PL169716B1 - Sposób wytwarzania 9-(3-cyjanofenylo)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-(2H,5H)akrydynodionu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania 9-(3-cyjanofenylo)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-(2H,5H)akrydynodionu PL PL PL

Info

Publication number
PL169716B1
PL169716B1 PL92296229A PL29622992A PL169716B1 PL 169716 B1 PL169716 B1 PL 169716B1 PL 92296229 A PL92296229 A PL 92296229A PL 29622992 A PL29622992 A PL 29622992A PL 169716 B1 PL169716 B1 PL 169716B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bladder
compound
dose
cyanophenyl
catheter
Prior art date
Application number
PL92296229A
Other languages
English (en)
Other versions
PL296229A1 (en
Inventor
Cyrus J Ohnmacht
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919122305A external-priority patent/GB9122305D0/en
Priority claimed from GB929213538A external-priority patent/GB9213538D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of PL296229A1 publication Critical patent/PL296229A1/xx
Publication of PL169716B1 publication Critical patent/PL169716B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania 9-/3-cyjanofenylo/- 3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-/2H,5H/akrydyno- dionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze 3-cyjanobenzaldehyd lub jego acetal hemiace- tal poddaje sie reakcji z amoniakiem lub sola amonowa i 1,3-cykloheksanodionem. RZECZPOSPOLITA POLSKA Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej WZÓR 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego związku przydatnego jako środek otwierający komórkowe kanały potasu u ssaków takich jak człowiek. Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 9-/3-cyjanofenylo/-3,4,6,7,9,10-heksahydro1,8-/2H,5H/akrydynodionu przedstawionego wzorem 1 i nazywanego dalej związkiem, mającego zastosowanie do leczenia nietrzymania moczu u ssaków (łącznie z człowiekiem).
DE 2003148 ujawnia grupę pochodnych 1,4-dihydropirydyny, o których powiedziano, że wykazują szerokie i wielopłaszczyznowe farmakologiczne spektrum działania. Stwierdzono, że główne działania wykazywane przez związki obejmują silne działania znoszące skurcz mięśni, co uwidacznia się w mięśniach gładkich przewodu żołądkowo-jelitowego, przewodu moczowopłciowego i układu oddechowego. Inne główne działania, jak podano, dotyczą serca (działanie „przynoszące ulgę sercu“) i obniżenia ciśnienia krwi u zwierząt mających prawidłowe lub wysokie ciśnienie tętnicze tak, że mogą one być stosowane jako środki przeciw nadciśnieniu.
Związek ten posiada nieoczekiwane własności, gdyż ma zdolność działania selektywnego na pęcherz nie wpływając jednocześnie w znaczącym stopniu na układ sercowo-naczyniowy, co wykazały pomiary szybkości pracy serca i ciśnienia krwi. Zatem, korzystnie, związek może być stosowany do leczenia nietrzymania moczu u pacjentów starszych dla których działania na układ sercowo-naczyniowy, takie jak działanie obniżające ciśnienie krwi, są szczególnie niepożądane.
Jak podano powyżej wynalazek obejmuje sposób wytwarzania 9-/3-cyjanofenylo/-3,4,6,7,9,10heksahydro-1,8-/2H,5H/akryd ynodionu.
W zakresie wynalazku wchodzą również sole addycyjne z kwasem powyższego związku sporządzone z dostatecznie mocnym kwasem dostarczającym anion fizjologicznie dopuszczalny.
Sposobem według wynalazku związek wytwarza się przez poddanie reakcji benzaldehydu o wzorze 2 lub jego acetalu lub hemiacetalu z amoniakiem lub solą amonową (taką jak octan amonu) i 1,3-cykloheksanodionem. Syntezę można przeprowadzić zgodnie z postępowaniem podanym przez AbouGharbia w Heterocycles, 24 (5), 1347-1353 (1986) stosując 3-cyjanobenzaldehyd w miejsce stosowanego tam aldehydu heterocyklicznego. Odpowiednie warunki reakcji podane są również przez Antaki w J. Chem. Soc., 4877 (1963) oraz Ranza i wsp. w US 3901 710.
Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie 0 - 100°C, korzystnie w temperaturze podwyższonej, na przykład w zakresie 35 - 90°C. Jako rozpuszczalniki w reakcji stosuje się alkohole, na przykład metanol lub etanol i kwasy karboksylowe, na przykład kwas octowy. Amoniak może, ewentualnie, być stosowany w postaci wodorotlenku amonu.
Jeśli nie są dostępne w handlu, konieczne materiały wyjściowe dla procesów takich jak opisane powyżej mogą być wytwarzane sposobami wybranymi ze standardowych technik chemii organicznej, techniką, która jest analogiczna do znanych syntez związków podobnych strukturalnie lub technik, które są analogicznie do wyżej opisanych postępowań lub postępowania opisanego w przykładzie.
Stosowany do leczenia nietrzymania moczu, związek na ogół podaje się w postaci odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej, która zawiera związek wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Kompozycję przystosowuje się do określonej, wybranej drogi
169 716 podawania, z tym, że korzystne jest podawanie doustne. Mogą one być otrzymane sposobami tradycyjnymi, z zastosowaniem znanych zarobek i spoiw, i mogą być w różnej postaci dawkowania. Mogą, na przykład, być w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego.
Poniżej podano przykładowe farmaceutyczne postacie dawkowania zawierające związek w celu terapeutycznego lub profilaktycznego stosowania u ludzi:
/a/ Tabletki mg/tabletkę
Związek 50,0
Mannit, Farmakopea St. Zjedn. (USP) 223,75
Kroskarmeloza sodowa 6,0
Skrobia kukurydziana 15,0
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), USP
Stearynian magnezu 3,0
/b/ Kapsułki
Związek 10,0
Mannit, USP 488,5
Kroskarmeloza sodowa 15,0 mg/kapsułkę
Stearynian magnezu 1,5
Powyższe preparaty można otrzymać za pomocą dobrze znanego w farmacji postępowania. Tabletki mogą być całkowicie pokryte środkami tradycyjnymi, na przykład mogą mieć powłokę z ftalanu octanu celulozy.
Traktowanie przy użyciu związku objętego wynalazkiem może być lecznicze lub terapeutyczne przez podawanie związku na początku choroby lub rozwoju nietrzymania moczu u pacjenta. Traktowanie może być również profilaktyczne lub działaniem na przyszłość przez podawanie związku wyprzedzającego, przed mogącym rozwinąć się nietrzymaniem moczu na przykład u pacjenta, który w przeszłości cierpiał na nietrzymanie moczu.
Wiadomo, że tkanka pęcherza jest pobudliwa i że nietrzymanie moczu może być powodowane niekontrolowanymi lub niestałymi skurczami. Dalej wiadomo, że przez działanie mające na celu otwarcie kanałów potasowych, związki otwierające kanał potasowy mogą działać w kierunku rozluźnienia mięśnia gładkiego. Nie pragnąc być związanymi z jakąś teorią, przepuszcza się, że związek objęty wynalazkiem działa poprzez otwarcie kanałów potasowych w komórkach pęcherza i przez to rozluźnia tkankę mięśnia gładkiego pęcherza zapobiegając tym lub poprawiając niekontrolowane skurcze pęcherza mogące powodować nietrzymanie moczu.
Podawana dawka związku z konieczności będzie się zgodnie z zasadami zmieniać, biorąc pod uwagę drogę podawania, ostrość stanu nietrzymania moczu oraz wielkość i wiek pacjenta. Na ogół związek o wzorze 1 będzie podawany zwierzęciu ciepłokrwistemu (w tym człowiekowi) tak, ażeby została przyjęta skuteczna dawka, na ogół dawka dzienna powyżej 0,005, na przykład w zakresie około 0,01 do około 10 mg/kg wagi ciała. Korzystnie związek jest podawany doustnie w tym zakresie dawki. Stwierdzono, że związek jest aktywny i selektywny u szczurów gdy podawany jest im doustnie w dawce 0,1, 0,3, 1,0 i 3,0 mg/kg. Stwierdzono również, że związek jest aktywny i selektywny u pasów, gdy podawany jest im doustnie w dawce 3 mg/kg. Należy wziąć pod uwagę, że dokładny zakres dawki, w którym związek może być dozowany dla uzyskania selektywnego działania będzie zależał od poszczególnego traktowanego gatunku. Dawka ta może być określona metodami tradycyjnymi. Na ogół oczekuje się, że selektywne działanie zostanie osiągnięte przy dawkach doustnych 3 mg/kg lub poniżej, na przykład 1 mg/kg lub poniżej. W niektórych przypadkach efekt selektywnego działania może otrzymać przy dawce 0,3 mg/kg lub poniżej, na przykład 0,1 mg/kg lub poniżej.
Należy zauważyć, że związek o wzorze 1 może być podawany wspólnie z innymi środkami leczniczymi lub profilaktycznymi i/lub lekami o medycznie zgodnym działaniu. Związek objęty wynalazkiem nie wykazuje jakichkolwiek objawów niepomyślnych działań ubocznych u zwierząt do badań laboratoryjnych przy wielokrotnym przekroczeniu minimalnej skutecznej dawki.
Działanie związków o wzorze 1 jako środków rozprężających mięśnie gładkie, przydatnych jako środki terapeutyczne do leczenia nietrzymania moczu można wykazać stosując odpowiednio
169 716 opracowane testy in vitro takie jak test opisany następująco. Związek według wynalazku wykazuje IC50 rzędu 4,2±0,4 mikromoli w teście. „ICso jest dobrze znanym określeniem i oznacza stężenia badanego związku, które powoduje 50% zmniejszenie in vitro skurczu tkanki pęcherza opisanej w następującej próbie.
Samce albinosy świnek morskich Hartleya (450-500 g) zabija się przez skręcenie karku. Otwiera się niższą jamę brzuszną i lokalizuje pęcherz moczowy. Po zlokalizowaniu oczyszcza się go od otaczających połączeń i tkanki tłuszczowej. Dwa nerwy miedniczne na brzusznej powierzchni pęcherza odcina się, następnie substancję pęcherza usuwa się ponad wejściem moczowodów. Pęcherz mycje się w roztworze buforowym Krebsa-Henseleita (skład w mmolach: NaCl 118,0, KCl 4,7, MgSO4 1,2, KH 2PO 4 1,2, CaCk 2,5, NaHCO3 25 i D-glukoza 11,1), a następnie umieszcza na nasiąkniętej buforem gazie w szalce Petriego. Kopułkę pęcherza odcina się i wyrzuca.
Nożyczkami wykonuje się śródbrzuszne wzdłużne cięcie i pęcherz rozkłada płasko na gazie. Odkraiwuje się paski od brzegu kopuły i od brzegu podstawy i odrzuca. Pozostały wypieracz w części środkowej tnie się na dwa szerokościowe (poziome) pasy o przybliżonej szerokości 2,0 mm. Te dwa pasy przecina się na pół w środku grzbietowej części, tworząc cztery paski o podobnych wymiarach. Tym sposobem każdy pasek zawiera część grzbietową i część brzuszną pęcherza.
Każdy indywidualny pasek przywiązuje się z jednego końca bezpośrednio do podtrzymującego szklanego pręcika i długość czarnej plecionej nici chirurgicznej 4-0 przywiązuje się do drugiego końca. Pręciki szklane zabezpiecza się w 20 ml kąpieli tkankowej, a długość nici chirurgicznej przyczepia się do przetwornika wymuszonego przesunięcia (model GrassFT03).
Tkanki kąpie się w roztworze buforowym Krebsa-Henseleita. Roztwór kąpieli ogrzewa się do temperatury 37°C i nasyca gazem 5% CO 2 i 95% O2 przez energiczne przepuszczenie pęcherzyków. Roztwór powinien mieć pH około 7,4.
Przetworniki są połączone z poligrafem (model Grass 7E) i włączone w system interfacjalny sygnałem procesowym z Modular Instrument Micro 5000 i Biowindow Data Acąuisition Software (pracujący na Microsoft OS/2 z kompatybilnym IBM PC).
Poligrafjest kalibrowany na 5 mV/cm a kalibrowanie sprawdzone na liniowość odważnikami 5 i 0,5 g.
Tkankę inkubowano w roztworze buforowym przez 15 minut bez wstępnego obciążenia napięcia, a następnie przez 30 minut ze stosowanym napięciem. Stosowane obciążenie wstępne napięciem wynosiło 2g, które rozluźniono do około 1 g. Tkankę przemywano w 15 minutowych przedziałach, przy napięciu doprowadzonym do 2 g tuż przed przemywaniem. Po 35 minutowym okresie równoważenia zastosowano sprawdzającą dawkę 15 mmola KCl (całkowite stężenie w kąpieli). Tkankę przemyto po 10 minutach i jeszcze dwa razy w 15 minutowych odstępach z zastosowaniem napięcia do 2 g przed każdym przemywaniem.
Gdy tkanka rozluźni się do stanu ustalonego po końcowym przemywaniu, ponownie dodaje się 15 mmoli KCl. Gdy tylko tkanka dojdzie do stanu ustalonego uzyskuje się dane dla linii podstawowej na Biowindow Data Acąuisition System. Dokonuje się to przez uśrednienie 5 minutowych danych z pomiaru przy 32 Hz. Gdy już zostanie uzyskana linia podstawowa, badane związki dozuje się w sposób kumulatywny z przerostami wjednostkach pół log. Czas kontaktowania dla każdej dawki wynosi 10 minut z 5 końcowymi minutami, które są okresem czasu dla uzyskania danych o reakcji dawki. Jeśli 30pmoli badanego związku nie usuwa mechanicznej aktywności wypieracza, wówczas dozuje się 30pmoli kromakalimy (cromakalim) w celu ustalenia maksymalnej dawki. Działanie związków wyraża się w % maksymalnej relaksacji agonisty wywołującego napięcie.
Dalej należy podać, że skuteczność związku według wynalazku może być wykazana w standardowych próbach in vivo. Poniżej zamieszczono opis takiego standardowego testu stosowanego do oceny zdolności badanego związku do rozluźniania mięśnia gładkiego.
Samce szczurów rasy Wistar o wadze 450-550 g usypia się za pomocą 20 mg/kg dootrzewnowo (i.p.) Nembutalu i 80 mg/kg Ketaminy. Do tchawicy wprowadza się rurkę dla zapobieżenia utrudnieniom na drogach oddechowych. Temperaturę ciała utrzymuje się za pomocą poduszeczki grzewczej. Ciśnienie tętnicze krwi i szybkość serca mierzy się za pomocą przetwornika ciśnienia połączonego z rurką polietylenową (PE50), którą wprowadza się do prawej tętnicy szyjnej. Do prawej żyły szyjnej wprowadza się rurkę do podawania leku. Pęcherz moczowy odsłania się przez
169 716 rozcięcie na środku brzucha i opróżnia z moczu przez lekkie naciśnięcie ręką. Cewnik (PE 50) zanurza się przez wierzchołek kopuły pęcherza na około 3-4 mm jego światła i zawiązuje nicią chirurgiczną (4-0 jedwab) w celu zapobieżenia przeciekom. Cewnik pęcherza łączy się z przetwornikiem ciśnienia dla pomiaru ciśnienia w pęcherzu. Pęcherz z powrotem umieszcza się w jamie brzusznej i nacięcie zaszywa się za wyjątkiem miejsca, gdzie jest cewnik. Pozwala się, aby pęcherz doszedł do stanu równowagi przez około 15 minut. Po okresie równoważenia, szczurom wlewa się solankę bezpośrednio do pęcherza z szybkością 0,05 ml/minutę przez cały czas eksperymentu. Następnie ciśnienie w pęcherzu monitoruje się na rozpoczęcie skurczów pęcherza. Po rozpoczęciu się skurczów, zwierzę pozostawia się następnie do ustalenia się wzoru skurczów na około 30-45 minut przed podaniem leku.
Badane związki podaje się dożylnie w ściśle określonej dawce 3 mg/kg. Lek porównawczy cromakalim (Smithkline-Beecham) był oceniany w tym modelu i podawany dożylnie w dawce 0,05-0,5 mg/kg.
Powyższa próba in vivo umożliwia ocenę zarówno ciśnienia krwijak i aktywności cystometrycznej badanych związków. Ciśnienie krwi mierzy się tuż po iniekcji leku oraz 5, 15 i 30 minut później. Skurcze moczenia wywołuje się przez powolną ciągłą infuzję solanki bezpośrednio do pęcherza. Dla każdego związku podano przeciętną zmianę (w sekundach wobec próby kontrolnej) w trwaniu przedziału śródskurczowego (czas między skurczami) w okresie ponad około 20 minutowym.
Poniżej podano opis próby in vivo, która jest uzupełnieniem wyżej opisanego testu i która może być stosowana do upewnienia się, że badany związek jest aktywny, a ponadto czy badany związek wykazuje selektywność w stosunku do pęcherza bez znaczącego wpływu na układ sercowonaczyniowy przy podawaniu doustnym. Związek jest aktywny i selektywny w tym teście przy dawce doustnej 0,1, 0,3, 1,0 i 3,0 mg/kg wagi ciała.
Samce szczurów rasy Wistar (400-500 g) usypia się za pomocą 50 mg/kg Nembutalu i.p. Każdemu szczurowi goli się rejon brzucha oraz przód i tył szyi, i dezynfekuje skórę jodyną powidonową. W celu cewnikowania szyjnego odsłania się lewą tętnicę szyjną poprzez małe nacięcie. Odsłonięty obszar przemywa się 2% roztworem lidokainy HCl w celu rozluźnienia naczynia. Cewnik napełniony 0,9% solanką wprowadza się na około 2,4 cm do tętnicy tak, że jego czubek pozostaje w łuku aorty. Odsiebny koniec cewnika wychodzący od strony karkowej szyi napełnia się heparyną (1000 jednostek/ml) i zamyka na gorąco. W celu cewnikowania pęcherza, pęcherz odsłania się przez rozcięcie pośrodku brzucha. Przez mięsień brzuszny około 1 cm od górnego końca rozcięcia przeciąga się trokar i następnie robi się podskórny kanał w celu wynurzenia się przez skórę z tyłu szyi. Przez trokar przeprowadza się cewnik wypełniony solanką. W kopule pęcherza tworzy się małe otworki przez przepalenie za pomocą Accu-Temp. Cewnik umieszcza się w pęcherzu i zabezpiecza jedwabną podwiązką 4-0. Ceownik płucze się solanką i sprawdza drożność. Zewnętrzny koniec cewnika zgrzewa się w celu zapobieżenia przeciekom moczu. Mięśnie brzucha i skórę zaszywa się. Oba cewniki przeciąga się przez zakotwiczony guzik ze stali nierdzewnej (Instech), który następnie przyszywa się do mięśnia podskórnego w punkcie wyjścia na zewnątrz. Skórę zszywa się nad guzikiem. Pozwala się, aby zwierzęta doszły do siebie po uśpieniu.
24-48 godzin po zabiegu chirurgicznym każdego szczura umieszcza się w klatce metabolizmu i łączy się za pomocą zakotwiczonego guzika ze sprężyną pęta i układem przegubowym Instech w celu ochrony ceowników przed uszkodzeniem i zezwolenia zwierzęciu na swobodny ruch w klatce. Cewnik szyjny przyłącza się do przetwornika ciśnienia Gould P23XL do pomiaru krwi. Cewnik pęcherza przyłącza się do pompy do infuzji solanki i przetwornika ciśnienia za pomocą rurki PE50 i 4-drożnego zaworu zamykającego. Kompensację obciążenia szczytowego ze zbiornikiem na mocz umieszcza się pod klatką w celu zmierzenia wydatku moczu.
Szczury waży się, udaje się doustne podawanie dawki (wprowadza się igłę dozującą, ale nie wtłacza się żadnego płynu) i poprzez pęcherzową infuzję solanki (0,18 ml/minutę) rozpoczyna się i kontynuuje przez całe doświadczenie. Zmiany ciśnienia krwi, szybkości serca, ciśnienia śródpęcherzowego i wydatku moczu rejestruje się za pomocą systemu rejestracji albo Grass Polygraph albo Gould TA4000. Pozwala się, aby zwierzęta doszły do stanu równowagi, aż do ustalenia się wzoru moczenia (około 45-90 minut). W tym punkcie rejestruje się podstawowy poziom każdego parametru w doświadczeniu i szczurom podaje się za pomocą zgłębnika doustnego odpowiednią dawkę
169 716 związku (w nośniku 75% PEG 400 - solanka) w stężeniach takich, aby objętość wynosiła C ml/kg wagi ciała. Działanie związku na parametry doświadczenia śledzi się przez 5 godzin po podaniu związku.
Wyniki doświadczenia zarówno dla przerw między skurczami a także szybkości serca wyrażono jako średnio ±S.E.M. (Standard Error of, Measures = standardowy błąd z pomiaru) % zmiany of poziomu podstawowego, z tym, że każde zwierzę samo sobie służyło za próbę kontrolną. Średnie ciśnienie tętnicze wyrażono jako przeciętny ±S.E.M. mmHg zmiany od poziomu podstawowego.
Należy dalej zauważyć, że związek również wykazuje aktywność i selektywność przy badaniu in vivo na psach.
Dobrze wyszkolonym przytomnym sukom psów gończych wprowadzono sterylny cewnik foley i ściągnięto resztki moczu. Stosując 4-drożny zawór zamykający cewnik podłączono do przetwornika ciśnienia Grass Model i na dynografie rejestrowano ciśnienie w pęcherzu. Sukom chirurgicznie wszczepiono cewniki chroniczne założone na stałe w tętnicy szyjnej. Podłączenie cewnika tętnicy szyjnej do przetwornika ciśnienia i rejestratora pozwoliło na monitorowanie równocześnie ciśnienia krwi i szybkość serca wraz z ciśnieniem w pęcherzu otrzymanego z udarowo umieszczonego cewnika foley pęcherza.
Po C5 minutowym okresie dochodzenia do równowagi wlewano do pęcherza sterylną solankę poprzez 4-drożny zawór zamykający w 30 ml jednorazowych iniekcjach, aż do zaobserwowania utrzymującego się wzrostu ciśnienia w pęcherzu (10-12 mmHg). Następnie podano serię mniejszych (10-15 ml) jednorazowych infuzji dopóty, aż zaczęły się samorzutne skurcze pęcherza. Całkowita objętość infuzji wyniosła od około 100 ml do 200 ml w zależności od poszczególnego zwierzęcia. Jednocześnie otrzymano podstawową linię skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, jak również szybkości serca. Kontrolny okres ciągłych samorzutnych skurczów pęcherza rejestrowano przez 30 do 60 minut w celu ustalenia linii podstawowej pomiaru z przerw pomiędzy skurczami (przerwa międzyskurczowa, sekundy) w celu ustalenia liczby skurczów na godzinę.
Badane związki podawano następnie przez zgłębnik doustny w zawiesinie w wodnym nośniku suspencyjnym. Ciśnienie krwi mierzono w sposób ciągły. Pomiar szybkości serca przeprowadzano co każde 15 minut przez pierwsze dwie godziny po podaniu dawki i co każde 30 minut w trzeciej i czwartej godzinie. Ciśnienie pęcherza i przedziały międzyskurczowe następowały przez cztery godziny po podaniu doustnym.
Każdy pies pozostawiony był w spokoju przez co najmniej tydzień pomiędzy doświadczeniami w celu odzyskania sił. Tylko spokojne i współpracujące psy dobierano w celu przeszkolenia i dostosowania do warunków lekkiego skrępowania i cewnikowania pęcherza. Żadne ze zwierząt nie okazywało niedoli i niewygodny w wyniku postępowania stosowanego w tym modelu.
W próbie tej związek był aktywny i selektywny, gdy podawany był w dawce 3 mg/kg.
Wynalazek został obecnie zilustrowany następującym przykładem, w którym o ile nie zaznaczono inaczej:
/i/ temperatury podane są w °C; czynności prowadzono w temperaturze otoczenia lub pokojowej, to znaczy w temperaturze w zakresie 18-25°C;
/ii/ podana temperatura jest niekorygowana; podana temperatura topnienia jest temperaturą dla materiału sporządzonego tak jak opisano;
/iii/ wszystkie produkty były zasadniczo czyste w oznaczeniu TLC i miały zadawalające dane magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) oraz dane mikroanalityczne;
/iv/ wydajności podano wyłącznie w celu zilustrowania;
/v/ symbole chemiczne mają ich zwykłe znaczenie; stosowano również następujące skróty: t.t. (temperatura topnienia), ml/mililitr, g (gramy), i /vi/ dane NMR podane są w postaci wartości delta w częściach na miliom (ppm) w stosunku do trimetylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, oznaczone przy 300 MHz przy użyciu d6-sulfotlenku dimetylu jako rozpuszczalnika; stosowano tradycyjne skróty dla określenia kształtu sygnału;
/vu/ widma masowe (MS) oznaczono energią elektronową 70 elektronowoltów sposobem chemicznej jonizacji przy użyciu bezpośrednio wystawionej sondy; podano tylko masę macierzystą.
169 716
Przykład. 9-/3-Cyjanofenylo/-3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-/2H,5H/akrydynodion. Mieszaną mieszaninę 3-cyjanobenzaldehydu (1,48 g), 1,3-cykloheksanodionu (2,53 g) i octanu amonu (1,24 g) w etanolu (20 ml) ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę przelano do wody i odebrano żółte ciało stałe, które wysuszono pod próżnią otrzymując tytułowy akrydynodion (3,22 g); t.t. 285-288°C; NMR: 1,80-1,93 (m, 4), 2,19-2,22 (m, 4), 2,50-2,54 (m, 4), 4,91 (s, 1), 7,37-7,42 (m, 1), 7,48-7,54 (m, 3), 9,55 (s, 1); MS: m/z = 3,19 (M + 1).
Analiza dla C20H ibN 2O 2:
Obliczono: C 75,41; H 5,71; N 8,80
Oznaczono: C8 75,27; H 5,66; N 8,,77.
169 716
WZÓR 1
CHO
CN
WZÓR 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania 9-/3-cyjanofenylo/-3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-/2H,5H/akiydynodionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że 3-cyjanobenzaldehyd lub jego acetal hemiacetal poddaje się reakcji z amoniakiem lub solą amonową i 1,3-cykloheksanodionem.
PL92296229A 1991-10-21 1992-10-20 Sposób wytwarzania 9-(3-cyjanofenylo)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-(2H,5H)akrydynodionu PL PL PL PL169716B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919122305A GB9122305D0 (en) 1991-10-21 1991-10-21 Therapeutic agents
GB929213538A GB9213538D0 (en) 1992-06-25 1992-06-25 Therapeutic agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL296229A1 PL296229A1 (en) 1993-10-04
PL169716B1 true PL169716B1 (pl) 1996-08-30

Family

ID=26299722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92296229A PL169716B1 (pl) 1991-10-21 1992-10-20 Sposób wytwarzania 9-(3-cyjanofenylo)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-(2H,5H)akrydynodionu PL PL PL

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5258390A (pl)
EP (1) EP0539153B1 (pl)
JP (1) JP3157924B2 (pl)
KR (1) KR930007907A (pl)
AT (1) ATE152103T1 (pl)
AU (1) AU659500B2 (pl)
CA (1) CA2080950A1 (pl)
CZ (1) CZ317592A3 (pl)
DE (2) DE69219271T2 (pl)
FI (1) FI924744L (pl)
GB (1) GB9220570D0 (pl)
HU (1) HUT65626A (pl)
IL (1) IL103478A0 (pl)
MY (1) MY106661A (pl)
NO (1) NO178696C (pl)
NZ (1) NZ244822A (pl)
PL (1) PL169716B1 (pl)
TW (1) TW223061B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
EP0539154B1 (en) 1991-10-21 1997-12-29 Zeneca Limited Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents
US5455253A (en) * 1992-10-20 1995-10-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
GB9318935D0 (en) * 1992-10-20 1993-10-27 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9310069D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9407432D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivative
AU5090796A (en) 1995-03-03 1996-09-23 Algos Pharmaceutical Corporation Use of dextromethorphan or dextrorphan for the treatment of urinary incontinence
GB9707695D0 (en) * 1996-08-07 1997-06-04 Hoffmann La Roche Tricyclic dione derivatives
US7030096B1 (en) * 1997-02-13 2006-04-18 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of enhancing relaxation of penile smooth muscle by introduction of DNA encoding maxi-K potassium channel protein
AU1459500A (en) * 1998-10-28 2000-05-15 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and methods of use
US6642222B2 (en) 1998-10-28 2003-11-04 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
US6191140B1 (en) * 1998-10-28 2001-02-20 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
US6518279B2 (en) 1999-03-04 2003-02-11 Abbott Laboratories Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers
US6348486B1 (en) * 2000-10-17 2002-02-19 American Home Products Corporation Methods for modulating bladder function
US20020183395A1 (en) 2001-04-04 2002-12-05 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
EP1688141A1 (en) 2005-01-31 2006-08-09 elbion AG The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome
WO2006133193A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 American Medical Systems Research Corporation Injection guidance system and method
AU2007215005A1 (en) 2006-02-10 2007-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel tricyclic dihydropyrazines as potassium channel openers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454577A (en) * 1965-11-09 1969-07-08 Hoffmann La Roche 4-(1,2,3,4,5,6,7,8 - octahydro - 1,8 - dioxo-9-acridanyl) - benzenesulfonamide and derivatives
DE2003148A1 (de) 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
DE2018738A1 (en) * 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi
US4021434A (en) * 1972-01-22 1977-05-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
DE2242106A1 (de) * 1972-08-26 1974-03-21 Agfa Gevaert Ag Lichtempfindliches photographisches material
DE2718130C2 (de) * 1977-04-23 1979-05-17 Du Pont De Nemours (Deutschland) Gmbh, 4000 Duesseldorf lichtempfindliches Aufzeichnungsmaterial
US4546186A (en) * 1983-12-14 1985-10-08 American Home Products Corporation 1,4,5,6,7,8-Hexahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-thiazolyl)-3-quinoline carboxylic acid 2-methyl(phenylmethyl)amino ethyl ester and pharmaceutically acceptable salts

Also Published As

Publication number Publication date
GB9220570D0 (en) 1992-11-11
CZ317592A3 (en) 1993-05-12
FI924744A0 (fi) 1992-10-20
DE69219271T2 (de) 1997-08-07
JP3157924B2 (ja) 2001-04-23
HU9203288D0 (en) 1992-12-28
AU2713992A (en) 1993-04-22
NZ244822A (en) 1994-10-26
MY106661A (en) 1995-07-31
JPH05201986A (ja) 1993-08-10
DE69219271D1 (de) 1997-05-28
DE69223736D1 (de) 1998-02-05
NO924066L (no) 1993-04-22
CA2080950A1 (en) 1993-04-22
AU659500B2 (en) 1995-05-18
ATE152103T1 (de) 1997-05-15
NO924066D0 (no) 1992-10-20
EP0539153A1 (en) 1993-04-28
EP0539153B1 (en) 1997-04-23
FI924744A7 (fi) 1993-04-22
FI924744L (fi) 1993-04-22
NO178696C (no) 1996-05-15
PL296229A1 (en) 1993-10-04
KR930007907A (ko) 1993-05-20
DE69223736T2 (de) 1998-05-07
HUT65626A (en) 1994-07-28
IL103478A0 (en) 1993-03-15
NO178696B (no) 1996-02-05
US5258390A (en) 1993-11-02
TW223061B (en) 1994-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169716B1 (pl) Sposób wytwarzania 9-(3-cyjanofenylo)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-(2H,5H)akrydynodionu PL PL PL
Eckel et al. Area postrema mediates the formation of rapid, conditioned palatability shifts in lithium-treated rats.
US5340819A (en) Method for treating urinary incontinence using 9-(3-nitrophenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-1,8-(2H,5H) acridinedione
RS50083B (sr) N-/2-hidroksi-3-(1-piperidinil) propoksi/piridin-1-oksid- 3-karbo ksimidoil hlorid i njegova upotreba u tretiranju insulinske rezistencije
US4748181A (en) Method for treating hypertension with nicotine
JPS6217972B2 (pl)
FI90545C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi
WO2009035307A2 (en) Novel compounds, process for preparing the same, and composition comprising the same for inhibiting pain
JP2000513341A (ja) 血管拡張剤を使用する肝疾患および類似の徴候の治療法
JP2004523559A (ja) 過敏性腸症候群および機能性胃腸症の治療方法
US7354949B2 (en) Therapeutic agent for bladder irritative symptoms associated with benign prostatic hyperplasia
RU2079492C1 (ru) Производное 1,8-акридиндиона, фармацевтическая композиция для релаксации мочевого пузыря, вещество, релаксирующее мочевой пузырь, способы получения (варианты)
JP2025536344A (ja) ｓＧＣ刺激剤でのミトコンドリア疾患の処置
JPH02108688A (ja) キノリン化合物
TW201113525A (en) Methods for diagnosing diabetes and determining effectiveness of treatments
CN112209834B (zh) 一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途
KR20180005618A (ko) 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2404974C2 (ru) БРОМИД 1-(β-ФЕНИЛЭТИЛ)-4-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ (МТ), ОБЛАДАЮЩИЙ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫМ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ, АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ, АНТИОКСИДАНТНЫМ, ПРОТЕИНСИНТЕТИЧЕСКИМ И ЭНЕРГОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
CN110913863B (zh) 包含表二硫二氧代哌嗪化合物或其衍生物或其药学上可接受的盐、用于预防或治疗肺动脉高压的药物组合物
KR102091730B1 (ko) 에피디티오디옥소피페라진 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 폐동맥고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US5032601A (en) Venous extensibility improving and cardiac hypertrophy suppressant agent containing a dihydropyridine compound
HU196308B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component
CN107088189B (zh) 卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途
SU1098521A3 (ru) Способ получени производных хиназолина или их солей
CN114409610A (zh) 噁二唑衍生物及其制备方法和用途