PL173351B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3] benzazepiny - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3] benzazepinyInfo
- Publication number
- PL173351B1 PL173351B1 PL92311556A PL31155692A PL173351B1 PL 173351 B1 PL173351 B1 PL 173351B1 PL 92311556 A PL92311556 A PL 92311556A PL 31155692 A PL31155692 A PL 31155692A PL 173351 B1 PL173351 B1 PL 173351B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- dihydro
- imidazo
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- WCQUXHMDSKHEPY-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[2,1-b][3]benzazepine Chemical class C1=CN2CC=NC2=CC2=CC=CC=C21 WCQUXHMDSKHEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- -1 oxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical compound C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- DSUWEFCJOXYGRC-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxy-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)OCl DSUWEFCJOXYGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical class C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADBBGSPIYFKLX-WLHGVMLRSA-N 3h-3-benzazepine;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 FADBBGSPIYFKLX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SCHRRVXSPNLRMS-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepine Chemical class C1=CN2CC=CC2=CC2=CC=CC=C21 SCHRRVXSPNLRMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCYMGIZGMHESI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-one;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)CC(C)=O LZCYMGIZGMHESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1 -b][3]benzazepmy o wzorze 1 wzór 1 w k t ó r y m k a z d a lin ia k r o p k o w a n a o z n a c z a n ie z a le z n ie e w e n t u a ln e w ia z a n ie ; R 1 o z n a c z a a t o m w o d o r u , a t o m c h lo r o w c a , C 1 - C 4 - a lk il lu b C 1 - C 4 - a lk o k s y l; R 2 o z n a c z a a t o m w o d o r u , a t o m c h lo r o w c a , C 1 - C 4 - a lk il lu b C 1 - C 4 - a lk o k s y l; R 3 o z n a c z a a t o m w o d o m , C 1 - C 4 - a lk il, e t e n y l p o d -s t a w io n y h y d r o k s y k a r b o n y le m lu b C 1 - C 4 - a lk o k s y k a r b o n y le m , C 1 - C 4 - a lk il p o d s t a w io n y h y d r o k s y k a r b o n y le m lu b C 1 - C 4 - a lk o k s y k a r b o n y le m ; h y d r o k s y - C 1 - C 4 - a lk il, fo r m y l lu b h y d r o k s y k a r b o n y l; R 4 o z n a c z a a t o m w o d o m , C 1 - C 4 - a lk il, h y d r o k s y - C 1 - C 4 - a lk il, fe n y l lu b a t o m c h lo r o w c a ; R 5 o z n a c z a a t o m w o d o m , C 1 - C 4 - a lk il lu b a t o m c h lo r o w c a ; L o z n a c z a a t o m w o d o m C 1 - C 6 - a lk il, C 1 - C 6 - a lk il p o d s t a w io n y je d n y m p o d s t a w n ik ie m w y b r a n y m z g r u p y o b e jm u ja c e j g r u p e h y d r o k s y lo w a , a t o m c h lo r o w c a , C 1 - C 4 - a lk o k s y l, h y d r o k s y k a r b o n y l, C 1 - C 4 - a lk o k s y k a r b o n y l, C 1 - C 4 - a lk o k s y k a r b o n y lo - C 1 - C 4 - a lk o k s y l, h y d r o k s y k a r b o n y lo - C 1 - C 4 - a lk o k s y l, g r u p e C 1 - C 4 - a lk o k s y k a r b o n y lo a m in o w a , g r u p e C 1 - C 4 - a lk ilo a m in o k a r b o n y lo w a , g r u p e C 1 - C 4 - a lk ilo a m in o k a r b o n y lo a m in o w a , g r u p e C 1 - C 4 - a lk ilo a m in o t io k a r b o n y lo a m in o w a , g r u p e a r y lo w a , g r u p e a r y lo k s y lo w a i g r u p e a r y lo k a r b o n y lo w a ; C 1 -C 6 -a lk il p o d s ta w io n y z a r ó w n o g r u p a h y d r o k -s y lo w a ja k i a r y lo k s y lo w a ; C 3 -C 6 -a lk e n y l; C 3 -C 6 - a lk e n y l p o d s t a w io n y a r y le m ; w k t ó r y c h t o g r u p a c h k a z d y a r y l o z n a c z a fe n y l lu b fe n y l p o d s t a w io n y a t o m e m c h lo r o w c a , g r u p a c y ja n o w a , h y d r o k s y lo w a , C 1 - C 4 - a lk ile m , C 1 - C 4 - a lk o k s y le m , g r u p a a m in o k a r b o n y lo w a lu b fe n y le m p o d -s t a w io n y m C 1 - C 4 - a lk ilo k s y k a r b o n y le m lu b g r u p a h y d r o k s y k a r b o n y lo w a ; lu b L o z n a c z a r o d n ik o w z o r z e - A lk - Y - H e t 1 , - A lk - N H - C O - H e t2 lu b - A lk - H e t 3 ; w k t ó r y c h t o w z o r a c h A lk o z n a c z a C 1 - C 4 - a lk a n o d iy l; Y o z n a c z a O , S lu b N H ; H e t 1 , H e t2 i H e t3 o z n a c z a ja k a z d y fu r a n y l, tie n y l, o k s a z o lil, tia z o lil lu b im id a z o lil, k a z d y e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n e je d n y m lu b d w o m a p o d s ta w -n ik a m i C 1 - C 4 - a lk ilo w y m i; p ir o lil lu b p i r a z o lil e w e n t u a ln ie p o d s t a w io n e f o r m y le m , h y d r o k s y - C 1 - C 4 - a lk ile m , h y d r o k s y k a r b o n y le m , C 1 - C 4 - a lk o k s y k a r b o n y le m lu b je d n y m lu b d w o m a p o d s t a w n ik a m i C 1 - C 4 - a lk ilo w y m i; t ia d ia z o lil lu b o k s a d ia z o lil e w e n t u a ln ie p o d s t a w io n e g r u p a a m in o w a lu b C 1 - C 4 - a lk ile m ; p ir y d y n y l, p ir y m id y n y l, p ir a z y n y l lu b p ir y d a z y n y l, k a z d y e w e n t u -a ln ie p o d s t a w io n y C 1 - C 4 - a lk ile m , C 1 - C 4 - a lk o k s y le m , g r u p a a m in o w a , g r u p a h y d r o k s y lo w a lu b a t o m e m c h lo r o w c a ; im id a z o [4 ,5 - c ] p ir y d y n y l-2 ; a H e t3 m o z e ta k z e o z n a c z a c 4 ,5 -d ih y d ro -5 -k e to -1 H -te tra z o lil p o d s ta w io n y C 1 -C 4 -a lk ile m , 2 -k e to -3 -o k s a z o lid y n y l, 2 ,3 -d ih y d ro -2 -k e to -1 H - b e n z im id a z o lil-1 lu b ro d n ik o w z o rz e 2 lu b 3. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo]2,1-b] ]3]benzazepiny.
W międzynarodowej publikacji WO 88/03138 opisano benzo-]5,6]cykloheptapirydyny o działaniu przeciwalergicznym i przeciwzapalnym. W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0339978 opisano związki (benzo- lub pirydo)-cykloheptaheterocykliczne o działaniu PAF-antagonistycznym, przeciwhistaminowym i/lub przeciwzapalnym. Związki ujawnione w niniejszym wynalazku różnią się od nich działaniem farmakologicznym przez fakt, że nie wykazują one działania PAF-antagonistycznego, a mają specyficzne działanie przeciwhistaminowe.
W międzynarodowej publikacji WO 92/06981 opisano 6,11-dihydro-11-(piperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1-b]]3]benzazepinę i 1-acetylo-4-(5,6-dihydro-11H-imidazolo ]1,2-b][3]benzazepinylideno-l 1)piperydynę, tęostatniąprzydatnąjakoantagonistaPAF. Związki te różnią się od związków wytworzonych sposobem według wynalazku podstawnikiem przy atomie azotu pierścienia piperydynowego oraz profilem ich działania farmakologicznego.W publikacji tej zostały one opisane jako związki wykazujące działanie wobec czynnika pobudzającego agregację płytek (PAF), bez żadnego odniesienia do ich działania przeciwhistaminowego.
W publikacji J. Med. Chem., 26 (1983), 974-980 opisano pewne 1 -metylo-4-piperydynylideno-9 podstawione pochodne pirolo[2,1-b][3]benzazepiny o właściwościach neuroleptycznych. Testy tam zamieszczone przewidują ich działanie psychotyczne, np. ośrodkowe działanie dopaminergiczne. W publikacji tej nie ma żadnych informacji, że związki te wykazują, działanie przeciwhistaminowe.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku są inne strukturalnie od cytowanych znanych związków i wykazują działanie przeciwhistaminowe. Nowe związki są specyficznymi i obwodowo działającymi antagonistami histaminy. O ich specyficzności świadczy brak antagonizmu PAF. Korzyści ich obwodowego działania polegają na tym, że nie wykazują działania uspokajającego, tj. nie wykazują działania na ośrodkowy układ nerwowy, takiego jak działanie dopaminergiczne.
173 351
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepin o wzorze
w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cą-alkil lub Ci-Cą-alkoksyl; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C i-Cą-alkil lub Ci-Cą-alkoksyl; R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-alkoksykarbonylem, Ci-Cą-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-alkoksykarbonylem; hydroksy-Ci-Cą-alkil, formyl lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, hydroksy-Ci-Cą-alkil, fenyl lub atom chlorowca; Roznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil lub atom chlorowca; L oznacza atom wodoru, Ci-Có-alkil, Ci-Có-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, Ci-Cą-alkoksyl, hydroksykarbonyl, Ci-Cą-alkoksykarbonyl, Ci-Cą-alkoksykarbonylo-Ci-Cą-alkoksyl, hydroksykarbonylo-Ci-Cą-alkoksyl, grupę Ci-Cą-alkoksykarbonyloaminową, Ci-Cą-alkiloaminokarbonylową, grupę Ci-Cą-alkiloaminokarbonyloaminową, grupę Ci-Cą-alkiloaminotiokarbonyloaminową, arylową, grupę aryloksylową i grupę arylokarbonylową; Ci-Có-alkil podstawiony zarówno grupą hydroksylową jak i aryloksylową; Cr-Có-alkenyl; Cą-Có-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, hydroksylową, Ci-Cą-alkilem, Ci-Cą-alkoksylem, grupą aminokarbonylową lub fenylem podstawionym C1-C4alkiloksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-YHeti, -Alk-NH-Co-Het2 lub -Alk-Het3; w których to wzorach Alk oznacza Ci-Cą-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; Het, Het21 Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami Ci-Cą-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksy-Ci-Cą-alkilem, hydroksykarbonylem, Ci-Cą-alkoksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami Ci-Cą-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci-Cą-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-Cą-alkilem, Ci-Cą-alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydynyl-2; a Het’ może także oznaczać 4,5-dihydro-5-keto-IH-tetrazolil, podstawiony Ci-Cą-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-IH-benzimidazolil-1 lub rodnik o wzorze
wzór 2 lub
wzór 3
173 351 w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, N(CH3)-C(CH3)=CH- lub -CH=C(CH3)-O-; z wyłączeniem 6,11-dihydro-11-(piperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepiny; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych i izomerycznych postaci stereochemicznych.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu; CrC4-alkil oznacza nasycony rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 4 atomów węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropvl, 2-metylopropyl i 1,1-dwumetyloetyl; CrC6-alkil oznacza zdefiniowane wyżej rodniki C1-C4-alkilowe i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla takie jak np. pentyl i heksyl, C3-C 6-alkenyl oznacza rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające jedno podwójne wiązanie i o 3 do 6 atomach węgla, takie jak np. propenyl-2, butenyl-2, butenyl-3,2-mietylopropeiiyl-2, pentenyl-2, pentenyl-3, 3,3-dwumetylopropenyl-2, heksenyl i podobne; CrCh-alkanodiyl oznacza dwuwartościowe rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metylen, etanodiyl-1,1, etanodiyl-1,2, propanodiyl-1,3, butanodiyl-1,4 i podobne.
Stosowane tu poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza nietoksyczne, czynne terapeutycznie postacie soli addycyjnych, które mogą tworzyć związki o wzorze 1. Związki o wzorze 1 o właściwościach zasadowych można przekształcać w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, traktując związek w postaci wolnej zasady w znany sposób odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu. Przykładowymi odpowiednimi kwasami są np. kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i podobne kwasy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-ketopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas 2-hydroksybursztynowy, kwas 2,3-dwuhydroksybursztynowy, kwas 2-hydroksypropanotrójkarboksylowy-1,2,3, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfaminowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, i podobne kwasy.
Związki o wzorze 1 o właściwościach kwasowych można przekształcać w podobny sposób w odpowiednie czynne terapeutycznie postacie nietoksycznych soli addycyjnych z zasadami. Przykładowymi takimi postaciami soli addycyjnych z zasadami są, np., sole sodowe, potasowe, wapniowe, a także sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak np., amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hydrabamina, aminokwasy, np. arginina, lizyna. Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze 1, np. hydraty, alkoholany i podobne.
Stosowane tu wyżej określenie postacie stereochemicznie izomeryczne oznacza ewentualne różne postacie izomeryczne, jak również postacie konformacyjne, które mogą przyjmować związki o wzorze 1. O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych i konformacyjnych postaci izomerycznych, przy czym mieszanina taka zawiera wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub konformery podstawowej struktury cząsteczki. Wszystkie postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze 1, zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć w różnych postaciach tautomerycznych, i takie postacie tautomeryczne są włączone w zakres wynalazku.
Interesujące są te związki o wzorze 1, w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Cp-C4-alkil; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R3 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, hydroksy-C1-C4-alkil, formyl lub hydroksykarbonyl; r4 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, hydroksy-C1-C4-alkil, fenyl lub atom chlorowca; R5 oznacza atom wodoru; L oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkil podstawiony grupą hydroksylową, CrCi-alkoksylem, grupą C1-C4-alkoksykarbonyloaminową, grupą C1-C4-alkiloaminokarbonylową, gra8
173 351 pą Ci-Cą-alkiloaminokarbonyloaminową, grupą Ci-Cą-alkiloaminotiokarbonyloaminową, grupą arylową lub grupą aryloksylową; C3-C6-alkenyl; C3-C6-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, C1-C4alkilem, Ci-Cą-alkoksylem; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het, -Alk-NH-CO-Het2 lub -Alk-Het3; w których to wzorach Alk oznacza Ci-Cą-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; Het, Het2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, pirolil, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Ci-Cą-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci-Cą-alkilem, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, Ci-Cą-alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydynyl-2; a Het3 może także oznaczać 4,5-dIhydro-5-keto-iH-tetrazolil podstawiony Ci-Cą-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydiO-2-keto-iH-benzimidaz.olii-I lub rodnik o wzorze
wzór 3 w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub Ci-Cą-alkil; a A-Z oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- lub -CH2-CH2-CH2-CH2-, z wyłączeniem 6,iI-dihy®ro-iI-(piperydynylideno-4)-5H-irnidazo[2,I-b||3]benzazepiny'.
Inna grupa interesujących związków obejmuje te związki o wzorze i, w którym L oznacza C 1-Cą-alkil lub Ci-Cą-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-Cą-alkoksykarbonydem.
Dalszymi interesującymi związkami są te związki o wzorze i, w którym Ri, R2, r3, r4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
Jeszcze inną grupą interesujących związków o wzorze i są związki o wzorze
wzór 1a w którym Ri r2, r3, R4, R5 i L mają wyżej podane znaczenie dla wzoru i.
Korzystne są te związki o wzorze i, w którym R3 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, formyl, hydroksy-Ci-Cą-alkil lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub hydroksy-Ci-C4-alkil; a L oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil, chlorowco-Ci-Cą-alkil, hydroksykarbonylo-C 1 -Cą-alki 1, Ci-Cą-alkoksykarbonylo-Ci-C4al ki I, C1 -C4-alkokyykarbonyloamino-Ci-Cą-alkil, arylo-Ci-Cą-alkil, propenyl, lub L oznacza rodnik o wzorze - Alk-Y-Het,
173 351
-Alk-NH-CO-Het2 lub -Alk-Het3; w których to wzorach Het1 Het2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, oksazolil lub tiazolil, każdy ewentualnie podstawiony CrC^-alkilem; tiadiazolil ewentualnie podstawiony grupą aminową; pirydynyl, lub pirymidynyl, każdy ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; imidano[4,5-c]pirydynyl-2; a Het3 może także oznaczać rodnik o wzorze 3.
Bardziej korzystnymi związkami są te korzystne związki, w których Ri oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; r2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkoksyl; a L oznacza C1-C4-alkil, chlorowco-C^-alkil, hydroksykarbonylo-C1-C4-alkil, C1-C4alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, lub grupę o wzorze -Alk-Y-Het, w którym Y oznacza NH.
Jeszcze korzystniejsze są te związki, w których r4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; a L oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, hydroksykarbonylo-C1-C4-aJkil, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C4-alkil, lub grupę o wzorze -Alk-Y-Het1, w którym He? oznacza tiazolil, lub imidano[4,5-c]eirydynyl-2.
Najkorzystniejszymi związkami są:
5,6-dihydro-11-(1 -metylopiperydynylideno^)-11 H-imldazo- [2, --b[ 3b-benanbepina; 9-fluoro-6,11 -dihydro-11-(1 -metyloppbτydynylidzno-4)-5H-imidfno[2) - -b[ [3]benanzepiαa;
-(1-metylopiperydynylideno-4)-11 H-imidazo-[2,1 -b] [3]bennamepina;
6, 11 -dihydro-11-(1 -metylopipelydynyiideno-4)-5H-imidίnκ)-[2, - -b]33]benznzepinylo-3-metanol 8-fluoro-6, 11 -dihydro-11-(1 -metylopipzrydyirylidzno-4)-5H-imidano|'2, - -b ]33]benzneepina ; aldehyd 6, 11 -dihydro-11-(1 -metylopiperydyny/liderio-A-j-SH-imi2,--b]3b]benazbepinylo-3-mrówkowy;
kwas 6,1 1-dihydro-11-(1-mztylop>ip>erydynylideno-4)-5H-im!dazo-[2 J-b][3]bznzazzeinokarboksylowy-3;
7-fluoro-6,11 -dihydro-11-(1 -metylopexrydynylidzno-4)-5H-imicfn'o-[2,1-b[33]benazbepina ; dwuhydrat kwasu 4-(8-fluoro-5,6-dihydro-11 H-imidano-[2,1 -b] i3jbenzazepinylideno-11 pppirydyno-1-propóonowego, ich sibreoizonizry ] farniaceuyycznie sole z kwasami.
W dalszym opisie w celu uproszczenia wzorów strukturalnych związków o wzorze 1 i związków pośrednich, biorących udział w ich wytwarzaniu, grupę imidazo[2,1-b][3 Τ-ζ^^ιpiny oznaczono symbolem T.
wzór 4
Sposób według wynalazku polega na tym, żz związek pośredni o wzorze (1-b), w którym T oznacza resztę imidazo[2,1-b]33]benzanzeiny o wzorze 4 w którym R1 r[, r3, R4 i R5 mają wyżzj podane znaczzniz, poddaje się reakcji z chloromrówczanem Ci-C4-alkilu lub a-chlorowco-C^-alkilu, w obecności zasady i w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji otrzymując związek o wzorze 5,
173 351
w którym T ma wyżej podane znaczenie i który ewentualnie hydrolizuje się w obecności kwasu lub zasady z wytworzeniem związku o wzorze (1-c), hydroliza
T -** H-
wzór 5 wzór (1-c) z tym że w przypadku reakcji z chloromrówczanem a-chlorowco-CrC-i-alkilu otrzymuje się bezpośrednio związek o wzorze (1-c), albo odbenzylowuje się związek o wzorze (1-d) przez katalityczne uwodornienie w obecności wodoru i katalizatora w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze (1-c),
CH„-N
HN
wzór (1-d) wzór (1-c) po czym tak otrzymany związek o wzorze (1-c) ewentualnie N-alkiluje się reagentem o wzorze 6, w którym L1 ma, z wyjątkiem atomu wodoru, wyżej podane znaczenie dla podstaw nika L, a W oznacza grupę odszczepialną, z wytworzeniem związku o wzorze (1-e),
H-N
L^-W wzór 6
L1-N
wzór (1-c) wzór (1-e) względnie związek o wzorze (1-c) N-alkiluje się reagentem o wzorze 7, w którym L2 oznacza geminalną dwuwartościową ewentualnie podstawioną grupę CrCó-alkilidenową, z wytworzeniem związku o wzorze (1-f), =0
H-N wzór 7 l2h wzór (1-c) wzór (1-f) przy czym reakcje N-alkilowaniaprowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dlaprzebiegu reakcji, ewentualnie w obecności zasady, i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze (1 -c), (1 -e) lub 11-0 w terapeutyczni e czyną ą nietkksycną ą oostaćso li addycyjnej preez traktowanie kwasem lub cakrdą; albo prceciwzip, przekształca się sól w wolną zasadę lub kwas, traktując ją odpowiednio zasadą lub kwasem; i/lub wytwarza się jego postacie izompeyczye stereochemicznie.
Reakcję z chloromeówccanpm C1-C4-alkilu dogodnie prowadzi się mieszając i ogrzewając materiał wyjściowy o wzorze (1-b) z reagentem w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności
173 351 odpowiedniej zasady. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, np. węglowodory aromatyczne, np. metylobenzen, dwumetylobenzen, chlorobenzen; etery, np. 1,2-dwumetoksyetan, i podobne rozpuszczalniki. Odpowiednimi zasadami są np. węglany, wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, względnie zasady organiczne, takie jak N,N-dwuetyloetyloamina, N-(1-metyloetylo)-2-propyloamina i podobne.
Związki o wzorze 5 hydrolizuje się w środowisku kwaśnym lub zasadowym, postępując w znany sposób. Np., można stosować stężone kwasy, takie jak kwas bromowodorowy, kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, albo alternatywnie można stosować zasady, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w wodzie, alkanolu lub w mieszaninie wody z alkanolem. Odpowiednimi alkanolami są metanol, etanol, propanol-2 i podobne. W celu zwiększenia szybkości reakcji, mieszaninę reakcyjną korzystnie ogrzewa się, zwłaszcza do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze (1 -b) można także przekształcać w z wiązki o wzorze (1-c), mieszając je i ogrzewając z chloromrówczanem α-chlorowco-Cι-C4-alkilu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. chlorowocowany węglowodór, np. dwuchlorometan, trójchlorometan, węglowodór aromatyczny, np. metylobenzen, dwumetylobenzen; eter, np. 1,2-dwumetoksyetan, alkohol, np. metanol, etanol, propanol-2, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak np. węglany, wodorowęglany, wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, lub aminy, np. N,N-dwuetyloetyloaminy, N-(1-metyloetylo)-2-propyloaminy, i podobne.
Związki o wzorze (1-d) odbenzylowywuje się z wytworzeniem związku o wzorze (1-c) pod wpływem katalitycznego uwodorniania w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji. Odpowiednim katalizatorem jest, np. platyna na węglu, pallad na węglu, i podobne katalizatory. Odpowiednim rozpuszczalnikiem dla przebiegu odbenzylowania jest, np., alkohol, np., metanol, etanol, propanol-2 i podobne; ester, np. octan etylu i podobne; kwas, np. kwas octowy i podobne.
Tak otrzymane związki o wzorze (1-c) następnie N-alkiluje się reagentem o wzorze 6 (L-W), z wytworzeniem związku o wzorze (1-e), w którym L1 ma znaczenie podane dla L, z wyjątkiem atomu wodoru. A więc są to związki o wzorze 1, w którym L ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru.
Tę reakcję N-alkilowania dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak np. aromatyczny węglowodór, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen i podobne; alkanol, np. metanol, etanol, butanol-1 i podobne; keton, np. propanon-2, 4-metylopentanon-2 i podobne; eter, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter etylowy i podobne; dwupolarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, nitrobenzen, 1-metylopirolidynon-2 i podobne; chlorowcowany węglowodór, np. dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan i podobne; lub mieszanina takich rozpuszczalników. Dodatek odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amidek, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglanu sodu, wodorowęglanu sodu, węglanu potasu, metanolanu sodu, etanolanu sodu, ΠΙ-rzęd. butanolanu, wodorku sodu, amidku sodu, wodorotlenku sodu, węglanu wapnia, wodorotlenku wapnia, tlenku wapnia i podobne; lub zasady organicznej, takiej jak np. amina, N,N-dwuetyloetyloamina, N-( 1 -metyloetylo)-2-propyloamina, 4-etylomorfolina, pirydyna i podobne można wykorzystać do wiązania kwasu uwalniającego się podczas reakcji. W pewnych przypadkach odpowiedni jest dodatek soli jodkowej, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Nieco podwyższona temperatura i mieszanie mogą zwiększyć szybkość reakcji. Alternatywnie, wspomniane N-alkilowanie można prowadzić stosując znane warunki katalizowanych reakcji przenoszenia fazy.
W wyniku N-alkilowania związku o wzorze (1-c) reagentem alkilującym o wzorze L2=O otrzymuje się związki o wzorze (1-f), którymi są związki o wzorze 1, w którym L oznacza C i-Có-alkil lub podstawiony Ci-Có-alkil, przy czym podstawnik L oznacza grupę o wzorze L2H-. Reagentem alkilującym jest odpowiedni keton lub aldehyd o wzorze L2=O, a więc jest to związek o wzorze. L2H2 , w którym dwa geminalne atomy wodoru zostały zastąpione atomem tlenu (=O), a L2 oznacza ewentualnie podstawioną, geminalną dwuwartościową grupę CrCó-alkilidenową.
I2
I73 35i
Powyższą reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić redukując mieszaninę reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, postępując zgodnie że znaną procedurą redukcyjnego N-alkilowania. W szczególności, mieszaninę reakcyjną można mieszać i/lub ogrzewać w celu zwiększenia szybkości reakcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda; Ci-Cą-alkanole, np. metanol, etanol, butanol-i i podobne; estry, np. octan etylu, γ-butyrolakton i im podobne; etery, np. tetrahydrofuran, i,4-dioksan, eter etylowy, 2-metoksyetanol i podobne; chlorowcowane węglowodory, np. dwuchlorometan, trójchlorometan i podobne; dwupolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. N,N-dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, i podobne; kwasy, karboksylowe, np. kwas octowy, kwas propionowy, i podobne; lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Określenie znana procedura redukcyjnego N-alkilowania oznacza, że reakcję prowadzi się albo z cyjanoborowodorkiem sodu, borowodorkiem sodu, kwasem mrówkowym lub jego solą, np. mrówczanem amonowym i podobnymi środkami redukującymi, albo w podwyższonej temperaturze i/lub pod zwiększonym ciśnieniem, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu, platyna na węglu i podobne. W celu zapobiegania niepożądanemu dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, do mieszaniny reakcyjnej korzystnie można dodawać odpowiednią truciznę katalizatora, np. tiofen, chinolinę i siarkę i podobne. W pewnych przypadkach może być korzystne także dodawanie do mieszaniny reakcyjnej soli metali alkalicznych, np. fluorku potasu, octanu potasu i podobnych soli.
Związki o wzorze i, zwłaszcza te z nich, w których L oznacza (Ci-Cą-alkilo lub fenylo) oksykarbonyl, Ci-C ą-alkilokarbonyl lub Ci-Cą-alkil podstawiony grupą cyjanową lub aminową, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich postacie izomeryczne stereochemicznie mają użyteczne właściwości farmakologiczne. Są one zwłaszcza aktywnymi środkami pazeclwaleagicznymi, których działanie można wyraźnie zademonstrować na podstawie wyników prób, uzyskanych w różnych próbach indykatywnych.
Działanie przeciwhistaminowe można wykazać w próbach Protection of Rats from Compound 48/80 - induced Lethality’s test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234,164- i76,i 978); Histamine-induced Lethality in Guinea Pig’s test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 25i, 39-5i, i98i); a szerokie działanie przeciwalergiczne można wykazać w próbach Passive cutaneous anaphylaxis in Rat’s test (Drug Dev. Res., 5, i37-i45, 1985) (Dla niektórych związków próbę tę zmodyfikowano, zastępując związek 48/80 allergenami Ascarisa) i Ascaris Allergy in Dog’s test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 25i, 39-5i, i98i i Drug Dev. Res., 8, 95-i02, i986).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują szerokie spektrum profilu przeciwalergicznego, o czym świadczą wyniki, uzyskane w różnych cytowanych wyżej procedurach badawczych.
Drugą korzystną cechą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich doskonałe działanie doustne; stwierdzono, że gdy związki te podaje się doustnie, wykazują one praktycznie taką samą moc działania jak przy podawaniu podskórnym.
Szczególnie ważną cechą większości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich brak właściwości uspokajających przy terapeutycznych poziomach dawek, które stanowią kłopotliwe działanie uboczne wielu związków o działaniu przeciwhistaminowym i przeciwalergicznym. Brak właściwości uspokajających związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można wykazać, np., za pomocą wyników uzyskanych podczas badania cyklu sen - przebudzenie szczurów (Psychopharmacology, 97, 436-442, 1989).
Inna interesująca cecha związków według wynalazku dotyczy ich szybkiego rozpoczęcia działania i korzystnego czasu trwania ich działania.
Ze względu na swoje właściwości przeciwalergiczne, związki o wzorze i, w których L oznacza (Ci-Ce-alkilo lub fenylo)oksykarbonyl, Ci-Cą-alkilokarbonyl lub Ci-Có-alkil podstawiony grupą cyjanową lub grupą aminową, i ich sole addycyjne z kwasami są bardzo przydatne do leczenia szerokiego zakresu chorób alergicznych, takich jak np. alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka przewlekła, astma alergiczna i podobne.
Ze względu na ich użyteczne właściwości przeciwalergiczne,' związki wytwarzane sposobem według wynalazku można formułować w celu podawania w różne postacie farmaceutyczne. Aby sporządzić przeciwalergiczne kompozycje, zawierające związki wytwarzane sposobem
173 351 według wynalazku, skutecznie działającą ilość konkretnego związku, w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, jako substancję czynną, łączy się w dokładnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć różne postacie, w zależności od postaci preparatu pożądanej do podawania. Kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci dawek jednostkowych, odpowiednich, korzystnie, do podawania doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, lub przez wstrzyknięcia pozajelitowe. Np., do sporządzania kompozycji w postaci doustnych dawek jednostkowych, można stosować dowolne z mediów farmaceutycznych, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki dezintegrujące i podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze postacie dawekjednostkowych do podawania doustnie, w których oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowo, nośnik co najmniej w dużej części stanowi zwykle wyjałowiona woda, chociaż można dodawać inne składniki, np. aby ułatwić rozpuszczanie. Można np. wytwarzać roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące i podobne. W kompozycjach nadających się do podawania przezskórnie, nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający penetrację, i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentulanie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju, stosowanymi w niewielkiej ilości, które to dodatki nie wywierają znaczniejszego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, np. jako plaster przezskórny, jako punktowe nałożenie na skórze lub jako maść. Sole addycyjne przedmiotowych związków z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiadającej im postaci zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
W celu ułatwienia podawania i jednorodności dawkowania, szczególnie korzystne jest formułowanie wspomnianych poprzednio kompozycji farmaceutycznych w postać dawek jednostkowych. Stosowane tu w opisie określenie postać dawek jednostkowych odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda taka jednostka zawiera określoną wcześniej ilość substancji czynnej obliczoną tak, aby wywołać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładowymi takimi postaciami dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami z nacięciami i powlekanymi), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkiem, opłatki, roztwory do iniekcji lub zawiesiny, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe i podobne, i ich podzielone wielokrotności.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na wspomniane choroby alergiczne, przez podawanie tym zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej przeciwalergicznie ilości związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Zwykle uważa się, że skuteczna przeciwalergicznie ilość wynosi od około 0,001 mg/kg do około 20 mg/kg ciężaru ciała, a bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Do mieszanej i ogrzewanej w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny 7,2 g związku (3.10), 4,6 g N,N-dwuetyloetyloaminy i 200 ml metylobenzenu wkroplono 12,5 g chloromrówczanu etylu. Po ogrzewaniu w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą. Całość zalkalizowano K2CO3 i następnie ekstrahowano metylobenzenem. Ekstrakty wysuszono, przesączono i odparowano a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH3OH 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość mieszano w eterze etylowym. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 6,62 g (77,4% 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepinylideno-11 )piperydynokarboksylanu-1 etylu; temperatura topnienia 140,3°C (związek 3.11).
173 351
Przykład II. Mieszaninę 13 g związku (1.03), 13 g wodorotlenku potasu i 100 ml propanolu-2 mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, cH2Cl2/CH3OH(NH3) 90 : 10). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość przekształcono w sól kwasu fumarowego (1 : 2) w etanolu. Sól tę odsączono i wysuszono, otrzymując 3,52 g (18,3%) hemihydratu fumaranu 6, 11 -dihydro-11-(plperydynrlideno-4)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepiny (1 : 2); temperatura topnienia 192,5°C (związek 1.04).
Przykład III. Mieszaninę 60 g związku (6.02), i 500 ml 48% kwasu bromowodorowego mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Po zalkalizowaniu wodnym roztworem NaOH produkt ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2O2/CH3OH(NH3) 95 : 5 -> CH2Cl2/CH-OH(NH-) 90 : 10). Odparowano eluent z pierwszej frakcji a pozostałość przekształcono w sól kwasu bromowodorowego w etanolu. Sól tę odsączono i wysuszono, otrzymując 27,3 g (37,7%) hemihydratu dwubromowodorku 11(piperydynylideno-4)-11H-imidazo]2,1-b]]3]benzazepiny; temperatura topnienia 246,9°C (związek 6.03).
Przykład IV. Mieszaninę 6,1 g związku (3.11), i 100 ml 12n kwasu chlorowodorowego mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość ogrzewano we wrzeniu -w propanolu-2. Po ochłodzeniu odsączono osad i roztworzono w wodzie. Całość zalkalizowano wodnym roztworem NaOH i następnie ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano a pozostałość ogrzewano we wrzeniu w acetonitrylu. Po ochłodzeniu, produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 2,9 g (59,0%) 8-chloro-6,11ldihydro-11-(piperydynylideno-4)-5Himidazo[2,1-b]]3]benzazeplny; temperatura topnienia 197.1°C (związek 3.12).
Przykład V. Do mieszanej i chłodzonej (łaźnia lodowa) mieszaniny 5,6 g związku 2.12), 50 ml dwuchlorometanu i 2,5 g N,N-dwuetyloetyloaminy wkroplono roztwór 2,38 g chloromrówczanu etylu w 20 ml dwuchlorometanu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH 2CI2/CH3OH 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość mieszano w eterze etylowym. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 2,85 g (40,5%) 4-(5,6-dihydro-9-metylo-11H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepinylideno-11)piperydynokarboksrlanu-1; temperatura topnienia 156,5°C (związek 2.13).
Przykład VI. Mieszaninę 1,79 g 3-(2-chloroetylo)oksazolidynonu-2, 2,65 g związku (1.04), 1,3 g węglanu sodu, 150 ml 4-metylopentanonu-2 i 1 g jodku potasu mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą. Oddzielono warstwę wodną i ekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano 'metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH3OH(NH-) 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość przekształcono w sól kwasu fumarowego' -(1 : 2) w etanolu. Sól tę odsączono i wysuszono, otrzymując 3,4 g (61,5%) fumaranu 3-(2-(4-(5,6-0^dro-11H-imidazo]2,1lb][3]benzazepinylideno-11)piperydynylo]etylo}lOksazolidynonUl2 (2:3); temperatura topnienia 188,8°C (związek 1.20).
Przykład VII. Mieszaninę 2,3 g 6l(2-chloroetylo)l7-metylotiazolo]3,2-a]pirrmidynonu-5, 2,65 g związku (1.04), 1,3 g węglanu sodu, 100 ml 4-metylopentanonu-2 mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą. Produkt ekstrahowano 4lmetylopentanonem-2 i ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CI^2CH3H3OH(NH[) 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość krystalizowano z propanonu-2. Produkt odsączono 1 wysuszono, otrzymując 1,89 g
173 351 (41,3%) 6-{2-4[(5,6-dihydro-11H-imidαco[2,1-b][3]benzacepinylideno-11)plppeydynylol]etylo}-7-mρtylo-5H-tiazolo[3,2-a]aircmidynonu-5; temperatura topnienia 181,8°C (związek 1.13).
Przykład VIII. Mieszaninę 0,83 g yhloroacetonitrylu, 2,65 g związku (1.04), 1,1 g N,N-dweptyloptyloamiyy i 80 ml N,N-dwemetyloayptamidu mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i produkt ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano a pozostałość krystalizowano z αcptoziteclu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 2,0 g (65,7%) 4-(5,6-dihydro-11Himidaco[2,1-b][3]benzαcepinylideno-11)aiaerydynylo-1-acptonitrdlu; temperatura topnienia 220,4°C (związek 1.26).
Przykład IX. Mieseαnizę 1,0 g 3-yhloeo-2-metylopropenu-1, 2,6 g związku (1.04), 1,6 g węglanu sodu i 50 ml N,N-awumetyloacρtamiau mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu, dodano 100 ml octanu etylu. Całość przemyto wodą (3x), wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krcpmionkowd; CH2G2/CH3OH 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość aecpksctałcono w sól kwasu fumarowego (2:3) w propanolu-2. Sól tę odsączono i wysuszono, otrzymując 2,8 g (56,7%) fumaranu (6,11-dihydro-1l-[1-(2-metdloaeopey-2-ylo)aiperydcnylideno-4]-5H-imidazo[2,1-b][3]beneazppind (2 : 3); temperatura topnienia 179,5°C (związek 1.08).
Przykład X. Mieszaninę 1,57 g 4-chloro-2-metylobutenu-2 (rozpuszczonego w N,N-dwumetylofoemamidcie), 2,65 g związku (1.04), 1,1 g węglanu sodu, 0,01 g jodku potasu i 100 ml N,N-dwumPtyloacetamidu mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i produkt ekstrahowano dwuchloeometanpm. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano dwukrotnie metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3) 90 : 10 : 1; HPLC; Lichroprep RP18; CH 3COONH4 w H 2O 0,5 %/CH 3OH/CH3CN 40 : 55·5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość krystalizowano z eteru izopropylowego. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 0,25g (7,5%) 6,11-dihydro-11-11 ((3-metylobu-nn-2ylo)piapecdynylideno-4]-5H-imidαzo[2,1-b][3]benzazρpiny; temperatura topnienia 127,2°C (związek 1.09).
Przykład XI. Mieszaninę 19 g związku (2.03), 6 g chloroacetonitrylu, 8 g N,N-dwuetyloetyloaminy i 100 ml N,N-dwumptdloacptamidu mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2G2/CH3OH 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość krystalizowano z acptoniteylu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 4,15 g (19,2%) 4-(9-fluoro-5,6-alhddeo-11H-imidazo[2,1-b][3]bpncazepizdlideno-11)pippryddnylΰ-1-acetonitrylu;temppratuea topyipzia 198,3°C (związek 2.08).
Przykład XII. Do miescaziny 2,83 g związku (2.03), 2,12 g węglanu sodu, 50 ml N,N-dwumptclofoemamidu i 1g jodku potasu wkroplono 25,4 g 4-chloro-2-metylobutpnu-2 (rozpuszczonego w N,N-dwumetyloformamidzie). Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 50 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano 4-metdlopeztαzonem-2. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość przekształcono w sól kwasu maleinowego (i :2) w propanolu^. Sól tę odsączono i wysuszono, otrzymując 2,65 g (45,4%) malpinianu 9-fluoro6, 11 ^hydro-11-[1 -(3-metylobuten-2-ylo)piapryadZdlidPZO-4]-5H-imidaeo[2,1 -b [ [3]-benazpe piny (1 : 2); temperatura topnienia 203,4°C (związek 2.04).
Przykład XIII. Mieszaninę 1,5 g 3-bromopropenu-1, 2,65 g związku (1.04), 1,0 g wodorowęglanu sodu i 100 ml etanolu mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze wecpnia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Produkt ekstrahowano 4-mptyloapntazonem-2 a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy;
153 351
CH oCĘ/CH 3O H/CH 3OH(NH3) 90 : 10 : 0 —>90: 10: 1). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość przekształcono w sól kwasu maleinowego (1 : 2) w propanolu-2. Sól tę odsączono i wysuszono w ciągu 2 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 100°C, otrzymując 1,1 g (20,5%) maleinianu 6,11-dihydro-11-[1-(propen-2-ylo)piperydynylideno-4]-5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepiny (1 : 2); temperatura topnienia 160,8°C (związek 1.07).
Przykład XIV. Mieszaninę 2,7 g związku (3.04), 1 g polioksymetylenu, 2 ml 4% roztworu tiofenu w metanolu i 150 ml metanolu uwodorniano pod normalnym ciśnieniem w temperaturze 50°C w obecności 1 g 10% palladu na węglu jako katalizatora. Po związaniu obliczonej ilości wodoru, odsączono katalizator a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH^Ch/CHąOHINH’) 95 : 5). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość przekształcono w sól kwasu fumarowego (1 : 2) w propanolu-2. Sól tę odsączono i wysuszono otrzymując 3,1 g (59,0%) fumaranu 6,11 -dihydro-8-metylo-11(1 -metylopipery dy nylideno-4]-5H-imidazo[2,1 -b ] 13]tκϊnzazepiny (2 : 2); temperatura topnienia 211,0°C (związek 3.05).
Przykład XV. Mieszaninę 2,7 g związku (5.01), 2 g polioksymetylenu, 2 ml 4% roztworu tiofenu w metanolu i 150 ml metanolu uwodorniano pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej w obecności 2 g 5% platyny na węglu jako katalizatora. Po związaniu obliczonej ilości wodoru, odsączono katalizator a przesącz odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy dwuchlorometan i NHąOH. Warstwę wodną oddzielono i ponownie ekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny eteru izopropylowego i acetonitrylu (2x). Produkt odsączono i wysuszono otrzymując 0,76 g (26,2%) hemihydratu 6,11-dihydro-11-(1-metyłopiperydynylideno-4]-5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepiny (1 : 2); temperatura topnienia 117,8°C (związek 5.02).
Przykład XVI. Mieszaninę 2,65 g związku (1.04), 20 ml kwasu octowego i 15 ml propanonu-2 mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano porcjami 1,5 g czterowodoroborku sodu i mieszanie kontynuowano w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i zalkalizowano 15% roztworem NaOH. Produkt ekstrahowano dwuchlorometanem a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH 2Cl2/CH3OH/CH’OH(NH3) 90:10: 1). Odparowano eluent z pożądanej frakcji a pozostałość przekształcono w sól kwasu maleinowego (1 : 2) w propanonie-2. Sól tę odsączono i wysuszono otrzymując 2,51 g (46,3%) maleinianu 6,11-dihydro-11-[1-(1-metyloetylo)piperydynylideno-4] -5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepiny (1 : 2); temperatura topnienia 183,6°C (związek 1.06).
Wszystkie związki wymienione w tabelach 1-7 wytworzono postępując zgodnie ze sposobami wytwarzania opisanymi w przykładach I-XVI.
173 351
Tabela 1
| Związek nr | L- | Dane fizyczne |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 .01 | CH3- | t.t. 2O9,3°C/CF S0 H J A |
| 1.02 | CHj- | t.t. 154,5°C |
| 1.03 | H5C2OOC- | t.t. 170,6°C |
| 1.04 | H- | t.t. 192,^0/1/2 H20.2fumaran |
| 1.05 | C2H5- | t.t. 184,2°C/2malelnlan |
| 1.06 | CH3CH(CH3)- | t.t. 183,6°C/2 malelnlan |
| 1.07 | CH2=CH-CH2- | t.t. 160,8oC/2 malelnlan |
| 1.08 | CHz=C(CH3)-CH2- | t.t. 179,5°C/3/2 fumaran |
| 1.09 | CH3-C(CH3)=CH-CH2- | t.t. 127,2°C |
| 1.10 | C6H3-CH-CH-CH2- | t.t. 172,2°C/fumaran |
| 1.11 | C6H5”CH2- | t.t. 207,2°C |
| 1.12 | CH3°~^ ^CH2 ) 2 | t.t. ieO,5°C/2(COOH)2 |
| 1.13 | t.t. 181,8°C | |
| Y <CH2>2- | ||
| 1.14 | (ch2)2- | t.t 197,£Pc/H20.3fumaran |
| 0 | ||
| 1.15 | <^^>~(CH2)2~ | t.t. 163,8°C |
| H | ||
| 1.16 | X- nPh, | t.t. 199,0°C |
| 1.17 | Η2Ν\ζΝγΟΗ3 | t.t. 257,4°C |
| ch3 |
173 351
Tabela 1 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 |
| 1.18 | <C©CH2- | t.t. 160,3°C |
| 1.19 | t.t. 162,1°C/Hj0.2 fumaran | |
| 1.20 | X ©Ai-(ch2)2- | t.t. 188,8°C/3/2 fumaran |
| 1.21 | h5c2-{<^>I-(ch2)2- fŁ=.N | t.t. 170,7^:/2 maleinian |
| 1.22 | 0 HH-Nl-iCH,).- | t.t. 194,7°C |
| O | ||
| 1.23 | c2h5-o~(ch2)2- | t.t. 176,5°C/2 maleinian |
| 1.24 | VH3 u CH3-MC- NH-C-(CH2)2- | t.t. 165,ίΌ |
| 1.25 | h5c2ooc-nh-(ch2)2- | t.t. 167,2oC/2 fumaran |
| 1.26 | nc-ch2- | t.t. 220,4°C |
| 1.27 | h^-(ch2)2- | - |
| 1.28 | h?n-(ch2)2- | t.t. 186,6°C/ 1/2 H20.3 fumaran |
| 1.29 | ho-(ch2)2- | t.t. 225,1°c/cf3so3h |
| 1.30 | H0-(ch2)2- | t.t. 145,7°C/2 maleinian |
| /=\ | ||
| 1.31 | V/0(CH2)2- | t.t. 172,6oC/2 maleinian |
| /— N | ||
| 1.3? | ^/>-nh-(ch2)2- | t.t. 165,1°C |
| 1.33 | N“N H2N ©s NH-(CH2^2- | t.t. 251,4°C |
| 1.34 | /-N nh-(ch2)2- | t.t. 205,5°C/ l/2H20/4cykloheksanosulfaminian |
| 1.35 1.36 | \ L. J>NH-(CH ) - | t.t. 202,9°C/2 maleinian |
| 2 2 0 CHj -NH-C-NH~(CH 2)2 - | t.t. 178,1°C | |
| 1.37 | scn-(ch2)2- | — |
| 1.38 | γ©αΝΗ2 S Ν©Λ- ΝΗ-δ-ΝΗ-(0Η2)2- | - |
I73 35i
I9
Tabela i (ciąg dalszy)
1.39
H •N·
NH-(CH2)2t.t.
203,0 C/ 1/2 H^O.3 fumaran
1.40
1.41
1.42
1.43
1.44
CH3-NH-C-NH-(CH2)2ci-(ch2)2ę«3
Cr s_<CH2>2'
OCH- nCH3
3 || J
CH3O-CH-CH2-NH-C-NH-(CH2)2CH,
3 N nh-(ch2)2-
t.t. 155,2°C/ 1/2 H2O t.t. 169,9°C/2 maleinian
t.t. 265,4°C(dec.)/2 cykloheksylo· suljaminian
HJ
t.t. 153,9°C/2H2O.3 cykloheksanosulfioninian
1.45
1.46
1.47
1.48
1.49
1.50
1.51
1.52
1.53
t.t. 234,8°C/2H2O.3HCl
t.t. 161,0°C fumaran/t.t. 156,4°C
t.t. 131,5°C fumaran.1/2 H20.l/2 etanoląi/ t.t. 127,4°C t.t. 130,3°C
t.t. 195,9°C
t.t. 202,9°C
173 351
Tabela 1 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 |
| 1.54 | CH^-CO | t.t. 182,1°C |
| 1.55 | 0-(οπ2)2- | t.t. 165,5°C |
| 1.56 | O(CHl)l- | t.t. 158,5°C |
| C_H il 0 | ||
| 1.57 | (Q-(c«2)2- | t.t. 147,4°C |
| TH2-0H | ||
| 1.58 | Q-<™2)2- | t.t. 158,5°C |
| ;-°-c2h5 0 | ||
| 1.59 | t^>-(c“2>2- | 1/2 020/t.t. 166,2°C |
| COOH | ||
| 1.60 | I100C-(CH2)2- | 2 020/t.t. 154,9°C |
| 1.61 | etanola-ć (1:1)/t.t. 208,6°C | |
| ir0H 0 |
t.t. - temperatura topnienia
Tabela 2
| Związek nr | L- | R2 | Dane fizyczne |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 2.01 | CH-·,- | F | t.t. 195,7°C/2 fumaran |
| 2.02 | H5C2OOC- | F | t.t. 175,2°C |
| 2.03 | H- | F | t.t. 180,1°C |
173 351
Tabela 2 (ciąg dalszy)
2.04
2.05
2.06
2.07
2.08
2.09
2.10
2.11
2.12
2.13
2.14
2.15
2.16
2.17
2.18
2.19
2.20
2.21
2.22 ch3-c(ch5)=ch-ch2-
(ch2)2(ch2)2h2n h2n-(ch2)2C />-nh-(ch2)2\— N ^_nh-(ch2)2HHC00C5 2
CH„2 2
NC-CH2h2n-(ch2)2^yNH-(cH2)2N
C»3°—(\ Λ -(CH2)2 Z' ,Ć-NH-(CH2)2 CH3t.t. 2O3,4°C/2 maleinian
t.t. 168,9°C/ 3/2 H20.5/2 maleinian
t.t. 162,2°C/ 3/2 H20.5/2fumaran
t.t. 201,9°C/3 fumaran
CH, (fH3
(ch2)2t.t. - temperatura topnienia ch3 CH3CH3ch3CH3ch3CH,
Clly
CH,
Br
F
t.t. 198,3°C
t.t. 165,1oC/3 maleinian
t.t. 238,6°C
t.t. 203,1°C t.t. 156,5°C t.t. 214,3°C
t.t. 202,2°C
t.t. 219,3°C/3 fumaran
t.t. 131,1°C
L.t. 192,6°C/ 5/2(COOH)2
t.t. 214,2oC/2 maleinian
t.t. 213,4°C t.t. 187,2°C/H20
173 351
Związek nr
3.01
3.02
3.03
3.04
3.05
3.06
3.07
3.08
3.09
3.10
3.11
3.12
3.13
3.14
3.15
3.16
3.17
3.18
HHCH,
LCH,H h5c2oocrs c 5 1-
CH,
o (ch2)2©γ(αιΛo sy, ch, <ch2)2CH^H5C2OOCH,N\ CH, r? y/ π—
NC-CH2ch3H5C2OOC5 2
Dane fizyczne (CH2)2CH,
| CH3O- | t.t. 19O,3°C/2 maaeinian |
| C11,O- | t.t. 104,4°C |
| CH,O- | t.t. 184,4°C |
| ch5- | t.t. 221,9°C/2 fumaran |
| CH3- | t.t. 211,0°C/2 fumaran |
| CH3- | t.t. 199,8°C |
| CH3- | t.t. 214,2°C |
| ch,- | t.t. 162,3^/^0.3 fumaran |
| CH,- | t.t. 235,1°C/2 H2O.3HCl |
| Cl | t.t. 186,6°C |
| Cl | t.t. 140,3°C |
| Cl | t.t. 197,1°C |
| Cl | t.t. 217,6°C |
| Cl | - |
| F | t.t. 152,4°C |
| F | t.t. 149,4°C |
| F | - |
| F | t.t. 192,2°C/H20.3/2 fumaran |
173 351
Tabela 3 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 3.19 | HjCO—(CH2)2- | OCH3 | 3/2 malelnlan.etanolaŁ/ t.t.15O,3°C |
| 3.20 | /łLy nh-(ch2)2- | Cl | szczawian (l:2)/t.t. 206,7°C |
| P | |||
| 3.21 | (ch2)2- | Cl | t.t. 171,3°C |
| V | |||
| 3.22 | h2n-(ch2)2- | Cl | - |
| 3.23 | h5c2-o-co-(ch2)2- | F | t.t. 114,6°C |
| 3.24 | NC-CH2- | F | t.t. 204,7°C |
| 3.25 | _ CHj | F | t.t. 211,6°C |
| (ch2)2- 0 | |||
| 3.26 | h5co—(ch2)2. | F | t.t. 149,1°C |
| 3.27 | YY = (CH2)2- | Cl | szczawian (2:5), 1/2 etanolafe/t.t. 170,7°C |
| 0 | |||
| 3.28 | H-^CO —y y— (CH?)2- | CH3 | cykloheksylosulfaminian (1:2), |
| 3.29 | 0 HNXUPl-(CH2)3- | CH3 | H2O/t.t. 149,8¾ fumaran (1:2), 1/2 H2O/t.t. 200,3°C |
| & | |||
| 3.30 | HO-Q(C„2)2- | CHj | fumaran (2:3).1/2 etanolaŁ. 1/2 HjO/t.t. 176,0°C |
| 3.31 | H00C-(CH2) - | F | 2 H O/t.t. 136,1°C |
| 3.32 | ^N<^NH-(CH2)2- | F | t.t. 191,2°C |
| 3.33 | 4-Tc-™-<ch2)2- | F | t.t. 173,5¾ |
| 3.34 | θ-(εΗ2>2- | F | t.t.177,?°C |
| 3.35 | HO (CH2)2“ | F | - |
| 3.36 | h2n-(ch2)2- | F | t.t. 141,5°C |
I73 35i
Związek nr
L4.01
4.02
4.03
4.04
CH,
4.05
4.06
4.07
4.08
4.09
4.10
4.11
4.12
4.13
4.14
4.15
4.16
Tabela 4
L-N
RJ
R4
Dane fizyczne
H
.. (ch2)2· NC-CH2h2n-(ch2)2C2H500CCHjMM, , CH, (ch2)2C H ooc2 5 ch5H
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-CH2OH
-CH2OH
-CH2OH
-CH2OH
-CHO
-CHO
C6H5
H
H
H
H
H
H
H
t.t. 171.5 C t.t. 167,0°C t.t. 172,2°C t.t. 212,4°C
t.t. fumaran. H2O
t.t. 150,6°C/ 5/2(COOH), ,
t.t.180,2°C/ 7/2(COOH)2 t.t. 226,5°C
t.t. 171^0
t.t. 191,9’C t.t. >200°C dec./ 5/2 fumaran t.t. 228,, C
t.t. 138,2°C t.t. 171,6°C
173 351
Tabela 4 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 4.17 | C-H-OOC2 7 | 0 | -COOH | 0 | t.t. 182,2°C |
| 4.18 | C2H5OOC- | H | -ch2oh | -CH2OH | - |
| 4.19 | 0- | H | -ch2oh | -CH200 | - |
| 4.20 | CH3- | H | -ch2oh | -C0200 | t.t. 206,3°C |
| 4.21 | ch3- | H | -CH3 | -ch2oh | t.t. 166,e°c |
| 4.22 | CHj- | H | -CH3 | -Br | t.t. 116,o°c |
| 4.23 | CH3- | H | -COOH | H | t.t. 241,3°c |
| 4.24 | ch5- | F | -CHO | H | t.t. 176,5°C |
| 4.25 | CH,- | F | -CHjOH | 0 | t.t. 181,5°C |
| 4.26 | CH3- | F | -CH2OH | -C020H | t.t. 220,0°C |
| 4.27 | CH3- | H | -CH-CH-COOC2H5 | H | - |
| 4.28 | CH3- | H | -CH=CH-COOH | H | fumar2n/ 3/2H2O 1:.1:. 266,31¾ |
| 4.29 | CH 3 | F | -COOH | H | Ί/2 ΙΊΟ t.C. 261,6°C |
| 4.30 | ch7- C | H | -CH2-COOCH5 | H | - |
| 4.31 | CH3- | H | -CH2-COOH | H |
t.t. - temperatura topnienia
R73 35R
Tabela 5 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 |
| 5.06 | nc-ch2- | t.t. 194,7°C/ a/2 fumaran |
| 5.07 | H,N-CH --H ~ | - |
| 5.08 | t.t. 175,1°C/ 7/2 fumaran | |
| 5.09 | Λ (? Y__2_c _NH-(CH2)2- | t.t. 205,5°C |
| 5. ao | H3CO-^~y(CH?)2- | cykloheksylosulfaminian (1:2) 1/2 ^Y/t.t. 125,4°C |
| 5.11 | CH5-CO- | t.t. 153,8°C |
t.t. - temperatura topnienia
Związek nr
6.01
6.02
6.03
CH, c2ii5oocHL-
Dane fizyczne
135,8°C
246,9°C/2HBr 1/2 H2O
6.04
6.05
t.t.206,4°C/2(COOH)2
1/2 H2O
t.t. 158,9°C/ 5/2(COOH)2.1/2H2O
173 351
Tabela 7
173 351
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny o wzorze 1 wzór 1 w którym każda linia kropkowana oznacza niezależnie ewentualne wiązanie; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Ch-alkil lub Ci-C4-alkok.syl; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-C4-alkil lub Ci-C4-alkoksyl; R3 oznacza atom wodom, Ci-C4-alkil, etenyl podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-C4-alkoksykarbonylem, Ci-C4-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub Ci-C4-alkoksykarbonylem; hydroksy-Ci-C4-alkil, formyl lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza atom wodom, Ci-C4-alkil, hydroksy-Ci-C4-alkil, fenyl lub atom chlorowca; R5 oznacza atom wodom, Ci-C4-alkil lub atom chlorowca; L oznacza atom wodom Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom chlorowca, Ci-C4-alkoksyl, hydroksykarbonyl, Ci-CU-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyIo-Ci-C4-alkoksvl, hydroksykarbonylo-Ci-C4-alkoksyl, grupę Ci-C4-alkoksykarbonyloaminową, grupę Ci-C^^idlkiloami^(^l^:^i^l^(^i^;ylową, grupę Ci-C4alkiloaminokarbonyloaminową, grupę Ci-C4-alkiloaminotiokarbonyloaminową, grupę arylową, grupę aryloksylową i grupę arylokarbonylową; Ci-C6-alkil podstawiony zarówno grupą hydroksylową jak i aryloksylową; C3-C6-alkenyl; C3-C6-alkenyl podstawiony arylem; w których to grupach każdy aryl oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, hydroksylową, Ci-C4-alkilem, Ci-Cb-alkoksylem, grupą aminokarbonylową lub fenylem podstawionym Ci-C4-alkiloksykarbonylem lub grupą hydroksykarbonylową; lub L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het, -Alk-NH-Co-Het2 lub -Alk-Het3; w których to wzorach Alk oznacza Ci-C4-alkanodiyl; Y oznacza O, S lub NH; Heti Het2 i Het3 oznaczają każdy furanyl, tienyl, oksazolil, tiazolil lub imidazolil, każdy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami Ci-C4-alkilowymi; pirolil lub pirazolil ewentualnie podstawione formylem, hydroksyCi-C4-alkilem, hydroksykarbonylem, Ci-C4-ŁÓ!^oksykarbonylem lub jednym lub dwoma podstawnikami Ci-C4-alkilowymi; tiadiazolil lub oksadiazolil ewentualnie podstawione grupą aminową lub Ci-C4-alkilem; pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl lub pirydazynyl, każdy ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, Ci-C4-alkoksylem, grupą aminową, grupą hydroksylową lub atomem chlorowca; imidazo[4,5-c]pirydynyl-2; a Hetmoże także oznaczać 4,5-dihydro-5-keto-IH-tetrazolil podstawiony Ci-C4-alkilem, 2-keto-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-keto-IHbenzimidazolil-1 lub rodnik o wzorze 2 lub 3173 351 wzór 3 w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru lub Ci-Cą-alkil; a A-Z oznacza -S-CH =CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -N(CH3)C(CH3)=CH- lub -CH=C(CH3)-(O)-; z wyłączeniem 6,ll-dihydro-ll-(piperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1-b] [3]benzazepiny; jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych lub postaci stereochemicznie izomerycznych, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (1-b), w którym T oznacza resztę imidazo[2,l-b][3]benzazepiny o wzorze 4, ,W którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z chloromrówczanem Ci-Cą-alkilu lub a-chlorowco-Ci-Cą-alkilu, w obecności zasady i w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji otrzymując związek o wzorze 5, w którym T ma wyżej podane znaczenie i który ewentualnie hydrolizuje się w obecności kwasu lub zasady z wytworzeniem związku o wzorze (1-c),OII /C1-C4alkil-O-C-N, hydrolizaH-N wzór 5 wzór (1-c) z tym że w przypadku reakcji z chloromrówczanem a-chlorowco-Ci-Cą-alkilu otrzymuje się bezpośrednio związek o wzorze (1-c), albo odbenzylowuje się związek o wzorze (1-d) przez katalityczne uwodornienie w obecności wodoru i katalizatora w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze (1-c),173 351W ch2-nNHT wzór (1-d) - wzór (1-c) po czym tak otrzymany związek o wzorze (1-c) ewentualnie N-alkiluje się reagentem o wzorze 6, w którym L1 ma, z wyjątkiem atomu wodoru, wyżej podane znaczenie dla podstawnika L, a W oznacza grupę odszczepialną, z wytworzeniem związku o wzorze (1-e),Wzór (1-e) wzór (1-c) względnie związek o wzorze (1-c) N-alkiluje się reagentem o wzorze 7, w którym L2 oznacza geminalną dwuwartościową ewentualnie podstawioną grupę C1-C6-alkilidenową, z wytworzeniem związku o wzorze (1-f),H-N wzór 7 l2h-n' wzór (1-c) wzór (1-f) przy czym reakcje N-alkilowaniaprowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dlaprzebiegu reakcji, ewentualnie w obecności zasady, i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze (1-c), (1-e) lub (1-f)' w terapeutycznie czynną nietoksyczną postać soli addycyjnej przez traktowanie kwasem lub zasadą; albo przeciwnie, przekształca się sól w wolną zasadę lub kwas, traktując ją odpowiednio zasadą lub kwasem; i/lub wytwarza się jego postacie izomeryczne stereochemicznie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 6, w którym L1 oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkil podstawiony hydroksykarbonylem lub C i-C4-alkoksykarbonylem.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R3 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, formyl, hydroksy-C1-C4-alkil lub hydroksykarbonyl; R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub hydroksy-C1-C4-alkil.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; r2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C]-C4-alkoksyl.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5,6-dihydro11-(1-metylopipery<^łyin^li‘^d^m^^^)^11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepmy, jako substrat stosuje się 5,6-dihydro-11 -(piperydynylideno-4)-11 Hiimidazo[2,1 -b[33]bnnazzepięę.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ę-fluoro-ódłdihydro-11-(1-metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazeeiny, jako substrat stosuje się 9-fluoro-6,11 -dihydro-11 ((piperydynyhdeno-4)-5H-imidazo[21 Ub [ 33]izezzzbepinę.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 11-(1 -metyloeieerydynylidzno-4)-11H-imidazo[2,1-b][3]bbnnanbpiny, jako substrat stosuje się 11-(eipel rydynylidznol4)-ł lH-imidazo[2,ł-b][3]benz£n;epinę.173 351
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 6,11-dihydro-11-(1 -mctylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo]2,1 -b][3]benzazepinylo-3-metanolu , jkko substrat stosuje się 6,11-dihydro-11-(piperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1-b]]3]benzazepinylo-3-metanol.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 8-fluoro-6,11 dihydro-11-(1-metylopiperydynylideno-4)-5H-imid;azo[2,1-b]]3]benzazepiny, jako substrat stosuje się 8-fluoro-6,11 -dihydro-11 ((pipey'dynyhdeno-4)-5H-imid£zo[2, - -b][3]benazzepięę.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania aldehydu6.11 -dihydro-11-(1 meao^kpipx;r\dhnn,'ike^no-4^)-^5^U-midhz^ot2:11 -b][3]benzazepinylo-3-I'róówkowego, jako substrat stosuje się aldehyd 6,11-dihydro-11-(piperydynylideno-4)-5H-jmidazo]2,1 -b][3]benztαepίnylo-3-mrówkowy.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu6.11 -dihydro-11-^1 -merylopiperydynylideno-4)-5H-imidEzo)[2, Ub ] [3]benzzeepino-3-ka-bokrylowego, jako substrat stosuje się kwas 6,11-dihydro-11-(piperydynylideno-4)-5H-imidazo]2,1b]]3]benzazepino-3-karboksrlowy.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 7-fluoro-6,11 dihydro-11-(1-metylopiperydynylideno-4)-5H-imidazo[2,1-b]]3]benzazepiny, jako substrat stosuje się 7-fluoro-6,11-dIhydro-11-(pIperydynylideno-4)-5H-imidazo|2,1-b]|3]ber)zazepInę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71448691A | 1991-06-13 | 1991-06-13 | |
| PCT/EP1992/001330 WO1992022551A1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | IMIDAZO[2,1-b][3]BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL173351B1 true PL173351B1 (pl) | 1998-02-27 |
Family
ID=24870243
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311555A PL170771B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL |
| PL92311556A PL173351B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3] benzazepiny |
| PL92301818A PL170776B1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Method of obtaining novel derivatives of imidazo[2,1-b][3]benzazepin |
| PL92311557A PL170763B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311555A PL170771B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92301818A PL170776B1 (en) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Method of obtaining novel derivatives of imidazo[2,1-b][3]benzazepin |
| PL92311557A PL170763B1 (pl) | 1991-06-13 | 1992-06-09 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3]benzazepiny PL PL |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (4) | PL170771B1 (pl) |
| YU (1) | YU61292A (pl) |
| ZA (1) | ZA924326B (pl) |
| ZM (1) | ZM2992A1 (pl) |
-
1992
- 1992-06-09 PL PL92311555A patent/PL170771B1/pl unknown
- 1992-06-09 PL PL92311556A patent/PL173351B1/pl unknown
- 1992-06-09 PL PL92301818A patent/PL170776B1/pl unknown
- 1992-06-09 PL PL92311557A patent/PL170763B1/pl unknown
- 1992-06-12 YU YU61292A patent/YU61292A/sh unknown
- 1992-06-12 ZM ZM2992A patent/ZM2992A1/xx unknown
- 1992-06-12 ZA ZA924326A patent/ZA924326B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU61292A (sh) | 1994-09-09 |
| PL170776B1 (en) | 1997-01-31 |
| PL170763B1 (pl) | 1997-01-31 |
| PL170771B1 (pl) | 1997-01-31 |
| ZM2992A1 (en) | 1994-05-25 |
| ZA924326B (en) | 1993-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112110918B (zh) | 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途 | |
| KR0184017B1 (ko) | 이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀 유도체,조성물 및 사용방법 | |
| CA2378202A1 (en) | New compounds | |
| JP2004501918A (ja) | Ｘａ因子阻害剤としての１−（ヘテロアリール−フェニル）−縮合ピラゾール誘導体 | |
| AU2009314760A1 (en) | Novel tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP4139291A1 (en) | Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof | |
| EP3240783B1 (en) | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents | |
| HRP920156A2 (en) | Imidazo (1,2-a) (pyrrolo, thieno or furano) (3,2-d)azepine derivatives, ositions and method of use | |
| TW202334144A (zh) | 稠合的三嗪酮衍生物及其使用方法 | |
| AU676702B2 (en) | Antiallergic imidazo{1,2-a}(pyrrolo, thieno or furano){2,3-d}azepine derivatives | |
| EP1923387B1 (en) | Acylguanidine derivative or salt thereof | |
| PL173351B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazo[2,1-b][3] benzazepiny | |
| EP1973907B1 (en) | Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof | |
| EP0743946A1 (en) | 5ht2b receptor antagonists condensed indoles | |
| US5008282A (en) | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and methods of manufacturing the same | |
| KR100539724B1 (ko) | 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 | |
| US5240944A (en) | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and method of manufacturing the same | |
| JP2010531887A (ja) | ベンズイミダゾールチオフェンの調製方法 | |
| NZ755300B2 (en) | Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| NZ755300A (en) | Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| HK1240223A1 (en) | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents | |
| HK1240223B (en) | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents | |
| NO et al. | 3rd Phase, Bangalore 560078 (IN). | |
| HK1123792B (en) | Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof | |
| JPH11503432A (ja) | オルト位で縮合環化したβ−カルボリン |