PL169757B1 - i jego soli w postaci izomerycznej PL PL PL PL PL PL - Google Patents

i jego soli w postaci izomerycznej PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169757B1
PL169757B1 PL91292764A PL29276491A PL169757B1 PL 169757 B1 PL169757 B1 PL 169757B1 PL 91292764 A PL91292764 A PL 91292764A PL 29276491 A PL29276491 A PL 29276491A PL 169757 B1 PL169757 B1 PL 169757B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
dihydroxy
salt
compound
preparation
Prior art date
Application number
PL91292764A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292764A1 (en
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4040026A external-priority patent/DE4040026A1/de
Priority claimed from IT002125A external-priority patent/ITMI912125A1/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL292764A1 publication Critical patent/PL292764A1/xx
Publication of PL169757B1 publication Critical patent/PL169757B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Valve Device For Special Equipments (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionego kwasu pirydylodihydroksy-heptenowego o wzorze 1 i jego soli korzystnie sodowych, potasowych, magnezowych i amonowych, w postaci izomerycznej, znamienny tym, ze najpierw racemiczne estry o wzorze 2, w którym R 1 oznacza rodnik C1 -C4 -alkilowy lub benzylowy, za pomoca /+/- lub /-/-enan- cjomery cznej aminy o wzorze 3, w którym R2 oznacza ewentualnie podstawiony grupa hy- droksylowa rodnik C 1 -C4-alkilowy, a R oz- nacza atom w odoru, chlorow ca, grupe C1 -C4-alkilowa lub C1 -C4-alkoksylowa, prze- prowadza sie w odpowiednie diastereomerycz- ne amidy o wzorze 4, w którym R2 i R3 maja zn aczen ie w yzej podane, d ia stereo i- zomeryczne amidy rozdziela sie na poszcze- gólne diastereomery droga chromatografii lub krystalizacji i nastepnie czyste diaste- reomeryczne amidy poddaje sie hydrolizie do enancjomerycznie czystych produktów. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego i jego soli w postaci izomerycznej. Związki te mogą być stosowane jako środki lecznicze.
Wiadomo, że pochodne laktonowe wyodrębnione z hodowli grzybów są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HNG-CoA-reduktaza) Mevinolin, europejski opis patentowy EP 22 478, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 231 938).
Wiadomo ponadto, że podstawione pirydyną kwasy dihydroksyheptenowe są inhibitorami HNG-CoA-reduktazy (europejskie opisy patentowe EP 325 139, EP 307 342, EP 306 929).
Związki przedstawione w opisie patentowym EP 325 130 wzorem ogólnym teoretycznie obejmują swym zakresem związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku. Jednak w powyższym opisie nie ujawniono tej konkretnej grupy związków o wzorze 1, które stanowią pirydynę o specyficznym układzie podstawników, którym jest kombinacja
169 757 podstawnika metoksy-metylowego w pozycji 5 i kwasu karboksylowego (ewentualnie w postaci soli) w pozycji 3.
Związki te zupełnie nieoczekiwanie wykazują znacznie wyższą aktywność i są bez porównania silniejszymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy niż nawet najbardziej strukturalnie zbliżone związki ujawnione w opisie EP 325 130. Poniżej podano dane porównawcze potwierdzające ten fakt.
Stwierdzono, że podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy o wzorze 1 oraz jego sole w postaci izomerycznej, wykazują lepsze działanie hamujące wobec HNG-CoA-reduktazy i w związku z tym powodują niespodziewanie dobre obniżenie poziomu cholesterolu we krwi.
Zgodnie z wynalazkiem podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy może występować w postaci soli. Na ogół bierze się pod uwagę sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.
W ramach niniejszego wynalazku korzystne jest wytwarzanie soli fizjologicznie dopuszczalnych. Fizjologicznie dopuszczalnymi solami podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksyheptenowego mogą być sole metali lub amonu. Korzystnie wymienia się sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe oraz sole amonowe wywodzące się od amoniaku lub amin organicznych, takich jak np. metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, di- lub trietyloamina, diizopropyloamina, di- lub trietanoloamina, dicykloheksyloamina. arginina, lizyna lub etylenodiamina. Szczególnie korzystne są sole sodowe i potasowe.
Podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy orazjego sole mają dwa asymetryczne atomy węgla, a mianowicie obydwa atomy węgla, z którymi związane są grupy hydroksylowe, i w związku z tym mogą występować w różnych postaciach stereochemicznych. I tak związki te w zależności od względnego położenia grup hydroksylowych mogą występować w konfiguracji erytro o wzorze 5 lub w konfiguracji treo o wzorze 6. Korzystna jest konfiguracja erytro.
Zarówno pośród związków o konfiguracji treo, jak i konfiguracji erytro występują znów każdorazowo dwa enancjomery, a mianowicie izomer 3R,5S względnie izomer 3S,5R (postać erytro) oraz izomer 3R,5R i izomer 3S,5S (postać treo).
Korzystne są 3R,5S/3S,5R-racematy oraz 3R,5S-enancjomer.
Ponadto substancje według wynalazku ze względu na obecność podwójnego wiązania mogą występować w konfiguracji E lub w konfiguracji Z. Korzystne są związki o konfiguracji E.
Szczególnie korzystne są /+/-enancjomery podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksyheptenowego w erytro-/E/-konfiguracji oraz jego sole.
Podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy o wzorze 1 oraz jego sole w postaci izomerycznej, wytwarza się w ten sposób, że najpierw racemiczne estry o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik Ci-C4-alkilowy lub benzylowy za pomocą/+/-lub/---enancjomerycznej aminy o wzorze 3, w którym R2 oznacza rodnik C)-C4-alkilowy ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową, a R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-C4-alkilową lub Ci-C4-alkoksylową, przeprowadza się w odpowiednie diastereomeryczne amidy o wzorze 4, w którym r2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, mieszaninę diastereomerycznych amidów rozdziela się na poszczególne diastereomery drogą chromatografii lub krystalizacji i następnie czyste diastereomeryczne amidy poddaje się hydrolizie do czystych produktów enancjomery cznych.
Proces ten jest bliżej wyjaśniony na podanym na rysunku schemacie.
Reakcję estrów o wzorze 2 z enancjomerycznie czystymi aminami o wzorze 3 do diastereomerycznych amidów o wzorze 4 prowadzi się na ogół w obojętnych rozpuszczalnikach.
Jako rozpuszczalniki stosuje się tu rozpuszczalniki organiczne zwykle stosowane w procesie amidowania, korzystnie etery, takie jak eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran, albo chlorowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu lub chloroform, albo dimetyloformamid. Szczególnie korzystnie stosuje się jednak odpowiednią aminę o wzorze 3 w nadmiarze, ewentualnie z tetrahydrofuranem lub dioksanem jako rozpuszczalnikiem.
Proces prowadzi się na ogół w temperaturze 0-100°C, korzystnie 20-80°C.
Reakcję prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym, można jednak też prowadzić proces przy podciśnieniu lub nadciśnieniu.
169 757
Podczas reakcji okazało się korzystne stosowanie aminy bezpośrednio jako rozpuszczalnika w bardzo dużym nadmiarze, albo w przypadku stosowania dalszego rozpuszczalnika w nadmiarze wynoszącym do 1O-krotnej ilości.
Hydrolizę diastereomerycznych amidów o wzorze 4 prowadzi się znanymi metodami, na przykład drogą traktowania amidów zasadami lub kwasami w obojętnych rozpuszczalnikach.
Jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się tu wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. Jako rozpuszczalniki organiczne korzystnie stosuje się alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, albo etery, takie jak eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran. Szczególnie korzystnie stosuje się wodę oraz mieszaniny wody z alkoholem.
Jako kwasy do hydrolizy amidów stosuje się zwykłe kwasy nieorganiczne lub organiczne. Korzystnie stosuje się kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy oraz kwas metanosulfonowy lub kwas toluenosulfonowy.
Jako zasady do hydrolizy amidów stosuje się zwykłe zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu lub potasu albo metanolan lub etanolan sodu lub potasu albo węglan sodu lub potasu.
Hydrolizę amidów w przypadku fenyloetyloamidów prowadzi się korzystnie w etanolowym roztworze kwasu solnego, a w przypadku fenyloglicynoloamidów za pomocą ługu sodowego, ewentualnie w obecności alkoholu.
Hydrolizę diastereomerycznych amidów o wzorze 4 prowadzi się na ogół w temperaturze 0-150°C, korzystnie 20-100°C.
Hydrolizę amidów prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym, można jednak też prowadzić proces przy podciśnieniu lub nadciśnieniu.
Enancjomerycznie czyste sole o wzorze 1 można ponadto wytwarzać przez rozdzielanie odpowiednich racematów według znanych metod chromatograficznych.
Stosowane jako substancje wyjściowe aminy o wzorze 3 są znane albo możnaje wytwarzać według znanych metod. Korzystnie stosuje się aminy o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R~ oznacza rodnik metylowy lub hydroksymetylowy.
Diastereometyczne amidy o wzorze 4 są nowe. Są one cennymi produktami pośrednimi do wytwarzania enancjomerycznie czystego podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego i jego soli.
Podstawiony kwas pirydylo-dihydroksy-heptenowy, jego sole oraz postacie izomeryczne posiadają cenne, przewyższające stan techniki właściwości farmakologiczne. Są one wysoko aktywnymi .inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu AHiGM-CoA/reduktazy i w związku z tymi inhibitorami biosyntezy cholesterolu. Można je wobec tego stosować do leczenia hiperlipoproteinemii lub stwardnienia tętnic. Te substancje czynne powodują również obniżenie zawartości cholesterolu we krwi.
Farmakologiczne działanie tych związków określono za pomocą następujących testów:
(A) Oznaczanie aktywaotci enzymu prowapri się w sposób zmóbyfikowany wadług G.C. Ness i in., Archives of Biochemistry and Biophysiys 197.493-499 (1979). Samcom szczura Rico (waga ciała 300-400 g) podaje się przez 11 dni karmę ze sproszkowanej alt-ominy, do której dodano 40 g cholestyramidy na kg karmy. Po dekapitacji zwierzętom pobiera się wątrobę i przenosi na lód. Wątroby rozdrabnia się i w homogenizatorze Potter-Elvejem 3-krotnie homogenizuje w 3 objętościach 0,1 m sacharozy, 0,05 m KCl, 0,04 m KxHy fosforanu (mieszanina K2HPO4 i KH2PO4 o wartości pH 7,2), 0,03 m kwasu etclenodiaminotetraoctowego, 0,002 m ditiotreitu /SPE/-buforu (bufor sacharoza-fosforan-kwas etclenodiαminotetraoctowy) o wartości pH 7,2. Następnie odwirowuje się w ciągu 15 minut i osad odrzuca. Ciecz znad osadu poddaje się sedymentacji w ciągu 75 minut przy 100 000 g. Osad roztwarza się w 1/4 objętości buforu SPE, ponownie homogenizuje i następnie ponownie wiruje w ciągu 60 minut. Osad roztwarza się w 5-krotnej ilości w stosunku do swej objętości buforu SPE, homogenizuje i w temperaturze -78°C zamraża i przechowuje (roztwór enzymu).
Dla przeprowadzenia testu testowane związki (względnie Mevinolid jako substancję porównawczą) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie z dodatkiem 5% objętościowych 1 n NaOH i w ilości 10 μl w różnych stężeniach wprowadza do testu enzymatycznego. Test rozpoczyna się po 20 minutach wstępnej inkubacji związków z enzymem w temperaturze 37°C.
169 757
Testowana próba wynosiła 0,380 ml i zawierała 4 pmole 6-fosforanu glukozy, 1,1 mg albuminy z surowicy wołowej, 2,1 gmoli ditiotreitu, 0,35 μmoli NADP (β-nikotynoamido-adenino-dinukleotydo-fosforan), 1 jednostkę dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy, 35 pmoli KxHy-fosforanu o wartości pH 7,2 20 pl preparatu enzymowego i 56 nmoli 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (glutary 1-3- 14C) 100 000 dpm.
Mieszaninę poddaje się inkubacji w ciągu 60 minut w temperaturze 37°C i zatrzymuje reakcję przez dodanie 300 pl 0,25 m HCl. Następnie inkubację prowadzi się dalej w ciągu 60 minut w temperaturze 37°C, po czym odwirowuje i 600 pl cieczy znad osadu przenosi na kolumnę 0,7 x 4 cm wypełnioną 5-chlorkowym wymieniaczem anionowym o uziamieniu odpowiadającemu nr sita 100-200. Kolumnę przemywa się 2 ml wody destylowanej i eluat wraz z wodą z przemywania zadaje 3 ml cieczy scyntylacyjnej i poddaje liczeniu w liczeniu scyntylacyjnym. Wartości IC50 określa się drogą intrapolacji przez naniesienie procentowego hamowania wobec stężenia związku w teście. Dla określenia względnej mocy hamującej wartość IC50 substancji porównawczej Mevinolin przyjmuje się za 100 i porównuje z równocześnie oznaczoną wartością IC50 związku testowego.
(B) Działanie obnieające poziom cholesterolu er surowicy dla badanych związzu oznaczz się cc wartościach cholesterolu we krwi psów w wielotygodniowych doświadczeniach karmienia. W tym celu badaną substancję podaje się w ciągu kilku tygodni raz dziennie w postaci kapsułki zdrowym psom Beagle wraz z karmą per os. Do karmy dodaje się ponadto w czasie całego okresu doświadczalnego, to jest przed, w czasie i po okresie podawania badanej substancji, cholestyraminę w ilości 4 g/100 g karmy 9 jako uokwestract kwasu żółciowego. Dwa razy w tygodniu psom pobiera się żylną krew i oznacza enzymatycznie poziom cholesterolu w surowicy za pomocą handlowego zestawu do testowania. Wartości cholesterolu w surowicy w okresie aplikowania porównuje się z wartościami cholesterolu w surowicy przed okresem aplikowania (próba kontrolna).
Poniżej podano zestawienie porównania właściwości farmakologicznych związków wybranych sposobem według wynalazku z właściwościami znanych z europejskiego opisu patentowego nr 325 130, to jest znanych związków o najbardziej zbliżonej strukturze. Z zestawieniem tego wynika, że związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują nieoczekiwanie znacznie wyższą aktywność hamującą niż związki znane.
Związki poddawano testom metodą (A), opisaną powyżej.
Związek Względna aktywność
o wzorze 13 z przykładu 161 EP 325 130 20
o wzorze 14 z przykładu 61 EP 325 130 50
o wzorze 15 wytwarzany według wynalazku 110
Testy porównawcze przeprowadzano stosując wolne kwasy, które jednak w warunkach prowadzenia testu, tj. w środowisku zasadowym, zwłaszcza NaOH, natychmiast przekształcają się w odpowiednie sole. W związku z tym, nie ma różnicy między aktywnością wolnych kwasów i ich soli.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do sporządzania preparatów farmaceutycznych, zawierających obok obojętnych, nie toksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i nośników jeden lub więcej związków o ogólnym wzorze 1, albo składających się z jednej lub więcej substancji czynnych o wzorze 1.
Substancje czynne o wzorze 1 powinny występować w tych preparatach w stężeniu 0,1-99,5% wagowych, korzystnie 0,5-95% wagowych całej mieszaniny.
Obok substancji czynnych o wzorze 1 preparaty farmaceutyczne mogą zawierać również inne farmaceutyczne substancje czynne.
169 757
Wymienione preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w znany sposób, na przykład przy użyciu jednego łub kilku dodatków pomocniczych lub nośników.
Na ogół okazało się korzystne podawanie substancji czynnych o wzorze 1 w łącznej ilości około 0,1-100 pg/kg wagi ciała, korzystnie około 1-50 pg/kg wagi ciała w ciągu 24 godzin, ewentualnie w postaci kilku dawek pojedynczych, w celu uzyskania żądanego efektu.
Można się jednak okazać korzystne odstąpienie od wymienionych ilości w zależności od rodzaju i wagi ciała leczonego obiektu, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju i stopnia schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu podawania oraz od czasu i odstępu podawania.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Przykład I. 3R,5S-/+/-erytro-/E/-7-[4-/4-fluorofenylo/-2,6-diizopropylo-5-metoksymetylo-pirydylo-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoan sodu o wzorze 7 oraz
Przykład II. 3S,5R-/-/-erytro-/E/-7-[4-/4-fluorofenylo/2,6-diizopropylo-5-metoksymetvlo-pirydyło-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoan sodu o wzorze 8
Wariant A - rozdzielanie racematu za pomocą R-/+/-fenyloetyloaminy
a) wytwarzanie i rozdzielanie diastereomerycznych fenyloetyloamidów, a mianowicie diastereomeru A1 o wzorze 9 i diastereomeru B1 o wzorze 10
4,7 g (10 m mol i) erytro-rE/-4-/E-fluorofenylo/-n,6-diiz6propy]o-5-metoksymetylo piyyoylo-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoanu metylu rozpuszcza się w 20 ml Rf/+/-fynEl->etElyammy i w ciągu 72 godzin ogrzewa do temperatury 40°C. Roztwór reakcyjny wylewa się do 150 ml wody i wartość pH w roztworze nassawia się na l za pomocą l N kwasu solnego. Następnńe kiikakro-nie ekstrahuje się eterem. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Po wstępnym oczyszczaniu na żelu k-zemiynkywEm 63-200 p z zastosowaniem jako środka rozwijającego octanu etylu/ety-u naftywegy 4/6 do 6/4 prowadzi się rozdzielanie na gotowej kolumnie 15 p z zastosowaniem jako środka rozwijającego octanu etylu/eteru naftowego 1 /1.
Wydajność: 2,1 g diatiereymeru A1 (37,4% wydajności teoretycznej) i 1,5 g diastereyme-u B1 (26,6% wydajności iey-eiycznej).
Dane fizykochemiczne diatie-eoizymeru A1 i B1:
Związek Rf/
Diastereoizomer A1 0,32 octan etylu: eter naftowy =1:1
Diasie-eyizyme- B1 0,28 octan etylu: eter naftowy =1:1
b) wytwarzanie enancjomerycznie czystych soli sodowych (przykłady I/II)
2,1 g (3,7 mmoli) diasie-eymeru A1 rozpuszcza się w 70 ml 15% etanolu i po dodaniu 13 ml 1 n kwasu sylnegy ogrzewa w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu roztwór znad osadu przesącza się, a pyzotiałyść kilkakrotnie miesza z etanolem. Połączone roztwory etanolowe zatęża się, a pyzytiałyść roztwarza w 50 ml wody i 50 ml dichlorometanu. Za pomocą 1 n kwasu sylnegy w roztworze nastawia się wartość pH na 3,5, po czym roztwór kilkakrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Połączone roztwory organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pyzysiałyść roztwarza się w 50 ml tetrahydrofuranu/wody 1/1 i za pomocą 1 n ługu sydowegy nastawia wartość pH w roztworze na 7,5. Tei-ahydrofu-an odparowuje się na wyparce rotacyjnej, aytrzymanE jako pozostałość wodny roztwór poddaje się liofilizacji. Surowy liofilizat oczyszcza się na RP 18, stosując jako środek rozwijający acetonitryl/wodę 30/70. Po wymrażaniu frakcji produktów otrzymuje się 850 mg (48% wydajności teoretycznej) /+/-enancjomeru soli sodowej z przykładu I.
‘H-NMR /DMSO-d6/: 5/ppm/ = 1,0 /m,1H/, 1,23 /d,6H/, 1,28 /d,6H/, 1,3 /m,1H/, 1,75 /dd, 1H/, 1,98 /dd,1H/, 3,07 /s,3H/, 3,2-3,4/m,3H/, 3,52/m,1H/, 4,02/m,2H/, 5,28 /dd,1H/, 6,17 /d,1H/, 7,1-7,3 /m,4H/.
Sk^^calność właściwa /EtOH/ : / α/ϋ20 = 24,1° /c=1,0/.
Z 1,5 g /2,6 mmoli/ diastereomeru B1 otrzymuje się w sposób wyżej opisany 800 mg /61,5% wydajności teoretycznej/ /7-enancjoIoerEcznej soli sodowej (przykład II).
Skręcalność właściwa /EtOH/: / α/ϋ2 =-23,2° /c=1,0/.
Wariant B - rozdzielanie racematu za pomocą S-/+/- fenylyglicynolu
169 757
a) wytwarzanie diastereomerycznych fenyloglicynoloamidów, a mianowicie diastereomeru A2 o wzorze 11 i diastereomeru B2 o wzorze 12
418 g (0,88 mola) erytro-/E/-7-[4-/4-fluorofenylo/-2,6-diizopropylo-5-metoksymetylo-pirydylo-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoanu metylu i 360 g (2,6 moli) S-/+/-fenyloglicynolu rozpuszcza się w 1 litrze absolutnego tetrahydrofuranu i ogrzewa w ciągu 96 godzin do temperatury 50°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 1 litr wody, w roztworze nastawia się wartość pH na 4 za pomocą 5 n kwasu solnego i 3-krotnie ekstrahuje porcjami po 400 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemywa się 400 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża na wyparce rotacyjnej. Pozostałość w ilości 500 g surowego produktu rozdziela się wstępnie na kolumnie w dwóch porcjach, stosując każdorazowo około 1,8 kg żelu krzemionkowego, a jako środek rozwij ający octan eiylu/etcr naftowy 8/2. Otreymuje się 350 g wstępnie oczyszczonego surowego produktu, który prawie całkowicie składa się z obydwu diastereomerycznych amidów. Wstępnie oczyszczony surowy produkt rozdziela się w 7 porcjach po 50 g na kolumnie z żelem krzemionkowym (kolumna Buchi, o długości 63 cm, średnicy 7 cm, żel krzemionkowy 20 μ, zadawanie próbki ponad 100 ml).
Wydajność: 195 g (38,2% wydajności teoretycznej) diastereomeru A2. Diastereomer B2 nie zostaje wyodrębniony w postaci czystej, jednak przy przepłukiwaniu kolumn odzyskuje się go jako surowy produkt do ewentualnego późniejszego zastosowania.
Dane fizykochemiczne diastereoizomeru A2 i B 2:
Związek Rf Rozpuszczalnik
Diastereoizomer A2 0,37 octan etylu: eter naftowy = 1:1
Diastereoizomer B2 0,22 octan etylu: eter naftowy =1:1
b) wytwarzanie enancjomerycznie czystych soli sodowych (przykład I/II)
195 g (0,34 mola) diastereomerycznie czystego amidu A2 rozpuszcza się w 1 litrze analitycznie czystego etanolu i po dodaniu 1,2 litra 1 n ługu sodowego ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór znad osadu dekantuje się, a oleistą pozostałość 3-krotnie miesza się z 50 ml analitycznie czystego etanolu. Roztwory łączy się i zatęża. Pozostałość roztwarza się w 500 ml wody i 500 ml chlorku metylenu i w roztworze nastawia wartość pH na 3,5 za pomocą 1 n kwasu solnego. Następnie fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną 3-krotnie ekstrahuje porcjami po 400 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu i roztwór rozcieńcza 500 ml wody. Następnie za pomocą 1 n ługu sodowego nastawia się wartość pH 7,5 tetrahydrofuran odciąga się na wyparce rotacyjnej, a otrzymany jako pozostałość wodny roztwór poddaje się liofilizacji.
Otrzymuje się 142 g surowego liofilizatu, który w celu odsolenia w 27 porcjach po 5 g i 2 porcjach po 3,5 g poddaje się dalszemu oczyszczaniu i odsalaniu na kolumnie RP 18 /o długości 40 cm, średnicy 3 cm, żel krzemionkowy RP 18, 30 μ, środek rozwijający acetonitryl/woda 30/70/. Wszystkie frakcje produktu łączy się, acetonitryl odciąga na wyparce rotacyjnej, a wodną pozostałość poddaje liofilizacji.
Wydajność: 102 g /62,5% wydajności teoretycznej) /+/-enancjomerycznej soli sodowej (przykład I).
169 757
WZÓR 1
WZÓR 3
169 757
WZÓR 6
169 757
WZÓR 9
169 757
F
WZÓR 11
WZÓR 12
169 757
Wzór 15
169 757
ZE
Z
SCH EMAT (ι1
169 757
SCHEM AT (2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (5)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania podstawionego kwasu pirydylodihydroksy-heptenowego o wzorze 1 i jego soli korzystnie sodowych, potasowych, magnezowych i amonowych, w postaci izomerycznej, znamienny tym, że najpierw racemiczne estry o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy lub benzylowy, za pomocą /+/- lub /-/-enancjomerycznej aminy o wzorze 3, w którym R2 oznacza ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową rodnik C1-C4-alkilowy, a R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CrC4-alkilową lub C1-C4-alkoksylową, przeprowadza się w odpowiednie diastereomeryczne amidy o wzorze 4, w którym r2 i r3 mają znaczenie wyżej podane, diastereoizomeryczne amidy rozdziela się na poszczególne diastereomery drogą chromatografii lub krystalizacji i następnie czyste diastereomeryczne amidy poddaje się hydrolizie do enancjomerycznie czystych produktów.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego o wzorze 1 i jego soli w konfiguracji erytro, jako związek o wzorze 3 stosuje się /+/-anancjomeryczną aminę.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /+/-enancjomeru podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego o wzorze 1 i jego soli, po reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, w których to wzorach symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1, wyodrębnia się diastereoizomer A otrzymanego amidu, który następnie przeprowadza się w enancjomerycznie czystą sól.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /+/-enancjomeru podstawionego kwasu pirydylo-dihydroksy-heptenowego i jego soli w konfiguracji erytro jako związek o wzorze 3 stosuje się /+/-enancjomeryczną aminę, po czym wyodrębnia się diastereoizomer A otrzymanego amidu, który następnie przeprowadza się w enancjomerycznie czystą sól.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3R,5S-/+/erytro-/E/-7-[4-/4-fluorofenylo/2,6-diizopropylo-5-metoksymetylo-pirydylo-3]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoanu sodu poddaje się reakcji eryti^c^-/iEZ-[[4^//4^i^lł^(^^ol^f^r^}^ll^/'-2,6-diizopropylo-5-metoksymetylo-pirydylo-]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoan metylu z R-/+/-fenyloetyloaminą, otrzymane diastereoizomeryczne amidy rozdziela się chromatograficznie, po czym czysty diastereoizomeryczny amid hydrolizuje się, otrzymując /+/-enancjomer soli sodowej.
PL91292764A 1990-12-14 1991-12-13 i jego soli w postaci izomerycznej PL PL PL PL PL PL PL169757B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4040026A DE4040026A1 (de) 1990-12-14 1990-12-14 Substituierte pyridyl-dihydroxy-heptensaeure und deren salze
IT002125A ITMI912125A1 (it) 1991-07-31 1991-07-31 Acidi piridil-diidrossi-eptenoici sostituiti e loro sali

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292764A1 PL292764A1 (en) 1992-08-24
PL169757B1 true PL169757B1 (pl) 1996-08-30

Family

ID=25899340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91292764A PL169757B1 (pl) 1990-12-14 1991-12-13 i jego soli w postaci izomerycznej PL PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5177080A (pl)
EP (1) EP0491226B1 (pl)
JP (1) JP2786363B2 (pl)
KR (1) KR100192625B1 (pl)
CN (3) CN1034073C (pl)
AT (1) ATE141261T1 (pl)
AU (1) AU652977B2 (pl)
CA (1) CA2057444C (pl)
CZ (1) CZ282642B6 (pl)
DE (1) DE59108081D1 (pl)
DK (1) DK0491226T3 (pl)
ES (1) ES2091852T3 (pl)
FI (1) FI101069B (pl)
GR (1) GR3020826T3 (pl)
HU (2) HU221293B1 (pl)
IE (1) IE75691B1 (pl)
IL (1) IL100327A (pl)
LU (1) LU90230I2 (pl)
MY (1) MY107492A (pl)
NL (1) NL970033I1 (pl)
NO (2) NO177140C (pl)
NZ (1) NZ240946A (pl)
PL (1) PL169757B1 (pl)
PT (1) PT99776B (pl)
SK (1) SK280115B6 (pl)

Families Citing this family (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
US5677455A (en) * 1994-09-06 1997-10-14 Ube Industries, Ltd. Preparation of 3-oxy-5-oxo-6-heptenoic acid derivatives
WO1997038960A1 (en) 1996-04-16 1997-10-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. D-mannitol and its preparation
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
DE19714343A1 (de) 1997-04-08 1998-10-15 Bayer Ag Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
WO1999067809A1 (en) 1998-06-24 1999-12-29 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
DE19858789A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
ATE401886T1 (de) * 2000-10-12 2008-08-15 Nissan Chemical Ind Ltd Wirkstoffe zur vorbeugung und behandlung von komplikationen im zusammenhang mit diabetes
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
AU2002219175A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of cerivastatin sodium
JO2390B1 (en) 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
DK1385856T3 (da) 2001-04-11 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder
EP1379259A1 (en) 2001-04-18 2004-01-14 Genzyme Corporation Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
GEP20063908B (en) * 2001-10-18 2006-08-25 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
EP1465882B1 (en) * 2001-12-21 2011-08-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Hetrocyclic modulators of nuclear receptors
US7998986B2 (en) * 2001-12-21 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
WO2003096548A2 (de) * 2002-05-14 2003-11-20 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum erzeugen eines sendesignals
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1511467A1 (en) 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
BR0313186A (pt) * 2002-07-23 2005-06-21 Nutrinova Gmbh Agente redutor de colesterol proveniente de fibra alimentar e substâncias redutoras de colesterol
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
ATE469645T1 (de) * 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
AU2003283769A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
US20040254238A1 (en) * 2003-04-07 2004-12-16 Osteoscreen Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
EP1790634A3 (en) * 2003-06-18 2007-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal form and processes for preparing it
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
WO2005065069A2 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
US7396927B2 (en) * 2003-08-28 2008-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
KR20060111898A (ko) 2003-08-29 2006-10-30 교와 가부시키가이샤 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2004288831B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2005051921A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
JP2007512347A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 デューク・ユニバーシティー 緑内障を予防するかまたは治療する方法
CN1894221B (zh) * 2003-12-02 2012-08-08 特瓦制药工业有限公司 用于表征罗苏伐他汀的参照标准品
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
CA2645396A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
EP1702626B1 (en) * 2003-12-30 2011-11-30 Kowa Company, Ltd. Screening method for gamma-secretase inhibitors
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
WO2005079846A1 (ja) * 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Racタンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
JP4728226B2 (ja) 2004-02-25 2011-07-20 興和株式会社 Ｃｄｃ４２タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
WO2005108683A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
AU2005247195A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US20070021346A1 (en) * 2005-05-26 2007-01-25 Ewing William R N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
WO2006017292A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006017357A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
WO2006017692A2 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
KR20070038553A (ko) * 2004-08-06 2007-04-10 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 신규한 스타틴 약제학적 조성물 및 관련된 치료방법
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
CA2584740A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat systems
WO2006054307A2 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
WO2006062876A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
TWI345562B (en) 2005-02-22 2011-07-21 Teva Pharma Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
AU2006302797B2 (en) 2005-03-02 2012-02-02 Merck Canada Inc. Composition for inhibition of cathepsin K
US20080260818A1 (en) * 2005-03-28 2008-10-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled Absorption of Statins in the Intestine
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
MX2008000811A (es) * 2005-07-28 2008-03-18 Squibb Bristol Myers Co Tetrahidro-1h-pitido[4,3-b]indoles substituidos como agonistas y antagonistas del receptor de serotonina.
JP2009515816A (ja) * 2005-08-04 2009-04-16 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド フェノフィブレートおよびスタチンを含んでなる新規調合物、ならびに関連する処置方法
KR20070062996A (ko) * 2005-08-16 2007-06-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정성 로수바스타틴 중간체
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007030302A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-15 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
US20080139457A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-12 Virginia Commonwealth University Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
EP2487154B1 (en) 2005-10-31 2013-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20070238669A1 (en) * 2006-01-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
EP2007804B1 (en) 2006-04-20 2014-06-18 Amgen, Inc Glp-1 compounds
US7659281B2 (en) * 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
EP2021014A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-11 Brystol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
US20100055173A1 (en) * 2006-10-10 2010-03-04 Adel Penhasi Release of statins in the intestine
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
US8546394B2 (en) 2007-04-17 2013-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
WO2009023059A2 (en) 2007-06-01 2009-02-19 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CN101808995A (zh) * 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
JP2011503081A (ja) 2007-11-01 2011-01-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤として有用な非ステロイド性化合物、並びにその使用
US20090163452A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
CN101945853B (zh) 2007-12-21 2014-08-20 配体药物公司 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
KR20110135411A (ko) 2009-03-27 2011-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme HAMMER OF ACT ACTIVITY
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
MY153958A (en) 2009-05-28 2015-04-30 Exelixis Patent Co Llc Lxr modulators
CA2777043C (en) 2009-10-14 2015-12-15 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
CA3002948C (en) 2009-11-13 2020-10-27 Astrazeneca Uk Limited Immediate release tablet formulations
BR112012011274A2 (pt) 2009-11-13 2016-04-12 Astrazeneca Uk Ltd formulação de metformina de massa reduzida e sua combinação
CN102711739B (zh) 2009-11-13 2015-12-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 双层片剂
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EP2558461B1 (en) 2010-04-14 2015-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
WO2011145022A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
RU2596787C2 (ru) 2010-07-09 2016-09-10 БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
US20130210860A1 (en) 2010-10-06 2013-08-15 Kowa Co., Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
TW201242953A (en) 2011-03-25 2012-11-01 Bristol Myers Squibb Co Imidazole prodrug LXR modulators
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
CA2865796A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
US8729092B2 (en) * 2012-09-24 2014-05-20 Terence J. Scallen Rosuvastatin enantiomer compounds
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
TR201908247T4 (tr) 2012-11-20 2019-06-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Sodyum glikoz birlikte taşıyıcı 1 inhibitörleri.
SMT201700595T1 (it) 2012-11-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme Composizioni e metodi per trattare il cancro
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
JP6442475B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｘｒ調節因子
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
RU2692799C2 (ru) 2013-10-08 2019-06-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Ингибиторы цистеинпротеаз катепсинов
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
ES2864079T3 (es) 2014-05-30 2021-10-13 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
US10822411B2 (en) 2014-09-15 2020-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
ES2838925T3 (es) 2015-02-27 2021-07-02 Univ Leland Stanford Junior Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis
KR20170138570A (ko) 2015-04-30 2017-12-15 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 대사 장애를 치료하기 위한 항-aP2 항체 및 항원 결합 물질
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
EP3630185A4 (en) 2017-05-30 2020-06-17 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University TREATMENT OF A NEUROINFLAMMATIONAL DISEASE
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033285A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
KR20210065974A (ko) 2018-09-26 2021-06-04 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
AU2020257397B2 (en) 2019-04-19 2026-02-26 Ligand Pharmaceuticals Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
ES3022307T3 (en) 2019-12-17 2025-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc Prmt5 inhibitors
ES3074517T3 (en) 2019-12-17 2026-07-21 Merck Sharp & Dohme Llc 4-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-3-hydroxypiperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer and sickle cell disease
EP4076460B1 (en) 2019-12-17 2026-01-21 Merck Sharp & Dohme LLC 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer
EP4076459B1 (en) 2019-12-17 2026-04-29 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders
TW202545529A (zh) 2024-02-05 2025-12-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 組合療法
TW202602866A (zh) 2024-03-20 2026-01-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
TW202602886A (zh) 2024-03-20 2026-01-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
TW202539678A (zh) 2024-03-20 2025-10-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
TW202612699A (zh) 2024-05-16 2026-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 組合療法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
PT87929B (pt) * 1987-07-10 1995-03-01 Hoechst Ag Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels

Also Published As

Publication number Publication date
HUT61282A (en) 1992-12-28
NO177140B (no) 1995-04-18
CN1329888A (zh) 2002-01-09
NO177140C (no) 1995-07-26
NO1998025I1 (no) 1998-10-22
CS360291A3 (en) 1992-06-17
FI915854A0 (fi) 1991-12-12
NO914696L (no) 1992-06-15
HU221293B1 (en) 2002-09-28
CN1034073C (zh) 1997-02-19
NZ240946A (en) 1993-09-27
NL970033I1 (nl) 1997-10-01
DK0491226T3 (da) 1997-01-06
PT99776A (pt) 1992-11-30
EP0491226A1 (de) 1992-06-24
IL100327A (en) 1995-12-08
HU211695A9 (en) 1995-12-28
CA2057444C (en) 1998-05-26
CA2057444A1 (en) 1992-06-15
US5177080A (en) 1993-01-05
CN1062350A (zh) 1992-07-01
MY107492A (en) 1995-12-30
KR100192625B1 (en) 2002-02-19
AU652977B2 (en) 1994-09-15
IE75691B1 (en) 1997-09-10
IE914350A1 (en) 1992-06-17
JP2786363B2 (ja) 1998-08-13
CZ282642B6 (cs) 1997-08-13
NO914696D0 (no) 1991-11-29
PT99776B (pt) 1999-05-31
PL292764A1 (en) 1992-08-24
CN1113485A (zh) 1995-12-20
ATE141261T1 (de) 1996-08-15
FI915854A7 (fi) 1992-06-15
DE59108081D1 (de) 1996-09-19
LU90230I2 (fr) 1998-05-18
KR920012035A (ko) 1992-07-25
EP0491226B1 (de) 1996-08-14
AU8961591A (en) 1992-06-18
JPH04308573A (ja) 1992-10-30
ES2091852T3 (es) 1996-11-16
HK1004552A1 (en) 1998-11-27
HU913945D0 (en) 1992-02-28
FI101069B (fi) 1998-04-15
SK280115B6 (sk) 1999-08-06
GR3020826T3 (en) 1996-11-30
CN1092641C (zh) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5177080A (en) Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
AU721257B2 (en) Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
SK282661B6 (sk) Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
CZ286230B6 (cs) Nové xanthinové deriváty a způsob jejich výroby
AU645698B2 (en) 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy
HU189929B (en) Process for preparing 3beta-cholesterol and 3beta-stigmasterol-phosphate derivatives
JPS6113699B2 (pl)
NO149958B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av cykloheksenderivater
JPH0692381B2 (ja) Ｍｂ−５３０ａ誘導体
US5703084A (en) Adenosine deaminase inhibitors
US4743691A (en) 2-halomethyl derivatives of 2-amino acids
EP0640072B1 (en) Derivatives of pyridine as hydroxylase and lyase inhibitors
CZ71398A3 (cs) Způsob přípravy 4-(4-(4-(hydroxydifenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-alfa, alfa-dimethylfenyloctové kyseliny a jejích fosforylovaných derivátů, léčiva, která je obsahují, a jejich použití
RU2026290C1 (ru) 3r,5s-(+)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6- диизопропил-5-метоксиметил-пирид-3-ил]-3,5- диоксигептеновая кислота в эритро-(e)-конфигурации в виде физиологически переносимой соли металла в качестве ингибитора биосинтеза холестерина
US5246922A (en) N6,N6 -disubstituted-cyclic adenosine-3&#39;,5&#39;-monophosphates and pharmacutical compositions
EP0434376A2 (en) Ivermectin derivative compounds and process for preparing the same
US4866206A (en) 2-Halomethyl derivatives of 2-amino acids
JP2816717B2 (ja) （―）２―置換オルニチンの製造方法
EP1748043B1 (fr) Composés 1,1-pyridinyloxycyclopropanamines polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HK1004552B (en) Substituted pyridyl-dihydroxyheptenoic acid and its salts
GB2026471A (en) Dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
GB2271109A (en) Pharmaceutically active substituted alkylamine derivatives
JPH0227344B2 (ja) Suruhonirupiperajinjudotai
JPH04299994A (ja) 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法
JPWO1995031460A1 (ja) キサンチン誘導体の製造法