PL170771B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL

Info

Publication number
PL170771B1
PL170771B1 PL92311555A PL31155592A PL170771B1 PL 170771 B1 PL170771 B1 PL 170771B1 PL 92311555 A PL92311555 A PL 92311555A PL 31155592 A PL31155592 A PL 31155592A PL 170771 B1 PL170771 B1 PL 170771B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
hydroxycarbonyl
group
Prior art date
Application number
PL92311555A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans E Janssens
Gaston S M Diels
Joseph E Leenaerts
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Priority claimed from PCT/EP1992/001330 external-priority patent/WO1992022551A1/en
Publication of PL170771B1 publication Critical patent/PL170771B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 . S p o só b w y tw a rz a n ia n o w y c h p o c h o d n y c h im id a z o (2 ,1 -b )[3 ]b e n z a z e p in y o w z o rz e w zór 1 w którym kazda linia kropkow ana oznacza niezaleznie ewentualne wiazanie, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil lub C1-C4 -alko ksyl, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C 1 -C4-alkil lub C1-C4 -alkoksyl, R3 oznacza atom wodoru, C1-C1-C 4 alkil, etenyl podstaw iony hydroksykarbonylem lub C1-C4-alkoksykarbonylem , C1-C 4 -alkil podstaw iony hydroksykarbonylem lub C1-C4-alkoksykarbonylem, hydroksy-C1-C4-alkil, form yl lub hy- droksy karbonyl, R 4 oznacza atom w odoru, C1-C4-alkil, hydroksy-C1-C4 -alkil, fenyl lub atom chlorowca, R oznacza atom w odoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca, L oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmujacej grupe hydroksylow a, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkoksyl, hydroksykarbonylo-C1-C4-alkoksyl, grupe C1-C4-alkoksykarbonyloaminowa, grupe C1-C4-alkiloaminokarbonylowa, grupe C1-C4 -alkiloaminokarbonyloaminowa, grupe C1-C4-alkiloaminotiokarbony loaminowa, grupe arylowa, grupe aryloksylowa i grupe arylokarbonylowa, C1-C6-alkil podstawiony zarówno grupa hydroksylow a ja k i aryloksylowa, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkenyl podstaw iony arylem, w których to grupach kazdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atom em chlorow ca, grupa cyjanowa, hydroksylowa, C1-C4 -alkilem, C1-C4-alkoksylem, grupa aminokarbonylowa lub fenylem podstawionym C1-C4-alki l loksykarbonylem lub grupa hydroksykarbo nylowa, lub L oznacza rodnik o wzorze -A lk-Y -H er1 , -Alk-NH-CO-Het2 lub -A lk-H et3, w których to wzorach A lk oznacza C1-C4-alkanodiyl, Y oznacza O, S lub NH, Het1 , Het2 i Het oznaczaja kazdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, kazdy ew entualnie podstaw ionyjednym lub dw om a podstawnikami C1-C4-alkilowymi, pirolil lub pirazolil ew entualnie podstawione formylem, hydroksy-C1-C4-alkilem, hydroksykarbonylem , C 1-C4-alkoksykarbonylem lub jednym lub dw om a podstaw nikam u C1-C4-alkilowymi, uadiazohl lub oksadiazohl ewentualnie podstawione grupa am inowa lub C1-C4 -alkilem , pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, kazdy ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem, grupa aminowa, grupa hydroksylow a lub atom em chlorowca, im idazo[4,5-c]pirydyny1-2, a Het moze takze oznaczac 4,5-dihydro-5-keto-1H-tetrazohl podstawiony C1-C4-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-1 H -benzim idazoli1-1 lub rodnik o wzorze w których to w zorach R6 oznacza atom wodoru lub C1-C4 -alkil, a A -Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2 -, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH =CH -CH =CH -, -CH2-CH2 -CH2-CH2-, -N(CH3)-C(CH3)=CH- lub -CH=C(CH3)-O-, z w ylaczeniem 6,1 1 -d ih y d ro l 1- (piperydynylideno-4)-5H-im idazo[2,1 -b][3]benzazepm y,jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub postaci stereochem icznie izomerycznych, znam ienny tym , ze odw adnia sie alkohol o wzorze 4 lub 5 w obecnosci reagenta odw adniajacego, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym istnieje podw ójne wiazanie pomiedzy piperydynylem a grupa trójpierscieniowa, PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1 -b][3]benzazepiny.
W międzynarodowej publikacji WO 88/03138 opisano benzo[5,6]cykloheptapirydyny o działaniu przeciwalergicznym i przeciwzapalnym. W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0339978 opisano związek (benzo-lub pirydo)-cykloheptaheterocykliczne o działaniu PAF-antagonistycznym, przeciwhistaminowym i/lub przeciwzapalnym. Związki ujawnione w niniejszym wynalazku różnią się od nich działaniem farmakologicznym przez fakt, że nie wykazują one działania PAF-antagonistycznego, a mają specyficzne działanie przeciwhistaminowe.
W międzynarodowej publikacji WO 92/06981 opisano 6,11-dihydro-1 1-(piperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinę i 1-acetylo-4-(5,6-dihydro-1 1H-imidazolo[1,2-b][3]benzazepinoylideno-1 1)piperydynę, tę ostatnią przydatną jako antagonista PAF. Związki te różnią się od związków wytworzonych sposobem według wynalazku podstawnikiem przy atomie azotu pierścienia piperydynowego oraz profilem ich działania farmakologicznego. W publikacji tej zostały one opisane jako związki wykazujące działanie wobec czynnika pobudzającego agregację płytek (PAF), bez żadnego odniesienia do ich działania przeciwhistaminowego.
W publikacji J. Mcd.Chem., 26 (1983), 974-980 opisano pewne 1-metylo-4-piperydynylideno-9 podstawione pochodne pirolo[2,1-b][3]benzazepiny o właściwościach neuroleptycznych. Testy tam zamieszczone przewidują ich działanie psychotyczne, np. ośrodkowe działanie dopaminergiczne. W publikacji tej nie ma żadnych informacji, że związki te wykazują działanie przeciwhistaminowe.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku są inne strukturalnie od cytowanych znanych związków i wykazują działanie przeciwhistaminowe. Nowe związki są specyficznymi i obwodowo działającymi antagonistami histaminy. O ich specyficzności świadczy brak antagonizmu PAF. Korzyści ich obwodowego działania polegają na tym, że nie wykazują działania uspokajającego, tj. nie wykazują działania na ośrodkowy układ nerwowy, takiego jak działanie dopaminergiczne.
170 771
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,i-b][3]benzazepin o wzorze
w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cą-alkil lub Ci-Cą-alkoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cą-alkil lub Ci-Cą-alkoksyl; R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-alkoksykarbonylem, Ci-Cą-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-alkoksykarbonylem; hydroksy-Ci-Cą-alkil, formyl lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, hydroksy-Ci-Cą-alkil, fenyl lub atom chlorowca, R^oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil lub atom chlorowca; L oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, Ci-Cą-alkoksyl, hydroksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-Cą-alkoksykarbonylo-Ci-Cą-alkoksyl, hydroksykarbonylo-Ci-Cą-alkoksyl, grupę Ci-Cą-alkoksykarbonyloaminową, Ci-Cą-alkiloaminokarbonylową, grupę Ci-Cą-alkiloaminokarbonyloaminową, grupę Ci-Cą-alkiloaminotiokarbonyloaminową, arylową, grupę aryloksylową i grupę arylokarbonylową; Ci-C6-alkil podstawiony zarówno grupą hydroksylową jak i aryloksylową; C3-C6-alkenyl; C3-C6-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, hydroksylową, Ci-Cą-alkilem, Ci-Cą-alkoksylem, grupą aminokarbonylową lub fenylem podstawionym C1 -Cąalkiloksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-YHet, -Alk-NH-Co-Het2 -Alk-Het3; w których to wzorach Alk oznacza Ci-Cą-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; Heti Het2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami Ci-C-t-aikilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksy-Ci-Cą-alkilem, hydroksykarbonylem, Ci-Cą-alkoksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami C i-C ą-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub C1 -Cą-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, C i-Cą-alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5c]pirydynyI-2; a Het3 może także oznaczać 4,5-dihydro-5-keto-1H-tetrazolil, podstawiony CiCą-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-IH-benzimidazolil-I lub rodnik o wzorze
wzór 2 wzór 3
170 771 w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub Ci-Cą-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -N(CHs)C(CH3 )=CH- lub -CH=C(CH3)-O-; z wyłączeniem 6,11-dihydro-1 1-(piperydynylideno-4)-5Himidazo[2,1-b][3]benzazepiny; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych i izomerycznych postaci stereochemicznych.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu; C1 -C4-alkil oznacza nasycony rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 4 atomów węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl i 1,1-dwumetyloetyl; Ci-C6-alkil oznacza zdefiniowane wyżej rodniki C1 -Cą-alkilowe i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla takie jak np. pentyl i heksyl, C3-C6-alkenyl oznacza rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające jedno podwójne wiązanie i o 3 do 6 atomach węgla, takie jak np. propenyi-2, butenyl-2, butenyl-3, 2-metylopropenyi-2, pentenyi-2, pentenyi-3, 3,3-dwumetylopropenyi-2, heksenyl i podobne; Ci-Cą-alkanodiyl oznacza dwuwartościowe rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metylen, etanodiy1-1,1, etanodiyM.2, propanodiy1-1,3, butanodiy1-1,4 i podobne.
Stosowane tu poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza nietoksyczne, czynne terapeutycznie postacie soli addycyjnych, które mogą tworzyć związki o wzorze 1. Związki o wzorze 1 o właściwościach zasadowych można przekształcać w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, traktując związek w postaci wolnej zasady w znany sposób odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu. Przykładowymi odpowiednimi kwasami są np. kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy 1 podobne kwasy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-ketopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas 2-hydroksybursztynowy, kwas 2,3-dwuhydroksybursztynowy, kwas 2-hydroksypropanotrójkarboksylowy-1,2,3, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfaminowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i podobne kwasy.
Związki o wzorze 1 o właściwościach kwasowych można przekształcać w podobny sposób w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z zasadami. Przykładowymi takimi postaciami soli addycyjnych z zasadami są, np., sole sodowe, potasowe, wapniowe, a także sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak np., amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hydrabamina, aminokwasy, np. arginina, lizyna. Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze 1, np. hydraty, alkoholany i podobne.
Stosowane tu wyżej określenie postacie sterechemicznie izomeryczne oznacza ewentualne różne postacie izomeryczne, jak również postacie konformacyjne, które mogą przyjmować związki o wzorze 1. O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych i konformacyjnych postaci izomerycznych, przy czym mieszanina taka zawiera wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub konformery podstawowej struktury cząsteczki. Wszystkie postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze 1, zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć w różnych postaciach tautomerycznych, i takie postacie tautomeryczne są włączone w zakres wynalazku.
Interesujące są te związki o wzorze 1, w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R 1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CrCą-alkil; r2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Cp-Cą-alkil lub C1 -Cą-alkoksyl; r3 oznacza atom wodom, C1-C4-alkil, hydroksy-C1-C4-alkil, formyl lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, hydroksy-Cr-Cą-alkil, fenyl lub atom chlorowca; R5 oznacza atom wodoru; L oznacza atom wodoru, CrCą-alkil, CrC^^alkil podstawiony grupą hydroksylową, CpCą-alkoksylem, grupą CrCą-alkoksykarbonyloaminową, grupą Cl-C4-alkiloamlnokarbonylową, grupą
170 771
Ci-Cą-alkiloaminokarbonyloaminową, grupą Ci-C4-alkiloaminotiokarbonyloaminową, grupą arylową lub grupą aryloksylową; Cs-C^-alkenyl; C3-C 6-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, C1 -Cą-alkilem, Ci-Cą-alkoksylem; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Heti -Alk-NH-CO-Het2 lub -AlkHet3; w których to wzorach Alk oznacza Ci-Cą-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; Het1, Het2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, pirolil, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-C4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci-Cą-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-Cą-alkilem, Ci-C^-alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydynyb2; a Het3 może także oznaczać 4,5-dihydro-5-keto-IH-tetrazolil podstawiony Ci-Cą-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-IH-benzimidazoliI-I lub rodnik o wzorze
lub
wzór 3
-S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-; z wyłączeniem
6.ii -dihydro-11 -(piperydynylideno-4)-5H-imidazo-[2, i -b] [3]benzazepiny.
Inna grupa interesujących związków obejmuje te związki o wzorze i, w którym L oznacza
Ci-Cą-alkil lub Ci-Cą-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-alkoksykarbonylem. Dalszymi interesującymi związkami są te związki o wzorze i, w którym R1, R2, k, r4 i
R5 oznaczają atomy wodoru.
Jeszcze inną grupą interesujących związków o wzorze i są związki o wzorze
R wzór la w którym Ri R2, r3, R4, R5 i L mają wyżej podane znaczenie dla wzoru i.
Korzystne są te związki o wzorze 1, w którym r3 oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, formyl, hydroksy-Ci-Cą-alkil lub hydroksykarbonyl; r4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub hydroksy-Ci-Cą-alkil; a L oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, chlorowco-Ci-Cą-alkil, hydroksykarbonylo-C 1-C4-alki i, Ci-C4-alkoksykarbonylo-C 1 -Cą-alkil, C1 -G-alkoksykarbonyloamino-Ci-Cą-alkil, arylo-Ci-Cą-alkil, propenyl, lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het,
Λ 19 3
-Alk-NH-CO-Het2 lub -Alk-Het ; w których to wzorach Het , Het i Het' oznaczają każdy furanyl, oksazolil lub tiazolil, każdy ewentualnie podstawiony CrCi-alkilem; tiadiazolil ewentualnie podstawiony grupą aminową pirydynyl, lub pirymidynyl, każdy ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; imidazo[4,5-c]pirydyny1-2; a Het3 może także oznaczać rodnik o wzorze 3.
Bardziej korzystnymi związkami są te korzystne związki, w których R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; r2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkoksyl; a L oznacza CrCą-alkil, chlorowco-C1-C4-alkil, hydroksykarbonylo-C1-C4-alkil, C1-C4alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, lub grupę o wzorze -Alk-Y-Het, w którym Y oznacza NH.
Jeszcze korzystniejsze są te związki, w których r4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; a L oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, hydroksykarbonylo-C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, lub grupę o wzorze -Alk-Y-Het! w którym Het oznacza tiazolil, lub imidazo[4,5-c]pirydyny1-2.
Najkorzystniejszymi związkami są:
5,6-dihydro- 11 -(1 -metylopiperydynylideno-4)-11H-imidazo-[2,1 -b] [3]benzazepina; 9-fluoro-6,11 -dihydro-11 -(1 -metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepma;
11-(1 -metylopiperydynyl ideno-4)-11 H-imidazo-[2,1 -b] [3]-benzazepina;
6,11 -dihydro-11 -(1 -metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo-[2,1 -b] [3]benzazepinylo-3metanol;
8-fluoro-6,11 -dihydro-11 -(1 -metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepina; aldehyd 6,11-dihydro-1 1-(1-metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepinylo-3-mrówkowy;
kwas 6,11 -dihydro-11 -(1 -metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo-[2,1 -b][3]benzazepinokarboksylowy-3;
7-fluoro-6,11 -dihydro-11 -(1 -metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo-[2,1 -b][3]benzazepina; dwuhydratkwasu4-(8-fluoro-5,6,-dihydro-11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepinylideno-11)piperydyno- 1-propionowego, ich stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
W dalszym opisie w celu uproszczenia wzorów strukturalnych związków o wzorze 1 i związków pośrednich, biorących udział w ich wytwarzaniu, grupę imidazo[2,1-b][3]-benzazepiny oznaczano symbolem T.
wzór 6
170 771
Związki o wzorze 1, w którym istnieje podwójne wiązanie pomiędzy piperydynylem a grupą imidazo[2,1-b][3]benzazepiny, można wytwarzać przez odwodnienie alkoholu o wzorze 4 lub 5 (schemat 1)
wzór 5
Schemat 1
Wspomnianą reakcję odwadniania można dogodnie prowadzić, stosując znane reagenty odwadniające metodami znanymi w technice. Odpowiednimi reagentami odwadniającymi są np. kwasy, np. kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas chlorowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwasy karboksylowe, np. kwas octowy, kwas trójfluorooctowy i ich mieszaniny, bezwodniki, np. bezwodnik octowy, pięciotlenek fosforu i podobne; inne odpowiednie reagenty, np. chlorek cynku, chlorek tionylu, eteran trójfluorku boru, sól pirydyny z chlorkiem fosforylu, wodorosiarczan potasu, wodorotlenek potasu. W pewnych przypadkach wspomniana reakcja odwadniania może wymagać ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ponownie, zgodnie z wyżej podanym sposobem prowadzenia reakcji, można wytwarzać tylko te związki o wzorze 1, w których L oznacza grupę trwałą w warunkach reakcji. Szczególnie wart odnotowania jest fakt, że ta ostatnia reakcja, gdy prowadzi się ją na związku pośrednim o wzorze 4, w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego wiązania, w pewnych przypadkach może także dawać związek o wzorze 1 z podwójnym wiązaniem w części trójpierścieniowej i pojedynczym wiązaniem mostkującym część trójpierścieniową z częścią piperydynową (schemat 2).
170 771
wzór 4
Schemat 2
Związki pośrednie o wzorze 4 można wytwarzać przez dodawanie reagenta Grignarda o wzorze 7 do ketonu o wzorze 8 w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, np. w tetrahydrofuranie (schemat 3).
Schemat 3
Trójcykliczne ketony o wzorze 8 wytwarza się z kolei ze związków pośrednich o wzorze 9 przez utlenianie ich odpowiednim reagentem utleniającym w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu (schemat 4).
170 771
wzór 9 wzór 8
Schemat 4
Odpowiednimi reagentami utleniającymi są np., dwutlenek manganu, dwutlenek selenu, azotan cerowoamoniowy i podobne. Rozpuszczalnikami obojętnymi dla przebiegu reakcji są, np., chlorowcowane węglowodory, np. dwuchlorometan, trójchlorometan i podobne.
Związki o wzorze 9, w którym linie kropkowane nie oznaczają ewentualnego wiązania, można wytwarzać z odpowiadających im związków o wzorze 9, w którym te kropkowane linie oznaczają ewentualne wiązanie, postępując w sposób znany dla uwodorniania, np. prowadząc reakcję z wodorem w obecności katalizatora uwodorniania (schemat 5).
R wzór 9 wzór 9a
Schemat 5
Związki pośrednie o wzorze 9a można wytwarzać z benzazepiny o wzorze 10, poddając ją reakcji z reagentem o wzorze 11 i cyklizację tak otrzymanego związku pośredniego o wzorze 12 w środowisku kwaśnym 6). Wis wzorze U R oznacza C1-C.4-a.lkil albo obydwa podstawniki R razem oznaczają C/>-6-alkanodiyl, np. etanodiyM.2, propanodiy1-1,3, 2,2dwumotylopropanodiyk 1,3.
170 771
wzór 10 wzór 11
związek o wzorze 9a
Schemat 6
Związki o wzorze I2 dogodnie wytwarza się, mieszając i ogrzewając reagenty w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak np. alkohol, np. metanol, etanol i podobne.
Reakcję cyklizacji do związków pośrednich o wzorze 9-a prowadzi się, mieszając i ogrzewając materiał wyjściowy o wzorze I2 w kwasie karboksylowym, takim jak np. kwas octowy, kwas propionowy, ewentualnie w mieszaninie z kwasem nieorganicznym, takim jak np. kwas chlorowodorowy.
Związki pośrednie o wzorze 9 można także wytwarzać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze I3 (schemat 7).
Schemat 7
170 771
Tę reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, np. chlorku glinu, i podobnych związków. W pewnych przypadkach właściwe może być uzupełnianie mieszaniny reakcyjnej odpowiednią ilością chlorku sodu.
Związki pośrednie o wzorze 4 można także wytwarzać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze 14 w obecności kwasu w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji (schemat 8).
wzór 14 wzór 4
Schemat 8
Odpowiednim kwasem w powyższej reakcji jest np. kwas Lewisa, np. chlorek cynowy(IV) i podobne związki. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla przebiegu reakcji jest np. chlorowcowany węglowodór, np. dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan, i podobne.
Związki pośrednie o wzorze 5 można wytwarzać w reakcji ketonu o wzorze 15 ze związkiem pośrednim o wzorze 9 w obecności np. dwuizopropyloamidku litu, w rozpuszczalniku, obojętnym dla przebiegu reakcji, np. w tetrahydrofuranie (schemat 9).
wzór 9 wzór 5
Schemat 9
170 771
Ketony o wzorze 14 można wytwarzać przez dodanie związku o wzorze 16 do reagenta o wzorze 17 (schemat 10).
L— N
V- C wzór 16 (
N
Ketony o wzorze 14, w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego podwójnego wiązania można wytwarzać przez N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze 16 reagentem o wzorze 18, w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepialną o wyżej podanym znaczeniu (schemat 11).
wzór 14
Schemat 11
Wspomnianą reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dlaprzebiegu reakcji, takim jak np. aromatyczny węglowodór, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen i podobne; alkanol, np. metanol, etanol, butanol-1 i podobne; keton, np. propanon-2,4-metylopentanon-2 i podobne; eter, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter etylowy i podobne; dwupolarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. Ν,Ν-dwumetyloformamid, N,N-dwume170 771 tyloacetamid, dwumetylosylfotlenek, nitrobenzen, 1-metylopirolidynon-2 i podobne; chlorowcowany węglowodór, np. dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan i podobne; lub mieszanina takich rozpuszczalników. Dodatek odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amidek, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglanu sodu, wodorowęglanu sodu, węglanu potasu, metanolanu sodu, etanolanu sodu, Illo— butanolami potasu, wodorku sodu, amidku sodu, wodorotlenku sodu, węglanu wapnia, wodorotlenku wapnia, tlenku wapnia i podobne; lub zasady organicznej, takiej jak np. amina, np. N,N-dwuetyloetyloamina, N-(1-metyloetylo)-2-propyloamina, 4-etylomorfolina, pirydyna i podobne można wykorzystać do wiązania kwasu uwalnianego podczas reakcji. W pewnych przypadkach odpowiedni jest dodatek soli jodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Nieco podwyższona temperatura i mieszanie mogą zwiększyć szybkość reakcji. Alternatywnie, wspomniane N-alkilowanie można prowadzić, stosując znane warunki katalizowanych reakcji przenoszenia fazy.
Ponadto, ketony o wzorze 14, w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego wiązania, można także wytwarzać przez redukcyjne N-alkilowanie związków o wzorze 16. Tę reakcję redukcyjnego N-alkilowania można dogodnie prowadzić, redukując mieszaninę reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, postępując zgodnie z,e znaną procedurą redukującego N-alkilowania. W szczególności, mieszaninę reakcyjną można mieszać i/lub ogrzewać w celu zwiększenia szybkości reakcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda; CrCó-alkanole, np. metanol, etanol, butanol-1 i podobne; estry, np. octan etylu, γ-butyrolakton i podobne; etery, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter etylowy, 2-metoksyetanol i podobne; chlorowcowane węglowodory, np. dwuchlorometan, trójchlorometan i podobne; dwupolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. N,N-dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek i podobne; kwasy karboksylowe, np. kwas octowy, kwas propionowy i podobne; lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Określenie znana procedura redukującego N-alkilowania oznacza, że reakcję prowadzi się albo z cyjanoborowodorkiem sodu, borowodorkiem sodu, kwasem mrówkowym lub jego solą, np. mrówczanem amonowym i podobnymi środkami redukującymi, albo alternatywnie w atmosferze wodoru, ewentualnie w podwyższonej temperaturze i/lub pod zwiększonym ciśnieniem, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu, platyna na węglu i podobne. W celu zapobiegania niepożądanemu dalszemu uwodornianiu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, do mieszaniny reakcyjnej korzystnie można dodawać odpowiednią truciznę katalizatora, np. tiofen, chinolinę i siarkę, i podobne. W pewnych przypadkach korzystne może być także dodawanie do mieszaniny reakcyjnej soli metali alkalicznych, np. fluorku potasu, octanu potasu i podobnych soli.
Związki pośrednie o wzorze 16 dogodnie wytwarza się z estru o wzorze 19 w reakcji z ochronioną pochodną imidazolu o wzorze 20 przez reakcję z mocną zasadą, takąjaknp. metylolit, butylolit, amidek sodu, amidek dwualkilolitu, np. amidek dwuizopropylolitu, lub ich mieszaninami, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, np. w tetrahydrofuranie, heksanie, metylobenzenie i podobnych, lub w ich mieszaninach (schemat 12).
O
—OCi_^alkil
związek o wzorze 16 wzór 19
Schemat 12
170 771
We wzorze 20 P oznacza grupę ochronną, taką jak np. grupa dwu(Ci-Cą-alkoksy)metylowa, grupa C i -Cą alkoksymetylowa, grupa benzenosulfonylową, grupa trójmetylosililoetoksymetylowa, grupa N,N-dwualkiloaminometylowa, które można usuwać przez hydrolizę kwasową. Reakcję związku o wzorze I9 ze związkiem o wzorze 20 można dogodnie prowadzić w niskiej temperaturze. Np., reagent o wzorze 20 można dodawać w temperaturze, pomiędzy około -80°C do około -40°C, do mocnej zasady. Następnie dodaje się ester o wzorze I9 i pozwala się na łagodne ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. Tak otrzymany produkt przekształca się w związek pośredni o wzorze I6 na drodze bardzo łagodnej hydrolizy kwasem i wyodrębnia w znany sposób.
Ketony o wzorze i4, w którym L oznacza metyl można wytwarzać z ketonów, w których L oznacza atom wodoru przez redukcyjne N-alkilowanie formaldehydem, postępującjak opisano poprzednio.
Ketony o wzorze i4, w którym L oznacza atom wodoru (wzór i4b) wytwarza się przez hydrolizę karbaminianu o wzorze i4a w środowisku kwaśnym lub zasadowym, stosując znane metody (schemat i3). Związki o wzorze i4a hydrolizuje się w środowisku kwaśnym lub zasadowym, postępując w znany sposób. Np., można stosować stężone kwasy, takie jak kwas bromowodorowy, kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, albo alternatywnie można stosować zasady, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w wodzie, alkanolu lub w mieszaninie wody z alkanolem. Odpowiednimi alkanolami są metanol, etanol, propanob'2 i podobne. W celu zwiększenia szybkości reakcji, mieszaninę reakcyjną korzystnie ogrzewa się, zwłaszcza do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
N-alkilowanie redukcyjne (CH,O)
Z n
Schemat I3
170 771
Związki pośrednie o wzorze 14a można wytwarzać w reakcji halogenku kwasowego o wzorze 21 z pochodną imidazolu o wzorze 22 (schemat 14).
związek o wzorze 14a
Schemat 14
Reakcję tę dogodnie prowadzi się, mieszając i ogrzewając reagenty w obecności zasady, takiej jak np. amina, np. N,N-dwuetyloetyloamina, N-metylomorfolina i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. pirydyna, acetonitryl lub ich mieszaniny.
Związki pośrednie o wzorze 14c można także wytwarzać z estru o wzorze 23 w reakcji z imidazolem o wzorze 22 w obecności mocnej zasady, takiej jak np. metylolit, butylolit, amidek sodu, amidek dwualkilolitu, np. amidek dwuizopropylolitu, lub ich mieszanin, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, np. w tetrahydrofuranie, heksanie, metylobenzenie i podobnych, lub w ich mieszaninie (schemat 15).
Reakcję tę dogodnie prowadzi się w niskiej temperaturze. Np., reagent o wzorze 22 można dodawać w temperaturze pomiędzy około -80°C do około -40°C do mocnej zasady. Następnie dodaje się ester i pozwala się na łagodne ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej.
związek o związek o
--- -1 fitu'1W wzorze 22 wzorze 14c
CH3 - N
O kc
1-4 alkil wzór 23
Schemat 15
Związki o wzorze 1, zwłaszcza te z nich, w których L oznacza (C1-C6-alkilo lub fenylo)oksykarbonyl, Ci-C4-alkilokarbonyl ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich postacie izomeryczne stereochemicznie mają użyteczne właściwości farmakologiczne. Są one zwłaszcza aktywnymi środkami przeciwalergicznymi, których działanie można wyraźnie zademonstrować na podstawie wyników prób, uzyskanych w różnych próbach indykatywnych.
Działanie przeciwhistaminowe można wykazać w próbach Protection of Rats from Compound 48/80 - induced Lethality 's test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234,164-176,1978);
170 771
Histamine - induced Lethality in Guinea Pig's test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251,39-51, 1981); a szerokie działanie przeciwalergiczne można wykazać w próbach Passive cutaneous anaphylaxis in Rat’s test (Drug Dev. Res., 5, 137-145, 1985) (Dla niektórych związków próbę tę zmodyfikowano, zastępując związek 48/80 allergenami Ascarisa) i Ascaris Allergy in Dog’s test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 i Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują szerokie spektrum profilu przeciwalergicznego, o czym świadczą wyniki, uzyskane w różnych cytowanych wyżej procedurach badawczych.
Drugą korzystną cechą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich doskonałe działanie doustne; stwierdzono, że gdy związki te podaje się doustnie, wykazują one praktycznie taką samą moc działania jak przy podawaniu podskórnym.
Szczególnie ważną cechą większości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich brak właściwości uspokajających przy terapeutycznych poziomach dawek, które stanowią kłopotliwe działanie uboczne wielu związków o działaniu przeciwhistaminowym i przeciwalergicznym. Brak właściwości uspokajających związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można wykazać, np., za pomocą wyników uzyskanych podczas badania cyklu sen - przebudzenie szczurów (Psychopharmacology, 97, 436-442, 1989).
Inna interesująca cecha związków według wynalazku dotyczy ich szybkiego rozpoczęcia działania i korzystnego czasu trwania ich działania.
Ze względu na swoje właściwości przeciwalergiczne, związki o wzorze 1, w których L oznacza (Ci-C4-alkilo lub fenylo)oksykarbonyl, C1-C4-alkilokarbonyl i ich sole addycyjne z kwasami są bardzo przydatne do leczenia szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak np. alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka przewlekła, astma alergiczna i podobne.
Ze względu na ich użyteczne właściwości przeciwalergiczne, związki wytwarzane sposobem według wynalazku można formułować w celu podawania w różne postacie farmaceutyczne. Aby sporządzić przeciwalergiczne kompozycje, zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku, skutecznie działającą ilość konkretnego związku, w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, jako substancję czynną, łączy się w dokładnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć różne postacie, w zależności od postaci preparatu pożądanej do podawania. Kompozycje farmaceutyczne są pożądanie w postaci dawek jednostkowych, odpowiednich, korzystnie, do podawania doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, lub przez wstrzyknięcia pozajelitowe. Np., do sporządzania kompozycji w postaci doustnych dawek jednostkowych, można stosować dowolne z mediów farmaceutycznych, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki dezintegrujące i podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze postacie dawekjednostkowych do podawaniadoustnie, w których oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowo, nośnik co najmniej w dużej części stanowi zwykle wyjałowiona woda, chociaż można dodawać inne składniki, np. aby ułatwić rozpuszczanie. Można np. wytwarzać roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące i podobne. W kompozycjach nadających się do podawania przezskórnie, nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający penetrację, i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju, stosowanymi w niewielkiej ilości, które to dodatki nie wywierają znaczniejszego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, np. jako plaster przezskómy, jako punktowe nałożenie na skórze lub jako maść. Sole addycyjne przedmiotowych związków z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiadającej im postaci zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
170 771
W celu ułatwienia podawania i jednorodności dawkowania, szczególnie korzystne jest formułowanie wspomnianych poprzednio kompozycji farmaceutycznych w postać dawek jednostkowych. Stosowane tu w opisie i w zastrzeżeniach określenie postać dawek jednostkowych odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda taka jednostka zawiera określoną wcześniej ilość substancji czynnej obliczoną tak, aby wywołać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładowymi takimi postaciami dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami z nacięciami i powlekanymi), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkiem, opłatki, roztwory do iniekcji lub zawiesiny, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe i podobne, i ich podzielone wielokrotności.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na wspomniane choroby alergiczne, przez podawanie tym zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej przeciwalergicznie ilości związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Zwykle uważa się, że skuteczna przeciwalergicznie ilość wynosi od około 0,001 mg/kg do około 20 mg/kg ciężaru ciała, a bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała.
Następujące przykłady zamierzono jako ilustrację, a nie ograniczenie zakresu wynalazku.
Przykład I.Mieszaninę 6 g 11 -(1 -metylopiperydynylo-4)-2-fenylo-11 H-imidazo[2,1 -b] [3]bcnzazepinoIu-11 (związek pośredni 32, temperatura topnienia 239,8°C) i 300 ml metanolu uwodorniono pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w obecności 3 g 10% palladu na węglu jako katalizatora. Po związaniu obliczonej ilości wodoru, odsączono katalizator a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2C12/CH3OH 95 : 5 —> CH2C12/CH3OH (NH3) 95 : 5. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość krystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 3,2 g (53,5%) 6,11-dihydro-1 1-(1-metylopiperydynylo-4)-2-fenylo-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinolu-1 1; temperatura topnienia 225,3°C (związek pośredni 33).
Mieszaninę 2,2 g związku pośredniego (33), 10 ml kwasu siarkowego i 10 ml kwasu metanosulfonowego mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i całość zalkalizowano wodnym roztworem NaOH. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem i ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2C12/CH3OH 95 : 5 CH2C12/CH3OH (NH3) 90 : 10). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość krystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 0,73 g (34,2%) 6,11 -dihydro-1 1-(1-metylopiperydynylideno-4)-2-fenylo5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepiny; temperatura topnienia 171,5°C (związek 4.01).
Przykład II. Mieszaninę 10 ml tetrahydrofuranu i 1,24 g magnezu mieszano w atmosferze azotu. Dodano 1 kryształek jodu po czym wkroplono 1,2 g bromoetanu i w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano roztwór 6,7 g 4-chloro-1-metylo-piperydyny w 25 ml tetrahydrofuranu. Po ogrzewaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną ochłodzono (0°C). Następnie dodano 25 ml tetrahydrofuranu i porcjami 9,8 części związku pośredniego (30), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i rozkładano wodnym roztworem NH4CI. Produkt ekstrahowano trój chlorometanem a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy; CH2C12/CH3OH (NH3) 95 : 5). Eluent z drugiej frakcji odparowano, a pozostałość krystalizowano z acetonitrylu w dwóch frakcjach, otrzymując 4,76 części (32,2%) 11-(1-metylopiperydynylo-4)-1 1H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepinolu-1 1, temperatura topnienia 152,2°C (związek pośredni 31).
Mieszaninę 14,7 g związku pośredniego (31) i 150 ml bezwodnika octowego mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Całość zalkalizowano wodnym roztworem NaOH i następnie ekstrahowano dwuchlorometanem i ekstrakt wysuszono, przesączono 1 odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy;
170 771
CH2Ci2/CH3OH 95 : 5 —> CH2Ci2/CH3OH (NH3) 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość roztworzono w eterze etylowym. Całość przesączono, a przesącz traktowano węglem aktywowanym. Po przesączeniu, roztwór odparowano a pozostałość roztarto z eterem izopropylowym. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując i,6 g (ii,5%) produktu. Drugą frakcję również odparowano a pozostałość roztworzono w eterze etylowym. Całość przesączono a przesącz połączono z przesączem w eterze izopropylowym pierwszej frakcji i odparowano, otrzymując dodatkowe 8,2 g (59,i%) produktu. Całkowita wydajność: 9,8 g (70,6%) ii-(imetylopiperydynylideno-4)-i iH-imidazo[2,i-b][3]benzazepiny; temperatura topnienia i35,8°C (związek 6.0i).
Wszystkie związki wymienione w tabelach i - 7 wytwarzano, postępując zgodnie ze sposobami wytwarzania opisanymi w przykładach I - II.
Tabela i
L-N
Związek nr L- Dane fizyczne
i 2 3
i.0i CH3- 1.1 209,3°C/CF3SO3H
i.02 CH3- 11. i54,5°C
i.03 H5C2OOC- 1 1. i70,6°C
i.04 H- 1.1 i92,5°C/i/2 H2O 2 fumaran
i.05 C2H5- 1.1. i84,2°C/2 maleinian
i.06 CH3CH(CH3)- 1.1. i83,6°C/2 maleinian
i.07 CH2=CH-CH2- 1.1. i60,8°C/2 maleinian
i.08 CH2=C(CH3)-CH2- 11. i79,5°C/3/2 fumaran
i.09 CH3-C(CH3)=CH-CH2- 1.1. i27,2°C
i.i0 C6H5-CH=CH-CH2- 11. i 72,2°C/fumaran
i.ii C6H5-CH2- 1.1. 207,2°C
170 771 c d tabeli 1
i 2 3
i.i2 CH3°^J>-<CH2)2- t1. I80,5°C/2 (COOH)2
i.i3 t.t i8I,8°C
i.i4 rVx (chp2- (CH2)2- 0 1.1. I97,8°C/H2<O· fumaran
i.i5 ^3© ^2}2~ t.t I63,8°C
i.i6 ©H, 1.t. I99,0°C
i.i7 h2n^n^ch3 CH, ¢9¾- t t. 257,4°C
i.i8 O- CH2 1.t. I60,3°C
i.i9 CH’1>c 2' t.t I62,I°C/H2O-2 fumaran
i.20 (^^N- (CH 2 ) 2_ 1.t. I88,8°C/3/2 fumaran
i.2i K=.N t t I70,7°C/2 maleinian
i.22 0 HNSł-(CH,),- 5 i i. I94,7°C
o
170 771 c d tabeli 1
1 2 3
1.23 C2H5-O-(CH2)2- 1.1. 176,5°C/2 maleiman
1 24 CH -Hc- NH—C-(CH2)2- t.t 165,5°C
1 25 H5C2OOC-NH-(CH2)2- 1.1 167,2°C/2 fumaran
1.26 NC-CH2- t t 220,4°C
1.27 H2N-(CH2)2-
1 28 H2N-(CH2)2- 1.1. 186,6°C/1/2 H2O 3 fumaran
1.29 ho-(ch2)2- 1.1. 225,1°C/CF3SO3H
1.30 ho-(ch2)2- t t 145,7°C/2 maleiman
1.31 ©_/>-o-(ch2)2- 1.1 172,6°C/2 maleiman
1.32 / ζ>~νη-(οη2)2- X_N 1.1. 165,1°C
1.33 N— N h2n ©s©nh-(ch2)2- 1.1. 251,4°C
1.34 /©©nh-(ch2)?- 1.1. 205,5°C/ 1/2H2O/4
s cykloheksanosulfamiman
1.35 ^_jLkH-(CH ) - 1.1. 202,9°C/2 maleiman
2 2 0
1.36 CHj-NH-C-NH-(CH 2)2 - 1.1. 178,1 °C
1.37 SCN-(CH2)2-
170 771
c. d tabeli 1
1 2 3
1.38 ©VNH2 3 ' NH-fi-NH-(CH2)2-
1.39 H NH-(CH2)2- 1.1. 203,0°C/1/2 H2O 3 fumaran
1 40 S CH3-NH-C-NH-(CH2)2- 1.t. 155,2°C/ 1/2 H2O
1.41 C1-(CH2)2- 1.1. 169,9°C/2 maleinian
1.42 S-(CH2)2- t t. 265,4°C (dec.) /2 cykloheksylosulfaminian
1.43 npu N-CH, ? 3 II 3 CH5O-CH-CH2-NH-C-NH-(CH2)2- HJ
1 44 CH, i H <-yNH-(CH2)2- — N t.t 153,9°C/2H2O-3 cykloheksanosulfaminian
1.45 ,^,»h-(ch2)2- 1.1. 234,8°C/2H2O 3HC1
Sr
0
1.46 C-(CH2)r 11 161,0°C
170 771
170 771
Związek nr L- R1 Dane fizyczne
1 2 3 4
2 01 CH3- F 1.1. 195,7°C/2 fumaran
2.02 H5C2OOC- F 1.1. 175,2°C
2.03 H- F 11 180,1°C
170 771
c. d. tabeli 2
1 2 3 4
2.04 CH3-C(CH3)=CH-CH2- F 1.1. 203,4°C/2 maleinian
2.05 n>/-(ch2)2- 0 (ch2}2- 0 F t t 168,9OC/ 3/2 H2O 5/2 maleinian
2.06 F t t. 162,2°C/ 3/2 H2O 5/2 fumaran
U N 4
2 07 (ch2)2- 0 F 1.1. 201,9°C/3 fumaran
2.08 2 09 NC-CH2- H2N-(CH2)2- F F t.1. 198,3°C
2.10 <\ />- nh-(ch2)2- \— N F 1.1. 165,1°C/3 maleinian
2.11 NH“(CH2)2“ h2n s F 1 1 238,6°C
2.12 2.13 2.14 H- H5C2OOC- CH3- CH3- CH3- CH3- 1.1. 203,1 °C 1.t. 156,5°C 11 214,3°C
risYN7rCH3
2.15 X^(ch_)20 2 e CH3- 1.1. 202,2°C
2.16 2 17 NC-CH2- H2N-(CH2)2- CH3- CH3- t t. 219,3°C/3 fumaran
2.18 ΜΥ»Η-(ΟΗ2)2- N CH3- 1.1. 131,1°C
170 771 c d tabeli 2
1 2 3 4
2.19 CH3- 1.t. 192,6°C/ 5/2 (COOH)2
2.20 V_Zl_c-nh-(ch2)2- CH3- t t. 214,2°C/2 maleinian
2.21 CH3- Br 11 213,4°C
2.22 1H3 c,'3-V>AW2- 0 F t.t 187,2°C/H2O
1.1. - temperatura topnienia
170 771
170 771
c. d tabeli 3
1 2 3 4
3.25 CH3 F t t 211,6°C
(ch2)2- 0
3.26 H5CO-(ch2)2 F t t 149,1°C
3.27 0©X <ch2)2- Cl szczawian (2 : 5), 1/2 etanolat/t t 170,7°C
0
3.28 h5co (ch2)2- CH3 cykloheksylosulfaminian (1 2),H2O/t. t 149,8°C
3.29 0 HN/UxXN-(CH2)3- © ch3 fumaran (1 · 2), 1/2 H2O/ 1.1. 200,3°C
3.30 H0-<^-(CH2)2- ch3 fumaran (2 - 3) 1/2 etanolat I/2H2O/L t. 176,0°C
3.31 HOOC-(CH2)2- F 2H2O/t t 136,1°C
3.32 /n^nh-(ch2)2- F t t. 191,2°C
3.33 ,9 r—v-C-NH-(CH2)2- F 1.1. 173,5°C
^Cl
170 771
c. d. tabeli 3
1 2 3 4
3.34 <CH2>2- F 11. 177,2°C
W
3 35 HO (ch2^2 F
3 36 H2N-(CH2)2- F t t 141,5°C
Tabela 4
Związek nr L- R2 R3 R4 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6
4.01 CH3- H H C6H5 t t. 171,5°C
4.02 H H -CH3 H t t 167,0°C
4 03 CH3- H -CH3 H t t 172,2°C
.N CH
4.04 fi 7© H -CH3 H 11. 212,4°C
1-Nv <CH2>2- 0
4.05 CH3 ιΓ H -CH3 H t t. 186,3°C/3
(ch2)2- fumaran H2O
0
4 06 ct3o^ ^7“ (CH2)2“ H -CH3 H t t 150,6°C/ 5/2(COOH)2, H2O
170 771
c. d. tabeli 4
i 2 3 4 5 6
4.07 C^-(ch2)2- H -CH3 H t.t 180,2°C/ 7/2(COOH)2
4.08 NC-CH2- H -CH3 H 11 226,5°C
4.09 H2N-(CH2)2- H -CH3 H -
4.10 Q- nh-(cii2)2- H -CH3 H t t 171,3°C
4 ii C2H500C- H -CH2OH H t t. 191, 9°C
4.12 H H -CH2OH H 11. >200°C dec / 5/2 fumyrau
4.13 CH-- S . CH, H -CH2OH H 1 1. 228,3 C
4.14 Y 0 X YCH2)2- H -CH2OH H
4.15 C2H5OOC- H -CHO H t.t 138,2°C
4.16 CH-- H -CHO H t.t 171,6°C
4.17 C2H5OOC- H -COOH H t t 182,2°C
4 18 C2H5OOC- H -CH2OH -CH2OH -
4.19 H- H -CH2OH -CH2OH -
4.20 CH3- H -CH2OH -CH2OH 11. 206,3°C
4.21 CH-- H -CH3 -CH2OH t t 166,8°C
4.22 CH-- H -CH3 -Br t t. 116,0°C
4.23 CH-- H -COOH H t t. 241,3°C
4 24 CH-- F -CHO H 1 i. 176,5°C
4.25 CH-- F -CH2OH H tt. 181,5°C
4.26 CH-- F -CH2OH -CH2OH 1 i. 220,0°C
4.27 CH-- H -CH=CH-COOC2H5 H -
4.28 CH-- H -CH=CH-COOH H fumyrap/ 3/2H20 t t. 207,3°C
4.29 CH-- F -COOH H 1/2 H20 t.t 261,6°C
4 30 CH-- H -CH2-COOCH3 H -
4.31 CH-- H -CH2-COOH H -
t t temperatury topnlanlą
170 771
1.1. - temperatura topnienia
170 771
Związek nr L- Dane fizyczne
6 01 CH3- 1.1. 135,8°C
6.02 C2H5OOC- -
6.03 H- 1.1. 246,9°C/2HBr 1/2 H20
6.04 Y' (CH2>2- 11 206,4°C/2(COOH)2 1/2 H2O
0
6.05 .N CH, CY Y t.t 158,9°C/
>A(ch2>20 z z 5/2(COOH)2 1/2H20
Tabela 7
Związek nr R5 L- Dane fizyczne
1 2 3 4
7 01 -Cl CH3- 1.1. 181,9°C
7.02 -CH3 CH3- 1.1. 184,2°C
7.03 -CH3 N NH-(CH-)-- (f Ύ Yn etanolat (2 7) 1/2 H2O/ 1.1. 171,2°C
170 771
c. d tabeli 7
1 2 3 4
7 04 -CH3 (1 Ί fumaran (2.3) 1/2H2O/162,2°C
7.05 -CH3 H2N-(CH2)2- maleinian (1 3)/t t. 192,0°C
7.06 -CH3 H -
7.07 -CH3 H 2 HCl
7.08 -F CH3- t t 164,6°C
7.09 -CH3 NC-CH2- t.t 194,1°C
7.10 -CH3 OCT t.t 224,3°C
Rl (CH ) 0
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny o wzorze wzór 1 w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil lub Ch-C4-alkoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R3 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem lub C)-C4-alkoksykarbonylem, CrC4-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub C1-C4-alkoksykarbonylem; hydroksy-C1-C4-alkil, formyl lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, hydroksy-C1-C4-alkil, fenyl lub atom chlorowca; R 5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub atom chlorowca; L oznacza atom wodoru, Ct-Có-alkil, CrCó-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, hydroksykarbonyl, Ci-Ci-alkoksykarbonyl, C-Ci-alkoksykarbonylo-C 1 -C4-alkoksyl, hydroksykarbonylo-CrC4-alkoksyl, grupę C1 -C4-alkoksykarbonyloaminową, grupę C1-C4-alkiloaminokarbonylową, grupę C1-C4-alkiloaminokarbonyloaminową, grupę C1-C4-alkiloaminotiokarbonyloaminową, grupę arylową, grupę aryloksylową i grupę arylokarbonylową; CrCó-alkil podstawiony zarówno grupą hydroksylową jak i aryloksylową; C 3-C6-alkenyl; C3-C6-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, hydroksylową, C1 -C4-alkilem, CrCralkoksylem, grupą aminokarbonylową lub fenylem podstawionym C1-C4-alkiloksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-He?, -Alk-NH-CO-Het2 lub -Alk-Het3; w których to wzorach Alk oznacza C1-C.4-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; Het, Het2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-C4-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksyC1-C4-alkilem, hydroksykarbonylem, C1-C4-alkoksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami C1-C4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub C1-C4-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydyny1-2; a Het 3 może także oznaczać 4,5-dihydro-5-ke170 771 to-lH-tetnazohl podstawiony Ci-C^-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-1Hbenzimidazolii-1 lub rodnik o wzorze wzór 2 wzór 3 w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkd; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -N(CHs)C(Clfd=CH- lub -CH=C(CH3)-O-; z wyłączeniem 6,11-dihydro-l 1-(piperydynylideno-4)-5Himidazo[2,1-b][3]benzazepiny; jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub postaci stereochemicznie izomerycznych, znamienny tym, że odwadnia się alkohol o wzorze 4 lub 5 w obecności reagenta odwadniającego, otrzymując związek o wzorze 1, w którym istnieje podwójne wiązanie pomiędzy piperydynylem a grupą trójpierścieniową;
    wzór 5
    170 771 i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w terapeutycznie czynną nietoksyczną postać soli addycyjnej przez traktowanie kwasem lub zasadą; lub przeciwnie, przekształca się sól w wolną zasadę lub kwas, traktuj ąc ją, odpowiednio, zasadą lub kwasem; i lub wytwarza się jego postacie izomeryczne stereochemicznie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substarat, w którym L oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub C1-C4-alkoksykarbonylem.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substarat, w którym R3 oznacza atom wodoru, C1-C 4-alkil, formyl, hydroksy-C1-C4-alkil lub hydroksykarbonyl; R oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub hydroksy-Ci-C4-alkil; a L oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, chlorowco-Ci-C4-alkil, hydroksykarbonylo-Ci-C4-alkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksykarbonyloamino-Ci-C4-alkil, arylo-Ci-C4-alkil, propenyl, lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-HeR -Alk-NH-CO-Het2 lub -Alk-Het3, w których to wzorach Het, Het2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, oksazolil lub tiazolil, każdy ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem; tiadiazolil ewentualnie podstawiony grupą aminową; pirydynyl lub pirymidynyl, każdy ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; imidazo[4,5-c]pirydyny1-2; a Het3 może także oznaczać rodnik o wzorze 3.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substarat, w którym Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; r2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkoksyl; a L oznacza atom wodoru, C1 -C4-alkil, chlorowco-C 1 -C4-alkil, hydroksykarbonylo-C 1 -C4-alkil, C1-C4alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, lub rodnik o wzorze -Alk-Y-Het, w którym Y oznacza NH.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 11-(1-metylopiperydynylideno-4)-1 1H-imidazo-[2,1-b][3]-benzazepiny, odwadnia się 11-(1-metylopiperydynylo-4)-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino1-11.
PL92311555A 1991-06-13 1992-06-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL PL170771B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71448691A 1991-06-13 1991-06-13
PCT/EP1992/001330 WO1992022551A1 (en) 1991-06-13 1992-06-09 IMIDAZO[2,1-b][3]BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL170771B1 true PL170771B1 (pl) 1997-01-31

Family

ID=24870243

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92311555A PL170771B1 (pl) 1991-06-13 1992-06-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL
PL92311556A PL173351B1 (pl) 1991-06-13 1992-06-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3] benzazepiny
PL92301818A PL170776B1 (en) 1991-06-13 1992-06-09 Method of obtaining novel derivatives of imidazo[2,1-b][3]benzazepin
PL92311557A PL170763B1 (pl) 1991-06-13 1992-06-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92311556A PL173351B1 (pl) 1991-06-13 1992-06-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3] benzazepiny
PL92301818A PL170776B1 (en) 1991-06-13 1992-06-09 Method of obtaining novel derivatives of imidazo[2,1-b][3]benzazepin
PL92311557A PL170763B1 (pl) 1991-06-13 1992-06-09 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL

Country Status (4)

Country Link
PL (4) PL170771B1 (pl)
YU (1) YU61292A (pl)
ZA (1) ZA924326B (pl)
ZM (1) ZM2992A1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
YU61292A (sh) 1994-09-09
PL170776B1 (en) 1997-01-31
PL173351B1 (pl) 1998-02-27
PL170763B1 (pl) 1997-01-31
ZM2992A1 (en) 1994-05-25
ZA924326B (en) 1993-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0184017B1 (ko) 이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀 유도체,조성물 및 사용방법
JP3553951B2 (ja) 新規な９−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンエーテル誘導体
KR20100099742A (ko) 안드로겐 수용체 관련 병태의 치료에서 사용하기 위한 이환식 유도체
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
US5461050A (en) Imidazo[1,2-a](pyrrolo, thieno or furano) [3,2a-d]azepine derivatives, compositions and methods of use
EP3240783B1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
AU676702B2 (en) Antiallergic imidazo{1,2-a}(pyrrolo, thieno or furano){2,3-d}azepine derivatives
PL170771B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL
HK1240223A1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
HK1240223B (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
NZ755300B2 (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
SI9500345A (sl) 1,2-benzizoksazol-3-il derivati