, pH 7,4 (KHBB):
Przygotować 1 litr kąpieli zawierającej następujące sole
| g/l | mM | |
| NaCl | 6,92 | 118,4 |
| KCl | 0,35 | 4,7 |
| MgSO4· 7H2O | 0,29 | 1,2 |
| KH2PO4 | 0,16 | 2,2 |
| NaHCO3 | 2,10 | 24,9 |
| CaCl2 | 0,14 | 1,3 |
| Przed użyciem dodać: | ||
| Dekstroza | 2 mg/ml | 11,1 |
| Fosforan iproniazydu | 0,30 mg/ml | 0,1 |
Napowietrzać przez 60 minut - 95% Oz/5% CO2, sprawdzić pH /7,4 ± 0,1/ 2. 0,32 M sacharoza: 21,9g sacharozy, doprowadzone do 200 ml.
168 905
3.Serotonino-Kreatynino SO4 otrzymano z Sigma Chemical Co. 0,1 mM roztwór podstawowy przygotowywany jest w 0,01 N HCl. Używano go do rozcieńczenia aktywności właściwej znakowanego promieniotwórczo 5HT.
4. Siarczan 5-[1,2-3]HN/]-hydroksytryptamino kreatyniny (serotoniną), aktywność właściwa 20 - 30 Ci/mmol otrzymano z New England Nuclear. Końcowe, pożądane stężenie 3H-5HT w próbie wynosi 50 nM. Współczynnik rozcieńczenia jest 0,8. Dlatego też tak przygotowywany jest KHBB żeby zawierał 62,5 nM [3h]-5HT.
Dodać do 100 ml KHBB.
A 56,1 pl 0,1 mM 5HT = 56,1 nM *B/0,64 mmola 3H-5HT = 6,4 nM * 62,5 nM * Obliczyć dodaną objętość z aktywności właściwej 3 H-5HT.
5. Dla większości prób przygotowywano 1 mM roztwór badanego związku z odpowiednim rozpuszczalniku i rozcieńczano seryjnie, tak żeby końcowe stężenie w próbce zawierało się w zakresie od 2 x 108 do 2 x 10‘5. Dla każdej próby używano siedmiu stężeń. Mogą być używane wyższe i niższe stężenia w zależności od siły działania związku.
C. Preparat tkankowy
Szczury Wistar płci męskiej dekapitowano i szybko usuwano mózg. Cały mózg bez móżdżku ważono i homogenizowano w 9 objętościach lodowato zimnej 0,32 M sacharozy stosując homogenizator Pottera-Elvejhema. Homogenizacja powinna być wykonana 4-5 uderzeniami w górę i w dół przy umiarkowanych szybkościach, aby sprowadzić do minimum lizę synaptozomu. Homogenizat wirowano 10 minut przy 10000g w 0 - 4°C. Supematanat (Si) dekantowano i używano do doświadczeń wychwytywania.
D. Próba
800 pl KHBB + [3H]-5HT pl podłoża lub odpowiedniego stężenia leku
200 pl zawiesina tkankowa
Probówki inkubowano w 37°C w atmosferze 95% 0%5% CO2 przez 5 minut. Dla każdej próby 3 probówki inkubowano z 20 pl podłoża w O°C w łaźni lodowej. Po inkubacji wszystkie probówki natychmiast wirowano 10 minut przy 4000g. Płyn supematantowy zasysano i płytki rozpuszczono przez dodanie 1 ml solubilizatora (Triton Χ-100 + 50% EtOH, 1: 4 objętościowo). Probówki energicznie wirowano, zdekantowano do fiolek scyntylacyjnych i liczono w 10 ml koktailu scyntylacyjnego Liquiscint. Aktywne wychwytywanie jest różnicą pomiędzy cpm w 37°C i 0°C. Procent inhibitowania przy każdym stężeniu leku jest średnicą z trzech oznaczeń. Wartości IC50 pochodzą z analizy logarytmicznej.
Odnośniki:
1. Asberg, M., Thoren, P., Traskman, L., Bertilsson, L. and Ringberger, V. “Serotonin depression:-A biochemical subgroup within the affective disorders, Science 191: 478 - 480 (1975).
2. DeMontigy, C., Enhancement of 5HT neurotransmission by antidepressant treatments. J. Physiol. (Paris) 77: 455 - 461 (1980).
3. Feighner, J. P. Clinical efficacy of the newer antidepressants. J. Clin. Psychopharmacol. 1:235 -265 (1981).
4. Ogren, S. O., Ross, S. B., Hall, H., Holm, A. C. and Renyi, Al. L. The pharmacology of zimelidine: A 5HT selective reuptake inhibitor. Acta Psychiat. Scand. 290: 127 - 151 (1981).
5. Clements-Jewry, S., Robson. P. A. and Chidley, L. J. Biochemical investigations into the mode of action of trazodone. Neuropharmacol. 19: 1165 - 1173 (1980).
6. Ross, S. B., Neuronal transport of 5-hydroxytryptamine.
Pharmacol. 21: 123 - 131 (1980).
7.Shaskan, E. G. and Snyder, S. H. Kinetics of serotonin accumulation into slices from rat brain: Relationship to catecholamine uptake. J. Pharmacol. Exp. Ther. 175 : 404 - 418 (1970).
168 905
8. Horn, S. A. Structure activity relations for the inhibition of 5HT uptake unto rat hypothalamic homogenates by serotonin and tryptamine analoques. J. Neurochem. 21: 883 - 888 (1973).
9. Horn, A. S. and Trace, R. C. A. M. Structure-activity relations for the inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake by tricyclic antidepressant into synaaptosomes from serotonergic neurons in rat homogenates. Brit. J. Pharmacol. 51: 399 - 403 (1974).
10. Langer, S. Z., Moret, C., Raisman, R. Dubocovich, M. L. and Briley M. High affinity [3H]imipramine binding in rat hypothalamus: Association with uptake of serotonin but not norepinephrine. Science 210: 1133 - 1135 (1980).
Wyniki tych trzech metod próbnych opisanych wyżej są zestawione w tabeli dla reprezentatywnego związku wytwarzanego sposobem według wynalazku.
Tabela
| Związek | Receptor wiązania 5HT1A IC50/ gM/ | Receptor wiązania 5HT3 IC50/pm | Inhibitowanie wychwytywanie H-serotoniny IC50/pM/ |
| 3-(4-Pirydynyloamino)- 1H-indol | 6,4 | 5,5 | 14,6 |
| Buspirone | 0,062 | >20 | |
| MDL 72222 | 0,53 | ||
| Clozapine | 0,58 | 1,02 | >20 |
| Chloripramine | 0,15 | ||
| Anitriptyline | 0,83 |
Skuteczne ilości związków według wynalazku mogą być podawane pacjentowi dowolną z różnych metod, na przykład doustnie jako kapsułki lub tabletki, pozajelitowo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach dożylnie w postaci jałowych roztworów. Końcowe produkty w postaci wolnej zasady, choć skuteczne jako takie, mogą być formułowane i podawane w postaci ich dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych ze względu na trwałość, łatwość krystalizowania, zwiększoną rozpuszczalność i podobne.
Kwasami użytecznymi do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami według wynalazku są kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i nadchlorowy,jak również kwasy organiczne, takiejak kwas winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy i szczawiowy.
Związki czynne według wynalazku mogąbyć podawane doustnie, na przykład z oboj ętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, albo mogą one być zamykane w żelatynowych kapsułkach, albo można je prasować w tabletki. W celu doustnego stosowania leczniczego czynne związki według wynalazku mogą być włączane w rozczynniki i używane w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia i podobnych. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% związków czynnych, ale wartość ta może się zmieniać w zależności od konkretnej postaci i dogodnie może stanowić pomiędzy 4% do około 70% wagowych jednostki. Ilość związku czynnego w takich środkach jest taka, żeby uzyskiwało się odpowiednie dawkowanie. Korzystne środki i preparaty wytwarza się tak, żeby doustna jednostkowa postać dawkowania zawierała się pomiędzy 1,0 - 300 miligramów związku czynnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i podobne mogą również zawierać następujące składniki: środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; może być dodawany rozczynnik, taki jak skrobia lub laktoza lub środek zapachowy, taki jak olejek miętowy, salicylan metylu lub zapach pomarańczowy. Jeżeli jednostkowąpostaciądawki jest kapsułka, to może ona zawierać, w dodatku do materiałów powyższego typu, nośnik ciekły, taki jak olej tłuszczowy. Inne jednostkowe postaci dawki mogą zawierać różne inne materiały,
168 905 które mogą modyfikować fizyczną postać dawki jednostkowej, na przykład takie, jak powłoki. Tak więc tabletki lub pigułki mogą być powlekane cukrem, szelakiem lub iddymi czynnikami tworzącymi powłoki zewnętrzne. Syrop może zawierać, w dodatku do związków czynnych, sacharozę jako czynnik słodzący i pewne substancje zabezpieczające barwniki, składniki barwiące i aromatyzujące. Materiały użyte do wytworzenia tych różnych środków muszą być czyste farmaceutycznie i nietoksyczne w zastosowanych ilościach.
W celu leczniczego podawania pozajelitowego związki czynne według wynalazku mogą być włączone w roztwór lub zawiesinę. Preparaty takie powinny zawierać co najmniej 0,1% związku czynnego, ale jego zawartość może zmieniać się w zakresie pomiędzy 0,5 i zOzło 30% wagowych. Ilość związku czynnego w takich kompozycjach jest taka, żeby można było uzyskać odpowiednią dawkę. Korzystnymi kompozycjami i preparatami są takie, które jako pozajelitową dawkę jednostkową zawierają pomiędzy 0,5 do 100 miligramów związku czynnego.
Roztwory i zawiesiny mogą również zawierać następujące składniki: jałowy rozcieńczal,ϊΟ, taki jak woda do wstrzykiwania, roztwór solanki, utrwalone oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki, czynniki orzśeiwbαOteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metylzoarabedy; orzeciwutledjacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczan sodu; czynniki chelatujące, takie jak kwas śtylśdoSwuammzczterooctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i czynniki do regulowania todjcncości, takie jak chlorek sodu lub dśkstrzza. Preparat pozajelitowy może być zamykany w wygodnych strzykawkach lub wjślodawkowych fiolkach wykonanych ze szkła lub plastiku.
Przykłady związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmują następujące:
3- (4-oirydynylzamido)-1H-iddzl,
-(3 -fluzrz-4-pi.rySydylzamido)-1 H-indol,
6-fluzrz-3-(przpylz-4-oirydydylzamido)benno[b]tizfen.
Następujące przykłady przedstawiono w celu zilustrowania sposobu według wynalazku.
Przykład I. Makinia3-(4-pirydynyloamido)-1H-iddzlu
Roztwór 3-αminziddolu (8g) i chlorowodorku 4-chlzropirydydy (12g) w 150 ml 1 -metylo2-piroliSonu mieszano w 70 - 75°C przez 1 godzinę, po czym dodano dalsządość chlorowodorku
4- ehlorzoirydyny (4g). Po mieszaniu całości przez 2 godziny, mieszaninę ochłodzono, mieszano z wodą, zanalizowano węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Wyciąg orgadjcndy przemywano kolejno wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie osuszono (bezwodny siarczan magnezu), odsączono i odparowano do 20g ciemnego oleju. Substancję tę śluzwadz przez 0rzemizd0ę 20% metanolem w dichlorometanie w HPLC (wysz0osprawda chromatografia cieczowa), otrzymując 7g ciemnego oleju. Olej ten krystalizowano z aceton^r-ylu i otrzymano 3g jasno brązowych kryształów, temperatura topnienia (t. t.) 192 - 193°C. 2,8g część przekształcono w sól mślajniadzwą w 50% metanolu/eterze, otrzymując 3,5g jasno brązowych kryształów, 11. 149 - 151°C. Rekrystalizacja z 50% metanol/eter dała 3,4g jasno brązowych kryształów, 11. 149 - 151°C.
Analiza:
Obliczono dla C17H15N3O4: 62,76 % C 4,65 %H 12,99 s/oN
Znaleziono: 62,85 % C 4,70 %H
Przykład II. Chlorowodorek 3-(3-fluorz-4-pirydydyloamino)-1H-iddolu
Roztwór 3-amjdoindolu (7g) i chlorowodorku 4-ehlorz-3-fluzropjrydydy (13g) w 200 ml 1-metylo-2-ojroljdydOdu mieszano 2 godziny w 75 - 80°C, po czym dodano dalszą porcję chlorowodorku 4-chlzro-3-fluorzojrydyny (5g). Po mieszaniu całości 3 godziny mieszaninę ochłodzono, mieszano z wodą, zal0aljzzwadz węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Osuszoną (bezwodny siarczan magnezu) warstwę organiczną przesączono i odparowano do 20g ciemnego oleju. Eluowadiś przez żel 0rzemizd0owy najpierw dichlorometanem, a następnie 50% octanem etylu w dichlorometanie przez rzutową chromatografię kolumnową dało 17g ciemnego oleju. Olej ten eluowadz przez krzśmizdOę 20% octanem etylu w dichlorometanie HPLC otrzymując 8g ciemnego oleju. 6g porcję przekształcono w sól chlorowodorową w
168 905 metanolu/eterze, otrzymując 3,5g ciała stałego, 1.1. > 250°C. Rekrystalizacja z 30% metanolu w eterze dała 2,7g kryształów, 1.1. 256 - 258°C (rozkład).
Analiza:
Obliczono dla C13H11CIFN3: 5%21 %C 4,20 %H 15,93 %N
Znaleziono: 59,06 %C 4,14 %H 15,44% 13
Przykład III. Maleinian 6-fluoro-3-(4-pirydynyloamino)benzo[b]tiofenu.
Roztwór 3-amino-6-fluorobenzo[b]tiofenu (7g) i chlorowodorku 4-chloropirydyny (7g) w
200 ml 1-metylo-2-pirolidonu mieszano 1 godzinę w 80-85°C, a następnie ochłodzono, mieszano z wodą, zalkalizowano węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Wyciąg organiczny przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie osuszono (bezwodny siarczan magnezu), odsączono i odparowano do 10g ciemnego oleju. Olej ten eluowano przez krzemionkę 10% metanolem w dichlorometanie w HPLG, otrzymując 4,7g brązowego ciała stałego, 11102-106°C. Ciało stałe przekształcono w sól maleinianową w 20% metanolu w eterze i zaraz po tym rekrystalizowano z 20% metanolu w eterze i otrzymano 2,9g białych kryształów, t.t. 172-174°C (rozkład). ’
Analaza:
Obliczono dla C17H13FN2O4S: 56,66 %C 3,64 %H 7,78 %N
Znaleziono: 56,45 %C 3,45 %H 7,68 %N.
168 905 R1
WZÓR 1
H
WZÓR 2
| NHO Cl ( | wCęC 1 r2 |
| WZÓR 3 d z WzoR 5 | WZÓR 4 |
168 905 /N-C^ r2 r3
Wz o'r 8
Wzór 9
Wzór 10
II o-c-n;
.R4
Wzór 11
Wzór 12
168 905
Wzór 13
Wzór 14
-N 0
-N N-R
Wzór 15
Wzór 16
-N
Wzór 17
Wzór 18
168 905
WZÓR 4a
SCHEMAT 1
168 905
168 905
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-(pirydynyloamino)-indoli i benzo[b]tiofenów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupa -X-Y= oznacza grupę o wzorze 8 lub 9 lub 10, R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru lub niższą grupę alkilową, W oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, arylo-niższą alkoksylową lub grupę o wzorze 11, w którym R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub arylo-niższą alkilową, R5 oznacza niższą grupę alkilową lub arylo-niższą alkilową, bądź alternatywnie grupa o wzorze 12, jako całość oznacza grupę o wzorze 13,14,15, 16,17 lub 18, przy czym Ri we wzorze 16 oznacza atom wodoru, niższągrupę alkilową, arylową lub arylo-niższą alkilową, a Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, niższą grupę alkilową lub nitrową albo ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze 5, w którym Z ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2 lub 3 lub 4, w których to wzorach wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, W oznacza atom wodoru lub chlorowca i Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, reakcji poddaje się związki, w których W i Z mają wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym W oznacza atom wodoru lub fluoru i Z oznacza atom wodoru lub fluoru, reakcji poddaje się związki, w których W i Z mają wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-(4-pirydynyloamino)-1H-indolu albo jego farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem reakcji poddaje się 3-aminoindol i 4-chloropirydynę.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-(3-fluoro-4pirydynyloamino)-1H-indolu albo jego farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem poddaje się reakcji 3-aminoindol i 4-chloro-3-fluoropirydynę.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6-fluoro-3-(4pirydynyloamino)benzo[b]tiofenu albo jego farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem poddaje się reakcji 3-amino-6-fluorobenzo[b]tiofen z 4-chloropirydyną.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/688,964 US5177088A (en) | 1991-04-17 | 1991-04-17 | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL294239A1 PL294239A1 (en) | 1993-06-14 |
| PL168905B1 true PL168905B1 (pl) | 1996-05-31 |
Family
ID=24766519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92294239A PL168905B1 (pl) | 1991-04-17 | 1992-04-15 | Sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-(pirydynyloamino)-indoli¡ benzo(b)tiofenów PL PL |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177088A (pl) |
| EP (1) | EP0509402B1 (pl) |
| JP (1) | JP2617650B2 (pl) |
| KR (1) | KR100254027B1 (pl) |
| AT (1) | ATE161840T1 (pl) |
| AU (1) | AU655253B2 (pl) |
| BG (1) | BG61034B1 (pl) |
| CA (1) | CA2066332C (pl) |
| CS (1) | CS117192A3 (pl) |
| DE (1) | DE69223837T2 (pl) |
| DK (1) | DK0509402T3 (pl) |
| ES (1) | ES2111580T3 (pl) |
| FI (1) | FI105096B (pl) |
| GR (1) | GR3026317T3 (pl) |
| HU (1) | HU215113B (pl) |
| IE (1) | IE921235A1 (pl) |
| IL (1) | IL101599A (pl) |
| MX (1) | MX9201759A (pl) |
| NO (1) | NO180486C (pl) |
| NZ (1) | NZ242359A (pl) |
| PL (1) | PL168905B1 (pl) |
| RO (1) | RO109847B1 (pl) |
| RU (1) | RU2060254C1 (pl) |
| TW (1) | TW200477B (pl) |
| ZA (1) | ZA922807B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264442A (en) * | 1990-08-13 | 1993-11-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
| US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
| US5185350A (en) * | 1991-09-23 | 1993-02-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles |
| US5356910A (en) | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
| HUP9802492A3 (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-28 | Hoechst Marion Roussel Inc Cin | Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5668154A (en) * | 1995-06-06 | 1997-09-16 | Hoechst Marion Roussel Inc. | Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles |
| IL130642A0 (en) * | 1996-12-27 | 2000-06-01 | Hoechst Marion Roussel Ltd | N-(pyridinylamino)isoindolines and related compounds |
| US7253165B2 (en) * | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
| US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
| US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
| EA200200356A1 (ru) * | 1999-09-14 | 2002-10-31 | Авентис Фармасьютикалз Инк. | Бензизоксазолил-, пиридоизоксазолил- и бензтиенилфеноксипроизводные, используемые в качестве антагонистов рецептора d4 |
| DE10029371A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-03 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka |
| GB0217920D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-09-11 | Aventis Pharm Prod Inc | Interleukin-4 Gene Expression inhibitors |
| DE602005020280D1 (de) | 2004-06-01 | 2010-05-12 | Hoffmann La Roche | 3-amino-1-arylpropyl-indole als monoamin-wiederaufnahmehemmer |
| BRPI0619263A2 (pt) * | 2005-11-30 | 2011-09-27 | Hoffmann La Roche | indóis de 3-amino-1-arilpropila e indóis aza-substituìdos, métodos para prepará-los, composição farmacêutica e uso dos referidos indóis |
| EP2351737A1 (en) * | 2005-11-30 | 2011-08-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | 3-Amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles |
| AU2006319233B9 (en) | 2005-11-30 | 2011-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof |
| WO2009088192A2 (ko) * | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Lg Life Sciences Ltd. | 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0049779B1 (en) * | 1980-09-18 | 1984-10-31 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| US4717658A (en) * | 1985-12-03 | 1988-01-05 | Miles Inc. | Gram negative bacteria screening method with horseshoe crab amebocyte lysate (LAL) |
| US4970218A (en) * | 1987-04-24 | 1990-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
| US4806554A (en) * | 1988-01-11 | 1989-02-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazol and indazolpyridinamines |
| US4954502A (en) * | 1988-06-10 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
| EP0402644B1 (en) * | 1989-05-19 | 1995-08-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
| CA2030051C (en) * | 1989-11-17 | 2001-08-07 | Haruhiko Kikuchi | Indole derivatives |
-
1991
- 1991-04-17 US US07/688,964 patent/US5177088A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-09 AT AT92106162T patent/ATE161840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 DK DK92106162T patent/DK0509402T3/da active
- 1992-04-09 EP EP92106162A patent/EP0509402B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 ES ES92106162T patent/ES2111580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 BG BG96202A patent/BG61034B1/bg unknown
- 1992-04-09 DE DE69223837T patent/DE69223837T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 RO RO92-200519A patent/RO109847B1/ro unknown
- 1992-04-14 MX MX9201759A patent/MX9201759A/es unknown
- 1992-04-14 NZ NZ242359A patent/NZ242359A/en unknown
- 1992-04-15 FI FI921693A patent/FI105096B/fi active
- 1992-04-15 PL PL92294239A patent/PL168905B1/pl unknown
- 1992-04-15 NO NO921505A patent/NO180486C/no unknown
- 1992-04-15 IL IL10159992A patent/IL101599A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-16 RU SU925011369A patent/RU2060254C1/ru active
- 1992-04-16 CA CA002066332A patent/CA2066332C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-16 HU HU9201297A patent/HU215113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-16 KR KR1019920006338A patent/KR100254027B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-16 CS CS921171A patent/CS117192A3/cs unknown
- 1992-04-16 ZA ZA922807A patent/ZA922807B/xx unknown
- 1992-04-16 JP JP4096304A patent/JP2617650B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-16 IE IE123592A patent/IE921235A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-21 AU AU15121/92A patent/AU655253B2/en not_active Ceased
- 1992-04-24 TW TW081103218A patent/TW200477B/zh active
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400508T patent/GR3026317T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL168905B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych podstawionych 3-(pirydynyloamino)-indoli¡ benzo(b)tiofenów PL PL | |
| DE69819903T2 (de) | Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren | |
| CZ290464B6 (cs) | 3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití | |
| KR100292212B1 (ko) | 치환된아미노티에노피리딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| US5328920A (en) | Substituted (pyridinylamino)-indoles | |
| US7511064B2 (en) | Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist | |
| EP0823909B1 (en) | Novel heterocyclic chemistry | |
| JP4452501B2 (ja) | ４−（チオ−またはセレノキサンテン−９−イリデン）−ピペリジンまたはアクリジンの誘導体および選択的５−ｈｔ２ｂ受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
| Modica et al. | Design, synthesis and binding properties of novel and selective 5-HT3 and 5-HT4 receptor ligands | |
| Vangveravong et al. | Synthesis and characterization of selective dopamine D2 receptor antagonists. 2. Azaindole, benzofuran, and benzothiophene analogs of L-741,626 | |
| US5891875A (en) | Morpholinyl tachykinin receptor antagonists | |
| SK285893B6 (sk) | Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom | |
| US6022880A (en) | Substituted pyridylamino indoles | |
| Modica et al. | Design, synthesis and binding properties of novel and selective 5-HT3 and 5-HT4 receptor ligands | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| Imanishi et al. | New thiazole derivatives as potent and selective 5-hydroxytriptamine 3 (5-HT3) receptor agonists for the treatment of constipation | |
| WO2000027851A1 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds |