PL170776B1 - Method of obtaining novel derivatives of imidazo[2,1-b][3]benzazepin - Google Patents

Abstract

1.Sposób wytwarzania nowych pochodnych i mdazo[2,1-b][3]benzazepiny o wzorze w którym kazda linia kropkowana oznacza niezaleznie ewentualne wiazanie, R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1 - C4-alkil lub C 1 -G4 -alko- ksyl, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C 1 -G4 -alkil lub C 4 -G4 -alkoksyl, R3 oznacza atom wodoru, C1 -G4 -alkil, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem lub C1 -C 4-alkoksykarbonylem, C1 - C 4-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub C1 -C4 alkoksykarbonylem, hydroksy-C1 -C4-alkil, formyl lub hy- droksykarbonyl, R4 oznacza atom wodoru, C 1 -G4 -alkil, hydroksy-C1-C4-alkil, fenyl lub atom chlorowca, R5 oznacza atom wodoru, C 1 - C4-alkil lub atom chlorowca, L oznacza atom wodoru, C1 -C6-alkil, C 1 -C6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmujacej grupe hydroksylowa, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, C 1 -G4 -alkoksykarbonylo-C1-C4-alkoksyl, hydroksykarbonylo-C1 -G4 -alko- ksyl, grupe C1 -G4 -alkoksykarbonyloaminowa, grupe C 1 - C4-alkiloa m in o unokarbonylowa, grupe C1-C4-alkiloaminokarbonyloaminowa, grupe C1-C4-alkilo- aminotiokarbonyloaminowa, grupe arylowa, grupe aryloksylowa i grupe arylokarbonylowa, C 1 -C6-alkil podstawiony zarówno grupa hydroksylowa jak i aryloksylowa, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkenyl podstawiony arylem, w których to grupach kazdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupa cyjanowa, hydroksylowa, C1-C4-alkilem, C1-C4 alkoksylem, grupa aminokarbonylowa lub fenylem podstawionym C 1 - C4-alkilok- sykarbonylem lub grupa hydroksykarbonylowa, lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het1 , -Alk-NH-CO-Het2 lub -Alk-Het3, w których to wzorach Alk oznacza C1-C4-alkanodiyl, Y oznacza O, S lub NH Het1 , Het2 i Het3 oznaczaja kazdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, kazdy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami C1-C4-alkilowymi, pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksy-C1-C4-alkilem, hydroksykarbonylem, C1-C4-alkoksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami C1-C4-alkilowymi, tiadiazoill lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupa aminowa lub C1-C4-alkilem, pirydynyl, pirymidynyl pirazynyl lub pirydazynyl, kazdy ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, C1 - C4-alkoksylem, grupa aminowa, grupa hydroksylowa lub atomem chlorowca, imidazo[4,5-c]pirydynyl-2, a Het moze takze oznaczac 4,5-dihydro-5- keto-1H-tetrazolilpodstawiony C1-C4-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazohl-1 lub rodnik o wzorze w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub C1 -C4-alkil, a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2- , -S-CH2-CH2-CH2- , -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- , -N(CH3 C(CH3)=CH- lub -CH=C(CH3)-O-, z wylaczeniem 6,11 -dihydro-11 -(piperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepiny, jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub postaci stereochemicznie izomerycznych, znamienny tym, ze cyklizuje sie alkohol o wzorze 4 lub keton o wzorze 5 w obecnosci kwasu, Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo(2, i -b] [3]benzazepiny.

W międzynarodowej publikacji WO 88/03I38 opisano benzo^^lcykloheptapirydyny o działaniu przeciwalergicznym i przeciwzapalnym. W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0339978 opisano związki (benzo- lub pirydojcykloheptaheterocykliczne o działaniu PAF-antagonistycznym, przeciwhistaminowym i/lub przeciwzapalnym. Związki ujawnione w niniejszym wynalazku różnią się od nich działaniem farmakologicznym przez fakt, że nie wykonują one działania PAF-antagonistycznego, a mają specyficzne działanie przeci whistaminowe.

W międzynarodowej publikacji WO 92/0698I opisano 6,ii -dthydro-i i -(piperydynylideno-ąj-óH-imidazoPU-bj^benziaiepinę i i-acetylo-ą-(5,6-dihydro-iIif- imidazolo[1,2-b][33beezzzzpinoylideno-11)piperydynę, tę ostatnią przydatną jako antagonista PAF. Związki te różnią się od związków wytworzonych sposobem według wynalazku podstawnikiem przy atomie azotu pierścienia piperydynowego oraz profilem ich działania farmakologicznego. W publikacji tej zostały one opisane jako związki wykazujące działanie wobec czynnika pobudzającego agregację płytek (PAF), bez żadnego odniesienia do ich działania przeciw^slaminowego.

W publikacji J. Med. Chem., 26 (I983), 974-98O opisano pewne i -metylo-4-piperydynyłideno-9 podstawione pochodne pirolo[2,1-b]l33beezazepiny o właściwościach neuroleptycznych. Testy tam zamieszczone przewidują ich działanie psychotyczne, np. ośrodkowe działanie dopaminergiczne. W publikacji tej nie ma żadnych informacji, że związki te wykazują działanie przeciwhistaminowe.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku są inne strukturalnie od cytowanych znanych związków i wykazują działanie przeciwhistaminowe. Nowe związki są specyficznymi i obwodowo działającymi antagonistami histaminy. O ich specyficzności świadczy brak antagonizmu PAF. Korzyści ich obwodowego działania polegają na tym, że nie wykazują działania uspokajającego, tj. nie wykazują działania na ośrodkowy układ nerwowy, takiego jak działanie dopaminergiczne.

170 776

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepin o wzorze:

w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cą-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci -Cą-^Ukil lub Ci-Cą-akoksyl; R³ oznacza atom wodoru, Ci-Ci-alkiL etenyl podstawi ony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-aakoksykarbonylem, Ci-Cą-a^il podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-aakoksykarbonylem; hydroksy-Ci^Cą-i^Ukil, formyl lub hydroksykarbonyl; R⁴ oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, hydrok^sy-Ci-Cą-^Ukil, fenyl lub atom chlorowca; R⁵ oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil lub atom chlorowca; L oznacza atom wodoru, Ci-lCó-^Ukil, Ci-iCs-^Ukil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, Ci-C 4-dl^toksyl. hydroksykarbonyl, Ci-Cą-aakoksykarbonyl, Ci-C;-alkoksyArbonylo-Ci-Cą-alkoksyl, hydroksykarbonylc^-Ci-Cą-^Hkoksyl, grupę CiC4-dl^(o^'^^d^indxoyvllonminową, Ci-C4-alkiloamlnokarbonylową. grupę Ci-Cą-^H^iloamir^c^karbonyloaminową. grupę Ci-C 4<akiioanmKoiokarbonyloaminową, arylową, grupę aryloksylową i grupę arylokarbonylową; Ci-tCs-^Ukil podstawiony zarówno grupą hydroksylową jak i aryloksylową; C3-Có-aakenyl; C oCh-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, hydroksylową, Ci-Cą-dl^ilem, Ci-Cą-alkoksylem. grupą aminokarbonylową lub fenylem podstawionym C1-C4alkiloksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-YHeti -Alk-NH-CO-Het lub -Alk-HeC; w których to wzorach Alk oznacza Ci-Cą-aUkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH: Het, Het i Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolu, każdy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami C1 -.‘--al^iiowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydrok^sy-Ci^^ą-^H^^l^^, hydroksykarbonylem, Ci-Cą-aakoksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami Ci-Cą-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci-Cą-a^ilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-Cą-alkilem, Ci-Cą-aakoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazoNó-cjpirydynyl·; a Het3 może także oznaczać dAdibydro-S-keto-iH-tetrazolil podstawiony Ci-Cą-^H^ilem, 2-keto-3--ksazolidynyl, AdihydroAketo-i H-benziniidaz.olil-i lub rodnik o wzorze

O wzór 2 lub

wzór 3

170 776 w których to wzorach R⁶ oznacza atom wodoru lub Ci-Cą-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -N(CH₃)-C(CH]) =CH- lub -CH=C(CH₃)-O-; z wyłączeniem 6,11^-^ii^;^^ro-11--j^i^er^dynylide^r^(^-4)-5H-im^dć^zo[2,1-b][3]bbnnća;epiny; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych 1 izomerycznych postaci stereochemicznych.

Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodku; C1-C4-alkil oznacza nasycony rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 4 atomów węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, l-mettyloetyl, butyl, 1-mely ©propyl, 2,-metyloporopyl i 1,1 --d^wimetyloetyl; Ci-C6--akil oznacza zdefiniowane wyżej rodniki CrCą-alkilowe i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla, takie jak np. pentyl i heksyl, C₃-C6-^Ikenyl oznacza rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające jedno podwójne wiązanie 1 o 3 do 6 atomach węgla, takie jak np. propeny1-2, butenyl-2, butenyl-3, 2-metylop(Όpenyl-2, pentenyl-2, pentenyl-3, 3,3-dwumetylopropeny-2, heksenyl i podobne; C--Cą-^H^^i^^diyl oznacza dwuwartościowe rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metylen, etanodiyl--,-, etanodiyl-1,2, propanodiyl-1,3, butanodiyl-1,4 i podobne.

Stosowane tu poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza nietoksyczne, czynne terapeutycznie postacie soli addycyjnych, które mogą tworzyć związki o wzorze 1. Związki o wzorze 1 o właściwościach zasadowych można przekształcać w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, traktując związek w postaci wolnej zasady w znany sposób odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu. Przykładowymi odpowiednimi kwasami są np. kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i podobne kwasy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-ketopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas 2-hydroksybursztynowy, kwas 2,3-dwuhydroksybursztynowy, kwas 2-hydroksypropanotrójkarboksylowy-1,2,3, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfaminowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hhdroksybenzoesowy, i podobne kwasy.

Związki o wzorze 1 o właściwościach kwasowych można przekształcać w podobny sposób w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z zasadami. Przykładowymi takimi postaciami soli addycyjnych z zasadami są np., sole sodowe, potasowe, wapniowe, a także sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak np., amoniak, alkiloaminy, benzatyną, N-metylo-D-glukamina, hydrabamina, aminokwasy, np. arginina, lizyna. Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze 1, np. hydraty, alkoholany i podobne.

Stosowane tu wyżej określenie postacie stereochemicznie izomeryczne oznacza ewentualne różne postacie izomeryczne, jak również postacie konformacyjne, które mogą przyjmować związki o wzorze 1. O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych i konformacyjnych postaci izomerycznych, przy czym mieszanina taka zawiera wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub konformery podstawowej struktury cząsteczki. Wszystkie postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze 1, zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Pewne związki według wynalazku mogą istnieć w różnych postaciach tautomerycznych, i takie postacie tautomeryczne są włączone w zakres wynalazku.

Interesujące są te związki o wzorze 1, w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C--C4-aIkil; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-akil lub C1-C4-aIkoksyl; R] oznacza atom wodoru, C1-C4-aakil, hydroksy C1-C4-alkil, formyl lub hydroksykarbonyl; Rt oznacza atom wodoru, C1-C4-^fkil, hydroksy-C1-(^24-al^a, fenyl lub atom chlorowca; R⁵ oznacza atom wodoru; L oznacza atom wodoru, C-C-alkil, C- --—alkil podstawiony grupą hydroksylową, C1-C4-alkoksylem, grupą C1-C4-aIkoksykarbony^aminową, grupą C1-C4-aIkiioammokarbonylową, grupą

170 776

Ci-C4-alkiloaminokarbonyloaminową, grupą Ci-C4-alkiIoaminotiokarbonyloaminową, grupą arylową lub grupą aryloksylową; C3-Có-alkenyl; C3-C6-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, Ci-C4-alkilem, Ci-C4-alkoksylem, lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het¹, -Alk-NH-CO-Het² lub -AlkHet³; w których to wzorach Alk oznacza Ci-C4-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH: Het¹, Het² i Het³ oznaczają każdy furanyl, tienyl, pirolil, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci-C4-alkilowymi; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, Ci-C₄-alkoksylem^ grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydynyl-2; a Het³ może także oznaczać 4,5-dihydro-5-keto-lH-tetrazolil podstawiony Ci-C4-alkilem, 2-keto-3oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-lH-benzimidazohl-l lub rodnik o wzorze

w których to wzorach R⁶ oznacza atom wodoru lub Cj-C4-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-; z wyłączeniem 6,11 -dihydro-11 -(piperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepiny.

Inna grupa interesujących związków obejmuje te związki o wzorze 1, w którym L oznacza Ci-C4-alkil lub C1 -C4-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-C4-alkoksykarbonylem.

Dalszymi interesującymi związkami są te związki o wzorze 1, w którym R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru.

Jeszcze inną grupą interesujących związków o wzorze 1 są związki o wzorze

w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i L mają wyżej podane znaczenie dla wzoru 1.

Korzystne są te związki o wzorze 1, w którym R³ oznacza atom wodoru, Ci-C₄-alkil, formyl, hydroksy-Ci-C4-alkil lub hydroksykarbonyl; R⁴ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub hydroksy-Ci-C₄-alkil; a L oznacza atom wodoru, Ci-Ce-alkil, chlorowco-Ci-C₄alkil, hydroksykarbonylo-Ci-C4-alkil, Ci-C₄-alkoksykarbonylo-Ci-C₄-alkil, Ci-C₄-alkoksy karbonyloamino-Ci-C₄-alkil, arylo-Ci-C₄-alkil, propenyl, lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het¹, -Alk-NH-CO-Het lub -Alk-Het³; w których to wzorach Het¹, Het² i Het³

170 776 oznaczają każdy furanyl, oksazolil lub tiazolil, każdy ewentualnie podstawiony Ci-Cą-alkilem, tiadiazolil ewentualnie podstawiony grupą aminową; pirydynyl, lub pirymidynyk każdy ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; imidazo[4,5-clpirydynyl-2; a Het³ może także oznaczać rodnik o wzorze 3.

Bardziej korzystnymi związkami są te korzystne związki, w których R? oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-Cą-alkoksyl; a L oznacza Ci-Cą-alkil, chlorowco-Ci-Cą-alkil, hydroksykarbonybr Ci-Cą-alkil, Ci-Cą-Bkoksykarbonylo-fCi-Cą-alkil, lub grupę o wzorze -Alk-Y-Hetw którym Y oznacza NH.

Jeszcze korzystniejsze są te związki, w których R⁴ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; aL oznacza atom wodoru, Ci-CU-akil, hydlΌksykarbonylo-Cl-C4-alkll, Ci-C4-alkoksykarbonylo-Ci-Ck4-akil, lub grupę o wzorze -Alk-Y-Het, w którym Het oznacza tiazolil, lub imidazo[4,5-c]pirydynyl-2.

Najkorzystniejszymi związkami są:

5,6-dihydro- ii -(i - mety lopi perydynylidcno-4)-11 H-imidazo[2, i -b] [3jbenzazepina;

9-fluoro-6,i i -dihydro-i i -(i -mety 1 opiperydynylideno-4)--5H-imidazo[2,i-b][3]benzazepina;

ii -(i -metylopiperydynyhdeno-4)-i i H-imidazo[2, i-b] [3]benzazepina;

6,ii -dihydro- ii -(i -meey lopiperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepiny 1o3-metanol;

8-fluoro-6,11 -dihydro- ii -(i -meCylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo[2, i -b] [3]benzazepina;

aldehyd 6,i i -dihydro-i i-(i -metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,i-bj[3]benzazepinylo-3-mrówkowy;

kwas 6, i i -dihydro- ii -(i -meCylopiperydynylldeno-4)-5H-imidazo[2, i -b] [3]benzazepinokarboksylowy-3;

7-fluoro-6, i i -dihydro- ii -(i -metylopiperydynylidnno-4)-5H-imidazo[2, i -b] [3]benzazepina;

dwuhydrat kwasu 4-(8-fluoro-5,6-dihydro-i iH--midazo[2, i-blUlbennztazpinylideno-i i)piperydyno- i -propionowego, ich stereoózomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

W dalszym opisie w celu uproszczenia wzorów strukturalnych związków o wzorze i i związków pośrednich, biorących udział w ich wytwarzaniu, grupę imidazo[2,1-b][3]benzazepiny oznaczano symbolem T.

wzór 6

Związki o wzorze i można wytwarzać przez cyklizację alkoholu o wzorze 4 lub ketonu o wzorze 5 (schemat i).

i70 776

Schemat i

Tę reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się. traktując związek pośredni o wzorze ą lub 5 odpowiednim kwasem, otrzymując w ten sposób reaktywny związek pośredni, który cyklizuje do związku o wzorze i. Odpowiednimi kwasami są, np., mocne kwasy, zwłaszcza układy bardzo kwaśne, np. kwas metanosulfonowy, kwas trójfluorometanosulfonowy, kwas trójfluorooctowy, kwas metanosulfonowy/trójfluorek boru, kwas fluorowodorowy/trójfluorek boru, lub kwasy Lewisa, np. chlorek glinowy i podobne. Oczywiście zgodnie w wyżej podanym sposobem reagowania można wytwarzać tylko te związki o wzorze i, w których L oznacza grupę trwałą w warunkach reakcji. W przypadku bardzo mocnych kwasów reakcję korzystnie prowadzi się w nadmiarze takiego kwasu; w przypadku stałych kwasów Lewisa, np. chlorku glinu, reakcję można prowadzić przez stapianie materiału wyjściowego z reagentem, korzystnie w obecności dodatkowej soli, takiej jak chlorek sodu. Reakcję cyklizacji z odwodnieniem przy użyciu jodku trójmetylosililu dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak np. chlorowcowany węglowodór, np. trójchlorometan. Szczególnie wart odnotowania jest fakt, że tę ostatnią reakcję także można prowadzić na związkach pośrednich o wzorach ą lub 5, w których L oznacza Ci-Cą-aakoksykarbonyl; lub w tym przypadku - oprócz cyklizacji z odwodnieniem - obserwuje się także odszczepianie karbaminianu i otrzymuje się związek o wzorze i, w których L oznacza atom wodoru.

i70 776

Mieszaninę reakcyjną przerabia się w znany sposób i wyodrębnia się produkt reakcji oraz, jeśli trzeba, oczyszcza się go dalej.

Związki o wzorze i można dalej przekształcać jedne w drugie, stosując znane sposoby przekształcania grup funkcyjnych.

Np., związki o wzorze i, w którym L zawiera grupę Cl-C4—lllkoksykai-boiiy'ową można hydrolizować do związków o wzorze i, w którym L zawiera grupę hydroksykarbonylową, w obecności kwasu lub zasady.

Związki o wzorze i, w którym L oznacza Ci-Cą-aakoksyfenylo-Ci-Cfi-alkil można przekształcać w związek o wzorze i, w którym L oznacza grupę hydroksyfenylo-Ci-C6-aakilową przez traktowanie kwasem, takim jak np. kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy lub kwas Lewisa, np. trójfluorek boru, chlorek glinu i podobne.

Związki pośrednie o wzorze ą można wytwarzać z odpowiadających im ketonów o wzorze 5 przez redukcję (schemat 2).

redukcja związek o wzorze 5-----------------» związek o wzorze ą

Schemat 2

Wspomnianą redukcję można dogodnie prowadzić, poddając wyjściowy keton o wzorze 5 reakcji z wodorem w rozpuszczalniku takim jak np. alkohol, np. metanol, etanol; kwas, np. kwas octowy; ester, np. octan etylu; w obecności katalizatora uwodorniania, np. palladu na węglu, platyny na węglanu, niklu Raneya.

W celu zwiększenia szybkości reakcji, mieszaninę reakcyjną można ogrzewać i, o ile to pożądane, podwyższać ciśnienie gazowego wodoru.

Alternatywnie, alkohole o wzorze ą można także wytwarzać przez redukcję ketonów o wzorze 5 środkiem redukującym, takim jak np. wodorek litowoglinowy, borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. eter, np. eter etylowy, tetrahydrofuran i podobne; alkohol, np. metanol, etanol i podobne.

Ketony o wzorze 5 można wytwarzać przez dodanie związku o wzorze 7 do reagenta o wzorze 8 (schemat 3).

Schemat 3

Ketony o wzorze 5, w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego podwójnego wiązania można wytwarzać przez N-^aakilowanic związku pośredniego o wzorze 7 reagentem o wzorze 9, w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepialną o wyżej podanym znaczeniu (schemat ą).

i70 776

Schemat ą

Wspomnianą reakcję N-akilowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak np. aromatyczny węglowodór, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen i podobne; alkanol, np. metanol, etanol, butanol-i i podobne; keton np. propanon-2, ą-metylopentanon-2 i podobne; eter, np. tetrahydrofuran, i,4-dioksan, eter etylowy i podobne; dwupolarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,Ndwumetyloformamid, KN-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, nitrobenzen, imetylopirolidynon-2 i podobne; chlorowcowany węglowodór, np. dwuchlorometan, i ,2-dwuchloroetan i podobne; lub mieszanina takich rozpuszczalników. Dodatek odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amidek, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglanu sodu, wodorowęglanu sodu, węglanu potasu, metanolanu sodu, etanolanu sodu, III rzęd. butanolanu potasu, wodorku sodu, amidku sodu, wodorotlenek sodu, węglanu wapnia, wodorotlenku wapnia, tlenku wapnia i podobne; lub zasady organicznej, takiej jak np. amina, np. N^-dwuetyloetyloamina, N-( i-mety loetylo)-2-propy'oanuna, ą-eydomorfolina, pirydyna i podobne można wykorzystać do wiązania kwasu uwalnianego podczas reakcji. W pewnych przypadkach odpowiedni jest dodatek soli jodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Nieco podwyższona temperatura i mieszanie mogą zwiększyć szybkość reakcji. Alternatywnie, wspomniane N-akilowanie można prowadzić, stosując znane warunki katalizowanych reakcji przenoszenia fazy.

Ponadto, ketony o wzorze 5, w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego wiązania, można także wytwarzać przez redukcyjne N-d^ilowanie związków o wzorze 7. Tę reakcję redukcyjnego N-alkilowania można dogodnie prowadzić, redukując mieszaninę reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, postępując zgodnie ze znaną procedurą redukującego N-alkilowania. W szczególności, mieszaninę reakcyjną można mieszać i/lub ogrzewać w celu zwiększenia szybkości reakcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda, Ci-Có-aakanole, np. metanol, etanol, butanol-i i podobne; estry, np. octan etylu, γ-butyrolakton i podobne; etery, np. tetrahydrofuran, i,ą-dioksan, eter etylowy, 2—netυksγetanol i podobne; chlorowcowane węglowodory, np. dwuchlorometan, trój chlorometan i podobne; dwupolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. N,N-dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, i podobne; kwasy karboksylowe, np. kwas octowy, kwas propionowy i podobne; lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Określenie znana procedura redukującego N-iAdowania^{1 1} oznacza , żereakeję prowadźi się albo z cyjanoborowodorkiem sodu, borowodorkiem sodu, kwasem mrówkowym lub jego solą, np. mrówczanem i podobnymi środkami redukującymi, albo alternatywnie w atmosferze wodoru, ewentualnie w podwyższonej temperaturze i/lub pod zwiększonym ciśnieniem, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu, platyna na węglu

170 776 i podobne. W celu zapobiegania niepożądanemu dalszemu uwodornianiu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, do mieszaniny reakcyjnej korzystnie można dodawać odpowiednią truciznę katalizatora, np. tiofen, chinolinę i siarkę, i podobne. W pewnych przypadkach korzystne mogą być także dodawanie do mieszaniny reakcyjnej soli metali alkalicznych, np. fluorku potasu, octanu potasu i podobnych soli.

Związki pośrednie o wzorze 7 dogodnie wytwarza się z estru o wzorze 10 w reakcji z ochronioną pochodną imidazolu o wzorze 11 przez reakcję z mocną zasadą, taką jak np. metylolit, butylolit, amidek sodu, amidek dwualkilolitu, np. amidek dwuizopropylolitu, lub ich mieszaninami, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, np. w tetrahydrofuranie, heksanie, metylobenzenie i podobnych, lub w ich mieszaninach (schemat 5).

L— N ?l

C —^alkil

związek o wzorze 7 wzór 10

Schemat 5

We wzorze 11 P oznacza grupę ochronną, taką jak np. grupa dwu(C1-C4-alkoksy)metylowa, grupa Ci-C4-alkoksymetylowa, grupa benzenosulfonylowa, grupa trójmetylosililoetoksymetylowa, grupa N,N-dwualkKoaminometylowa, które można usuwać przez hydrolizę kwasową. Reakcję związku o wzorze 10 ze związkiem o wzorze 11 można dogodnie prowadzić w niskiej temperaturze. Np., reagent o wzorze 11 można dodawać w temperaturze pomiędzy około -80^oC do około -40°C do mocnej zasady. Następnie dodaje się ester o wzorze 10 i pozwala się na łagodne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. Tak otrzymany produkt przekształca się w związek pośredni o wzorze 7 na drodze bardzo łagodnej hydrolizy kwasem i wyodrębnia w znany sposób.

Ketony o wzorze 5, w którym L oznacza metyl można wytwarzać z ketonów, w których L oznacza atom wodoru przez redukcyjne N-alkRowanie formaldehydem, postępując zgodnie ze sposobem postępowania opisanym poprzednio dla wytwarzania ketonów o wzorze 5, w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego wiązania.

Ketony o wzorze 5, w którym L oznacza atom wodoru, wytwarza się przez hydrolizę karbaminianu, o wzorze 5-a w środowisku kwasowym lub zasadowym, (związki o wzorze 5-b, 5-c), stosując znane metody (schemat 6). Związki o wzorze 5-a hydrolizuje się w środowisku kwaśnym lub zasadowym, postępując w znany sposób. Np., można stosować stężone kwasy, takie jak kwas bromowodorowy, kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, albo alternatywnie można stosować zasady, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w wodzie, alkanolu lub w mieszaninie wody z alkanolem. Odpowiednimi alkanolami są metanol, etanol, propanoh2 i podobne. W celu zwiększenia szybkości reakcji, mieszaninę reakcyjną korzystnie ogrzewa się, zwłaszcza do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

170 776

N-alkilowanie redukcyjne ^lCIi2⁰⁾n ch₃-n wzór

R¹ R² \_Z

Schemat 6

Związki pośrednie o wzorze 5-a można wytwarzać w reakcji halogenku kwasowego o wzorze 12 z pochodną imidazolu o wzorze 13 (schemat 7).

wzór 12 związek o wzorze 5-a wzór 13

Schemat 7

170 776

Reakcję tę dogodnie prowadzi się, mieszając i ogrzewając reagenty w obecności zasady, takiej jók np. amina, op. N,N-dwuety1aety1oamioó, N-metylomarfo1ina i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak op. pirydyna, acetonitryl lub ich mieszaniny.

Związki pośrednie o wzorze 5-c można także wytwarzać z estru o wzorze 14 w reakcji z imidazolem o wzorze 13 w obecności mocnej zasady, takiej jak np. metylolit, butylolit, ómidek sodu, amidek dwuólkilolitu, np. amidek dwuizapropy1o1itu, lub ich mieszanin, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, np. w tetrahydrofuróoie, heksanie, metylobenzenie i podobnych, lub w ich mieszaoioie (schemat 8).

Reakcję tę dogodnie prowadzi się w niskiej temperaturze. Np., reagent o wzorze 13 możoa dodawać w temperaturze pomiędzy około -80°C do około -40°C do mocnej zasady. Następnie dodaje się ester i pozwala się oa łagodne ogrzóbie mieszaniny reakcyjnej do temperatury

alkil związek o związek o wzorze 5-c wzorze 13

Schemat 8

Związki o wzorze 1, zwłaszcza te z nich, w których L oznacza (C1-C6-alkilo lub fenylo^ksykarbooyl, C1^^4-^l1^iiokórbooy1 ich farmaceutycznie dopuszczaloe sole addycyjne z kwasami i ich postacie izomeryczne stereochemicznie mają użyteczne właściwości farmakologiczne. Są one zwłaszcza aktywnymi środkami przeciwólergiczoymi, których działanie można wyraźnie zademonstrować oa podstawie wyników prób, uzyskóoych w różnych próbach iodykatywoych.

Działanie przeciwhistómioowe można wykazać w próbach Protectlao of Rats from Compauod 48/80 - ioduced Lethality’s test (Arch. Iot. Pharmacodyo. Ther., 234,164^-176,1978); Histamioe - induced Lethality io Guioea Pig’s test (Arch. Int. Pharmacodyn.Ther., 251,39-51, 1981); a szerokie działanie przeciwalergiczne można wykazać w próbach Passive cutaneons ónaphy1axis io Rat’s test (Drug Dev. Res., 5, 137-1-45, 1985). (Dla niektórych związków próbę tę zmodyfikowano, zastępując związek 48/80 allergenami Ascarisa) i Ascaris Allergy io Dog’s test (Arch. Iot. Pharmacodyo. Ther., 251, 39-51, 1981 i Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).

Związki wytwarzane sposobem według wynólazku wykazują szerokie spektrum profilu przeciwólergicznego, o czym świadczą wyniki, uzyskane w różnych cytowanych wyżej procedurach badawczych.

Drugą korzystną cechą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich doskonałe działanie doustne; stwierdzono, że gdy związki te podaje się doustnie, wykazują ooe praktycznie taką samą moc działania jak przy podawaniu podskórnym.

Szczególnie ważną cechą większości związków wytwarzanych sposobem według wynólazku jest ich brak właściwości uspokajających przy terapeutycznych poziomach dawek, które stanowią kłopotliwe działanie uboczne wielu związków o działaoiu przeciwhistómmawym i przeciwalergicznym. Brak właściwości uspokajających związków według wynalazku można wykazać, op., za pomocą wyników uzyskanych podczas badania cyklu seo - przebudzenie szczurów (Psychopharmóca1ogy. 97, 436-442, 1989).

Iooó interesująca cecha związków według wynalazku dotyczy ich szybkiego rozpoczęcia dziółaoia i korzystnego czasu trwania ich działania.

Ze względu oa swoje właściwości przeciwa1erglczne. związki o wzorze 1, w których L oznacza (ClC6-alki1a lub feoy1o)oksakarbooy1, C1-C4-alkilokórbooy1 i ich sole addycyjne z kwasami są bardzo przydatne do leczenia szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak

170 776 np. alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka przewlekła, astma alergiczna i podobne.

Ze względu na ich użyteczne właściwości przeciwalergiczne, związki wytwarzane sposobem według wynalazku można formułować w celu podawania w różne postacie farmaceutyczne. Aby sporządzić przeciwalergiczne kompozycje, zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku, skutecznie działającą ilość konkretnego związku, w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, jako substancję czynną, łączy się w dokładnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć różne postacie, w zależności od postaci preparatu pożądanej do podawania. Kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci dawek jednostkowych, odpowiednich, korzystnie, do podawania doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, lub przez wstrzyknięcia pozajelitowe. Np., do sporządzania kompozycji w postaci doustnych dawek jednostkowych, można stosować dowolne z mediów farmaceutycznych, takie jak np. woda, glikole, olej, alkohole i podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki dezintegrujące i podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze postacie dawek jednostkowych do podawania doustnego, w których oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowo, nośnik co najmniej w dużej części stanowi zwykle wyjałowiona woda, chociaż można dodawać inne składniki, np. aby ułatwić rozpuszczanie. Można np. wytwarzać roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące i podobne. W kompozycjach nadających się do podawania przezskórnie, nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający penetrację, i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju, stosowanymi w niewielkiej ilości, które to dodatki nie wywierają znaczniejszego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, np. jako plaster przezskórny, jako punktowe nałożone na skórze lub jako maść. Sole addycyjne przedmiotowych związków z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiadającej im postaci zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.

W celu ułatwienia podawania i jednorodności dawkowania, szczególnie korzystne jest formułowanie wspomnianych poprzednio kompozycji farmaceutycznych w postać dawek jednostkowych. Stosowane tu w opisie i w zastrzeżeniach określenie postaci dawek jednostkowych odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda taka jednostka zawiera określoną wcześniej ilość substancji czynnej obliczoną tak, aby wywołać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładowymi takimi postaciami dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami z nacięciami i powlekanymi), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkiem, opłatki, roztwory do iniekcji lub zawiesiny, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe i podobne, i ich podzielone wielokrotności.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na wspomniane choroby alergiczne, przez podawanie tym zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej przeciwalergicznie ilości związków o wzorze i lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.

Zwykle uważa się, że skuteczna przeciwalergicznie ilość wynosi od około 0,001 mg/kg do około 20 mg/kg ciężaru ciała, a bardziej korzystnie od około 0,0i mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała.

Następujące przykłady zamierzono jako ilustrację, a nie ograniczenie zakresu wynalazku.

Przykład I. Mieszaninę 2,5 g związku pośredniego (i-[2--3--hlorrfenylo)etylo[-iHimidazolilo-2} (i -metylopiperydynylf-ą)metanfn (związek 26) i 10 ml kwasu trójfluorometanosulfonowego mieszano w atmosferze azotu w ciągu 72 godzin w temperaturze 110°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i całość zalkalizowano wodnym

170 776 roztworem NaOH. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem i ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH (NH3) 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji, a pozostałość krystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 0,95 g (40Λ%) 8-chloro-6,11 -dihydro-ii -(i -metyloplperydynylldeno-4)-5H-imidazo[2,i-b] [33benzazepmy; temperatura topnienia 186,6°C (związek 3.10).

Przykład II. Mieszaninę 2 g związku pośredniego {1--2--3-metoksyfenylo)etylol1 H-imidazolilo-2} (1-metylopiperydynylo-4)metanonu (związek pośredni 27) i 10 ml kwasu metanosulfonowego mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i całość zalkalizowano wodnym roztworem NaOH. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem i ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH 2CI2/CH 3O H (NH 3) 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji, a pozostałość przekształcono w sól kwasu maleinowego (1 : 2) w propanonie-2. Sól odsączono i wysuszono, otrzymując 1 g (30,8%) maleinianu (1 : 2) 6,11 -dihydro-8-metoksy-11 --1 -metylopiperydynylldeno-4)-5H-ireidazo[2,1 -bl [Sjbbezazepiny; temperatura topnienia 190,3°C (związek 3.01).

Przykład III. a) Do ochłodzonej (0°C) mieszaniny 4ó,2 g 3-(luorofenyloetanolu. ą0 ml N^-dwuetyloetyloaminy i 500 ml dwuchlorometanu wkroplono 41,2 g chlorku metanosulfonylu, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po mieszaniu w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymując 81 g (100%) metanosulfonianu 2--3-flliorofefiykojetanolLi (ester) (związek pośredni 3ą).

b) Mieszaninę 72 g związku pośredniego 3ą, ą5 g IH-midazolu, 55,5 g węglanu potasu i 1000 ml tetrahydrofuranu mieszano przez wekend w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w wodzie i produkt ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH 95 : 5). Eluent pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość destylowano (53,2 Pa; 130°C), otrzymując 37,8 g części (60.2%) 1-i2--3--luorofenylo)etylol-1H-midazolu (związek pośredni 35).

c) Do ochłodzonej (-7O°C) mieszaniny 5,5 g 2-metylo-N-( 1 -^^ i 100 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu wkroplono 22 ml butylolitu, i po mieszaniu w ciągu 15 minut w temperaturze -40°C, 9,5 g związku pośredniego 35, w temperaturze -70°C. Mieszanie w temperaturze -70°C kontynuowano w ciągu 1 godziny, po czym dodano 9,ą g 1^ie^ttlloplp^c^rydynokarboksylanu-ą etylu. Całość mieszono w ciągu i8 godzin w temperaturze pokojowej, rozłożono wodą i odparowano. Pozostałość roztworzono w wodzie i produkt ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH 2G 2/CH 3OH 95 : 5 CH 2G2/CH 3OH 80 : 20). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 8 g (50,7%) {1-[2--3-fluorofenylo)etylol-1H-imldazolllo-2} (1-metylopiperydynylo-4)metanonu (związek pośredni 36).

d) Mieszaninę 8 g związku pośredniego 36, 2ą g chlorku glinu i 10,3 g chlorku sodu mieszano w temperaturze 140°C aż do stopienia całej mieszaniny. Mieszanie kontynuowano w ciągu 1 godziny w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i całość zalkalizowano wodnym roztworem NaOH. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem i ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; Ch 2CI2/CH 3OH 95 :5 CH 2 CI2/CH 3OH (NH3) 90: 10). Odparowano eluent z pożądanej frakcji, a pozostałość roztarto w eterze izopropylowym i rekrystahzowano z

4-metylopentanonu-2. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 0,58 g (10,8%) 8-fluoro6.11-dihydro-11-(1-(eetylopiperydynylldeno-4)-5H-imidazQ[2,1-b]l3-beezazepiny; temperatura topnienia 152,4°C (związek 3.15)

Przykład IV. a) Do ochłodzonej mieszaniny 5ą,2 g 1--2-fenyloetylo)-1H-lmidazolu, 3ą,7 g N^-dwuetyloetyloammy i 50 ml pirydyny wkroplono 69,2 g 4-chloIΌkareonylopiperydynokareoktylanu-1 etylu (temperatura < 20°C) 1 następnie 30 ml acetonitrylu. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i w ciągu ą godzin w temperaturze wrzenia

170 776 pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, dodano 30 ml 50% NaOH i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1/2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem i ekstrakt suszono, sączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH 97 : 3). Eluent pożądanej frakcji odparowano i wysuszono pozostałość, otrzymując 38 g (33,9%) 4{[l-(2-fenyIoetylo)-lH-imidazolilo-2]karbonylo}piperydynokarboksylanu-l etylu (związek pośredni 1).

b) Mieszaninę 9 g związku pośredniego (1) i 50 ml 48% kwasu bromowodorowego mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość ogrzewano we wrzącym propanolu-2. Po ochłodzeniu odsączono osad i wysuszono, otrzymując 10,85 g (97,5%) dwubromowodorku [l-(2-fenyloetylo)-lH-imidazolilo-2] (4-piperydynylojmetanonu; temperatura topnienia 275,3°C (związek pośredni 2).

c) Mieszaninę 70,6 g związku pośredniego (2) i 700 ml metanolu uwodorniano pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w obecności 2 g 5% platyny na węglu jako katalizatora. Po związaniu obliczonej ilości wodoru, odsączono katalizator, a przesącz odparowano. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 54 g (75,7%) a-[l-[2-fenyloetylo)-lH-imidazolilo-2)piperydynylo-4-metanolu; temperatura topnienia 144,6°C (związek pośredni 5).

d) Mieszaninę 3,5 g związku pośredniego (5) 10 ml kwasu trójfluorometanosulfonowego mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze 110°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i całość zalkalizowano wodnym roztworem NaOH. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu fumarowego (1 : 2) w etanolu. Sól tę rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 0,8 g (13,3%) fumaranu (1 : 2) 6,11 -dihydro-11 -(piperydynylo-4)-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepiny; temperatura topnienia 220,2°C (związek 5.01)

Wszystkie związki wymienione w tabelach 1 - 7 wytwarzano, postępując zgodnie ze sposobami wytwarzania opisanymi w przykładach I - IV.

Tabela 1

Związek nr	L-	Dane fizyczne
1	2	3
1.01	CH3-	1.1. 209,3°C/CF3SO3H
1.02	CH3-	1.1. 154,5°C
1.03	H5C2OOC-	1.1. 170,6°C
1.04	H-	1.1. 192,5°C/l/2 H2O 2 fumaran
1.05	C2H5-	1.1. 184,2°C/2 maleinian
1.06	CH3CH(CH3)-	t t 183,6°C/2 maleinian
1.07	ch2=ch-ch2-	t t. 160,8°C/2 maleinian
1.08	CH2=C(CH3)-CH2-	1.1. 179,5°C/3/2 fumaran
1.09	CH3-C(CH3)=CH-CH2-	t t. 127,2°C
1.10	C6H5-CH=CH-CH2-	1.1. 172,2°C/fumaran
1 11	C6H5-CH2-	t t. 207,2°C

I8

I70 776

I70 776

I9

c. d. tabeli i

1	2	3
1.23	C2H5-O-(CH2)2-	1.1. 176,5°C/2 maleinian
1.24	<pH o CH3-HC- NH-C-(CH2)2-	t t. 165,5°C
1.25	H5C2OOC-NH-(CH2)2-	1.1. 167,2°C/2 fumaran
1.26	NC-CH2-	1.1. 220,4°C
1.27	H2N-(CH2)2-	-
1.28	H2N-(CH2)2-	1.1. 186,6°C/ 1/2 H2O 3 fumaran
1 29	HO-(CH2)2-	1.1. 225,1°C/CF3SO3H
1.30	HO-(CH2)2-	1.1. 145,7°C/2 maleinian
1.31	°-<ch2)2-	1.1 172,6°C/2 maleinian
1.32	.— N <\ ,)-NH-(CH.,)2V-N	1.1. 165,1°C
1.33	N—N h2n Ys Ynh-(ch2)2-	1.1. 251,4°C
1 34	--ją U^©nh~(ch2)2-	1.1. 205,5°C/ 1/2H2O/4 cykloheksanosulfaminian
1.35	\ ι- i>NH-(CH ) -	1.1. 202,9°C/2 maleinian
	>-- 2'2 0
1.36	CHj-NH-C-NH-(CH 2)2 ”	1.1. 178,1°C
1.37	SCN-(CH2)2-

170 776

c. d tabeli 1

1	2	3
1 38	NH-fi-NH-(CH2)2-
	H
1.39	[^|XNX^-NH-(CH2 )2-	t t. 203,0°C/ 1/2 H2O-3 fumaran
	S
1.40	CH3-NH-C-NH-(CH2)2-	1.1. 155,2°C/1/2 H2O
1.41	C1-(CH2)2-	t t. 169,9 °C/2 malemian
	FH3
1.42	Λρ S-<CH2>2-	1.1. 265,4°C (dec ) /2 cykloheksylosulfaminian
1 43	och5 »-c«3 CH5O-CH-CH2-NH-C-NH-(CH2)2-	HJ
1.44	CH, i 3 byNH-(CH2)2-N	1.1. l53,9°C/2H2O-3 cykloheksanosulfaminian
H .n^-Nh-(ch2)2-
1.45	1.1 234,8°C/2H2O 3HC1
	0
	/—θ
1.46	C-(CH2)3-	t.t 161,0°C

170 776

170 776

c. d. tabeli 1

1	2	3
1.56	Q-<CH2>1-	1.1. 158,5°C
	C-H II
	0
	O-(CH2>2-
1 57	Λ CH2-OH	t t 147,4°C
1 58	Q-(ch2)2- II ć 5 0	1.1. 158,5°C
1.59		1/2 H2O/t. t. 166,2°C
	COOH
1 60	HOOC-(CH2)2	2 H2O/t t. 154,9°C
1.61		etanolat (1 : 1 )/t. t. 208,6°C
	γ™ 0

1.1. - temperatura topnienia

Związek nr	L-	R1	Dane fizyczne
1	2	3	4
2.01	CH3-	F	1.1 195,7°C/2 fumaran
2.02	H5C2OOC-	F	t.t 175,2°C
2.03	H-	F	t.t 180,1°C

170 776

170 776

c. d. tabeli 2

1	2	3	4
2.19	CH^O-		-(ch2)2-	ch3-	1.1. 192,6°C/ 5/2
					(COOH)2
	0	0
2.20	V 7	11 C-NH-	(ch2)2-	ch3-	1.1. 214,2°C/2 maleinian
2.21		ch3-		Br	1.1. 213,4°C
	,N	— N	\ CH,
2.22		X		F	t t 187,2°C/H2O
		Rf 0	(ch2)2-

1.1. - temperatura topnienia

Tabela 3

Związek nr	L-	R2	Dane fizyczne
1	2	3	4
3.0-	ch3-	CH3O-	t.t 190,3°C/2 maleinian
3.02	H5C2OOC-	CH3O-	1.1. -04,4°C
3.03	H-	CH3O-	1.1. 184,4°C
3.04	H-	CH3-	t t 221,9°C/2 fumaran
3.05	CH3-	CH3-	1.1. 211,0°C/2 fumaran
3.06	RS©NR^ CH5 1-	cH3-	t t. 199,8°C
	0
3.07	S CH, fl V Ί©”	CH3-	t. t.214,2°C
	Ύ (^2-

170 776

170 776

c. d. tabeli 3

1	2	3	4
3.25	Jk CH, 1 lY 5 (CH2)?- 0	F	1.1 211,6°C
3.26	h5co—(CH2)2-	F	t t. 149,1°C
3 27	YY ©Y (Ch2)20	Cl	szczawian (2 · 5), 1/2 etanolat/1.1. 170,7°C
3.28	H3 co —(ch2)2-	ch3	cykloheksylosulfaminian (1 : 2), H2O/t. t 149,8°C
3.29	0 HN/R^N-(CH2)3- Y	ch3	fumaran (1 .2), 1/2 Η2Ο/ 1.1. 200,3°C
3.30	ho-^z~^-(ch2)2-	ch3	fumaran (2.3). 1/2 etanolat 1/2 H2O/t. t. 176,0°C
3.31	HOOC-(CH2)2-	F	2H2O/t. t. 136,1°C
3.32	^b<t.nu-(ch2)2- N	F	t t. 191,2°C
3.33	,9 ,-c-C-NH-(CH A \\ 22 ^0	F	1.1. 173,5°C

170 776

170 776

c. d tabeli 4

1	2	3	4	5	6
4.07	(CH2)2-	H	-CH3	H	t t. 180,2°C/ 7/2(COOH)2
4.08	NC-1H2-	H	-CH3	H	t. i. 226,5°C
4.09	H2N-(CH2)2-	H	-CH3	H	-
4.10		H	-c:H3	H	11. 171,30C
4.11	C 2H 5OOC-	H	-ch2oh	H	t.t 191,9°C
4.12	H	H	-ch2oh	H	1.1 >200°C dec / 5/2 fumaran
4 13	CH3-	H	-CH20H	H	t.1 228,3 C
	s Λ CH,
4.14	li © T	H	-CH2OH	H	-
	L_N 1
	0
4 15	C2H5OOC-	H	-CHO	H	11 138,2°C
4.16	CH3-	H	-CHO	H	1.1 171,6°C
4.17	C2H5OOC-	H	-COOH	H	t.t 182,2°C
4.18	C2H5OOC-	H	-CH2OH	-ch2oh	-
4.19	H-	H	-CH2OH	-CH2OH	-
4.20	CH3-	H	-ch2oh	-CH2OH	1.1. 206,3°C
4.21	CH3-	H	-CH3	-ch2oh	1.1. 166,8°C
4 22	CH3-	H	-CH3	-Br	t 1. 116,0°C
4.23	cH3-	H	-COOH	H	1 t. 241,3°C
4 24	cH3-	F	-CHO	H	1.1. 176,5°C
4.25	cH3-	F	-CH2OH	H	t.t 181,5°C
4.26	cH3-	F	-ch2oh	-CH2OH	t.t 220,0°C
4.27	CH3-	H	-CH=CH-COOC2H5	H	-
4.28	cH3-	H	-CH=CH-GOOH	H	fumaran/ 3/2H2O 1.1. 207,3°C
4.29	cH3-	F	-COOH	H	1/2 H2O 1.1.261,6°C
4 30	cH3-	H	-CH2-COOCH3	H	-
4.31	cH3-	H	-Clb-COOH	H	-

1.1 temperatura topnienia

I70 776

Tabela 5

Związek nr	L-	Dane fizyczne
5.01 5.02 5.03	H- ch3- (Yr c“5 0	1.1. 220,2°C/2 fumaran 1.1. 117,8°C/1/2 H2O 1.1. 221,6°C/2(COOH)2/1/2 H2O
5.04	O- <CH2>2-	t.t 170,3°C
5 05	ćWCH’ ^y^y<ach2)2- 0	t.t 193,3°C
5.06 5.07	NC-CH2- H2N-CH2-CH2-	1.1. 194,7°C/ 1/2 fumaran
5.08	/^-N <^_/>-nh-(ch2)2-	1.1. 175,1°C/7/2 fumaran
5.09	Λ 9 V Ϊ—C nh-(ch2)2-	1.1. 203,5°C
5.10	H.CO-^y (CH2)2-	cykloheksylosulfaminian (1 :2) 1/2 H2O/t. t 125,4°C
5.11	CH3CO-	1.1. 153,8°C

1.1. - temperatura topnienia

I70 776

Tabela 7

Związek nr	R5	L-	Dane fizyczne
1	2	3	4
7.0i	-Cl	CH3-	t t i8i,9°C
7.02	-ch3	ch3-	t . t i84,20C
		N NH-(CH_)_—
7.03	-CH3	(ΤΎ	etanolat (2 : 7) i/2 H2O/ t.t I7I,2°C

170 776

c. d. tabeli 7

1	2	3	4
7.04	-CH3	X'N<Y/(CH2)2-	fumaran (2:3) 1/2H2O/162,2°C
7 05	-CH3	H2N-(CH2)2-	maleinian (1 : 3)/t. t. 192,0°C
7.06	-CH3	H	-
7.07	-CH3	H	2 HCl
7.08	-F	CH3-	1.1. 164,6°C
7.09	-CH3	NC-CH2-	1.1. 194,1°C
7.10	-CH3	CM ri (ch2)20	t t. 224,3°C

170 776

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 6,00 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]beez;azepmy o wzorze

Wzór 1 w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cą-alkil lub Ci-Cą-alkoksyl; R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cą-aakil lub Ci-Cą-aakoksyl; R³ oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-aakoksykarbonylem, Ci-Cą-aakil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-aakoksykarbonylem; hydroksy-Cl-Cą-alkil, formyl lub hydroksykarbonyl; R⁴ oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, hydroksy-Ci-Cą-aakil, fenyl lub atom chlorowca; R⁵ oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil lub atom chlorowca; L oznacza atom wodoru, Ci-Có-aakil, Ci-Cń-ajkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, Ci-Cą--^Hkoksyl, hydroksykarbonyl, Ci-Cą-alkoksykarbonyl, C1-C4-aakoksykarbonylo-Ci-Cą-aakoksyl, hydroksykarbonylo-CiCą-alkoksyl, grupę Ci-Cą-alkokss'k;.irbonykominową, grupę Ci-Cą-alkiioaminokareonylową, grupę Ci-Cą-alkiioaminokarbonyloaminową, grupę Ci-Cą-aakiioaminotiokarbonyloaminową, grupę arylową, grupę aryloksylową i grupę arylokarbonylową; Ci-Có-alkil podstawiony zarówno grupą hydroksylową jak i aryloksylową; C3-C6-aakenyl; Co-Ck-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, hydroksylową, Ci-Cą-aakilem, Ci-Cą-aakoksylem, grupą aminokarbonylową lub fenylem podstawionym Ci-Cą-aakiloksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het, -Alk-ŃH-CO-Het⁷' lub -Alk-Het³; w których to wzorach Alk oznacza Ci-Cą-aakanodiyl; Y oznacza O, S lub NH: Het', Het2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami k-Uknowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksy-Ci-Cą-aakilem, hydroksykarbonylem, Ci-Cą-aakoksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami Cι-Cą-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem, Ci-Cą-aakoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazofąhó-cbpirydynyM; a Het3 może także oznaczać dk-dibydro-ó-keto-i H-tetrazolil

170 776 podstawiony Ci-Cą-alkilem, 2-keto-3-oksazolidvnyJ, 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil-1 lub rodnik o wzorze wzór 2 wzór 3 w których to wzorach R⁶ oznacza atom wodoru lub Ci-Cą-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -N(CHs)C(CH3)=CH- lub -CH=C(CH3)-O-; z wyłączeniem 6,11-dihydro-11-(piperydyny liden(o-^)-.5Himidazo[2,1-b][3]benzazepiny; jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub postaci stereochemicznie izomerycznych, znamienny tym, że cyklizuje się alkohol o wzorze 4 lub keton o wzorze 5 w obecności kwasu;

wzór 5

170 776 i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w terapeutycznie czynną nietoksyczną postać soli addycyjnej przez traktowanie kwasem lub zasadą; lub przeciwnie, przekształca się sól w wolną zasadę lub kwas, traktując ją, odpowiednio, zasadą lub kwasem; i lub wytwarza się jego postacie izomeryczne stereochemicznie.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym L oznacza Ci-Cą-alkil lub C^Cą-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-alkoksykarbonylem.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R³ oznacza atom wodoru, C i-Cą-^Ukil, formyl, hydroL-sy-Ct-Cą-aaki! lub hydroksykarbonyl; r4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub hydroksy-Ci-Cą-ałkil; a L oznacza atom wodoru, Ci-Cą-dkil, chlorowco-Ct-Cą-^Hiil, hydroksykarbony^t^-Ci^Cą-^Ukil, Ci-^łą-ail^tdksykarbonylo-Ci-^żi-ialkil. Ci-Cą-^H^i^lk^^l^^i^lbi^n^l^^^ino-Ci-Cą-abki 1, arylo-Ci-Cą-alkil. propenyl lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Heti -Alk-NH-CO-Het² lub -Alk-Het³, w których to wzorach Het¹, Hetą i Het³ oznaczają każdy furanyl, oksazolil lub tiazolil, każdy ewentualnie podstawiony Ci-Cą-alkilem; tiadiazolil ewentualnie podstawiony grupą aminową pirydynyl lub pirymidynyl, każdy ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; imldazt)[4,5-clpirydyn\'-2; a Het3 może także oznaczać rodnik o wzorze 3.

ą. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci^Cą-^H^oksyl; a L oznacza atom wodoru, Ci-Cą-aakil, chlorowco-Ci-Cą-alkil. hydroksykarbonylo-Ci-<Cą-^Ukil, Ci-Cą-alkoksykarbonylo-Ci-Cą-alkil, lub rodnik o wzorze -Alk-YHeti w którym, Y oznacza NH.