PL169685B1

PL169685B1 - Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych zwiazków 1,2,3,4-oksa-triazolo-5-iminowych PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL169685B1
Application number: PL92300304A
Authority: PL
Inventors: Gunnar L Karup; Tim N Corell; Herbert F Preikschat; Bodil G Lissau; Finn P Clausen; Soren B Petersen; Borge I F Alhede
Original assignee: Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date: 1991-02-12
Filing date: 1992-02-11
Publication date: 1996-08-30
Also published as: EP0571485A1; LT3184B; NO932822L; FI933543A0; HU9302323D0; EP0571485B1; LTIP298A; LV10617B; DK23891D0; NO932822D0; RO111190B1; CA2100160A1; IE66384B1; PT100121A; HUT68643A; BR9205624A; DK0571485T3; IE920436A1; FI933543A7; JPH05286950A

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych zwiazków 1,2.3,4-oksa-tnazolo-iminowych o ogólnym wzorze 1 w którym R 1 oznacza takie same lub rózne grupy alkilowe lub alkoksylowe, zawierajace od 1 do 3 atomów wegla, chlorowiec, grupe trójfluorometylowa, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe fenylowa lub grupe alkilosulfo- nylowa, n oznacza liczbe od 1 do 5 oraz R 2 oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze 2, -X-Y-Q-(Z)m wzór 2 w którym X oznacza grupy -C(O)-, -C(O)O- . -C(O)NH i S(O ) 2 albo wiazanie pojedyncze, Y oznacza grupe alkenylowa, zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla lub wiazanie pojedyncze oraz Q oznacza grupy, alkilowa, cykloalkilowa, alkoksylowa, albo grupy, fenylowa, pirydylowa, furanylowa, tienylowa lub grupe pirazynylowa, podstawione ewentualnie grupa Z, gdzie Z oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, chlorowiec, grupy hydroksylowa, acyloksylowa, tnfluorometylowa, nitrowa, cyjanowa lub alkilosulfonylowa, oraz m oznacza liczbe od O do 3, przy czym, w przypadku gdy X oznacza grupe -C(O)- lub -C(O)NH- , Y oznacza wiazanie pojedyncze oraz Q oznacza podstawiona grupe fenylowa, Z moze miec strukture o wzorze 1, w którym R2 ma takie samo znaczenie z uwzglednieniem znaczenia podstawników X, Y i Q , przy czym, gdy R 1 oznacza grupe metylowa lub atom chloru i n oznacza liczbe 1, to R ma inne znaczenie niz atom wodoru, grupa alkilowa, benzoilowa, tnfluoroacetylowa lub ewentualnie podstawiona grupa fenylowa 1 gdy R 1 oznacza grupe nitrowa, alkoksylowa, atom fluoru lub bromu i n oznacza liczbe 1, to R2 ma inne znaczenie niz atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupa fenylowa: oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znam ienny tym , ze pochodna 1-arylotiose- mikarbazydu o ogólnym wzorze 3, wzór 3 w którym R 1 ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 4 -X-Y-Q-(Z)m wzór 4 w którym X oznacza pojedyncze wiazanie, a Y i Q-(Z)m maja wyzej podane znaczenie cyklizuje sie poddajac dzialaniu azotynu alkilu o 1 - 6 atomach wegla lub azotynu metalu alkalicznego w srodowisku kwasnym, w temperaturze 0-10°C, po czym uzyskana sol ewentualnie przeksztalca sie w wolny zwiazek i ewentualnie poddaje sie reakcji acylowania. wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych związków

1.2.3.4- oksatriazolo-5-iminowych. Nowe 3-podstawione związki 1,2,3,4-oksatnazolo-5-iminowe wykazują udokumentowane działania biologiczne, powodujące ich przydatność do leczenia chorób sercowo-naczyniowych (skrzepy krwi i astma).

K. Masuda i inni, Chem. Pharm. Buli. 19(3), strony 559-563 (1971), ujawniają związki 3-arylo-1,2,3,4-oksatriazolo-5-iminowe oraz ich pochodne acylowe, w których grupa acylowa może być monopodstawiona przez grupę metylową lub chlorowiec. Pomimo tego, że związki zsyntetyzowano mając nadzieję na znalezienie nowych środków hipotensyjnych, autorzy nie opisują działania biologicznego tych związków.

C. Chnstophersen i inni, Acta ChemicaScandinavica25, strony 625-630 (1971), ujawniają związki 3-podstawione 1,2,3,4-oksatriazolo-5-iminowe, w których podstawnikiem 3 może być grupa propylowa lub grupa fenylowa albo grupa cykloheksylowa. Jednakże, autorzy nie opisują działania biologicznego tych związków.

Hanley i inni, J. C. S. Perkin Trans I, 736-740 (1979), ujawniają związki 3-arylo-l,2,3,4oksatriazolo-5-iminowe, w których grupa arylowa może być monopodstawiona przez grupę metylową albo chlorowiec. Jednakże, nie opisują działania biologicznego tych związków.

W opisach patentowych Japonii nr 20904/70 i nr 21102/70, ujawnia się sole 3-podstawione

1.2.3.4- oksatriazolo-5-iminowe i ic h acylowe pochodne, w którycy podstawnikiem 3 może być grupa arylowa, podstawiona dowolnie przez atom chloru lub grupę metylową, Uważa się, że związki te wykazują zdolność obniżania napięcia naczyń.

W opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego Wielkiej Brytanii nr 2015878, ujawnia się związki 3-fenylo-1,2,3,4-oksatriazolo-5-iminowe. Stwierdzono, że związki te wykazują aktywność pestycydową i/lub działanie jajobójcze i/lub aktywność chwastobójczą.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 329 355 ujawnia się bezwodne wodorotlenki 5-imino-1,2,3,4-oksatriazolilowe o strukturze podobnej do struktury związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Jednakże, związki znane z tego opisu patentowego są w nim wspomniane jako użyteczne w leczeniu raka.

Ponadto, w J. C. S. Perkin Trans 1747-751 (1979) opisane są związki o strukturze podobnej do struktury związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Jednakże, nie udokumentowano działania biologicznego tych związków.

Przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-poestawionych związków 1,2,3,4-nksatriazolo-5-iminowych o ogólnym wzorze 1

w którym R¹ oznacza takie same lub różne grupy alkilowe lub alkoksylowe, zawierające od 1do 3 atomów węgla, chlorowiec, grupę trójf^uornmetylową,-grudę nitrową, grupę cyjanową, grupę fenylową lub grupę alkilosulfonylową, n oznacza bczbę od 1 do 5 oraz R² oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze 2,

-X-Y-Q-(Z)z wzór 2 w którym X oznacza grupy: -C(O)-, -C(O)0-, -C(O)NH i S(O)2 albo wiązanie pojedyncze, Y oznacza grupę alkenylową, zawierającą od 1 do 4 atomów węgla lub wiązanie pojedyncze oraz Q oznacza grupy: alkilową, cyklnalkilową, alkoksylową, albo grupy: fenylową, dirydylową, furanylową, tienylową lub grupę pirazynylową, podstawione ewentualnie grupą Z, gdzie Z oznacza grupę alkilową lub alkoksylową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, chlorowiec, grupy: hydroksylową, acyloksylową, trifluorometylnwą, nitrową, cyjanową lub alkilnsulfnnylową, oraz m oznacza liczbę od 0 do 3, przy czym, w przypadku gdy X oznacza grupę -C(O)lub -C(O)NH-, Y oznacza wiązanie pojedyncze oraz Q oznacza podstawioną grupę fenylową,

169 685

Z może mieć strukturę o wzorze 1, w którym R² ma takie samo znaczenie z uwzględnieniem znaczenia podstawników X, Y i Q, przy czym, gdy R¹ oznacza grupę metylową lub atom chloru i n oznacza liczbę 1, to R4 ma inne znaczenie niż atom wodoru, grupa alkilowa, benzoilowa, tnfluoroacetylowa lub ewentualnie podstawiona grupa fenylowa i gdy R oznacza grupę nitrową, alkoksylową, atom fluoru lub bromu i n oznacza liczbę 1, to Rma inne znaczenie niż atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupa fenylowa; oraz ich soli addycyjnych z kwasami, polegający na tym, ze pochodną 1 -arylotiosemikarbazydu o ogólnym wzorze 3, (Ri)n

wzór 3 w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a R³ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 4

-X-Y-Q-(Z)m wzór 4 w którym X oznacza pojedyncze wiązanie, a Y i Q-(Z)_m mają wyżej podane znaczenie cyklizuje się poddając działaniu azotynu alkilu o 1-6 atomach węgla lub azotynu metalu alkalicznego w środowisku kwaśnym, w temperaturze 0-10°C, po czym uzyskaną sól ewentualnie przekształca się w wolny związek i ewentualnie poddaje się reakcji acylowania.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku różnią się od wyżej wymienionych znanych związków swoją budową chemiczną, jako ze posiadają różne podstawniki w pozycji 3 i/lub w pozycji 5 pierścienia oksatriazolowego za wyjątkiem pochodnych 1,2,3,4-oksatriazolo5-iminowych, dla których we wzorze 1 R1 oznacza metyl, grupę nitrową, chlorowiec (chlor), a R2 oznacza wodór znanych z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 329 355, które są wyłączone z zakresu obecnego wynalazku

Związki wytworzone sposobem według wynalazku różnią się od znanych związków działaniem biologicznym, jako że hamują agregację płytek krwi i posiadają zdolność rozluźnienia tchawicy.

Zgodnie z wynalazkiem, korzystnymi związkami są takie związki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę od 2 do 4.

We wzorze ogólnym 2, Q korzystnie oznacza grupę alkilową lub alkoksylową, zawierające od 1 do 6 atomów węgla.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas mateinowy, kwas jabłkowy, kwas amidosulfonowy, kwas fenylopriopionowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas izonikotynowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cytrynowy lub kwas adypinowy.

Sposób, w którym stosuje się azotyn alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla jest sposobem nowym i jest korzystny w procesie wytwarzania związków według wynalazku, ponieważ pozwala na uzyskanie ilościowej wydajności przed oczyszczeniem.

Zgodnie z wynalazkiem, korzystne jest zastosowanie azotynu etylu jako azotynu alkilowego zawierającego od 1 do 6 atomów węgla oraz jako azotyn metalu alkalicznego korzystnie jest stosować azotyn sodowy.

Znana jest metoda cyklizacji 1,4-podstawionych tiosemikarbazydów w reakcji z kwasem azotowym (azotyn sodowy i kwas) pozwalająca uzyskać 3-podstawione 1,2,3,4-oksatriazolo-5iminy. Wydajności tej reakcji zawierają się w zakresie od 18% do 57%.

W przypadku reagowania 1 równoważnika pochodnej 1-arylotiosemikarbazydu z azotynem alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, korzystne jest zastosowanie 2 do 2,5

169 685 równoważnika azotynu alkilowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak alkohol alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, otrzymując w wyniku 3-arylopodstawioną 1,2,3,4oksatriazolo-5-iminę w postaci soli, z wydajnością ilościową. Po odfiltrowaniu wytrąconej siarki i odparowaniu rozpuszczalnika, produkt rekrystalizuje się w razie potrzeby na przykład z alkoholu alkilowego zawierającego od 1 do 6 atomów węgla, acetonitrylu lub nitrometanu, otrzymując w wyniku czysty produkt, zwykle z wydajnością od 60% do 95%.

Jako alkohol alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie jest stosować metanol lub etanol.

Wytwarzanie acylowanych związków według wynalazku, przebiega korzystnie na drodze rozpuszczenia chlorowodorku 3-arylo-1,2,3,4-oksatriazolo-5-iminy w dwufazowym układzie zawierającym wodę i chlorowcowany węglowodór, korzystnie chlorek metylenu, do którego dodaje się równoważną dla reakcji ilość zasady, na przykład wodorowęglan sodowy i środek acylujący. Otrzymany produkt można wydzielić na drodze odparowania fazy organicznej i w razie potrzeby rekrystalizować z alkoholu alkilowego zawierającego od 1 do 6 atomów węgla lub z acetonitrylu. Związki te otrzymuje się zwykle z wydajnością od 50% do 95%. Ponadto, acylowane związki według wynalazku można wytwarzać w znany sposób na drodze reakcji chlorowodorku 3-arylo-1,2,3,4-oksatriazolo-5-iminy ze środkiem acylującym w środowisku pirydyny.

Do odpowiednich środków acylujących zalicza się na przykład, estry kwasu chlorowcomrówkowego, chlorki kwasowe, bezwodniki, estry 0-alkilowe i estry 0-arylowe, izocyjaniany alkilu oraz izocyjaniany arylu, izotiocyjaniany alkilu i izotiocyjaniany arylu.

Zgodnie z wynalazkiem, 5-iminoalkilowane pochodne 3-arylo-1,2,3,4-oksatriazolo-5imin, wytwarza się korzystnie z 1-arylo-4-podstawionych tiosemikarbazydów, stosując sposób według wynalazku, z użyciem jako rozpuszczalnika alkoholu alkilowego zawierającego od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie metanolu lub etanolu. Wydajność otrzymywania tych związków wynosi przeważnie od 80% do 90%.

W wyniku syntezy związków o wzorze I, otrzymuje się zwykle sole addycyjne z kwasami, w których R oznacza atom wodoru, grupę arylową, grupę alkilową lub grupę cykloalkilową. Związki w postaci wolnej zasady można otrzymać z soli addycyjnych z kwasami znanym sposobem, to jest na przykład na drodze rozpuszczenia lub wytworzenia zawiesiny w wodzie i dalszej reakcji z zasadą aż do uzyskania środowiska alkalicznego reakcji (korzystnie w zakresie pH od 8,0 do 9,5), na przykład z wodorowęglanem sodowym i następnie izolacji związku.

Niezbędne substraty o ogólnym wzorze III można wytwarzać znanymi metodami. Substraty o wzorze III, w których R' oznacza atom wodoru, można na przykład wytwarzać w reakcji podstawionego chlorowodorku arylohydrazyny z tiocyjanianem metalu alkalicznego lub tiocyjanianem amonowym, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol lub woda, w reakcji przeprowadzonej w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez okres od 6 do 18 godzin, jak to zostało opisane na przykład w monografii Houben-Weyl’a: Methoden Der Organischen Chemie E4, strona 513. Substraty o wzorze ogólnym 3, w których R³ oznacza grupę alkilową lub grupę arylową, można również wytwarzać znanym sposobem, na przykład w reakcji arylohydrazyny z tiocyjanianem alkilu lub tiocyjanianem arylu, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, metanol, etanol, benzen lub toluen, jak to opisano w monografii Houben-Weyl’a: Methoden Der Organischen Chemie E4, strona 506.

OTRZYMYWANIE SUBSTRATÓW

Otrzymywanie 1 -f3-chloro-2-metvlofenylo)tiosemikarbazydu

W 200 ml bezwodnego etanolu rozpuszczono 19,3 g (0,1 mola) chlorowodorku 3-chloro2-metylofenylohydrazyny. Do tego roztworu dodano 11,64 g (0,12 mola) tiocyjanianu potasowego i po ogrzaniu utrzymywano mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin i następnie oziębiono. W trakcie oziębiania produkt wytrącił się częściowo i następnie masę reakcyjną poddano procesowi odparowania do sucha w wyparce obrotowej. Produkt rekrystalizowano z mieszaniny zawierającej 200 ml wody i 250 ml metanolu, wydzielono metodą filtracji i przemyto dokładnie wodą.

169 685

Wydajność: 17,8 g = 82,5%

Temperatura topnienia: 192-193°C

Analiza elementarna - C sH 10CIN 3S:

Obliczono: C: 44,54% H: 4,67% N: 19,48% S. 14,86%

Oznaczono: C: 44,22% H: 4,58% N: 19,60% S: 14,67%

500 MHz *H NMR (dó-DMSO): δ 9,33 (br s, 1H, NH), δ 7,80 (br s, 1H, NH), δ 7,72 (br s, 1H, NH), δ 7,52 (br s, 1H, NH), δ 6,80 (m, 3H, ArH), δ 2,18 (s, 3H, CH3).

Otrzymywanie 1 -(3-chloro-2-metylofenylo)-4-f 1 -metylopropylo)tiosemikarbazydu

W 120 ml toluenu rozpuszczono 1,56 g (10 milimoli) 3-chloro-2-metylofenylohydrazyny i do tego roztworu dodano 1,44 g (10 milimoli) izotiocyjanianu II rz.butylu. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i następnie odparowano. Pozostałość wymieszano z małą ilością heksanu, osad wydzielono na drodze filtracji i wysuszono.

Wydajność: 2,3 g = 96,6%

Temperatura topnienia: 145-146°C

Analiza elementarna:

Obliczono: C: 53,02% H: 6,67% N: 15,46% S: 1 1,799% Cll 13,04%

Oznaczono: C: 53,22% H: 6,33% N: 15,52% S: H,84% Cl: 13,02%

500 MHz *H NMR (CDCb): δ 7,48 (s, 1H, NH), δ 6,94 (m, 3H, ArH), δ 6,90 (br s, 1H, NH), δ5,92 (s, 1H, NH), δ 4,40 (m, 1H, CH), δ 2,60 (s, 3H, CH3), δ 1,54 (m, 2H, CH₂), δ 1,18 (d, 3H, CH3), δ 0,88 (t, 3H, CH3).

Przykład 1

Chlorowodorek 3-(3-chloro-2-metylofenylo')-1.2.3.4-oksatriazolo-5-iminy

W mieszaninie zawierającej 100 ml metanolu 1 5 ml 37% kwasu chlorowodorowego, rozpuszczono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej δ,6 g (40 milimoli) l-(3-chloro2-metylofenylo)tiosemikarbazydu. Mieszaninę oziębiono do temperatury 0-5°C, stosując łaźnię lodową i następnie dodawano małymi porcjami przez okres 5 minut 6,3 g (7 ml) azotynu etylu. Wydzielające się opary tlenków azotu powodują zciemmenie mieszaniny, która po paru minutach jaśnieje, w tym samym momencie, w którym ulega wytrąceniu wolna siarka. Całość mieszano przez 10 minut i następnie dodano dodatkową ilość 0,9 g (1 ml) azotynu etylu. Następnie mieszaninę pozostawiono na około 20 minut, przez cały czas mieszając. Siarkę oddzielono na drodze filtracji 1 filtrat poddano odparowaniu w wyparce obrotowej, przy temperaturze łaźni wodnej wynoszącej 30°C. W razie potrzeby mieszaninę poddawano procesowi odwodnienia na drodze odparowania z mieszaniną toluen-etanol. Otrzymany krystaliczny osad wymieszano z eterem etylowym, oddzielono na drodze filtracji i następnie przemyto małą ilością eteru etylowego.

Wydajność: 9,2 g = 94%

Temperatura topnienia: 194-195°C (z rozkładem)

IR: 1700 cm’i

Analiza elementarna - C sHjCIN 4O, HCl, 1/4 H ₂O:

Obliczono: C: 38,19% H:3,41% N: 22,28% Cl: 28,18%

Oznaczono: C: 38,07% H:3,19% N: 22,30% Cl: 28,58%

500 MHz 'HNMR/D^O) δ 7,52 (m, 3H, Ar H,), δ 2,38 (s, 3H, CH3).

Przykłady od 2 do 28

Związki przedstawione w tabeli 1 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1.

169 685

Przykład	(R')n	Wydajność	Temperatura topnienia °C	IR (KBr) (cm’1)	0 — 0 Λ £ o > § £ □ S
2	2-CF3	71,8%	162-164	1720 (C-NH’, HC1), 1320, 1300 (CF3)	282^a
3	3-CF3	81,8%	170-172	1710 (C-NH’, HC1), 1330, 1300 (CF3)	265^b
4	4-CF3	55,6%	1812-184	1700 (C-NH’, HC1), 1330 (CF 3)
7	3-CN	96.2%	199-200 d	2220 (CN), 1750, 1700 (C-NH’, HCl)
8	4-CN	59.4%	190-191 d	2220 (CN), 1700 (C-NH’, HCl)
10	4-CH 3SO 2	71,2%	193-195	1700 (C-NH’, HCl), 1290, 1150 (SO2)
11	2-CH3, 3-CH3	59,9%	188-189	1700 (C-NH’, HCl)	294^a
12	2-CH 3, 6-CH 3	55,8%	173-174	1705 (C-NH’, HCl)	279b
13	2-CH 3, 4-C1	82,2%	206-208 d	1745, 1700 (C-NH’, HCl); 1450, 1350 (CH3)	300^a
14	2-CH 3, 5-C1	99,5%	193-194 d	1740, 1700 (C-NH’, HCl), 1450, 1350 (CH3)	288^a
15	4-CH3, 3-C1	70,7%	174-176	1700 (C-NH’, HCl), 1450, 1350 (CH3)	292^a
16	2-CH3, 3-F	64,1%	187-188	1730, 1700 (C-NH’, HCl)	290^a
17	3-CF3, 5-CF3	67,8%	187-188	1710 (C-NH’, HCl), 1330, 1310. 1285 (CF3)
18	3-CF3, 4-C1	89,2%	200-201	1740, 1700 (C-NH’, HCl); 1320, 1300 (CF3)
19	5-CF3, 2-C1	82,9%	195-197	1740, 1700 (C-NH’, HCl); 1320, 1300 (CF 3)	278^a
20	2-CH3O, 5-C1	65,6%	181-182	1710 (C-NH’, HCl), 1010 (OCH 3)
21	2-C1, 3-C1	47.6%	163-164	1700 (C-NH’, HCl)	290^a
22	2-C1, 4-C1	70,8%	178-180	1740, 1700 (C-NH’, HCl)	296^a
23	2-C1, 6-C1	77,3%	122-125	1710 (C-NH’, HCl)	288b
24	3-C1, 4-C1	78,7%	183-184	1710 (C-NH’, HCl)	291^a
25	3-C1, 4-F	93,5%	192-193	1690 (C-NH’, HCl)
26	4-C1, 2-F	67.5%	174-175	1710, 1690 (C-NH’, HCl)	288^a
27	2-F, 3-F, 4-F	93,5%	174-175	1740, 1600 (C-NH’, HCl)
28	2,3,4,5,6-F	40,1 %	142-143	1710 (C-NH’, HCl)

Przykład 29

3-('3-chlorn-2-metvlnfenylo')-1.2.3.4-oksαtrlaznlo-5-imina

W dwufazowym układzie zawierającym 30 ml wody i 10 ml dichlorometanu rozpuszczono 1,23 g (5 milimoli) cdlnrnwndocku 3-(3-chloro-2-metylnfenylo)-1,2,3,4-oksatriazoln-5-immy, otrzymanego sposobem według przykładu 1. Mieszaninę oziębiono na łaźni lodowej do temperatury 5°C i następnie ostrożnie dodano małymi porcjami 0,84 g (10 milimoli) wodorowęglanu sodowego. Po zakończeniu wydzielania się dwutlenku węgla, całość mieszano intensywnie przez około 10 minut, po czym oddzielono fazę organiczną, którą poddano następnie operacji odparowania.

Wydajność: 0,89 g = 84,6%

Temperatura topnienia: 54-56°C

Analiza elementarna - C ₈H 7CIN4O:

Oblicznnn· C: 45,62% H: 3,35% N: 26,60% Cl· 16,83%

Oznaczono: C: 45,95% H. 3,35% N: 26,30% Cl· 17,27%.

169 685

Przykład 30

3-(3-trifluorometylofenylo)-1.2.3.4-oksatriazolo-5-)N-3-trifluorometylobenzylokarbonylo)imina

W 45 ml wody rozpuszczono 2,66 g (10 milimoli) chlorowodorku 3-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,4-oksatnazolo-5-iminy, otrzymanego sposobem według przykładu 3 i następnie ostrożnie dodano małymi porcjami 1,68 g (20 milimoli) wodorowęglanu sodowego. Do wytrąconej wolnej zasady dodano 20 ml dichlorometanu, który całkowicie rozpuścił osad. Mieszaninę oziębiono na łaźni lodowej do temperatury 5°C i następnie, w trakcie intensywnego mieszania, dodano do niej 2,23 g (10 milimoli) chlorku kwasu 3-trifluorometylofenylobenzylokarboksylowego, rozpuszczonego w 10 ml chlorku metylenu. Całość mieszano następnie przez 45 minut, po czym oddzielono fazę organiczną i przemyto ją dwa razy po 30 ml wody. Chlorek metylenu odparowano na wyparce obrotowej i uzyskany osad wymieszano dokładnie z eterem etylowym, wydzielono na drodze filtracji i wysuszono.

Wydajność: 2,98 g = 71,6%

Temperatura topnienia: 106-108°C

IR: 1655 cm'¹, 1620-1590 cm'¹, 1350-1320 cm'¹

Analiza elementarna - C17H10F 6N 4O2:

Obliczono: C: 49,04% H: 2,42: N: 13,46%

Oznaczono: C: 48,87% H: 2,30% N: 13,59%

500 MHz *H NMR (de-DMSO): δ 8,02 (m, 8H, ArH), δ 3,88 (s, 2H, CH2).

Przykłady od 31 do 45

Związki przedstawione w tabeli 2 otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 30.

Tabela 2

U 11

Przykład	(R')n	R²	Wydajność	Temperatura topnienia °C	IR (KBr) cm	U Έ 3 en
1	2	3	4	5	6	7
31	3-CF3	CO2C 2H 5	79%	58-60 d	1710-1630 (C-N'-CO), (ester); 1330-1300 (CF3); 1210 (ester)
32	3-CF3	COC6H11	30%	98-101	2940, 2860 (alif.); 1670, 1580 (C-NT-CO), 1330-1300 (CF3)
33	3-CF3	SO 2-C 6H4-4-CH 3	40%	148-149	1680-1610, 1160(C-N'-SO2), 1320 (CF3)
34	3-CF3	3-CO-C 5H4N	40%	197-198	1650-1580 (C-N'CO), 1350-1300 (CF 3)
35	4-CF3	CO2C 2H5	54,3%	162-165	1690-1620 (C-N'-CO), (ester), 1310-1290, (CF3), 1210, 1175 (ester)

169 685

Tabela 2 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5	6	7
36	2-CH 3, 3-C1	COCóHh	91,5%	128-130	2940, 2850(alif); 1670, 1590'(C-N'-CO)
37	2-CH 3, 3-Cl	COC 6H4-2-Cl	73.4%	155-156	1650, 1620 (C-N*-CO)
38	2-CH 3, 3-Cl	COC 6H4-2-ococh 3	80%	127-128	1770, 1220, 1190 (ester), 1640 1600-1570 (C-N’-CO)
39	2-CH3, 3-Cl	2-CO-C 4H3O	85,6%	139-141	1640, 1590 (C-N'-CO)	272
40	2-CH 3, 3-Cl	2-CO-C 4H 3S	87,8%	148-150	1660, 1600 (C-N'-CO)	272
41	4-CH3, 3-Cl	CO 2C2H5	65,1%	166-168	1710, 1685, 1640 (C-N-CO), ester, 1210 (ester)
42	2-Cl, 3-Cl	COC 6H4-3-NO 2	67,2%	172-174	1660, 1590(C-N--CO), 1530, 1310 (NO2)
43	2-Cl, 4-Cl	3-CO-C 5H4N	53,6%	158-159	1660, 1580 (C-N--CO)
44	3-Cl, 4-F	CO2C2H5	79,8%	176-178	2980 (alif), 1700, 1640 (C-N-CO), (ester), 1210 (ester)
45	2-F, 3-F, 4-F	CO 2C2H 5	83%	160-161 d	1775, 1710 (C-N’-CO), ester

Przykład 46

3-(3-chloro-2-metylofenylo)^1,2,3,4-oksatriazolo-5-(N-2-pirazynoilo)imina

W 30 ml wody rozpuszczono 2,47 g (10 milimoli) chlorowodorku 3-(3-chloro-2-metylofenylo)-1,2,3,4-oksatriazolo-5-iminy otrzymanej sposobem według przykładu 1, do którego następnie dodano w trakcie mieszania 2,1 g (25 miiimoll) wodorowęglanu sodowego. Po zakończeniu wydzielania się dwutlenku węgla dodaao 30 nd dich^hc^rr^r^eta^r^^, po czym wytrącona substancja rozpuściła się.

Następnie dodano 2,21 g (10 milimoli) estru N-hydroksysukcymmidowego kwasu pirazyno^-karboksylowego. Mieszaninę pozostawiono na okres 16 godzin, podczas którego intensywnie mieszano i następnie oddzielono fazę chlorku metylenu, którą przemyto dwa razy 30 ml wody i poddano odparowaniu. Osad wymieszano z małą ilością eteru etylowego i oddzielono na drodze filtracji.

Wydajność: 2,03 g = 64,3%

Temperatura topnienia: 111112°C

Analiza elementarna - C13H9C1N 5O:

Obliczono: C: 49,30% H: 2,86% N: 26,54% Cl: 11J9%

Oznaczono: C: 49,10% H: 2,89% N: 26,37% Ck 11/10%

500 MHz 'HNMR (CDCb):

δ 9,26 (d, 1H, J=1,5 Hz, ArH), δ 8,56 (d, 1H, J=2,5 Hz, ArH), δ 8,39 (dd, 1H, J=l,5 Hz i J=2,5 Hz, ArH), δ 7,21 (m, 3H, ArH), δ 2,58 (s, 3H, CH3).

Przykład 47

0-(2-c^boro-3-chllrroteny4(r')-1,2.3.4-(rksatI·l:tzo:o5-ι'\-fitoydok;^rbamoilobmio;t

W 30 ml wody rozpuszczono 2,31 g (10 milimoli) cWdrowdddrku 0-(2-chldrd-0-chldrdfenylo)-1,2,3,4-oksatriazolo-5-iminy, otrzymanego sposobem według przykładu 21 i do tego roztworu dodano 0,9 g (10,7 milimoli) wodorowęglanu sodowego. Po zakończeniu wydzielania się dwutlenku węgla dodano 30 ml dichlorometanu 1 1,20 g (10 milimoli) izocyjanianu fenylu rozpuszczonego w 5 ml dichlorometanu. Następnie całość mieszano intensywnie przez 30 minut w temperaturze pokojowej, co spowodowało częściowe wytrącenie się produktu. Dodano dodatkowo 50 ml dichlorometanu 1 30 ml wody i następnie rozdzielono fazy. Fazę 0ichlorometanową przemyto 50 ml wody i poddano odparowaniu. Rekrystalizację przeprowadzono z bezwodnego alkoholu.

Wydajność: 2,10 g = 60,9%

Temperatura topnienia: 149-151°C

Analiza elementarna - C14H 9CbN 5O2:

Obliczono: C: 48,02% H: 2,59% N: 20,01% Cl: 20,25%%

Oznaczono· C: 48,06% H: 2,67% N: 19,68% Cl. 20,17%

169 685

500 MHz 'H NMR (CDCI3) δ 6,69 )m, 3H, AtH), δ 7,58 )bt s, 1H, NH), δ 7,19 )m, 5H, ArH).

Przykład 47n

3-)3-chlPtP-2-mytylpO-nylp)-1.2.3.4-p5sattlazolp-5-)N-3,4-dimetpksyOenylpetylokarbo mpllp)imlna

W 30 r1 wody tozposzczpnp 2,47 g )10 mllimoli) chlptpwpdptko 3-)3-chlotP-2-m-tylo0eyylp)-1,2,3,4-pkęattiakplp-5-iminy, otrzyman-go sposob-rn wedłog ptzykłado 1. Dp tego rpztwpzo dodano 0,9 g )10,7 milimpli) wodprowoglayo sodowego. Po zakończenio wydzielania się dwotl-nko węgln, dodano 30 r1 Ziahlptpmetano i 2,1 g )10 mllimρli) ikoaytanlano homow-rotzylo rpkzoęzazpy-gp w 5 r1 Ziahlorom-tano. Mi-sznnino t-akcytną mleszano intensywnie przez 30 mlnot w temp-ratotze zpCpsow-S i nnstopni- tozdzi-lono Oazy. Fazo chlorko m-tyleno ptkemytp wodą, ptk-Oilttpwano i -oddano odparownyio. Osad ztz-rnytp następni- -ter-rn etylowyrn.

Wydajność: 3,60 g = 86,12%

T-mpetatota topni-nin: 148-151°C

IR: 1660 ^-1 )N-CO-NH); 1260, 1030 ^-1 {OCHs)

Analiza -Ι-ι-ι^ο-ο - C19H20C1N 5O4:

Obliczono: C: 54,61% H: 4,82% N: 16,76%

Oznaczono: C: 54,22% H: 4,67% N: 16,72%

Przykład 48

3-)4-chlptP-2-m-tzlρO-nzlp)-1.2.3.4-pnsnttiazolo-5-)N-4-pirydynoilp)imiya

Do zawiesiny znwieratąc-t 1,24 g )5 milimpli) chlotowodotko 3-)4-chlptp-2-metyloO-nylp)-1,2,3,4-pkęatrlazolp-5-lminy, pttzyrnan-go spoęob-m wsdłog pmykłoZo 13, w 15 r1 pitydyyy, ozlęblon-t w łaźni lodowet, dodano 0,90 g )5 milimpli) chlotko kwaso izonikotynowego. Całość mleszonp w temperatotk- pokotowet ptk-z okt-s 1 godziny i nasto-nie dodano 20 rnl wody )γyZzl-ln sio ciepło). Mieszanino -zlobiono w łaźni lodowej i wyZzi-lono osad r-CoZo Oiltracjl. Nastopni- osnd przemyto dokładnie wodą 1 et-t-m.

WyZatność: 1,35 g = 85,52%

Temperatora topnienia: 180-184°C

Analiza el-m-tatna - C14H10CIN 5O2:

Obliczono: C: 53,36% H: 3,20% N: 22,13% Cl: 11,23%

Oznaczono: C: 53,26% H:3,19% N: 22,18% Cl:

500 MHz 'H NMR )d6-DMSO): δ 8,77 CZd, 2H, PirH, J=6 Hz, J=l,5 Hz) δ 7,99 )ZZ, 2H, PitH, H=6 Hz, J=l ,5 Hz) δ 7,77 Cd, 1H, AtH, J=9 Hz), δ 7,81 )d, 1H, Ath, J=2 Hz), δ 7,71 )Zd, 1H, Arh, J=9 Hz, J=2 Hz).

Przykłady od 49 do 59

Zwlozkl ptz-dstawione w tab-li 3 otozzmano sposob-m wedłog przykłado 48.

169 685

T a b e 1a 3

Przykład	(R1)n	R2	Wydajność	Temperatura topnienia °C	IR (KBr) cm'1	0 0 > Z)
49	3-CF3	CO 2CH2C6H5	30%	136-137	1710, 1210(ester), 1630(C-N'-CO); 1340-1310 (CF3)
50	3-CF 3	4-CO-C 5H4N	48%	166-167	1670-1580 (C-N--CO), 1350-1300 (CF3)
51	2-CH3, 3-Cl	SO2CH3	86%	165-167	1640. 1310, 1150 (C-N--SO2)
52	2-CH3, 3-Cl	SO2C6H4-CH3	86,1%	172-173	1670. 1630, 1320, 1170 (C-N%O2)
53	2-CH3, 3-Cl	COC 6H4-4-OCH 3	98,3%	122-123	1660,1600(0^-00), 1250, 1010(OCH3)	273
54	2-CH3, 3-Cl	3-CO-C 5H4N	69%	82-84	1660, 1580 (C-N--CO)
55	2-CH3, 3-Cl	3-CO-C₅H3N-5-Br	92%	149-150	1670-1580 (C-N--CO)
56	2-CH3, 3-Cl	4-CO-C 5H4N	69,7%	122-123	1660-1590 (C-N--CO)
57	4-CH3, 3-Cl	3-CO-C 5H4N	36,3%	142-144	1650, 1610, 1585 (C-N^CO)	279
58	2-CH3O, 5-Cl	4-CO-C 5H4N	50,2%	157-158	1655, 1590 (C-N--CO), 1010 (OCH3)	269
59	2-CH3O, 5-Cl	2-CO-CH2C4H3S	46,9%	89-91 d	1675, 1630 (C-N-CO)

Przykład 60

Chlorowodorek 3-(3-chloro- 2-metylofenyb3)-1.2.3.4 -oksatriazolo-5-fIN-1 -metylopropylo)iminy

Do mieszaniny zawierającej 2,16 g (8 milimoli) 1-(3-chloro-2-metylofenylo)-4-(1-metylopropylo)tiosemikarbazydu i 2 ml 37% kwasu chlorowodorowego w 80 ml etanolu oziębionej w łaźni lodowej, wkroplono przez 5 minut 1,5 g (20 milimoli) azotynu etylu. Po krótkim okresie czasu rozpoczęło się wytrącanie siarki. Całość mieszano przez jedną godzinę i następnie odfiltrowano osad siarki i poddano odparowaniu Dodano eter (około 50 ml) i rozpoczęła się powolna krystalizacja osadu. Kryształy oddzielono metodą filtracji i wysuszono.

Wydajność: 2,00 g = 93,73%

Temperatura topnienia: 151-153°C

Analiza elementarna - C12H15CIN4O, HCl, 1/4 H2O:

Obliczono: C: 47,54% H: 5,32% N: 18,48% Cl: 23,48%

Oznaczono: C: 46,91% H: 5,34% N: 18,17% Cl: 23,45%

500 MHz 'H NMR (d6-DMSO):

δ 7,84 (m, 3H, ArH), δ 3,77 (m, 1H, CH), δ 1,69 (m, 2H, CH2), δ 1,33 (d, 3H, CH3), δ 0,96 (t, 3H, CH3).

Przykłady 62 1 63

Związki przedstawione w tabeli 4 otrzymano sposobem według przykładu 60.

169 685

Tabela 4

Przykład	(R‘)n	R²	Wydajność	Temperatura opnienia oC	IR (KBr) cm1
62	CH3, 3-Cl	C6H4-4-CH 3, HCl	84,3%	150-160	1680 (C-N’-C, HCI); 1460, 1380 (alif)
63	CH3, 3-Cl	C6H11, HCl	57%	164-166	3000-2700 (alif), 1695 (C-N'-C, HCl)

Przykład 64

Chlorowodorek 3-(3-chloro-2-metylofenylo)-1.2.3.4-oksatnazolo-5-(N-3-metoksypropylo)iminy

W mieszaninie zawierającej 40 ml 96% etanolu i 1 ml stężonego kwasu chlorowodorowego wytworzono zawiesinę, dodając 1,15 g (4 milimole) 1 -(3-chloro-2-metylofenylo)-4-(3-metoksypropylo)tiosemikarbazydu. Zawiesinę oziębiono w łaźni lodowej i następnie wkroplono do niej roztwór zawierający 0,55 g (8 milimoli) azotynu sodowego w 2 ml wody. Podczas wkraplania osad z zawiesiny rozpuścił się i po chwili rozpoczęło się wytrącanie siarki. Całość mieszano ponownie przez 1 godzinę, a następnie przefiltrowano w celu sklarowania i odparowano przy maksymalnej temperaturze wynoszącej 30°C. Do pozostałości dodano kolejno 10 ml etanolu i 50 ml eteru, powodując wytrącanie się osadu, który wydzielono na drodze filtracji i wysuszono.

Wydajność: 1,0 g = 78%

Temperatura topnienia: 133,1-133,3°C

IR (KBr) (cm’!): 3000-2700 (grupa alifatyczna);

1710 (C-N--C, HCl); 1085 (OCH3).

Przykład 65

Chlorowodorek 3-(4-metylosulfonvlofenylo)-1.2.3.4-oksatriazolo-5-iminy

Roztwór zawierający 4,66 g (25 milimoli) 4-metylosulfonylofenylohydrazyny w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano w temperaturze 0°C do roztworu zawierającego 1,32 g (12,5 milimola) bromku cyjanu w 10 ml eteru. Całość mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie schłodzonym, następnie przefiltrowano i przemyto bezwodnym eterem. Filtrat oziębiono do temperatury od -20° do -40°C i przez 45 minut dodawano tlenek azotu. Do mieszaniny, którą utrzymywano w temperaturze 5°C przy stałym mieszaniu dodawano przez okres 4 godzin nadmiar roztworu etanol - kwas chlorowodorowy. Otrzymany krystaliczny osad wydzielono na drodze filtracji i rekrystalizowano z etanolu.

Wydajność: 1,20 g = 35%

Temperatura topnienia: 193-195°C.

Wyniki analiz IR i UV są identyczne z wynikami analiz produktu otrzymanego sposobem według przykładu 10.

169 685

Przykład 66

1.2-bis/3-(3-chloro-2-metylofenylo)-1 ,2,3,4-oksatriazolilo-5-karbamoilo/benzen

W 60 ml wody rozpuszczono 4,94 g (20 milimoli) chlorowodorku 3-/3-chloro-2-metylofenylo/-1,2,3,4-oksatriazolo-5-iminy, otrzymanego sposobem według przykładu 1. Następnie, podczas mieszania, dodano 3,78 g (45 milimoli) wodorowęglanu sodowego. Po zakończeniu wydzielania się dwutlenku węgla dodano 60 ml dichlorometanu, co spowodowało rozpuszczenie się osadu, Następnie dodano do mieszaniny 2,13 g (10 milimoli) chlorku ftalilu, Całość pozostawiono w temperaturze pokojowej na 45 minut, przy stałym mieszaniu i następnie oddzielono fazę chlorku metylenu, którą przemyto 2 razy po 60 ml wody i następnie poddano odparowaniu. Pozostałość wymieszano z małą ilością eteru etylowego i osad wydzielono na drodze filtracji,

Wydajność: 3,53 g = 64,1%

Temperatura topnienia: 176-178°C

IR: 1685 cm-¹ szeroki (C-N-CO)

Analiza elementarna - C24H16CI2N 2O4:

Obliczono: C: 52,28% H: 2,93% N: 20,32% Cl: 12,86%

Oznaczono: C: 51,87% H:3,17% N: 20,02% Cl: 12,55%,

Przykład 67

1,4-bis/3-/3-chloro-2-metylofenylo/-1,2,3,4-oxatriazolilo-5-karbamoilo/benzen

W 50 ml wody rozpuszczono 3,40 g (13,4 milimola) chlorowodorku 3-/3-chIoro-2-metylofenylo/-1,2,3,4-oksatriazolo-5-iminy, otrzymanego sposobem według przykładu 1, Następnie podczas mieszania dodano 2,25 g (26,8 milimola) wodorowęglanu sodowego, Po zakończeniu wydzielania się dwutlenku węgla dodano 50 ml dichlorometanu, co spowodowało rozpuszczenie wydzielonego osadu, Następnie dodano roztwór zawierający 1,1, g (6,9 milimola) 1,4-fenylenodiizocyjanianu w 20 ml chlorku metylenu, Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na okres 60 minut, przez cały czas mieszając, po czym oddzielono fazę chlorku metylenu, którą następnie przemyto dwa razy po 50 ml wody i poddano odparowaniu, Pozostałość wymieszano z małą ilością eteru etylowego i wydzielono na drodze filtracji,

Wydajność: 3,02 g = 78,5%

Temperatura topnienia: 200-201°C (z rozkładem)

IR: 1660 cm⁴, (N-CO-NH)

Analiza elementarna - C 24H18CI2N10O4:

Obliczono: C: 49,53% H:3,12% N: 24,10% Cl: 12,20%

Oznaczono: C: 49,52% H: 3,10% N: 23,33% Cl: 12,50%,

Przykład 68

Chlorowodorek 3-/3-chloro-2-metylofenylo/-1,2,3,4-oksatriazolo-5-/N-1-adamantylo/iminy

W mieszaninie zawierającej 1,5 litra metanolu i 1,5 ml stężonego kwasu chlorowodorowego rozpuszczono 5,1 g (14,6 milimola) 1-/3-chloro-2-nietylofenykk-^-^-^/i-adamantylo/tiosemikarbazydu, Całość oziębiono w łaźni lodowej, dodano 1,26 ml (30 milimoli) azotynu etylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mętny roztwór rozdzielono na drodze filtracji i poddano odparowaniu, Osad wykrystalizował się po kilku godzinach w obecności eteru etylowego, zmieszanego z małą ilością etanolu, Osad odfiltrowano i przemyto eterem,

Wydajność: 2,9 g = 52,1%

Temperatura topnienia: 204,3-204,8°C

Analiza elementarna - C18H21CIN 4O, HCl:

Obliczono: C: 56,79% H: 5,82% N: 14,69%

Oznaczono: C: 55,18% H: 5,80% N: 14,17%

IR: 2910 cm⁴, 2860 cm'¹ (grupa alifatyczna); 1695 cm-1 (C-N-C, HCl),

169 685

Przykład 69

3-/3-chlotP-2-m-tyloO-yzlo/-1.2.3.4-onęottinzolo-5-/N-3-hzdronęyO-nylpnnrbampilo/imina

W 30 ml wody rozposzczono 2,47 g )10 milimoli) chlotowoZotko 3-/3-ahlprρ-2-metylpO-nylo/-1,2,3,4-p5sntrinzolp-5-iminy, ottzzmnn-go sposob-m w-dłog ptzyCłnZo 1; nastopnle poZckoę mieszania dodano 0,9 g )10,7 mlllmoln) woZotowoglano sodpwsgo. Po kanończ-nlo wyZzl-lanla sio dwocl-nko wogla, dodano w troCcie intensywn-go mlsszania toztwót 3hydtpksyOeyylplzocysnniano w 30 ml tolo-no. Całość mi-sknnp ptzsz Ζη1«- 30 minot. W tookcis tego mi-szanla wytrącił sio osnd batwy żółtej. OsnZ oZdzi-lono na dtoZz- Oiltracti i pmymzCP dwa tozz -tanol-m otoz t-den tnz -t-r-m stylowym.

Wydajność' 1,1 g = 31,8%

T-m-sratotn topni-nla: 164-165°C

Aynllka -l-msntarna - C15H22CIN 5O3:

Obliczono: C: 52,11% H: 3,50% N: 20,26%

Oznaczono. C: 51,37% H: 3,42% N: 19,36%

IR: 1630 cm - (N-CO-NH), 1320 ^-1, 1210 (Aą-OH).

BnZnnla Onrmnkologlczne

1. Hamowani- twptk-nla sio agt-gatów płyt-k krwi

Zwlozki w-dłog wynalazCo zostały poddany próbom nn ich zdolność hamowania zl-zianla sio )agregactl) płyt-5 Crwi )trombocztów), któts t-st pi-rwszc Onzą twptk-mn sio zaktzepów krwi )ękrz-prw). Taka zdolność hamowanln możs znpobi-c twotzenlo sio zaCrz-pów Ctwi i ρ-ϋίηwanio nowych s5tkspów po tozpoznanio znktz-plcz.

Sposobem wykazanio tych właściwości t-st tak zwany pomlat pozy ożycio agt-gom-tro, Ctótą to m-tρΖę pi-twszy opisał Bom )Nntors /LonZ./ 194, 927-929, 1962). Do tsgo celo ożywa sio Ctwi żyln-t pobrane] od zdrowych ochotników, Ctótzy ptzsz ostatnie 8 dni nie pozytmowall l-Ców. Ktew tn było stabilizowano cytrynion-m )kpńapw- stożenie cytoyninno sodowego wynosiło 0,38%). W wyniko słabego oZwloownnin )160 xg prz-z 10 mlnot) pttkymot- sio PRP )osocz- krwi wzbogacone w płytki), któzw oddzlsln sio pipetą. Silny odwloownnie pozostał-t kowl )300 xg prz-z 10 minot) Zat- w wyniko PPP (pęρcz- Ctwi zobożons w płytki). Pomiato przechpΖk-yla światło doConote sio pozy ożycio ago-gom-too )CHRONOLOG). PRP prawls całCowicie onismożllwia poz-chodz-nie światła, p-Zczas gdy PPP pozwnla na całCowite przechoZzenis światła. Próbko PRP omleszczn sio w ngo-gom-trz-, w t-mp-ratooz- 37°C i missza sio za ppmpac orządzsnia magn-tyczn-go. Dodani- sobstancti powodotąc-t kl-pinm- sio płyt-5 wywołote stopniowy powstawanie ago-gatów płyt-k w PRP i skotkism tego w tym samym ckaslwzzasta ptz-poęzcznlnpść świntłn. Gdy poocss twoozsnla sio agr-gatów zostanis zakończony przsposzczalność światła oZpowinZa ptzeposkczalnpścl dla PPP. Jako sobstancSo powodotocc zl-plnnl- sio płyt-k st-sot- sio aΖ-npzynpdwoOpsOptay (ADP), Wtóra to sobstaycta w mechanizmie swotego Ζzlnłayia osposzsntote ppdętawpwy model biochsmiczny prpc-ęo ^οπ-niw sio agr-gatów płyt-k 5twl. BnZans ęobstnncs- inWobot- sio ptz-k 3 minoty w PRP, czonym w agr-gom-toz- w tsmpsratoozs 37°C, p-Zczas mieszania za pomocą otzcdzenia ^ιι^^-ιο. Nasto-nie ZoZate sio wck-śni-t ostoloną, powodotącc twptk-nle sio ago-gotów dawko adeypzynpΖwoOpęOprayo )ADP) )οΖ 2 do 4 |iM). Próbom p-ZZaje sio co -ο^ιΙ-] trzy różny stożenla badanych sobstancti, w cslo wzCnznnln kal-żypścl zdolności hnmowanla tw-rzenia sio agr-gatów od wislWości daw5i. Din każd-t boda-t sobstnncti oblicza sio tnW zwoną wazCość IC 50 )to test stoż-nia powodoscc-go 50% Oom-wonia ^οπ-Ιο sio ogrsgatów ptóby kpytrplnet), mstoZą liyipw-t analizy ο-ιο^ι]--] )10 g stoż-nia gM toWo stała ad absaissa 1 % hampwoyia toWo zmienna od otZinats). Joko sobętancte odnissiyyia zostosowano yaętępotącs zyaye prepnoaty: nitrpglic-ozyo )GTN), nitoopooszdek sodowy )NNP) otaz SIN-1 )a5tzwyy metabolit molsydomlny).

WymWi okysknn- Zla ośmlo związków w-Złog γyynlnzko i tozsch sobstnycsi odnls.slsnla ptzedstawlpyp w tab-li 5.

169 685

Jak to wynika z danych przedstawionych w tabeli 5, związki według wynalazku są znacząco lepsze od najlepszych substancji odniesienia. W tym badaniu nitrogliceryna była nieaktywna.

Tabela 5

	(R')n	R²	IC50 ąM
GTN			100
NNP			2,7
SIN-1			3,9
Numer przykładu
7	3-cyjan	H, HCl	0,10
1	2-metyl, 3-chlor	H, HCl	0,32
13	2-metyl, 4-chlor	H, HCl	0,20
18	3-trifluorometyl, 4-chlor	H, HCl	0,54
20	2-metoksy, 5-chlor	H, HCl	0,18
34	3-tnfluorometyl	nikotynoil	0,19
50	3-trifluorometyl	izonikotynoil	0,09
38	2-metyl, 3-chlor	acetylosahcyl	0,20

2. Zdolność hamo wania inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI) z płytek krwi - (aktywność fibrynolitycena)

Zbadano zdolność hamowania inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI) przez związki według wynalazku. Utrwalony skrzep zawiera agregaty płytek powiązanych włóknikiem. Organizm wyposażony jest w system fibrynolityczny, który umożliwia jego normalne funkcjonowanie fizjologiczne. Endogenny plαeminogen ulega aktywacji do plazminy (fibrynolizyny, to jest proteolitycznego enzymu rozkładającego włóknik) za pomocą aktywatora tkanki plazminogenu (t-PA). Płytki zawierają enzym PAI-1 hamujący aktywację plazminogenu do plazminy i tym samym także hamujący rozkład włóknika.

Ogólne pobudzenie systemu fibrynohtycznego może spowodować poważne hemostatyczne skutki uboczne (krwotoki). Właściwe hamowanie PAI-1 powoduje wzrost rozpuszczania włóknika w przestrzeniach gdzie znajduje się dużo płytek, co odpowiada dokładnie przypadkowi występowania zakrzepów. W rezultacie uzyskuje się efekt rozpuszczania skrzepliny.

Metodę przedstawiającą hamowanie działania PAI-1 opisują Lidburg i inm (Brit. J. Phermacol. 101,527-530,1990). Używa się PRPz krwi pobranej od ludzi, przetworzonej metodą opisaną uprzednio, na drodze słabego odwirowania, z tym że operację tą przeprowadza się w niskiej temperaturze (4°C). W trakcie inkubowania PRP (1 ml w probówce z tworzywa sztucznego) w temperaturze 37°C, z zastosowaniem lekkiego wytrząsania, pobudzona zostaje aktywność PAI-1, którą mierzy się spektrafotometrycenie metodą dwuetapową, z zastosowaniem urządzeń dostępnych w handlu (Spectrolyse™/fibrin kit z firmy BIOPOOL, Szwecja).

Aktywność PAI-1 w próbie kontrolnej PRP i w próbach PRP, z których każda była inkubokana z jednym z 6 związków według wynalazku oraz z substancją odniesienia - nitro16

169 685 prusydkiem sodowym (NNP) (50 pM każdego związku, przy 60-cio minutowej inkubacji), przedstawiono w tabeli 6.

Z danych zamieszczonych w tabeli 6 wynika, że wszystkie związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami uwalniania PAI-1 z płytek. Ich siła hamująca jest porównywalna z siłą hamującą nitroprusydku sodowego (NNP).

Tabela 6

Zdolność hamowania aktywności PAI-1

Substancja (50 pM)	Aktywność PAI-1 (U/10⁸ płytek)	% hamowania
Próba kontrolna	3,24
Nitroprusydek sodowy NNP Numer przykładu	1,99	39
8	1,83	44
24	2,14	34
20	2,09	35
12	2,04	37
18	1,93	40
1/29 (zasada)	1,97	39

3. Pobudzanie cyklazy guanylanowej z płytek krwi

Związki według wynalazku zbadano na ich zdolność pobudzania cyklazy guanylanowej. Biologiczny skutek działania NO (tlenku azotu) w przypadku mnogości komórek (na przykład płytek krwi i leukocytów wielojądrzastych, bada się poprzez pobudzania enzymu, rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej. W wyniku powstaje cykliczny monofosforan guanozyny (c-GMP). Wszystkie związki według wynalazku są donorami NO. Wzrost obecności cyklicznego monofosforanu guanozyny (c-GMP) w płytkach krwi powoduje między innymi zmniejszenie zdolności do tworzenia się agregatów płytek oraz zmniejszenie tendencji do adhezyjnego przylegania płytek do naczyń krwionośnych.

Metodę przedstawiającą pobudzanie cyklazy guanylanowej opisują Axelsson i Andersson (European J. Pharmacol.88, 71-79, 1983). Płytki krwi ludzkiej homogenizuje się i wiruje w warunkach łaźni lodowej. Aktywność cyklazy guanulanowej w nadsączu po 15-to minutowej inkubacji w temperaturze 37°C, z badaną substancją lub bez niej, mierzy się metodą radioimmunologiczną. Zasada metody polega na tym, że trójfosforan guanozyny (GTP) dodany w stałej ilości zostaje przekształcony przez cyklazę guanylanową w cykliczny monofosforan guanozyny (c-GMP), który jest oznaczany metodą radioimmunologiczną.

Zbadano jedenaście związków według wynalazku i substancje odniesienia - mtroprusydek sodowy (NNP) i SIN-1, z zastosowaniem stężeń wynoszących 0,01 (Lm, 0,1 pM, 10 pM i 10 μ M.

W przypadku wszystkich związków widać zależność pobudzania aktywności cyklazy guanylanowej od stosowanej dawki.

W tabeli 7 przedstawiono pobudzanie aktywności w przypadku dawek 0,01 pM i 10 pM. Związki według wynalazku pobudzają aktywność cyklazy guanylanowej juz przy najmniejszych stężeniach, czego nie stwierdzono w przypadku nitroprusydku sodowego (NNP) i SlN-1.

Tabela 7

Pobudzanie cyklazy guanylanowej w płytkach krwi

Substancja	Aktywność cyklazy guanylanowej (pmole c-GMP/mg prot. x 15 minut)
Stężenie	0,01 pM	10 pM
1	2	3
Nitroprusydek sodowy NNP	0	3399

169 685

Tabela 7 (ciąg dalszy)

1	2	3
SIN-1	0	59733
Przykład 2	411	37920
Przykład 8	897	64192
Przykład 24	2374	59716
Przykład 20	2225	47298
Przykład 3	2499	47529
Przykład 23	383	76915
Przykład 1/29 (zasada)	4407	61900
Przykład 54	8139	18693
Przykład 38	1024	82100
Przykład 13	7642	48126
Przykład 63	1761	72730

4, Działanie powodujące zwiotczenie tchawicy

Związki według wynalazku zostały przebadane na ich zdolność zwiotczenia uprzednio zaciśniętej tchawicy, Skurcz dróg oddechowych w połączeniu z obrzękiem błony śluzowej tych dróg, określa czynnik ważny dla życia w stanach astmatycznych, Zwiotczenie lub rozszerzenie zwężonych dróg oddechowych będzie poprawiało stany astmatyczne,

Metodę przedstawiającą zwiotczenie uprzednio zaciśniętej tchawicy opisują Emmerson i Mackay (J, Pharm, Pharmacol, 31, 798, 1979), Stosuje się wyizolowaną tchawicę świnki morskiej, Po wypreparowaniu paska, w którym została zachowana kolista muskulatura, dzieli się go na dwie równe części, Dwa wycinki tchawicy zanurza się w odpowiednim płynie ustrojowym i podłącza do urządzenia przekazującego do rejestratora zaciśnięcie i zwiotczenie organu, Dwa wycinki tchawicy są stale termostatowane w płynie z zastosowaniem buforu Krebs’a, w temperaturze 37°C, przy stałym bąbelkowym przepływie karbogenu (95% O 2 i 5% CO 2), Po upływie czasu pozwalającego na ustalenie się równowagi wynoszącego około 3 godzin, organy bada się na ich wrażliwość (kurczliwość) w stosunku do karbamylocholiny dodanej w pojedynczej dawce do płynu (0,3 μΜ), Jeżeli efekt zaciśnięcia jest zadowalający, organy przenosi się do buforu Krebs’a zawierającego identyczne stężenie karbamylocholiny, Organy są teraz w sposób ciągły eksponowane na działanie karbamylocholiny i powoli następuje ciągłe zaciśnięcie (astma),

Badane substancje dodaje się bezpośrednio w jednorazowej dawce do płynu, w którym zanurzone są organy, Po uzyskaniu maksymalnego efektu (zwiotczenia) substancje badane usuwa się drogą wymycia i wycinki tchawicy powracają do ich stałego stanu skurczu, Testuje się co najmniej trzy różne stężenia badanych substancji, w celu wykazania zależności zwiotczenia organu od wielkości dawki, Wartość EC50 (to jest stosunek stężenia rozluźniającego organ w 50% do stężenia powodującego całkowite zwiotczenie) oblicza się dla każdej badanej substancji metodą liniowej analizy regresyjnej (log stężenia) μΜ (jako stała ad abscissa i % zwiotczenia jako ad ordinate), Jako substancje odniesienia stosuje się nitroprusydek sodowy (NNP) i SIN-1,

Wyniki dla ośmiu związków według wynalazku i dwóch substancji odniesienia przedstawione są w tabeli 8,

Jak to wynika z danych zamieszczonych w tabeli 8, związki według wynalazku wykazują identyczną z NNP zdolność wiotczenia uprzednio zaciśniętych wycinków tchawicy i są bardziej skuteczne od SIN-1, Należy podkreślić, że związki według wynalazku wykazują bardziej długotrwałe działanie niż substancje odniesienia,

169 685

Tabela 8 Zwiotczenie tchawicy

Substancja	EC50 gM
Nitroprusydek sodowy (NNP)	2,5
SIN-1	18,3
Przykład
53	0,7
20	2,7
12	4,9
1/29 (zasada)	0,8
54	0,6
38	3,2
13	1,1
47a	5,2

5. Zdolność homowania czynności lyokocztów

Zbadano zdolność zwlczków w-dłog wynalozWo do ppwpdpwayla wzoosto zawartości cyklicznsgo mpnpOpsOprayo goanozzny (c-GMP), do Oamowanla syntszy l-oWotn-no B 4 (LTB4) i hamowania c0-mpta5tyaknegp tocho leokocztów γi-lpjcΖtkastycO )PMN). L-okocyty wlwloSądtknst- odgrywatą życiowo ważną tolo na poziomi- komózki w stanach zapolnych. W pozypaZWo chorób takich jaW astmo, błona ślokpwa pozswoZo odd-cOow-go t-st opochyięto w wyniko zopnl-nla, w szckegrlypści przy znacznym nnaisck-yio lsokocytami wi-lptcΖoknstymi )PMN). Szck-gólni- ękotecznyml sobętnycjnmi w l-cksylo ostmy są ts sobstancjs, który poza właściwościami wiotczsnla mięśni w pozswoZach pdd-aOpwzaO, wy5akotc tokż- Zziołonls prz-ciwznpnli ne na poziomi- komórCl w stanach zapalnych, to j-st mają zdolność hamowanln czynności lsokocytów.

M-toZy prz-Zstawiania kdρlnpśal homowanio czynności leoWocytów opisojc Mollansy i inni )Abstracts, 2nZ. Iytsznatlonol Szmposlom on EnZotOsliom Deoived Vasoactive Factors, Bassl, 1992). Wyizolowany, loZzkis PMN inkoboj- się ptzsz 10 mlnot w tempsrotorzs 37°C, po czym mlsozy się kawnttρść cyClicznsgo monoOosOoooyo goanozzny )c-GMP). Następni- oznacza się synt-zę LTB4, po ppboΖk-nio przez tonoOpo Ca )A23187) otoz oznacza się chempta5ętę )roch kpyttpipwany) w stronę FMLP )ęobstancta pozzciągotoca l-oCocyty wlslotcdrzaste, PMN).

Zbadano trzy ^Ι-ΑΙ w-Złog wynolazko 1 sobętnnctę odni-si-nia - SIN-1, na ich zdolność do stzmolpwnnin knwattpścl cyklicznego moyoOosOoooyo gonnozyny ^^MB).

W tabeli 9 poCnz.nno zależność wzoosto zawozt-ści c-GMP w PMN pZ Zawkl. Wszystkie zwiczkl w-Złog wynalazko są skoteczni-jsz- pZ SIN-1.

Owloknl wedłog wynalazko Oamotc ponadto syyt-kę lenCotrlsno B4 w PMN i chymotaksto PMN w kieronko FMLP. SIN-1 również wykozojs zdolność hamowania tych czynności l-okocytów, Ι-^ tylko wCwZy gdy stosowany test w wyższych stężeniach.

Krótki opis zzęonków

RysoneC 1 prz-Ζętawia hamowanie ch-motoCsji dio dwóch kwiczkrw wedłog wynalazko.

Ryson-W 2 pzzsZstawio hamowani- synt-zy iwokottisno B4 w porównanio z- wzoostsm zawartości c-GMP w leokpaytacO wiyiotąZozostzch )PMN) dla j-Znego kwlok5o w-dłog wynalozWo.

Z danych wynika, ze można wy5zwśllć knl-knpść pomiędzy wzzpętem poziomo cyklicznego monoOosOorano goanozyyy )CiGMP) i zmyl-jsz-nlwm się syntezy LTB4 l tocho chymotaktycznsgo PMN.

169 685

Tabela 9

Stymulowanie c-GMP w PMN

Substancja	Stężenie pM	c-GMP (fmole^x) (10⁶ komórek)
SIN-1	0	14
	1	32
	10	220
	100	473
Przykład 24	0 1	13 391
	10	965
	100	1078
Przykład 20	0 1	13 175
	10	492
	100	866
Przykład 1/29 (zasada)	0 1	14 209
	10	859
	100	1044

^x)f= 10-⁵

Badania toksyczności

Przeprowadzono dwa badania na samcach szczurów, mianowicie oznaczenie najwyższej dawki tolerowanej (MTD) i próby z użyciem wielokrotnych dawek doustnych. Ponadto przeprowadzono dożylne testy LD50 na myszach.

1. Oznaczenie najwyższej dawki tolerowanej

W próbie MTD dziesięciu zwierzętom podawano raz dziennie przez okres tygodnia dawkę substancji i w czasie tego okresu zapisywano parametry kliniczne 1 hematologiczne. Gdy nie obserwowano oznak działań ubocznych, w następnych tygodniach zwiększono dawkę aż do momentu ich pojawienia się. Oznaczano następujące parametry hematologiczne: liczbę krwinek białych i czerwonych, liczbę płytek krwi, zawartość procentową hemoglobiny, hematokryt oraz dla czerwonych krwinek także średnią objętość komórki, średnią zawartość hemoglobiny komórkowej i średnie stężenie hemoglobiny komórkowej. Ponadto obliczano liczbę krwinek białych metodą rachunku różniczkowego.

Wyniki badań przedstawione są w tabeli 10.

Tabela 10

Przykład	Dawka mg/kg	Obserwacje -kliniczne*/	Parametry χ/ hematologiczne	Wzrost wagi
1	2	3	4	5
Badania MTD wewnątrzotrzewnowe
1	10 20	NR. reakcja ośrodkowego układu nerwowego	N R wzrost granulocytów obojętnochłonnych z toksycznym ziarnowaniem	NR. obniżona

169 685

Tabela 10 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5
		Badania MTD doustne
1	10 20 40	NR NR. NR	NR NR zmniejszona ilość RBC*1 2/ zmniejszona ilość HGB 3/ zmniejszona ilość WBC	N.R. NR

X ocenione względem grupy kontrolnej

N.R. - brak znaczącej zmiany

- krwinki czerwone /

- procent hemoglobiny

3/ - krwinki białe.

Związek otrzymany sposobem według przykładu 1, podany wewnątrzotrzewnowo szczurom, był tolerowany z niewielkimi oznakami działań ubocznych aż do dawki wynoszącej 20 mg/kg /MTD/. W przypadku dawki wynoszącej 20 mg/kg najbardziej znaczące działania uboczne związane były z reakcją ośrodkowego układu nerwowego, gdy zwierzęta w kilka minut po podaniu dawki wyglądały na zdenerwowane i nadpobudliwe i gdy pojawiły się toksyczne reakcje w obrazie białych krwinek (wzrost liczby granulocytów obojętnochłonnych i toksyczne ziarnowanie w niektórych komórkach).

Odpowiednia wartość (MTD), z użyciem tego samego związku po podaniu doustnym, wyniosła40 mg/kg. W okresiejednego tygodniapo podaniu tej dawki, pojawiły się oznaki anemii oraz wzrosła zawartość krwinek białych.

2. Podawanie wielokrotnych dawek doustnych

W teście tym substancje podawano doustnie grupie pięciu zwierząt przez 5 dni, stosując dawkę wynoszącą 20 mg na kilogram, w postaci roztworów lub zawiesin. Obserwacji klinicznych dokonywano każdego dnia, natomiast wyżej wymienione parametry hematologiczne zmierzono trzeciego dnia trwania testu. Wyniki przedstawione są w tabeli 11.

Tabela 11

Przykład	Dawka mg/kg	Obserwacje kliniczne^	Parametry x/ hematologiczne	Wzrost wagix/
Pięciodniowe podawanie doustne
21	20	NR	NR.	NR
26	20	NR	NR	NR
43	20	NR	NR	NR.
38	20	NR	NR	NR.
50	20	NR	NR	NR.

x/ ocenione względem grupy kontrolnej N.R. - brak znaczącej zmiany

W przypadku dawki wynoszącej 20 mg/kg, związki otrzymane sposobem według przykładów 21, 26, 43, 38 i 50, po pięciodniowym podawaniu nie powodują działań ubocznych u szczurów.

3. Test LD50 /Test wykonano metodą opisaną przez Litchfielda 1 Wilcoxona, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113, 1949/.

Wartość LD 50 po podaniu dożylnym, oznaczono na podstawie pojedynczego wstrzyknięcia różnych dawek związku otrzymanego sposobem według przykładu 4.

Uzyskane wyniki przedstawione są w tabeli 12.

169 685

Tabela 12

Przykład	LD 50 mg/kg z 95% granicą ufności
samiec myszy	samica myszy
4	89/82-97/	81/75-88/

4. Podsumowanie badań farmakologicznych

Związki według wynalazku wykazują właściwości farmakologiczne, które czynią je odpowiednimi do leczenia zakrzepicy i astmy.

Zakrzepica

Hamowanie agregacji płytek krwi w połączeniu z hamowaniem PAI i z pobudzaniem c-GMP w płytkach krwi, czyni te związki interesującymi w zapobieganiu zakrzepicy jak również w rozpuszczeniu juz utworzonego skrzepu.

Astma

Powodowanie zwiotczenia przewodów oddechowych w połączeniu z hamowaniem działania leukocytów czyni te związki interesującymi w leczeniu astmy, przy czym te ostatnie właściwości pozwalają na zmniejszenie obrzęku spowodowanego stanem zapalnym błony śluzowej w przewodach oddechowych.

Oprócz juz wspomnianych właściwości farmakologicznych, związki według wynalazku oddziaływ^ą także rozluźniająco na inne komórki mięśni gładkich, na przykład na tętnice, żyły i tkankę jamistą. Ponadto, związki te obniżają ciśnienie krwi u szczurów.

Sposób według wynalazku został opisany w odniesieniu do jego korzystnych odmian. Można jednakże wprowadzić wiele jego modyfikacji bez przekroczenia zakresu wynalazku.

169 685

Stężenie (μΜ) n = 3 doświadczenia trzykrotnie powtarzane SNAP=S-nitrozo -N-acetylopenicylinoamma

RYsuNEk fig .1

Zależność pomiędzy wzrostem poziomu wewnątrzkomórkowego c-GMP i hamowaniem syntezy LTBi. spowodowanym przez GEA 318A.

RYSUNEK ^fig. ²

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych związków 1,2,3,4-oksa-triazolo-5-iminowych o ogólnym wzorze 1 w którym R¹ oznacza takie same lub różne grupy alkilowe lub alkoksylowe, zawierające od 1 do 3 atomów węgla, chlorowiec, grupę trójfluorometylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę fenylowa lub grupę alkilosulfonylową, n eznacza hczbę odldo5 oraz R² o znacza atom wo dom albo grup w o orze 2,

-X-Y-Q-(Z)_m WZIH' ^g w którym X oznacza grupy: -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH i S(O)2 albo wiązanie pojeCyóąz2, Y oznacza grupę alkenylową, zawierającą od 1 do 4 atomów węgla lub wiązanie pojedyncze oraz Q cnnóczggrupy: alkH gwp, cykloalki Iową, alkoksylową, atSo gntoy: fewylową, pirydylową, —ranylową, ttenylową lub orupę cirasynyiowb, p od sławione wwen luoldw giupe Z, edzie Z oznacz o gmpę gtoiiywą lub alkokkylową zww lnrający -w- 0o3 oIoiziów wpglc, chlorow-iwc, gmpy: Ocdroksnlowc, dcozlogropow^’ lrifluoocmetpjową, morowe, cyjonowe lub alki-osuHon yo^wa, orag m oznkcza llccbb ad o dy o, przy wzyrOt w/ pozdbadku gało X wznwoga grupo -©0)lub -C(01NHw Y zmacza winganW pctedyncze oraz Q o- nacza podslawioco gouda fenylową. Z mwżc mieć stoikturz o wzorze 0 w którym rZ g- a t akie -amo znać zr niz z uwzgiędnisniam cob esenia pods ławników X, Y lQ, p—y zzym, gOy R¹ ozknock g—zę mcCp-ową i-0 aiom cWlo to rn ozmcza Urokę ro to W² ma inne zncrzegi e n ta atom w oWsiu , ginipa alyildwc, genzoilowg, lπΠuosυilcejy Ioww -uk ew rntaai nie podz t^wmng ζ^ηιΡΐ Zenok^^ g ż^-^y R¹ ozowcc u grup- akrową, dyoksylowąi atom 1- uzru 1 ug brom u i n oznecna Hcogę w, dz Rmo in ne zuacz-nie niż otww wodozu lub zwewtuolniw yK^s^ti^wioi^^ siowa yenylowal nzaz ich sdli pbPkya020ch 5- kwcąpmii nnamiznnw tym, Se pozhodob ltprgiotioszml0a20 azokb o ogp luym w z-ze 2, wzór 3 w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, a R³ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 4

-nzY-ę-rzUm wzór 4 w którym X oznacza pojedyncze waązcnie, s Y i Q-(Z)_m mają wyżej podane znawzeni₄cyklizuje się poddając działaniu azotynu alkilu o 1-6 atomach węgla lub azotynu metalu alkalicw mgo zs ś-r dowteku kwaśnym^, w temperetdrda 0t⁽0°C, ^go cnym uzyskami sól zwentualcte ][:ι^^^^—ssiotea n^d w wolnⁿ awozak i zwentuate ^je poddaj się reckcji on ylowania.
2. Spos ^w według zao tkw 1, zngmienny tym^o zc cykliz.scji ^p oddaSe s^ zw¹ązę^ó o wgóteym wyo-zk w yr któs\otwt wznac za liczbę o^- żito^aR^-- R^r mają eaaczente pwrlgne w zastrzeżeniu ^1.

169 685