PL170763B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PLInfo
- Publication number
- PL170763B1 PL170763B1 PL92311557A PL31155792A PL170763B1 PL 170763 B1 PL170763 B1 PL 170763B1 PL 92311557 A PL92311557 A PL 92311557A PL 31155792 A PL31155792 A PL 31155792A PL 170763 B1 PL170763 B1 PL 170763B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group
- substituted
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- -1 C1 -C4 -alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical class C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- WCQUXHMDSKHEPY-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[2,1-b][3]benzazepine Chemical class C1=CN2CC=NC2=CC2=CC=CC=C21 WCQUXHMDSKHEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 abstract description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 abstract 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CGVQNDZUWCSFFT-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanyloxyethane Chemical compound CCO[O] CGVQNDZUWCSFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ANSMHXIZDOWIBA-UHFFFAOYSA-M n-[4-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound [O-]C(=O)NC(C)(C)CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 ANSMHXIZDOWIBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZVMEJXYSDZMDV-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 OZVMEJXYSDZMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYBFFVPONLJLQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN(C(=O)O)C=CC2=CC=CC=C21 BKYBFFVPONLJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHRRVXSPNLRMS-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepine Chemical class C1=CN2CC=CC2=CC2=CC=CC=C21 SCHRRVXSPNLRMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101150059476 SLC44A3 gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=CSC2=NC=CN21 UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania now ych pochodnych im idazo[2,1-b][3]benzazepm y, o w zorze 1 w którym kazda linia kropkowana oznacza niezaleznie ewentualne wiazanie, R 1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C 1 -C4 -alkil lub C1 -C4 -alkoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1 -C4 -alkil lub C 1 -C4 -alkoksyl, R3 oznacza hydroksymetyl, formyl lub hydroksykar- bonyl, R4 oznacza hydroksymetyl, R5 oznacza atom wodoru, C 1 -C4 -alkil lub atom chlorowca, L oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C1 -C6 -alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmujacej grupe hydroksylowa, atom chlorowca, C 1 -C4 - -alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1 -C4 -alkoksykarbonyl, C1 -C4 -alkoksykarbonylo-C1 -C4 -aikoksyl, hydroksykarbonylo-C1 -C4 -alkoksyl, grupe C 1 -C4 -alkoksykarbonyloam inowa, grupe C1 -C4 -alkiloaminokarbonylowa, grupe C1 -C4 -alkiloarnmokarbonyloaminowa, grupe C 1 -C4 -allaloaminotiokarbonyloaminowa, grupe arylo- wa, grupe aryloksylowa 1 grupe arylokaibonylowa, C 1 -C6 -alkil podstawiony zarówno grupa hydroksylowa jak 1 aryloksylowa, C3 -C 6 - Gralkenyl, C3 -C6 -alkenyl podstawiony arylem, w których to grupach kazdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupa cyjanowa, hydioksylowa, C1 -C 4 -alkilem, C1 -C4 -alkoksylein, grupa aminokarbonylowa lub fenylem podstawionym C 1-C4-alkiloksykaibonylem lub grupa hydroksykarbonylowa, lub L oznacza rodnik o w zorze-A lk-Y -H et1 (a-l), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) lub-Alk-H et3 (a-3), w których to wzorach Alk oznacza C1 -C4-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub N H , Het1 , Het2 i Het3 oznaczaja kazdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub lmidazolil, kazdy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami C 1 -C4 -alkilowymi, pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksy-C1 -C4 -alkilem , hydroksykarbonylem, C 1 -C4 -alkoksykarbonylem lub jednym lub dwom a podstawnikami C 1-C4 -alkilow ym i, tiadia- zolil lub oksadiazohl ewentualnie podstawione grupa am inowa lub C1 -C4 -alkilem, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, kazdy ewentualnie podstawiony C1 -C4 -alkilem , C 1 -C 4 -alkoksylem , grupa aminowa, grupa hydroksylowa lub atom em chlorowca; imidazo[4,5-c]pi- rydynyl-2; a Het3 m oze takze oznaczac 4,5-dihydro-5-keto-1H-tetrazolil podstawiony C1 -C4-alkile m, 2-keto-3-oksazohdynyl, 2,3-dihydro-2-ke- to-1H-benzimidazolil-1 lub rodnik o wzorze 2 lub 3, w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub C1 -C4 -alkil, a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2 -CH2 , -S-CH2 -CH2 -CH2 , -CH=CH-CH=C-, -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -, -N (C H 3 )-C(CH3 )=CH - lub -C H =C (CH 3 )-O -; z w ylaczeniem 6 ,1 1-di- hydro-11 -(piperydyny lideno-4)-5H -im idazo[2,1 -b] [3]benzazepiny, jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub postaci stereo- chemicznie izomerycznych, znam ienn y tym , ze zw iazek o wzorze 7, w którym R1 . R2, R5 i L maja w yzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z formaldehydem, ewentualnie w obecnosci mieszaniny kwasu karboksylowego z karboksylanem, 1 ewentualnie dalej utlenia sie zwiazek o w zor z e 1b i 1d do odpowiedniego aldehydu lub kwasu karboksylowego 1 ewentualnie przeksztalca sie zwiazek o wzorze 1 w terapeutycznie czynna nietoksyczna postac soli addycyjnej przez traktowanie kwasem lub zasada, lub przeciwnie, przeksztalca sie sól w w olna zasade lub kwas, traktujac ja odpowiednio, zasada lub kwasem, l/lub wytwarza sie jego postacie izomeryczne stereochemicznie PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1b][3]benzazepiny.
W międzynarodowej publikacji WO 88/03138 opisano benzo[5,6]cykloheptapirydyny o działaniu przeciwalergicznym i przeciwzapalnym. W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0339978 opisano związki (benzo- lub pirydo)cykloheptaheterocykliczne o działaniu PAF-antagonistycznym, przeciwhistaminowym i/lub przeciwzapalnym. Związki ujawnione w niniejszym wynalazku różnią się od nich działaniem farmakologicznym przez
170 763 fakt, że nie wykazują one działania PAF-antagonistycznego, a mają specyficzne działanie przeciwhistaminowe.
W międzynarodowej publikacji WO 92/06981 opisano 6,11 dihydrol 1-(piperydynylideno-4)-5H-imidaz.o[2, 1-b][3]benzazepinę i 1 -acetyTo-445,6-dihydro-1 1 H-imidazolo[1,2-b[[3]benzazepinoylideno-11)piperydynę, tę ostatnią przydatną jako antagonista PAF. Związki te różnią się od związków wytworzonych sposobem według wynalazku podstawnikiem przy atomie azotu pierścienia piperydynowego oraz profilem ich działania farmakologicznego. W publikacji tej zostały one opisane jako związki wykazujące działanie wobec czynnika pobudzającego agregację płytek (PAF), bez żadnego odniesienia do ich działania przeciwhistaminowego.
W publikacji J. Med. Chem., 26 (1983), 974-980 opisano pewne 1-metylo-4-piperydynylideno-9 podstawione pochodne pirolo[2,1-b][3]benzazepiny o właściwościach neuroleptycznych. Testy tam zamieszczone przewidują ich działanie psychotyczne, np. ośrodkowe działanie dopaminergiczne. W publikacji tej nie ma żadnych informacji, że związki te wykazują działanie przeciwhistaminowe.
Związki wytworzone sposobem według- wynalazku są inne strukturalnie od cytowanych znanych związków i wykazują działanie przeciwhistaminowe. Nowe związki są specyficznymi i obwodowo działającymi antagonistami histaminy. O ich specyficzności świadczy brak antagonizmu PAF. Korzyści ich obwodowego działania polegają na tym, że nie wykazują działania uspokajającego, tj. nie wykazują działania na ośrodkowy układ nerwowy, takiego jak działanie dopaminergiczne.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepin o wzorze 1
w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ct-Cą-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cą-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R3 oznacza hydroksymetyl, formyl lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza hydroksymetyl, R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca; L oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkoksyl, hydroksykarbonylo-C1-C4-alkoksyl, grupę C1-C4-alkoksykarbonyloaminową, C1-C4-alkiloaminokarbonylową, grupę C1-C4-alkiloaminokarbonyloaminową, grupę C1-C4-ałkiloaminotiokarbonyloaminową, arylową, grupę aryloksylową i grupę arylokarbonylową; C1-C6-alkil podstawiony zarówno grupą hydroksylową jak i aryloksylową; C3-C6-alkenyl; C3-C6-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, hydroksylową, C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem, grupą aminokarbonylową lub fenylem podstawionym C1-C4-alkoksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het, -Alk-NH-CO-Het2 lub -Alk-Het, w których to wzorach Alk oznacza C1-C4-al170 763
3 kanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; Het , Het i Het oznaczają każdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami C1-Ca-alkilowymi: pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksy-C1 -Cą-alkilem, hydroksykarbonylem, Ci-Cą-alkoksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami Ci-Cą-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci-Cą-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-Cą-alkilem, Ci-Cą-alkoksylem, grapą aminową, grapą hydroksylową lub atomem chlorowca; lmidazol/kó-cjpirydynyl-T; a Het3 może także oznaczać ą^-dihydro-S-keto-lH-tetrazolił, podstawiony Ci-Cą-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil-1 lub rodnik o wzorze
wzór 2 wzór 3 w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub Ci-Cą-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CHy-CH2y -h-<0H2-C]Uc-(R^2-,-(^]H^^-C]H=0dί-, -CU2C)lC--^^l^iil-CH2---Nz^:i-czbCS::C^3=Cll-ub -CIICH'Ctl3)-CH zCH-CKiuem Hll^hydrcCll-CpijHrydjHiylidenoCH-SH-nrdcbzoCJ-blPjłCnzazepiny.icC kirmacetitycznie dopu sziialnych sob apdparyjipy(zl’i i izomeryeznycu po.it.ici stereocliemicznycli 1 ytocowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu ijo^u; Ci -Cy-aNil denacc.a naswony rodnik w'ęykiwodyr-wy o .ańcucho yrostym lubroz gatępionym z aw1-ha-acy 1 do4 domów w^te, naki jag oy idoto. -ty k pyuyhu 1-metytoetyk Igatyk temotyte^op11!. y-mePylopropyl i . J-dwumetyloetyl; r^znal'zi odefiηί<.η-ι,.ηί' wwżcj roclmte i^dowop wyżiie tom-k^o 5 do 6 -tomach wzy-a ^tożak np. perlt.y'iihekpy], C3-Cz-alkecyl ιζπροοι rodniki w^towottoroweo pmusahy prostym 1uc rozg^.ztonym za-v1epajpcejo.cno podwiOzo wp0-snteioρdo0 ptympoh węgle, tek te -ap np. pnyariyl-2, bpien!-:^ kulenypyl 2-metyteproyenyi-2, ppotodo k2- pePtenyW, 33teremk-cl0.!·, P^zo-1-2, hckscny1 - po^o-^n3; C--Cclplkznooiyl ozruwza dwitwzriościowe rodnilsi węyk)wodonowe o kmcuwhu prostem tob ropgałęcionym o atzieracacn miHdod atomów węg- a, lakic jyp np. me-o-tu, eScipdirZ~l,l, etab o°iyl-l,2, propoeoyizt-j,c, bujanopz yz -Mi py dyta—
S tpeowane tu popcoedrn z uMeme fnπcnaypjycznt3 dopuypnzhlpe so te itocteeyjne z kwasarrn pynayza ntetoksyczoOI czynne ta-apeułzeznlz podoite sol- które cw-- twOTzyć owi ązki o wzoroe 1. Zw^zk o wzorze y o w'łasoiwośeplch zidhyywych możne prp-kzo.tatozc w ydpewiedyiz czynio twapeuiycyme pos1pc.te uic-ykzyco.os'ci- sob mldycWnyO0 a tenisam., trmtojnc ywi^ek w .wsiać- wednej nasady w many spcs^ odpowia^uą RoścU z iWywionlmepo kwąsm (©zylck-dy wwrm oziyoivtejizm-i kwysaIni w- np. kżasy ll;pyrgnmcz.no ii-.
chdn'ywzowodyrow'y. np. Imcos chlprowodorowy, baomowodorowy i pod-ton-i kwaw^ cwas snute)wy. kwad aoytow.gkcm- eosf'orowy i po^bne kpmty; teb kwasy oronpcczne, jaeyt jaynp. temy ocicmy. Ις^ίκ yropsyno-fo, kwam yy dropzbortowo, kwae l^ydrok-^ropOTowy, kway2-cytopropky-owy. isw^ lzcyaw^owy, Iswcs melonowy, kw^ bui-htynowy, kwes malcr cwosi , ^eto romzrowjh kwas 2coyairopjybossz-ynowo, tecas 23-dwuhyyrokjybcrjatyoowyywyc2-hjtórz)ksoatoyanz)lr(jJkarbhhsy1osehbi.2i3, ywyc mctanosuteonmwy, kwas eu.tneohlf(mhwyl sw^s benzenosuflonow^ kwo 4-mPtjyzbenzecysulfozywo, ^row pyhtocyos anoyulfemtootern as eryeZiPesybenzyhsow'y, kwoe 4-pmropr0-hydroyoybensyesowCl t podotas kwosy. mw- ązte o wcs-ze y o kłpjyiwcjc-ech kwasowyh- można pwzekszlmłha-1 w pockteny yposób w odpomtednte yzynez 1ezayeutyyyote piw lamie nimtotewznych zz1- add.cyjy^li z ycsadann. Itezykkkiowymi łakimi pos0.pzsml zoR aŁidy-yie ycli o caccttemi s& np° so-c -odowe, posadowe, wapniowe, a także sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak np., amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hydrabamina, aminokwasy, np. arginina, lizyna. Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze 1, np. hydraty, alkoholany i podobne.
Stosowane tu wyżej określenie postacie stereochemicznie izomeryczne oznacza ewentualne różne postacie izomeryczne, jak również postacie konformacyjne, które mogą przyjmować związki o wzorze 1. O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych i konformacyjnych postaci izomerycznych, przy czym mieszanina taka zawiera wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub konformery podstawowej struktury cząsteczki. Wszystkie postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze 1, zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć w różnych postaciach tautomerycznych, i takie postacie tautomeryczne są włączone w zakres wynalazku.
Interesujące są te związki o wzorze 1, w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-Cą-alkil; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R^ oznacza hydroksymetyl, formyl lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza hydroksymetyl; R5 oznacza atom wodoru; L oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkil podstawiony grupą hydroksylową, C1-C4-alkoksylem, grupą C1-C4-alkoksykarbonyloaminową, grupą C1-C4-alkiloaminokarbonylową, grupą C1-C4-alkiloaminokarbonyloaminową, grupą C1-C4-alkiloaminotiokarbonyloaminową, grupą arylową lub grupą aryloksylową; C3-C6-alkeny1; C3-C6-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het1, -Alk-NH-CO-Het2 lub -AlkHer^w których to wzorach Alk oznacza C1-C4-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; Het\ Het2 i Her oznaczają każdy furanyl, tienyl, pirolil, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1,-C4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub C1-C4-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydynyl-2; a Het3 może także oznaczać 4,5-dihydro-5-keto-1H-tetrazolil podstawiony C1-Cą-alkilem, 2-keto-3oksazolidynyl, 2.3-dihydro-2-keto-1H-benzirnid;azolil-1 lub rodnik o wzorze
O wzór 3 w których to wzorach r6 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-; z wyłączeniem 6,11-dihydro-11 -(piperydynylideno-4)-5H-imidazo- [2,1 -b] [3]benzazepiny.
Inna grupa interesujących związków obejmuje te związki o wzorze 1, w którym L oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub C1 -C4-alkoksykarbopylem.
Dalszymi interesującymi związkami są te związki o wzorze 1, w którym Rł, R2 i r5 oznaczają atomy wodoru.
Jeszcze inną grupą interesujących związków o wzorze 1 są związki o wzorze
170 763
I cc
3 w którym R , R , R i L mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 1.
Korzystne są te związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza formyl, hydroksymetyl lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza hydroksymetyl; a L oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, chlorowco-Ci-Cą-alkil, hydroksykarbonylo-Ci-Cą-alkil, Ci-Cą-alkoksykarbonylo-Ci-Cąalkil, Ci-Cą-alkoksykarbonyloamino-Ci-Cą-alkil, arylo-Ci-Cą-alkil, propenyl, lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het, -Alk-NH-CO-Het2 lub -Alk-Het3; w których to wzorach Heti, Het2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, oksazolil lub tiazolil, każdy ewentualnie podstawiony Ci-Cą-alkilem; tiadiazolil ewentualnie podstawiony grupą aminową; pirydynyl, lub pirymidy nyl, każdy ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; imidazo^ó-clpirydynyl-Z; a Het może także oznaczać rodnik o wzorze 3.
Bardziej korzystnymi związkami są te korzystne związki, w których Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-Cą-alkoksyl; a L oznacza Ci-Cą-alkil, chlorowco-Ci-Cą-alkil, hydroksykarbonylo-Ci-Cą-alkil, Ci-Cąalkoksykarbonylo-Ci-Cą-alkil, lub grupę o wzorze -Alk-Y-Her, w którym Y oznacza NH.
Najkorzystniejszymi związkami są:
6,ii-dihydro-ii-(i-metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo-[2,i-b][3]benzazepinylo-3-metanol;
aldehyd 6,i iclihydro-i i-(i-metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo-[2, i-b][3]benzazepinylo-3 -mrówkowy;
kwas 6,ii -dihydro-ii -(i -metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo-[2,i-b][3]benzazepinokarboksylowy-3; ich stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
W dalszym opisie w celu uproszczenia wzorów strukturalnych związków o wzorze i i związków pośrednich, biorących udział w ich wytwarzaniu, grupę imidazo[2,i-b][3]-benzazepiny oznaczano symbolem T.
wzór 6
170 763
5
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 7, w którym R , R , R i L mają wyżej podane znaczenie poddaje się formylowaniu za pomocą formaldehydu, ewentualnie w obecności mieszaniny odpowiedniego kwasu karboksylowego z karboksylanern 6 korzystnie mieszaniny kwas octowy-oclan etylu, i podobne. W celu zwiększenia szybkości reakcji, mieszaninę reakcyjną korzystnie ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
wzór 1b wzór 7
Tak otrzymane związki o wzorach 1b i 1d można utleniać dalej do odpowiedniego aldehydu lub kwasu karboksylowego w reakcji z odpowiednimi reagentami, korzystnie odpowiednio, tlenkiem manganu (IV) i azotanem srebra.
Związki o wzorze 1, zwłaszcza te z nich, w których L oznacza (C1-C6-alkilo lub fenylo)oksykarbonyl, C1-C4-alkilokarbonyl ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich postacie izomeryczne stereochemicznie mają użyteczne właściwości farmakologiczne. Są one zwłaszcza aktywnymi środkami przeciwalergicznymi, których działanie można wyraźnie zademonstrować na podstawie wyników prób, uzyskanych w różnych próbach indykatywnych.
Działanie przeciwhistaminowe można wykazać w próbach Protection of Rats from Compound 48/80 - induced Lethality's test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234,164-176,1978); Histamine - induced Lethality in Guinea Pig's test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981); a szerokie działanie przeciwalergiczne można wykazać w próbach Passive cutaneous anaphylaxis in Rat's test (Drug Dev. Res., 5, 137-145, 1985) (Dla niektórych związków próbę tę zmodyfikowano, zastępując związek 48/80 allergenami Ascarisa) i Ascaris Allergy in Dog's test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 i Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują szerokie spektrum profilu przeciwalergicznego, o czym świadczą wyniki, uzyskane w różnych cytowanych wyżej procedurach badawczych.
Drugą korzystną cechą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich doskonałe działanie doustne; stwierdzono, że gdy związki te podaje się doustnie, wykazują one praktycznie taką samą moc działania jak przy podawaniu podskórnym.
Szczególnie ważną cechą większości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich brak właściwości uspokajających przy terapeutycznych poziomach dawek, które stanowią kłopotliwe działanie uboczne wielu związków o działaniu przeciwhistaminowym i przeciwalergicznym. Brak właściwości uspokajających związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można wykazać, np., za pomocą wyników uzyskanych podczas badania cyklu sen - przebudzenie szczurów (Psychopharmacology, 97, 436-442, 1989).
Inna interesująca cecha związków według wynalazku dotyczy ich szybkiego rozpoczęcia działania i korzystnego czasu trwania ich działania.
Ze względu na swoje właściwości przeciwalergiczne, związki o wzorze 1, w których L oznacza (Ci-C6-alkilo lub fenylo)oksykarbonyl, C1-C4-alkilokarbonyl, i ich sole addycyjne z
170 763 kwasami są bardzo przydatne do leczenia szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak np. alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka przewlekła, astma alergiczna i podobne.
Ze względu na ich użyteczne właściwości przeciwalergiczne. związki wytwarzane sposobem według wynalazku można formułować w celu podawania w różne postacie farmaceutyczne. Aby sporządzić przeciwalergiczne kompozycje, zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku, skutecznie działającą ilość konkretnego związku, w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, jako substancję czynną, łączy się w dokładnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć różne postacie, w zależności od postaci preparatu pożądanej do podawania. Kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci dawek jednostkowych, odpowiednich, korzystnie, do podawania doustnie, doodbytniczo, przezskómie, lub przez wstrzyknięcia pozajelitowe. Np., do sporządzania kompozycji w postaci doustnych dawek jednostkowych, można stosować dowolne z mediów farmaceutycznych, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki dezintegrujące i podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze postacie dawekjednostkowych do podawania doustnie, w których oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowo, nośnik co najmniej w dużej części stanowi zwykle wyjałowiona woda, chociaż można dodawać inne składniki, np. aby ułatwić rozpuszczanie. Można np. wytwarzać roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące i podobne. W kompozycjach nadających się do podawania przezskómie, nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający penetrację, i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju, stosowanymi w niewielkiej ilości, które to dodatki nie wywierają znaczniejszego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, np. jako plaster przezskórny, jako punktowe nałożenie na skórze lub jako maść. Sole addycyjne przedmiotowych związków z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiadającej im postaci zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
W celu ułatwienia podawania i jednorodności dawkowania, szczególnie korzystne jest formułowanie wspomnianych poprzednio kompozycji farmaceutycznych w postać dawek jednostkowych. Stosowane tu w opisie i w zastrzeżeniach określenie postać dawek jednostkowych odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda taka jednostka zawiera określoną wcześniej ilość substancji czynnej obliczoną tak, aby wywołać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładowymi takimi postaciami dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami z nacięciami i powlekanymi), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkiem, opłatki, roztwory do iniekcji lub zawiesiny, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe i podobne, i ich podzielone wielokrotności. ,
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na wspomniane choroby alergiczne, przez podawanie tym zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej przeciwalergicznie ilości związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Zwykle uważa się, że skuteczna przeciwalergicznie ilość wynosi od około 0,001 mg/kg do około 20 mg/kg ciężaru ciała, a bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała.
Niżej opisano przykładowo wytwarzanie preparatów typowych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych, nadających się do podawania układowo lub miejscowo zwierzętom ciepłokrwistym.
170 763
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, a nie stanowią ograniczenia jego zakresu.
Przykład I. a)Mieszaninę2,.5g4-(5,6-dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinylideno-11 )piperydynokarboksy1 anu-1 etylu i 50 ml 40% formaldehydu mieszano w ciągu 1 tygodnia w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Całość zalkalizowano NH4OH, mieszano w ciągu 1/2 godziny i ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH3OH 95:5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość krystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 0,45 g (16,3%) 4-(5,6-dihydro-3-(hydroksymetylo)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinylideno-11)piperydynoka±oksylanu-1 etylu; temperatura topnienia 191,9°C (związek 1).
b) Mieszaninę 20 g 4-(5,6-dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinylideno-11)piperydynokarboksylanu-1 etylu i 400 ml 40% formaldehydu mieszano w ciągu 2 tygodni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Po zalkaiizowaniu NH4OH, produkt ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH3OH 95:5 — XH3Cl2/CH3OH(NH3) 95 : 5). Odparowano eluent z trzeciej frakcji, otrzymując 4,1 g (17,2%) 4-(5,6-dihydro-2,3-bis(hydroksymetylo)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinylideno-11)piperydynokarboksylanu-1 etylu; (związek 8).
Przykład II. Mieszaninę 4 g 6,11-dihydro-3-metylo-11-(1-metylopiperydynylideno4)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepiny, 2 ml kwasu octowego, 3 g octanu sodu i 20 ml 37% formaldehydu mieszano w ciągu 50 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Całość zalkalizowano wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano mieszaniną dwuchlorometanu i metanolu. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH3OH 95 : 5 — CH2Cl2/CH3OH(NH3) 90 : 10). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość krystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i eteru izopropylowego. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 0,4 g (9,2%) 6,11-dihydro-3-metylo-11 -(1 -metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepinylo-2-metanolu; temperatura topnienia 166,8°C.
Przykład III. Mieszaninę 1 g 4-(5,6-dihydro-3-(hydroksymetylo)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinylideno-11)piperydynokarboksylanu-1 etylu, 5 g tlenku manganu (IV) i 100 ml trój chlorometanu mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco przez ziemię okrzemkową. Po odparowaniu pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2O2/CH3OH 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość krystalizowano z eteru etylowego. Produkt odsączono i wysuszono otrzymując 0,48 g (48,6%) 4-(3-formylo-5,6-dihydro-11H-imada:^^of2,1-b][3]-benzaz(epiir/li(^h^jn^^^11)piperydynokarboksylanu-1 etylu; temperatura topnienia 138,2°C (związek 5).
Przykład IV. Do poddawanego mieszaniu roztworu 9,7 g związku z przykładu III w 100 ml wody wkroplono roztwór 13,7 g AgNO3 w 50 ml wody i następnie roztwór 13,7 g wodorotlenku potasu w 50 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 18 godzin, mieszaninę reakcyjną przesączono a przesącz zakwaszono kwasem solnym. Po odparowaniu, pozostałość mieszano w metanolu, osad odsączono a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; NH4OAC/H2O/CH3OH 55 : 0,5 : 0,45). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość mieszano w propanonie-2 z węglem aktywnym. Osad odsączono a przesącz odparowano. Pozostałość krystalizowano najpierw z eteru izopropylowego a następnie z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono otrzymując 0,3 g (3%) kwasu 1 l-/ll-etoksykaabboyloipipeeyddynlideeni4/-6,l 1ldihyyrri5H-iπndaaoi2,l-b]]3]beezaazpinokarboksylowego-3; temperatura topnienia 182,2°C (związek 7).
Wszystkie związki wymienione w tabeli wytworzono postępując zgodnie ze sposobami wytwarzania opisanymi w przykładach I-IV.
Tabela
| Związek nr | L- | R2 | R3 | R4 | Dane fizyczne |
| i | C2H5OOC- | H | -CH2OH | H | t.t. i9i.9°C |
| 2 | H | H | -CH2OH | H | t.t. 200°C |
| dec./5/2 fumaran | |||||
| 3 | CH3- | H | -CH2OH | H | t.t. 228,3°C |
| CH3 p 1 | |||||
| ą | H | -CH2OH | H | ||
| ' tl'' - (CH2)2- | |||||
| 0 | |||||
| 5 | C2H5OO C- | H | -CHO | H | t.t. i38,2°C |
| 6 | CH3- | H | -CHO | H | t.t. i7i,6°C |
| 7 | C 2H 5OO C- | H | -COOH | H | t.t. i82,2°C |
| 8 | C2H5OO C- | H | -CH2OH | -CH2OH | - |
| 9 | H- | H | -CH2OH | -CH2OH | |
| io | CH3- | H | -CH2OH | -CH2OH | U. 206,3°C |
| ii | CH3- | H | -COOH | H | t..t.2ąi,3°C |
| i2 | CH3- | F | -CHO | H | t.t. i76,5°C |
| I3 | CH3- | F | -CH2OH | H | t.t. i8i,5°C |
| ią | CH3- | F | -CH2OH | -CH2 OH | t.t. 220,0°C |
| I5 | CH3- | F | -COOH | H | i/2 H2O t.t. 26i,6°C |
t.t. - temperatura topnienia
170 763
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny, o wzorze 1 w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; r1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-Cą-alkil lub C1-C4-alkoksyl; Rz oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl; r3 oznacza hydroksymetyl, formyl lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza hydroksymetyl, R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca; L oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkoksyl, hydroksykarbonylo-C1-C4-alkoksyl, grupę C1-C4-alkoksykarbonyloaminową, grupę C1-C4-alkiloaminokarbonylową, grupę C1-C4-alkiloaminokarbonyloaminową, grupę C1-C4-alkiloaminotiokćrbonyloaminową, grupę arylową, grupę aryloksylową i grupę arylokarbonylową; C1-C6-alkil podstawiony zarówno grupą hydroksylową jak i aryloksylową; C3C6-alkenyl; C3-C6-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, hydroksylową, C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem, grupą aminokarbonylową lub fenylem podstawionym C1-C4-alkiloksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het 1 (a-1), -Alk-NH-CO-Het2 (a-2) lub -Alk-Het3 (a-3); w których to wzorach Alk oznacza C1-C4-alkanodiy1; Y oznacza O, S lub NH; Het1, Hef2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami C1-(©-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksy-C1-C4-alkilem, hydroksykarbonylem, C1-C4-alkoksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami C1-C4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub C1-C4-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ct-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydynyl-2; a Het3 może także oznaczać 4,5-dihydro-5-keto-1H-tetrazolil podstawiony C1-C4-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil-1 lub rodnik o wzorze 2 lub 3,170 763 wzór 2 wzór 3 w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=C-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -N(CH3)-C(CH3)=CH- lub -CH=C(CH3)-O-; z wyłączeniem 6,11-dihydro-11-(piperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepiny; jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub postaci stereochemicznie izomerycznych, znamienny tym; że związek o wzorze 7, w którym R , R, RJ i L mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z formaldehydem, ewentualnie w obecności mieszaniny kwasu karboksylowego z karboksylanem,CH2OH wzór 7 wzór 1b wzór 1d i ewentualnie dalej utlenia się związek o wzorze 1b i 1d do odpowiedniego aldehydu lub kwasu karboksylowego i ewentualnie przekształca się związek o wzorze 1 w terapeutycznie czynną nietoksyczną postać soli addycyjnej przez traktowanie kwasem lub zasadą; lub przeciwnie, przekształca się sól w wolną zasadę lub kwas, traktując ją odpowiednio, zasadą lub kwasem; i/lub wytwarza się jego postacie izomeryczne stereochemicznie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym L oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub C1-C4-alkoksykarbonylem.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkoksyl; a L oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, chlorowco-C1-C4-alkil, hydroksykarbonyloC1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil lub rodnik o wzorze -Alk-Y-Het', w którym Y oznacza NH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71448691A | 1991-06-13 | 1991-06-13 | |
| PCT/EP1992/001330 WO1992022551A1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | IMIDAZO[2,1-b][3]BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL170763B1 true PL170763B1 (pl) | 1997-01-31 |
Family
ID=24870243
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311555A PL170771B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL |
| PL92311556A PL173351B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3] benzazepiny |
| PL92301818A PL170776B1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Method of obtaining novel derivatives of imidazo[2,1-b][3]benzazepin |
| PL92311557A PL170763B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311555A PL170771B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL |
| PL92311556A PL173351B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3] benzazepiny |
| PL92301818A PL170776B1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Method of obtaining novel derivatives of imidazo[2,1-b][3]benzazepin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (4) | PL170771B1 (pl) |
| YU (1) | YU61292A (pl) |
| ZA (1) | ZA924326B (pl) |
| ZM (1) | ZM2992A1 (pl) |
-
1992
- 1992-06-09 PL PL92311555A patent/PL170771B1/pl unknown
- 1992-06-09 PL PL92311556A patent/PL173351B1/pl unknown
- 1992-06-09 PL PL92301818A patent/PL170776B1/pl unknown
- 1992-06-09 PL PL92311557A patent/PL170763B1/pl unknown
- 1992-06-12 YU YU61292A patent/YU61292A/sh unknown
- 1992-06-12 ZM ZM2992A patent/ZM2992A1/xx unknown
- 1992-06-12 ZA ZA924326A patent/ZA924326B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU61292A (sh) | 1994-09-09 |
| PL170776B1 (en) | 1997-01-31 |
| PL173351B1 (pl) | 1998-02-27 |
| PL170771B1 (pl) | 1997-01-31 |
| ZM2992A1 (en) | 1994-05-25 |
| ZA924326B (en) | 1993-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014400628B2 (en) | Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors | |
| US6673810B2 (en) | Imidazo-heterobicycles as factor Xa inhibitors | |
| EP0656898B1 (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
| JP4912145B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| DE60101158T2 (de) | 8-chinolinxanthin and 8-isochinolinxanthin derivate als pde 5 inhibitoren | |
| KR20220146458A (ko) | Pgdh 억제제 및 그의 제조 및 사용 방법 | |
| MXPA04008939A (es) | Compuestos de quizolina utiles en terapia. | |
| US5387592A (en) | Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists | |
| AU2015320142B2 (en) | Novel imidazopyridazine compounds and their use | |
| US20080021039A1 (en) | Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors | |
| JP2006521398A (ja) | ＴＧＦβの二−環式ピリミジン阻害剤 | |
| JP2025538194A (ja) | Ｓｏｓ１阻害剤 | |
| WO2009065920A2 (de) | Verbindungen | |
| AU2007264791A1 (en) | Derivatives of ureas of piperidine or pyrrolidine, their preparation and their therapeutical use | |
| AU3732700A (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| JP2021528401A (ja) | Ｍａｌｔ１阻害剤としてのピラゾール誘導体 | |
| JP2007526906A (ja) | ピロロピリミジン誘導体 | |
| EP1436283B1 (en) | Method for preparing pyrimidinone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| AU2020383423A1 (en) | Allosteric EGFR inhibitors and methods of use thereof | |
| PL170376B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[1,2-a](pirolo, tieno lub furano)- -[3,2-d]azepiny PL PL PL | |
| JP3463935B2 (ja) | 中枢神経系障害の処置において有用な３−オキソ−ピリド（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−４−カルボキシル及び４−オキソ−アゼピノ（１，２−▲ａ▼）ベンズイミダゾール−５−カルボキシル誘導体 | |
| WO2021168314A1 (en) | Quinazolinone compounds and related compounds | |
| US20040038980A1 (en) | Imidazo-heterobicycles as factor xa inhibitors | |
| PL170763B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL | |
| CN115894376B (zh) | 一种芳香族酰胺类化合物、药物组合物及其用途 |