PL171333B1

PL171333B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL

Info

Publication number: PL171333B1
Application number: PL92302029A
Authority: PL
Inventors: Marc Capet; Claude Guyon; Claude Cotrel; Michel Joannic; Franco Manfre; Gerard Roussel; Marie-Christine Dubroeucq; Michel Cheve; Gilles Dutruc-Rosset
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1991-07-10
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1997-04-30
Also published as: AU662345B2; NO934300D0; CZ4994A3; FR2678938A1; EP0593639B1; EP0593639A1; PL171095B1; PL171094B1; DE69201956T2; RU2118316C1; WO1993001167A1; JP3034043B2; PL171112B1; JPH06509331A; HU223470B1; DK0593639T3; HU9400061D0; FI105190B; ZA925128B; ES2071510T3

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I), W którym R oznacza rodnik metylenowy, rodnik etylenowy lub atom siarki, R 1 oznacza rodnik pirydylowy, furylowy, tienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, naftylowy, indolilowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej, a R5 oznacza atom wodoru albo R oznacza rodnik metylenowy, R 1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza grupe CHR6, z as R 1 i R5 kazdy oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, cykloalkiloalkoksykarbonylowa, -CONR9R 10 lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej lub hydroksylowe), R3 oznacza grupe fenyloaminowa, której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grup alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorome- tylowego, grup karboksylowej, alkoksykarbonylowej, hydroksylowej, acylowej, rodników hydroksyiminoalkilowego, 5-tetrazolilowego, jednohydroksyalkilowego, grup -alk-COOX, -alk’- COOX, -O-alk-COOX -CH=CH-COOX, -alk-SO3H, w postaci soli, -S-alk-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R6 oznacza rodnik fenylowy, R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy, R 1 0 oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, lub tez R9 i R 1 0 tworza razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane grupe tetrahydrochmolilowa lub piperydynowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami alkilowymi, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, alk’ oznacza rodnik hydroksyalkilowy, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawieraja 1-4 atomów wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodniki acylowe zawieraja 2-4 atomów wegla, a rodniki cykloalkilowe zawieraja 3-6 atomów wegla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych badz enancjomerów, gdy zaw ieraja co najmniej jedno centrum asymetryczne, znam ienny tym , ze reaktywna pochodna kwasu karbaminowego, otrzymana ewentualnie in situ w reakcji reaktywnej pochodnej kwasu weglowego, wybranej sposród N ,N’-dwuimidazolokarbonylu, fosgenu, dwufosgenu i chloromrówczanu p-nitrofenylu, z pochodna o wzorze (II), w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHR6 lub atom siarki : R 1 , R2, R4, R 5 i R6 m aja te same znaczenia, jak we wzorze (I), dziala sie na aniline, której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca, rodników alkilowych, grup alkoksylowej 1 alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grup karboksylowej, alkoksykar- bonylowej, hydroksylowej, acylowej, rodnika hydroksyiminoalkilowego, 5-tetrazolilowego, rodnika jednohydroksyalkilowego, -alk- COOX, -alk’-COOX, -O -alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk- SO3H, -S-alk-COOX, -C H = N -0-alk-C 00X w których X m a wyzej podane znaczenie PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I),

CO-CH-NH-CO- R₃ (I) ^R4 w którym R oznacza rodnik metylenowy, rodnik etylenowy lub atom siarki, Ri oznacza rodnik pirydylowy, furylowy, tienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, naftylowy, indolilowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej, a R5 oznacza atom wodoru albo R oznacza rodnik metylenowy, Ri oznacza atom wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza grupę CHRó, zaś Ri i R każdy oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową, -CONR9R10 lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grup alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grup karboksylowej, alkoksykarbonylowej, hydroksylowej, acylowej, rodników hydroksyiminoalkilowego, 5-tetrazolilowego, jednohydroksyalkilowego, grup -alk-COOX, -alk’- COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk-SO3H, w postaci soli, -S-alk-COOX, -CX=N-0-alkCOOX, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, Ró oznacza rodnik fenylowy, R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy, R10 oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, lub też R i R;o tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane grupę tetrahydrochinolilową lub piperydynową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami alkilowymi, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, alk’ oznacza rodnik hydroksyalkilowy, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1 -4 atomów węgaa o aańcucuu prostym lbb rzzaaizióniyni. rodniki acylowe zawierają 2-4 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3-6 atomów węgla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych bądź enancjomerów, gdy zawie rająco najmniej jedno centrum asymetryczne.

Związki o wzorze (I) zawierające jedno lub kilka centrów asymetrycznych, wykazują postacie izomeryczne. Mieszaniny racemiczne i enancjomery tych związkówi stanowią również część wynalazku.

171 333

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I), polega według wynalazku na tym, ze reaktywną pochodną kwasu karbaminowego, otrzymaną ewentualnie in situ w reakcji reaktywnej pochodnej kwasu węglowego, wybranej spośród N,N’-dwuimidazolokarbonylu, fosgenu, dwufosgenu i chloromrówczanu p-nitrofenylu, z pochodną o wzorze (II),

¹ (II) co-ch-nh₂ w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHRó lub atom siarki i Ri, R2, R4, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I), działa się na anilinę, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, rodników alkilowych, grup alkoksylowej i alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grup karboksylowej, alkoksykarbonylowej, hydroksylowej, acylowej, rodnika hydroksyiminoalkilowego, 5-tetrazolilowego, rodnika jednohydraksyalkilowego, -alk-COOX, -alk’-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk- SO₃H,-S-alk-COOX, -CH=N-O-alk-COOX, w których X ma wyżej podane znaczenie.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiegcojak tetrahydrofuran, dwumetyloformamid, rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2dwuchloroetan) lub rozpuszczalnik aromatyczny (np. benzen, toluen), w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

Reaktywną pochodną kwasu karbaminowego można otrzymać w tych samych warunkach co do rozpuszczalnika i temperatury.

Pochodne o wzorze (II) można otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze III,

Rc ^R1 (III)

CO-CH-NH-COOC(CH₃) 3 w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHRó lub atom siarki, a Ri, R2, R4, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Odbezpieczenia dokonuje się korzystnie za pomocąjodotrójmetylosilanu, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2dwuchlorotan), w temperaturze 15-40°C.

Pochodne o wzorze (III) można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze IV, •Ν'

H

R, (IV) w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHRó lub atom siarki, a Ri, R2, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I), na kwas o wzorze V

171 333

HOOC-CH-NH-COOC(CH₃) ₃ (V) w którym R4 jest określony, jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub rozpuszczalnik chlorowany, w obecności czynnika kondensacji stosowanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N,N’-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub chloromrówczan alkilu, w temperaturze 10-40°C.

Pochodne o wzorze (V) można otrzymać według zwykłych metod zabezpieczenia aminokwasów.

Pochodne o wzorze (IV) można wytworzyć stosując lub adaptując metody opisane w literaturze i metody opisane poniżej.

Pochodne o wzorze (IV), w których R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkoksykarbonylowąlub cykloalkiloalkoksykarbonylową można otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze VI, ^R5

COOH (VI) w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CIUR lub atom siarki, a Ri, R5 i Ró mają te same znaczenia jak we wzorze (I).

Estryfikację tę prowadzi się zwykle za pomocą alkoholu R₁₃OH, w którym R_!3 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy, w środowisku kwasu w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Dla związków o wzorze (IV), w którym R₂ oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową działa się izobutenem na produkt o wzorze (VI) w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany w obecności kwasu, takiego jak kwas siarkowy, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik metylenowy, a IRi R5 są określone jak we wzorze (I) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez H. Gershona i współpracowników, J. Org. Chem., 26, 23-47 (1961).

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik CIUR, a R_b R5 i IR, są określone, jak we wzorze (I) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez J. K. Thottathila i współprac., Tetrahedron Letters, 27, 151 (1986) i D. R. Kronenthala i współprac., Tetrahedron Letters, 31, 1241 (1990).

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza atom wodoru i R5 oznacza rodnik fenylowy można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez Y. N. Belokona i współprac., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,2075 (1988) i J. Riviera i G. R. Marshlla, Peptides, Chemistry, Structure and Biology, Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, July 9-14, 1989 -La Jolla California USA - Escom Leidem 1990.

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza atom siarki, R, jest określony jak we wzorze (I) i R5 oznacza atom wodoru można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze VII,

HS —

CH — CH- NH₀I I ^z r₅ COOH (VII) w którym R5 oznacza atom wodoru, na aldehyd o wzorze:

Rj-CHO (VIII) w którym R1 ma te same znaczenia, jak we wzorze (I).

171 333

Tę reakcję prowadzi się korzystnie w alkoholu, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (VI), w którym R oznacza rodnik etylenowy, R1 jest określony, jak we wzorze (I) i R5 oznacza atom wodoru, można wytworzyć przez redukcję pochodnych o wzorze IX, (>X)

R.->-COOH w którym R1 ma te same znaczenia, jak we wzorze (1).

Tę redukcję prowadzi się zwykle za pomocą wodoru, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny, w temperaturze 20-100°C, ewentualnie pod ciśnieniem lub za pomocąborowodorku sodu i węglanu potasu w mieszaninie woda-alkohol (korzystnie etanol), w temperaturze 0-20°C.

Pochodne o wzorze (IX) można otrzymać działając acetamidomalonianem alkilu na pochodną o wzorze X,

Lo

CH ₂-CH ₂-CH ₂CI (X) w którym R1 ma te same znaczenia, jak we wzorze (I), po czym następuje hydroliza, dekarboksylacja i dehydratacja otrzymanego produktu przez ogrzewanie w uwodnionym kwasie chlorowodorowym, przy czym działanie acetamidomalonianu alkilu na produkt o wzorze (X) zachodzi w środowisku alkoholu, w obecności zasady, takiej jak alkoholan metalu alkalicznego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.

Pochodne o wzorze (X) można otrzymać stosując lub adaptując metodę opisaną przez M. T. Willsa i współpr., J. Org. Chem., 45 (12), 2495 (1980).

Pochodne o wzorze (IV) można również otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze XI,

COOZ w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHRó lub atom siarki, R1, R2, R5 i Ró mają te same oznaczenia, jak we wzorze (I), a Z oznacza rodnik alkilowy i korzystnie III-rz.-butylowy, przy czym oczywiste jest, że gdy R2 oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową, Z nie może być metylem lub etylem.

Te reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany, za pomocą jodotrójmetylosilanu, w temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (XI), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy ewentualnie podstawiony, 2-furylowy lub 3-indolilowy, R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloałkiloalkoksyktarbonylową i R₅ oznacza atom wodoru, można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze XII,

R-jH (XII) w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy ewentualnie podstawiony, 2-furylowy lub 3-indolilowy, na pochodną o wzorze XIII,

171 333

cooz w którym R oznacza rodnik metylenowy, a R2 i R5 mająte same znaczenia jak wyżej, Ri 1 oznacza grupę alkoksylową, zawierającą 1 lub 2 atomy węgla i Z oznacza rodnik alkilowy.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności silnego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwasu Lewisa, takiego jak trójchlorek glinu, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik aromatyczny w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (XIII) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisanąprzez T. Shono i współpr., J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1982).

Pochodne o wzorze (XI), w których R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową, lub cykloalkiloalkoksykarbonylową, a Z oznacza rodnik III-rz.-butylowy można wytworzyć przez estryfikację kwasu o wzorze XTV,

R-N ^R5

COOH (XIV)

COOC(CH 3) 3 w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHRb lub atom siarki, Ri, Rsi Rb mająte same znaczenia, jak we wzorze (I).

Estryfikację prowadzi się w warunkach opisanych poprzednio przy estryfikacji kwasów o wzorze (VI) lub za pomocą alkoholu w obecności chlorku tosylu w środowisku pirydyny.

Kwasy o wzorze (XIV) można wytworzyć przez działanie węglanu dwu-III.-rz.-butylu na kwas o wzorze (VI).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w obecności węglanu metalu alkalicznego, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XI), w których R₂ oznacza resztę CONR9R10, a Z oznacza rodnik III-rz.-butylowy można otrzymać w reakcji kwasu o wzorze (XIV) lub reaktywnej pochodnej tego kwasu z aminą o wzorze XV,

HNRgR·] q (XV) w którym R9 i R10 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Gdy stosuje się kwas, działa się w obecności czynnika kondensacji używanego w chemii białek, takiego j ak karbodwuimid (np. N,N’ -dwucykloheksylokarbodwuimid) lub N,N ’ -dwuimidazolokarbonyl, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran, dioksan), amid (dwumetyloformamid) lub rozpuszczalnik chlorowany (np. chlorek metylenu, 1,2dwuchloroetan, chloroform), w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.

Gdy stosuje się reaktywną pochodną kwasu, można działać bezwodnikiem, mieszanym bezwodnikiem lub estrem (który można wybrać spośród estrów kwasu aktywnych lub nie).

Działa się więc albo w środowisku organicznym, ewentualnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak organiczna zasada azotowa (np. trójalkiloamina, pirydyna, 1,8-dwuazabicyklo[5.4.0]-undecen-7 lub l,5-dwuazabicyklo[4.3.0]nonen-5) w rozpuszczalniku takim, jak przytoczony wyżej lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej, albo w środowisku wodnoorganicznym dwufazowym w obecności zasady alkalicznej lub ziem alkalicznych (wodorotlenek

171 333 sodu, potasu) lub węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w temperaturze 0-40°C.

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R , jest określony, jak w ogólnym wzorze (I) z wyjątkiem rodników łub podstawników, które mogą zostać zmienione w czasie redukcji, R₂ oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej oraz hydroksylowej, a R₅ oznacza atom wodoru, można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez C. G. Over-bergera i współpr., J. Am. Chem. Soc., 91, 887 (1969). Metoda ta dotyczy redukcji piroli, które można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane w Synthesis, 613 (1991), Tetrahedron Letters 4407 - 4410 (1986).

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej oraz hydroksylowej lub rodnik naftylowy, a R₂ oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej i hydroksylowej, zaś R5 oznacza atom wodom, można również otrzymać w reakcji etylenu i pochodnej o wzorze XVI,

R₁-CH=N-CH₂-R2 (XVI) w której R1 i R2 mająte same znaczenia, jak poprzednio.

Etylen można otrzymać in situ, rozkładając tetrahydrofuran w obecności zasady, takiej jak butylolit, w temperaturze 0-25°C. Można również wprowadzić etylen w obecności dwuizopropyloamidku litu do środowiska tetrahydrofuranu, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XVI) można otrzymać przez działanie aldehydu o wzorze (VIII), w którym R1 ma te same znaczenia, jak poprzednio, na aminę o wzorze XVII,

R2-CH2-NH2 (XVII) w którym R2 ma te same znaczenia, jak poprzednio.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór (np. benzen, toluen), rozpuszczalnik chlorowany (np. dwuchlorometan, chloroform), ewentualnie w obecności kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

Związki wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy lub fenylowy, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową. cykloalkiloalkoksykarbonylową lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej lub hydroksylowej, zaś R₅oznacza atom wodoru, można otrzymać przez redukcję pochodnej o wzorze XVIII,

w której R, R1 i R2 mająte same znaczenia, jak poprzednio.

Redukcję prowadzi się korzystnie za pomocą wodoru, w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, w temperaturze zbliżonej do 20°C, lub za pomocąborowodorku sodu i węglanu potasu w mieszaninie woda-alkohol (korzystnie etanol), w temperaturze 0-20°C.

Pochodne o wzorze (XVIII) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez A. Mkairi i J. Hamelin’a, Tetrahedron Letters, 28,1397 (1987), A. Vanderwerf a i R. M. Kelloga, Tetrahedron Letters, 32, 3727 (1991), E. Kato i współpr., Chem. Pharm.-Bull., 33, 4836 (1985), J. Ackermanna i współpr., Helv. Chim. Acta, 73, 122 (1990).

Pochodne o wzorze (XVIII) można również otrzymać przez odbezpieczenie i dehydratację pochodnej o wzorze XIX lub XX,

171 333

' i

COOC(CH ₃) ₃(XX)

R₁ NH-COOC(CH ₃) 3 (XIX) w których R, Ri i R2 mająte same znaczenia, jak poprzednio lub mieszaniny tych pochodnych.

To odbezpieczenie i dehydratację prowadzi się zwykle za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub jodotrójmetylosilanu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dwuchlorometan), w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XIX) i (XX) można otrzymać działaniem pochodnej o wzorze XXI,

R_rM (XXI) w której Ri ima te same znaczenia, jak poprzednio i Ri-M oznacza pochodną magnezoorganiczną, litoorganiczną lub miedzian, na pochodną karbonylową o wzorze XXII,

R(XXII)

COOC(CH ₃) ₃ w której R i R2 majtite same znaczenia, jak poprzednio.

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze od -78°C do 20°C.

Pochodne o wzorze (XXII) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez J. Ackermanna i współpr., Helv. Chim.-Acta, 73, 12 (1990), T. Ohta, Chem. Lett., 2091 (1987) lub T. Ohta i współpr., Tetrahedron Letters, 29, 329 (1988). Korzystnie działa się węglanem dwu-III-rz.-butylu na pochodną o wzorze XXIII,

R-, (XXIII)

H w której R i R? mająte same znaczenia, jak poprzednio.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności trójetyloaminy i 4-dwumetyloaminopirydyny w środowisku chlorowanego rozpuszczalnika, takiego jak dwuchlorometan, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XXIII) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez T. Kolasa i współpr., J. Org. Chem., 5,1711 (1990), A. L. Johnsona i współpr., J. Med. Chem., 28,1596 (1985) i B. Rigo i współpr., J. Het. Chem., 25,49 (1988), R. W. Rosemundai P. Engelsa, Arch. Pharm., 284, 16 (1951), Cf Koelscha i C. H. Strattona, J. Am. Chem. Soc., 66, 1883 (1944), S. Widequista, Ark. Kemi, Minerał. Geol., 26, 1, (1948), J. Sińnreicha i D. Elada, Tetrahedron Letters, 24, 4509 (1968), G. R. Browna i współpr., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1973 (1984).

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grupy alkoksylowej, hydroksylowej lub dwualkiloaminowej, R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową lub cyk10

171 333 łoalkiloalkoksykarbonylowąi R_s oznacza atom wodoru, można również otrzymać przez redukcj ę pochodnej o wzorze XXIV,

H (XXIV) w której Ri i R2 mająte same znaczenia, jak poprzednio.

Tę redukcję prowadzi się zwykle za pomocą amalgamatu rtęciowo-soOowego, w obecności dwuwodorofooforanu sodu lub wodorofosforanu sodu w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. metanol), tetrahydrofuran, woda lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze od -10 do 40°C, lub za pomocą magnezu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. metanol), w temperaturze od 20°C Oo temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Pochodnej o wzorze (XXIV) można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze (XVI), w której R! i R2 mająte same znaczenia jak poprzednio, na winylosulfon.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności soli metalu, takiej jak bromek litu lub octan srebra i trójalkiloaminy, takiej jak trójetyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, w temperaturze zbliżonej Oo 20°C.

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza atom siarki, Rjest określony jak we wzorze (I), R2 oznacza rodnik fenylowy i R₅ oznacza atom wodoru, można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze (VIII) na 2-amino-2-fenyloetanotiol, którego pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej i hydroksylowej.

Tę reakcję prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

2-amino-2-fenyloetanotiole, których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną w japońskim opisie patentowym JP 57 197 447, który stosuje 2-amino-2-fenyloetanole, wytworzone przy zastosowaniu lub adaptacji metod opisanych przez Z. L. Kisa i J. Morly, EP 258191, J. Plessa, CH 590820, S. Miyamoto i współpr. EP 432 661, J. Suzuki i współpr., EP 345 775.

Pochodne o wzorze (IV), w których R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza atom wodoru, a R₅ oznacza rodnik fenylowy, można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez W. H. Pearsona i współpr., J.,Am. Chem. Soc., 114, 1329 (1992), O. Tsuge i współpr., Bull. Chem. Soc. Japan, 59, 2537(1986).

Pochodne te można również wytworzyć przez redukcję odpowiednich piroli i pirolin, stosując lub adaptując metody opisane przez C. G. Overbergera i współpr., J. Am. Chem. Soc., 91,687(1969).

Te pirole i piroliny można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez M. Ohno i współpr., Tetrahedron Letters, 32, 5093 (1991), S. C. Cherkofsky, Us 4 267 184, S. C. Cherkofsky i G. A. Boswella Jr., EP 25 884, O. Tsuge i współpr., Bull. Chem. Soc. Japan, 59, 1809(1986).

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik etylenowy, R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R₅ oznacza atom wodoru, a R1 ma to samo znaczenie, jak we wzorze (I), można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez C. G. Overbergera i współpr., J. Am. Chem. Soc., 79, 6430 (1957), J. ^singa i H. Meyera,

171 333

Ann., 609, 46 (1957), D. Y. Jacksona i P. G. Schultza, J. Am. Chem. Soc., 113, 2319 (1991), G. G. Overbergera i L. P. Herina, J. Org. Chem., 27, 2423 (1962).

Niektóre z tych związków można także otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez M. Quasta i B. Muellera, Chem. Ber. 116, 3931 (1983), R. Weila i N. Collignona, C. Rend. Acad. Sci. Ser. C 275, 299 (1972) i Bull. Soc. Chim. Fr. 258 (1974).

Pochodne o wzorze (IV), w których R₂ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R oznacza rodnik CHR,,. R] i R5 każdy oznacza atom wodoru i R₆ oznacza rodnik fenylowy, można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez M. C. Kloezela, J. Am. Chem. Soc., 69, 2271 (1947), W. H. Pearsona i współpr., J. Am. Chem. Soc., 114,1329 (1992), O. Tsuge i współpr., Bull. Soc. Japan, 59, 2538 (1986), M. Carricu i współpr., Can. J. Chem., 61, 2359 (1983), E. Brewera i D. Melumada, J. Org. Chem. Soc., 37, 3949 (1972).

Niektóre z tych związków można także otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez C. F. H. Allena i C. V. Wilsona, Org. Synth. Coli. Vol. III 358 (1955), W. Daveya i D, J. Tiveya, J. Chem. Soc., 2276 (2958). W. Chena i współpr., Chin. Chem. Lett., 2, 439 (1991), S. M. Blooma i P. P. Garcia, US 3 883 555 i US 3 691 161.

Pochodne o wzorze (III), w których R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową lub cykloalkil<^oalk(^ik;^;;^y^ia^/'b(oy^ylo.wą można również otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze XXV, □ r^R5

Rj COOH (XXV)

I

CO-CH-NH-COOC(CH₃) ₃ r₄ w którym R, R1, R4, Ra i Ró mająte same znaczenia, jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się korzystnie w takich samych warunkach, jak opisane poprzednio dla estryfikacji związków o wzorze (V).

Kwasy o wzorze (XXV) można otrzymać przez hydrolizę odpowiednich estrów metylowych lub etylowych o wzorze (III).

Tę hydrolizę prowadzi zwykle się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiegojak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu) w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (III), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej i dwualkiloaminowej, R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową lub cykloalkiloalkoksykarbonylową a R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez redukcję pochodnych o wzorze XXVI,

(XXVI) r₂ w którym Z1 oznacza grupę III-rz.-butylokarbonylowąlub grupę CO-CH(R4)-NH-COOC(CH3)3, R1 i R₂ mająte same znaczenia, jak poprzednio i R4 ma to samo znaczenie, jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się w takich samych warunkach, jak opisane poprzednio dla redukcji pochodnych o wzorze (XXIV).

Pochodne o wzorze (XXVI) można otrzymać przez działanie kwasu o wzorze (V) lub węglanu dwu-III-rz. -butylu, zależnie od przypadku, na pochodną o wzorze (XXIV).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub rozpuszczalnik chlorowany, w obecności czynnika kondensacji, używanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N,N’-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub chloromrówczan alkilu w temperaturze 10-40°C.

Aniliny ewentualnie podstawione znajdują się w handlu lub można je otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez R. Schrotera, Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, Band XI/1, str. 360; G. J. Esselena i współpr., J. Am. Soc., 36, 322 (1914); G. Adrianta i współpr., Bull. Soc. Chim. Fr., 1511 (1970); W. A. Jacobsa i współpr., J. Am. Chem. Soc., 39, 2438 (1917) i J. Am. Chem. Soc., 39, 1438 (1917) wraz w przykładach.

Jest oczywiste dla fachowca, że dla użycia sposobów według wynalazku opisanych poprzednio, może być konieczne wprowadzenie grup zabezpieczających funkcyjne grupy aminowe, hydroksylowe, karboksylowe dla uniknięcia wtórnych reakcji. Funkcyjne grupy aminowe można np. blokować w postaci karbaminianów III-rz.-butylu lub metylu, następnie regenerować za pomocą jodotrójmetylosilanu lub karbaminianów benzylu, po czym regenerować przez uwodornienie po zastosowaniu sposobu według wynalazku. Funkcyjne grupy hydroksylowe można np. zablokować w postaci benzoesanu, następnie regenerować, hydrolizując w środowisku alkalicznym po zastosowaniu sposobu według wynalazku.

Enancjomery związków o wzorze (I), zawierające co najmniej jedno centrum asymetryczne, można otrzymać przez rozdzielenie mieszanin racemicznych np. przez chromatografię na kolumnie chiralnej lub przez syntezę z prekursorów chiralnych.

Jako fazy chiralnej używa się korzystnie fazy, której chiralny sektor, będący korzystnie D-3,5-dwunitrobenzoilofenyloglicyną, jest odsunięty od krzemionki przez grupę aminoalkanoilową, zawierającą 3-14 atomów węgla przyłączoną do funkcyjnych grup aminowych krzemionki aminopropylowej i której wolne funkcyjne grupy silanolowe blokują się rodnikami trój alkosiliłowymi.

Tę chiralną fazę można określić następującą strukturą o wzorze XXX,

O-Si(R') ₃

CK

Si-(CH₂)₃-NH-CO-(CI^)_n-NH-CO-CH-NH-Gi (XXX)

OH O-Si(R”) 3 °6Π5 w której symbole R’ jednakowe łub różne, i R’ ’ jednakowe lub różne, oznaczająrodniki alkilowe o 1-10 atomach węgla, G1 oznacza grupę elektrofilową, a n oznacza liczbę całkowitą 3-13 włącznie.

Korzystnie jeden z symboli R’ oznacza rodnik alkilowy, zawierający 7-10 atomów węgla, i dwa inne oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1-2 atomów węgla, a korzystnie rodnik metylowy, symbole R” są jednakowe i oznaczają rodnik metylowy lub etylowy, G₁ oznacza grupę benzoilową ewentualnie podstawioną korzystnie jednym lub kilkoma grupami nitrowymi, takimi jak grupa 3,5-dwunitrobenzoilowa i n jest równy liczbie 10.

Nową fazę chiralną można wytworzyć, działając na krzemionkę aminopropylową bezwodnikiem kwasu aminoalkanowego, zawierającego 3 do 14 atomów węgla, którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą zabezpieczającą, taką jak grupa III-rz.-butoksykar171 333 bonylowa, po czym następuje zablokowanie części funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R’)₃, takimi jak określono poprzednio, a następnie po usunięciu grupy zabezpieczającej funkcyjną grupę aminową, amidowanie za pomocąD-fenyloglicyny, której funkcyjną grupę aminowązabezpiecza się grupąelektrofilowąG1, takąjak określono poprzednio, i wreszcie zablokowanie pozostałych funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R”)₃, takimi jak określono poprzednio.

Zazwyczaj działanie bezwodnika zabezpieczonego kwasu aminoalkanowego na krzemionkę aminopropylową zachodzi w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Zablokowanie funkcyjnych grup silanolowych grupami -Si(R₃j, takimi jak określono poprzednio, zachodzi przez działania chlorowcotrójalkilosilanu na krzemionkę aminopropylową szczepioną resztami kwasu aminoalkanowego, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu w obecności czynnika zasadowego, takiego jak pirydyna.

Usunięcia grup zabezpieczających reszty aminoalkanoilowe dokonuje się zwykle, gdy grupą, zabezpieczającą jest grupa III-rz.-butoksykarbonylowa, działaniem kwasu trójfluorooctowego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu.

Amidowanie za pomocą D-fenyloglicyny, której funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona, prowadzi się w obecności czynnika kondensacji, takiego jak N-etoksykarbonylo2-etoksy-1,2-dihydrochinolina, działając w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid.

Blokowanie pozostałych silanolowych grup funkcyjnych grupami Si(R”)₃, takimi jak określono poprzednio wykonuje się zwykle za pomocą trójalkilosililoimidazolu, działając w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.

Związki o wzorze (I) można oczyszczać zwykłymi znanymi metodami, np. przez krystalizację, chromatografię lub ekstrakcję.

Związki o wzorze (I) można ewentualnie przekształcać w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub organicznym, działając takim kwasem w środowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany.

Związki o wzorze (I), zawierające resztę karboksylową, sulfonową lub alk-SOj,H, można: również przekształcić w sole metali lub sole addycyjne z zasadami azotowymi według metod ogólnie znanych. Sole te można otrzymać działaniem zasad metalu (np. alkalicznego lub ziem alkalicznych), amoniaku, aminy lub soli kwasu organicznego na związek o wzorze (I) w rozpuszczalniku. Utworzoną sól wydziela się zwykłymi metodami.

Sole te stanowią również część wynalazku.

Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych można przytoczyć sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi (takim jak octan, propionian, bursztynian, benzoesan, fumaran, maleinian, szczawian, metanosulfonian, izotionian, teofilinooctan, salicylan, metylenobis-P-oksynaftoesan, chlorowodorek, siarczan, azotan lub fosforan), sole z metalami alkalicznymi (sód, potas, lit) lub z metalami ziem alkalicznych (wapń, magnez), sól amonową, sole zasad azotowych (etanoloamina, trójmetyloamina, metyloamina, benzyloamina, N-benzylo-βfenetyloamina, cholina, arginina, leucyna, lizyna, N-metyloglukamina).

Związki o wzorze (I) wykazują interesujące własności farmakologiczne. Związki te posiadają silne powinowactwo do receptorów cholecystokininy (CCK) i gastryny, są więc użyteczne przy leczeniu i zapobieganiu zaburzeń, związanych z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i żałądkowo-jelitowego.

To właśnie te związki można stosować do leczenia lub zapobiegania psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, później dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, wrzodom, zakłóceniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK oraz jako regulator apetytu.

Związki te wykazują również efekt potęgujący działanie znieczulające leków narkotycznych i nienarkotycznych. Poza tym mogą mieć własne działanie znieczulające.

Ponadto, związki mające silne powinowactwo do receptorów CCK, zmieniają zdolność zapamiętywania. Wobec tego związki te mogą być skuteczne przy zaburzeniach pamięci.

171 333

Powinowactwo związków o wzorze (I) do receptorów CCK określono metodą zainspirowaną przez metodę A. Saito i współpr. (J. Neuro Chem., 37, 483 - 490 (1981), odnoszącą się do kory mózgowej i trzustki.

W tych testach CI50 związków o wzorze (I) jest zazwyczaj niższe lub równe 1000 nM.

Ponadto wiadomo jest, ze produkty, które rozpoznają receptory główne CCK, wykazują specyficzność podobną do receptorów gastryny w przewodzie żołądkowo-jelitowym (Bock i współpr., J. Med. Chem., 32, 16 - 23 (1989); Reyfeld i współpr., Am. J. Physiol., 240, G255 2ó6 (1981); Beinfeld i współpr., Neuropeptides, 3,411 - 427 (1983).

Związki o wzorze (I) wykazują małą toksyczność. Ich DL₅₀ jest zazwyczaj wyższa od 40 mg/kg przy podaniu myszom drogą podskórną.

Związek o wzorze (I) może być stosowany w środkach leczniczych w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym, w stanie czystym lub w postaci kompozycji, w której łączy się z każdym innym produktem farmaceutycznie zgodnym, który może być obojętny lub fizjologicznie czynny. Nowe środki lecznicze można stosować drogą doustną, pozajelitową, doodbytniczą lub zewnętrznie.

Jako kompozycje stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opłatki) lub granulat. W kompozycjach tych składnik czynny, wytworzony sposobem według wynalazku jest zmieszany z jednym lub kilkoma obojętnymi rozpuszczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka przy przepływie argonu. Kompozycje te mogą również zawierać inne substancje niż rozcieńczalniki, np. jeden lub kilka środków smarujących, takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, środek powlekający (drożetki) lub lakier.

Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne, zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki np. produkty zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.

Kompozycje jałowe do podawania pozajelitowego mogą być korzystnie roztworami wodnymi lub niewodnymi, zawiesinami lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub podłoże można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, w szczególności oliwę z oliwek, organiczne estry nadające się do wstrzyknięć np. oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organicze. Kompozycje te mogą również zawierać środki pomocnicze w szczególności czynniki zwilżające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące. Wyjaławiania można dokonywać kilkoma sposobami np. przez filtrację wyjaławiaaącą, włączenie do kompozycji czynników sterylizujących, przez napromieniowanie lub ogrzewanie. Można również je wytworzyć w postaci stałych kompozycji jałowych, które można rozpuszczać w momencie użytkowania w wodzie wyjałowionej lub każdym innym wyjałowionym medium do wstrzyknięć.

Kompozycje do podawania doodbytniczego sączopkami lub kapsułkami doodbytniczymi, które zawierąjąpoza produktem czynnym wypełniacze, takie jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.

Kompozycje do podawania zewnętrznego mogą być np. kremami, płynami do przemywania, płynami do przemywania oczu, płynami do płukania ust, kroplami do nosa lub aerozolami.

W lecznictwie u luzi związki, wytworzone sposobem według wynalazku, są szczególnie użyteczne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i układu żołądkowo-jelitowego. Związki te można również stosować w leczeniu i zapobieganiu psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, później dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, owrzodzeniom, zaburzeniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK, zaburzeniom pamięci oraz jako środki znieczulające, jako środek zwiększający zdolność znieczulania leków znieczulających narkotycznych i nienarkotycznych oraz jako regulator apetytu.

171 333

Dawki zależą od poszukiwanego efektu, od czasu leczenia i użytecznej drogi podawania: zwykle zawierają się między 0,0S g i 1 g dziennie przy podawaniu doustnym dla dorosłych przy ^nn^Vn^*i jinwją wynoszącej od 10 mg do S00 mg substancji czynnej.

Na ogół biorąc lekarz określi sposób dawkowania odpowiedni do wieku, ciężaru i innych czynników właściwych dla pacjenta.

Szczególne znaczenie majtizwiązki o wzorze (I), w których R oznacza rodnik metylenowy, atom siarki, R, oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony, R2 oznacza rodnik fenylowy lub grupę alkoksckarbonclową, R4 i R₅ oznaczają atom wodoru, R₃ oznacza grupę fencloaminową, której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą, karboksylową, -alk-COOH, -S-alk-COOH, rodnikiem hydrokscalkilowcm, grupą alk’-COOH, lub alk-SO3H‘, rodnikiem hydroksciminoalkilowcm. Szczególnie interesujące są produkty o wzorze (I), w których R i R2są wobec siebie w pozycji cis.

Szczególne znaczenie mają następuj ące związki:

(2RS, SSR)-1-{2-[3-[3-[(RS)-1-hydrokscetclo]fenylo]ureido]acetclo}-5-fencloprolinian III-rz.-butylu;

kwas 2- {3- {3 - [2- [(2S, SR)-2-III-rz.-butoksckarbonylo-5 -fenylo-1 -pirolidcnclo]-2-oksoetylo] ureido} fenclo}-propionowc (postać B);

kwas (2RS, SSR)-{3-{3-[2-(2-IΠ-rł.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pπΌlidynylo)-2-oksoctylo]ureido} fenylotio} -octowy;

kwas (2R, 4R)-3 - {3 - [2-(4-ΠI-rł.-butoksckarbonylo-2-fluorofenylo-3 -tiałolidcnylo)-2-oksoetylojureido} fenylooctowy;

kwas 2- {3 - {3 - [2-((2R, 4R)-2-ΠI-rz.-butoksckarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3 -tiałolidcnclo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}-propionowc (postać B);

(RS)-1 - {3 - { 3- [2-((2R, 4R)-4-III-rł.-butoksckarbonclo-2-fenclo-3 -tiałolidynclo)-2-oksoetclo]ureido}fenclo}etano-sulfoman potasu, mieszanina postaci A i B;

(RS)-1-{3-{3-[2-((2S, SR)-2-IΠ-rz..-butoks^karbonylo-2-fenylo-1-plrolid^nclo)-2-oksoetylo]ureido} fenylo} etano-sulfonian potasu, (2S, 5R)-l-{3-{3-[2-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-S-fenylo-1-pirolidcnclo-2-ksoetclo]ureido}fenclo}-metanosulfonian potasu;

kwas (2S, 5R)-3-{3-[2-(2-ΠI-rł.-butoksykarbonylo-S-fenylo-1-pirolidcnylo)-2-oksoetylo]ureido} -benzoesowy;

kwas (2RS, SSR)-3-{3-{2-[2-ΠI-rz.-butoksykabonylo-5-(2-fluorofenylo)-1-pirolidcnclo] 2— oksoetclo}ureido}-benłoesowc;

kwas cis-3-{3-[2-(2,S-dwufenylo-1-pirolidcnylo)-2-oksoetylo]ureido}-benłoesowc; kwas (2RS, S SR)-3 - {2- [2-(2-hcdroksyfdnylo)-S-l'enγlo-1 -pirolidcnclo]-2-oksoureido} fenylooctowy;

kwas (2R, 4R)-3 - {3 - [2-(4-III-rz. -butoksykarbonylo-2-fenylo-3 -tiałolidcnylo)-2-oksoetylo] ureido } fenylooctowy;

kwas (2R, 4R)-3-{3-[2-(4-IΠ-rł.-butoksckarbonclo-2-fenylo-3-tiałolidcnylo)-2-oksoetylo]ureido} -benzoesowy;

kwas 2-{3-{3-[2-((1RS, 2R, 4R)-4-ΠI-rł.-butoksykarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-1-tlenko3- tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}-propionowc (postać A);

kwas (2R,4R--3-{3-|2-(4IIII-lł_J.-butoksykarbonylo-2-(2,3-difluolΌί'enylo)-3-tiał.olldcnclo) -2-oksoetylo]ureido}fenylooctowc;

(2RS, SSR)-1- {2- {3 -[(E)-3 -(1 -hydroksyiminoetylo)fenclo]ureido } -acetylo} -S-fencloprolinian III-rz.-butylu.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Do roztworu 1,8 g N,N’-dwuimidazolokarbonclu w S0 cm³ bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu dodaje się wolno roztwór 3,1 g (2RS, SSR)-1-(2-aminoacetylo)-S-fencloprolinianu III-rz.-butylu w S0 cm³ bezwodnego 1.2-dwuchloroetanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze bliskiej 25°C, po czym dodaje się 1,4 g (RS)-l-(3aminofenclo)etanolu. Środowisko reakcyjne ogrzewa się wówczas w temperaturze wrzenia

171 333 wobec powrotu skroplin, mieszając, w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę przemywa się 3 razy 50 cm’ wody, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent· dwlccClorometan metanol (95/5/objętościowo)] i frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z aceto-nitrylu otrzymuje się 1,8 g (2RS, 5SR)-1 - {2-[3-(3-((RS)-1 -hy0roksyetylo)fenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinianu IIIrz.-butylu o temperaturze topnienia 160°C.

Przykład II. Działając w sposób analogiczny Oo opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 1,8 gN,N’-dwuimi0azolokarbonylu, 3,1 g(2RS, 5SR)-1-(2-aminoauetylo)-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu w roztworze 1(000 cm3 bezwodnego 1,2-0wuuhloroetanu i 1,3 cm’

3-metylotioaniiiny, otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 1,8 g (2RS, 5SR)-1 -{2-[3-(3-metylotiofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 163°C.

Przykład III. Działając w sposób analogiczny 0o opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 1,8 gN,N’-0wuimi0azolokarbonylu, 3,1 g (2RS, 5SR)-1-(2-aminoauetylo)-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu w roztworze 100 cm3 bezwodnego 'l,2-0wccCloroetanc i 1,25 g 3-aminofenylo-metanolu, otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 1,8 g (2RS, 5SR)-l-{2[3-(3-Cydroksymetylofenylo)creido]auetylo}-5-fenyloprollnianu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 168°C.

Przykład IV. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 1,8 gN,N’-0wuimidazolokarbonylu, 3,1 g (2RS, 5SR)-l-(2-aminoacet.ylo)-5-fenyloprolimanu III-rz.-butylu w roztworze 1100 cm’ bezwodnego 1,2-dwuuhloroetanu i 1,5 g 3-aminoauetofenonu otrzymuje się po krystalizacji z mieszaniny cykloheksan - metanol (9/1 objętościowo), 1,1 g (2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-auetylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 122°C.

Przykład V. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 12,5 g N,N’-dwuimi0azolokarbonylc i 21,3 g (2RS, 5SR)-1-(2-aminoauetylo)-5fenyloprolinianu III-rz.-butylu rozpuszczonych w 400 cm’ bezwodnego 1,2-dwuchloroetanc i 10,5 cm’ 3-aminobenz(tesanu elt/lu otrrzymuje się 24,8 g (2RS, 5SRR-1-{2-[3-(3-etoksykarbonylofenylo)urei0o]acetylo}-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu w postaci białej pianki. [Protonowy NMR (250 MHz, DMSO D₆, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalesuencja linii w 120°C, ogólny opis ważny dla innych produktów serii: 1,35 (t, 3H, CH3 etylu); 1,50 (bs, 9H, (ΟΗ’)’); 1,90 0o 2,5 (m, 4H, H w 3 i 4 w pirolidynie); 3,9 i 3,5 (ABX, 2H, CHN); 4,3 (q, 2H, Ch2O): 4,5 (vbdd, 1H, H w 2 pirolidynie); 5,15 (θθ, 1H, H w 5 pirolidynie); 6,2 (b00, 1H, NH); 7,2 0o 7,6 (m, 8H, aromatyczne); 8 (bs, 1H, H w 2 w fenylu mocznika); 8,7 (bs, 1H, NH). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴:3375,3150,3090,3065. 3030, 2980, 2930, 2870, 1720, 1635, 1610, 1595, 1555, 1490, 1450, 1430, 1390, 1365, 1300, 1285, 1235,1180, 1150, 1105, 1030, 860, 840, 755, 700, 685],

Przykład VI. Działając w sposób analogiczny 0o opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z roztworu 1,8 g N,N’-dwuimi0azolokarbonylc i 3,1 g (2RS, 5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu w 100 cm³ bezwodnego 1.2-dwuchloroetanc oraz 1,4 g 2-(3-aminofenylo)-etanolu, otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 1,5 g (2RS, 5SR)-1-{2-{3[3-(2-Cydrokoyetylo)fenylo]creldo}acetylo}-5-fenyloprollnianu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 162°C.

A. 2-(3-ammofenylo)etanol można wytworzyć w następujący sposób: 0o roztworu 15 g 2-(3-nitrofenylo)etanolu w 250 cm’ etanolu 0o0aje się 0,75 g 5% palladu na węglu. Zawiesinę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C w atmosferze wodoru (130 kPa). Katalizator oddziela się przez filtrację i przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Otrzymuje się w ten sposób 12 g 2-(3-aminofenylo)etanolu w postaci oleju barwy pomarańczowej, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład VII. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z roztworu 3,6 g N.N’-dwuiml0azolokarbonylu i 6,2 g (2RS, 5SR)-1-(2-aminoaue171 333 tylo)-5-fenyloprolimanu III-rz.-butylu w 150 cm³ bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu oraz 3,9 g (E)-5-amińocynamońiańu etylu, otrzymuje się 4,8 g (E)-3-{3-[2-((2RS, 5SR)-2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirobdynylo)-2-okso-etylo]ureido}cynamońńiańu etylu. [Protonowy NMR (250 MHz, DMSO D₆, δ w ppm, J w Hz), 2 roiamery w temperaturze, koalescencja linii w 120°C: 1,3 (t, 3H, CH3); 1,5 (bs, 9H, (CH3)₃); 4,25 (q, 2H, CH₂O); 6,4 (d, 1H, J=15, CH = trans); 7,10 (m, 10H, aromatyczne i CH = trans). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3375,

3150, 3070, 3035, 2980,2940,2880,1740,1700,1640,1610,1590,1560,1495,1490,1455,1430, 1395,1310, 1270,1220,1180,1160,1040, 990, 860, 840, 790, 760,705, 685], (E)-3-amińocyńamońiań etylu można wytworzyć metodą opisaną w zgłoszeniu patentowym NL 7416449 (C.A., 84, 58882 q).

Przykład VIII. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z roztworu 3,6 g N,N’-dwuimidazolokarbońylu i 6,2 g (2RS, 5SR)-1-(2-ammoacetylo)-5-feńyloprolińιiańu III-rz.-butylu w 125 cm3 bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu oraz 3,9 g 3-(3-amińofenylo)-propiońiańu etylu, otrzymuje się po krystalizacji z mieszaniny pentan izopropanol (60/40 objętościowo) 5,3 g (2rS, 5SR)-3-{3-[2-(2-III-Γz.-butoksykarbońylo-5-feńylo1-pirolidyńylo)-2-oksoetylo]ureido}-3-fenylopropiońiań etylu o temperaturze topnienia 96°C.

3-(3-a.mińofeńylo)propioniań etylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6 A, ale wychodząc z roztworu 16,8 g (E)-3-mtrocyńa:moniańu etylu w 500 cm3 etanolu i 0,9 g 5% palladu na węglu. Otrzymuje się w ten sposób 14,2 g 3-(3-aminofenylo)propioniańu etylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(E)-3-ńitrocyńamonian etylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 31 g kwasu (E)-3-ńitrocynamońowego w 300 cm3 etanolu dodaje się 5 cm³ czystego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu i dodaniu 50 cm³ wody roztwór zatęża się do objętości około 60 cm³ pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Dodaje się 250 cm³ octanu etylu, po czym fazę organiczną przemywa się kolejno 2 razy 100 cm? 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, 2 razy 100 cm3 wody, następnie suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 32 g (E)-3-nitrocynamonianu etylu o temperaturze topnienia 70°C.

Kwas (E)-3-nitrocynamonowy można wytworzyć w następujący sposób: mieszaninę 30,2 g 3-mtrobenzaldehydu, 20,8 g kwasu malonowego, 15,8 g pirydyny i 0,15 cm3 piperydyny ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu dodaje się 50 cm3 wody i nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 3 razy 50 cm3 wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 31 g kwasu (E)-3-nitrocynamonowego o temperaturze topnienia 205°C.

Przykład IX. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z roztworu 2,9 gN,N’-karbonylodwuimidazolu, 5 g (2Rs, 5SR)-1-(2-ammoacetylo)5-feńyloprolińiańu III-rz.-butylu w 100 cm3 bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu oraz 3,2 g 3aminofenoksypropiomanu etylu otrzymuje się 4,9 g (2RS, 5SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-phΌlidynylo)-2-oksoetylo]-ureido}feńoksyoctańu etylu. [Protonowy NMR (200 MHz, DMSO D₆, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis przeważającego rotameru: 1,51 (bt, 3H, CH3 w etylu); 1,50 (bs, 9H, (CH₃h); 4,2 (q, 2H, CH₂ w etylu); 4,5 (bs, 2H, OCH2CO); 6,4 (bd, 1H w 6 fenylu mocznika); 6,8 do 7,75 (m, 8H, aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm‘1 3375, 3150, 3090, 3060, 3030, 2980, 2930, 2875, 1758, 1735, 1700, 1638, 1600, 1550, 1495, 1450, 1430, 1390, 1365, 1295, 1220, 1190, 1155, 1085, 1030, 860, 840, 760, 700, 690],

3-aminofeńoksyoctan etylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 6 A, ale wychodząc z roztworu 18 g 3-nitrofeńoksyoctańu etylu w 250 cm3 etanolu i 0,2 g 5% palladu na węglu. Otrzymuje się w ten sposób 15 g 3-amińofenoksyoctańu etylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

• '3-nitrofenoksyoctan etylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 13,9 g 3-nitrofenylu w 125 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się w ciągu 20 minut, 4,8 g

171 333 zawiesiny olejowej (50% wagowych) wodorku sodu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze zbliżonej do 25°C przez 30 minut, po czym dodaje się w ciągu 10 minut 10,8 cm³chlorooctanu etylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze bliskiej 20°C, następnie wylewa się do 40 cm3 wody i ekstrahuje 3 razy 200 cm? octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Otrzymuje się 18 g 3-nitrofenoksyoctanu etylu w postaci oleju barwy pomarańczowej stosowanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład X. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z roztworu 3,6 g N.N’-Zwuimldazolokarbonylu oraz 6,2 g (2RS, 5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolimanu III-rz.-butylu w 150 cm3 bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu i 4,2 g (3-aminofenylotio)octanu etylu otrzymuje się 4,9 g (2RS, 5SR)-{3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]-ureido}fenylotio}octanu etylu. [Protonowy NMR (300 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis rotamem przeważającego: 1,2 (t, 3H, CH3 etylu), 1,5 (bs, 9H, (CH₃)₃); 3,8 (bs, 2H, CH2S), 4,2 (q, 2H, CH2O etylu), 6,9 do 7,7 (m, 9H, aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-! 3365, 3130, 3085, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1700, 1635, 1585, 1545,1480, 1498,1425, 1450,1395,13^^, 1305,1295,1275,1220,1150,1030, 885, 865, 840, 780, 760, 700, 690], (3-aminofenylotio)octan etylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 12,5 g 3-ammotiofenolu w 200 cm³ etanolu dodaae się w ciągu 5 minut 16,7 g bromooctanu etylu. Mieszaninę miesza się w temperaturze bliskiej 20°C w ciągu 3 godzin, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt rozpuszczą się w 100 cm3 octanu etylu i przemywa 100 cm3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Oddziela się fazę organiczną, przemywa ją 2 razy 50 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (70/30 objętościowo). Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 13 g (3-aminofenylotio)octanu etylu w postaci oleju, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład XI. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z roztworu 3,6 g N,N’-dwuimidazolokarbonylu i 6,2 g (2RS, 5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu w 150 cm3 bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu oraz 3,7 g 5-aminosalicylanu etylu otrzymuje się 3,1 g (2RS, 5SR)-5-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5fenylo-1-plroliZynylo)-2-oksoetylo]-ureldo}salicylanu etylu o temperaturze topnienia 150°C.

5-aminosalicylan etylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6 A, ale wychodząc z roztworu 10 g 5-nitrosalicylanu etylu w 200 cm3 etanolu i 0,5 g 5% palladu na węglu. Otrzymuje się w ten sposób 8,5 g 5-aminosalicylanu etylu w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

5-nitrosalicylan etylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 10 g kwasu 5-nitrosalicylowego w 250 cm3 etanolu dodaje się 3 cm3 stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 70 godzin. Po ochłodzeniu i dodaniu 50 cm³ wody, roztwór zatęża się do objętości około 60 cm³ pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Dodaje się 250 cm³ octanu etylu, po czym przemywa się dwukrotnie fazę organiczną 100 cm3 wody destylowanej, suszy jąnad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 10 g 5-nitrosalicylanu etylu o temperaturze topnienia 97°C.

Przykład XII. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z roztworu 4,1 g N,N’-dwuimiZazolokarbonylu oraz 7 g (2RS, 5SR)-1 -(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinianu etylu w 135 ci? bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu i 4,1 g 3-aminoben171 333 zoesanu etylu otrzymuje się 1,5 g (2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-etoksykarbonylo-fenylo) ureido]acetylo]-5-fenyloprolinianu etylu o temperaturze topnienia 136°C.

(2RS, 5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinian etylu można wytworzyć wkraplając w temperaturze około 25°C 4,3 cm³ jodotrójmetylosilanu do roztworu 11,1 g (2RS, 5SR)-1-(2-IIIrz.-botoksykarbonyloaminoacetylo)-5-fenyloprolinianu etylu w 150 cm³ bezwodnego chloroformu i mieszając w ciągu 20 godzin. Otrzymuje się w ten sposób 7 g (2RS, 5SR)-1 -(2—aminoacetylo)-5-fenyloprolinianu etylu, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS, 5SR)-1-(2-IΠ-rz.-botoksykarbonyloaminoacetylo)-5-fenyloprolmian etylu można wytworzyć analogicznie do znanych sposobów z wyjściowego roztworu, zawierającego 7 g (2RS, 5 SR)-5-fenylopirolinianu etylu. 5,6 g kwasu 2-nI-rz.-butoksykarbonyloamnxx)ctowego 16,6 gN,N’-dwocyklo-heksylokarbodwoimidu w 65 cm3 bezwodnego acetonitrylu, drogąpro- wadzenia reakcji w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się wten sposób 11,1 g (2RS, 5SR)-1-(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-5-fenyloproliniano etylu w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład XIII. Do roztworu 1,1 g N,N ’ -dwuimidazolokarbonylo w 30 ,cm3 chloroformu dodaje się roztwór 0,97 g 3-aminobenzoesano etylu w 10 cm3 chloroformu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 6 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym dodaje się 1,3 g (2R, 4R)-3-(2-aminoacetylo)-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-botylo w roztworze 10 cm3 chloroformu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym przemywa kolejno 50 cm3 wody, 40 cm3 0,5N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i 50 cm3 wody. Oddziela się fazę organiczną, suszy ją nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu cykloheksan (35/65 objętościowo)] i frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób, po rozmieszaniu w heptanie, 1,0 g (2R, 4R)-3-{2-[3-(3-etoksykarbonylofenylo)ureido]acetylo}-2fenylo-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-botylo w postaci amorficznego białego proszku o temperaturze topnienia 85°C. ([a]²⁰D = + 61,5° ± 1,2° (c = 0,97%, CHC^)). [Protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,3 (s, 3H, CH3); 4,3 (q, 2H, CH2O); 7,3 do 7,7 (m, 8H, aromatyczne); 8,0 (bs, 1H, N-CóH₄-C w pozycji 2). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3375, 2980, 2930, 1720, 1655, 1610, 1600, 1560, 1490, 1370, 1240, 1155, 760, 735, 700, 690],

Przykład XIV. Do roztworu 0,6 gN,N’-dwoimidazolokarbonylu w 15 cm3 chloroformu dodaje się roztwór 1,0 g (2R, 4R)-3-(2-aminoacetylo)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylano IIIrz.-butylu wlO cm3 chloroformu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym dodaje się roztwór 0,44 g 2-(3-aminofenylo)-etanolu w 5 cm3 chloroformu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym zatęża się ją do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistąpozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu] i frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po krystalizacji z acetonitrylu 0,18 g (2R, 4R)-3- {2- [3 -(3 -(2-hydroksyetylo)fenylo)ureido]acetylo } -2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-botylo w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 164°C. ([α]2°_D = + 59,6° ± 1,8° (c = 0,50%, DMF)), [protonowy NMR (300 MHz, DMSO D₍₎, δ wppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 1.20°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 2,7 i 3,60 (2t, 4H, CH2CH2O); 6,8 (bd, HI.N-Cóllą-C w pozycji 4 lub 6); 7,05 do 7,20 (m, 3H, N-CóH₄ w pozycji 2, 5 i 6); 7,3 (m, 3H, C6H5); 7,6 (d, 2H, C6H5). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3320, 2975, 2930, 2880,2850,1740,1660,1610,1590,1560,1510,1480,1450,1365,1150,1060,790,730,695],

Przykład XV. Do roztworu 1,3 g N,N’-dwoimidazolokarbonylu w 15 cm3 bezwodnego tetrahydroforano dodaje się w ciągu 2 godzin roztwór 2,6 g (2R, 4R)-3-(2-aminoacetylo)-2-fenylo20

171 333

4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w 15 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze zbliżonej do 25°C w ciągu 12 godzin, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu]. Roztwor 2,8 g tak otrzymanego (2R, 4R)-3-[2-( 1 -imidazolilokarboksyamido)acetylo]-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 2,7 g 3-aminofenylooctanu metylu w 100 cm3 toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury zbliżonej do 25°C mieszaninę reakcyjnaprzemywa się kolejno 50 cm3 wody, 50 cm3 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego oraz 2 razy 50 cm3 wody. Oddziela się fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (50/50 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Otrzymuje się w ten sposób, po rozmieszaniu w heptanie, 1,9 g (2R, 4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido]fenylooctanu metylu w postaci proszku barwy jasnobeżowej o temperaturze topnienia 69°C. ([α]²⁰ο = + 59,1° ± 1,2° (c = 0,55%, CHCl₃)), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D₆, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 3,7 (2s, 5H, CH₂CO₂CH₃); 6,8 (d, 1H, N-CóH₄-C w pozycji 4 lub 6); 7,1 do 7,7 (m, 8H, aromatyczne). Widmo wpodczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm'¹: 3370,2980,

2950, 2930, 1740, 1650, 1610, 1595, 1560, 1495, 1370, 1240, 1155, 780, 735, 700],

Przykład XVI. Roztwór 2,3 g N,N’-dwucykloheksylokarbodw^?uimidu w bezwodnym acetonitrylu dodaje się do zawiesiny 3,5 g (2RS, 4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 2,3 g kwasu 2-[3-(3-metylofenylo)ureido]octowego w bezwodniej mieszaninie acetonitrylu i 1,2-dwuchloroetanu (80 : 20), utrzymywanej w temperaturze bliskiej 0°C. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Otrzymuje się w ten sposób, po rozmieszaniu w heptanie, 1,05 g (2R, 4R)-3-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 107°C ([α ]%=+61,8° ± 1,5° (c=0,66%, DMF)),[protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 2,2 (bs, 3H, CH3); 6,7 (bd, 1H, N-C6H4-C w pozycji 4 lub 6); 7,1 do 7,40 (m, 6H, aromatyczne); 7,9 (bm, 1H, C6H4F w pozycji 3). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3370, 2975, 2925, 1735, 1645, 1615, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370, 1150, 775, 760, 690], (2RS, 4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć, wkraplając 1,5 cm³ stężonego kwasu siarkowego do roztworu 5,7 g kwasu (2RS, 4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego w 60 cm3 chloroformu, i nasycając mieszaninę nadmiarem izobutenu w temperaturze 5°C. Otrzymuje się tą drogą 5,8 g (2RS, 4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci żółtego oleju, mieszaniny (50/50 wagowo) izomerów (2R, 4R) i (2S, 4R) używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS, 4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowy można wytworzyć jak wspomniano wyżej, ale wychodząc z 21,2 g L-cysteiny i 19,2 cm/³ 2-fluorobenzaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 28,2 g kwasu (2RS, 4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksyłowego o temperaturze topnienia 147°C, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład XVII. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XV, ale wychodząc z 2,3 g (2R, 4R)-3-[2-(1-imidazolilokarboksyamido)acetylo]-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 4,7 g 3-aminobenzylosulfonianu cztero-n-butyloamoniowego. Otrzymany surowy produkt rozpuszcza się w 20 cm3 acetonu i dodaje się roztwór 1,86 g dziewięciofluorobutanosulfonianu potasu w 20 cm3 acetonu. Środowisko reakcyjne miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym dodaje się 80 cm³eteru izopropylowego. Nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 3 cm3 mieszaniny acetonu i eteru izopropylowego (30/70 objętościowo). Otrzymuje się w ten

171 333 sposób po rozmieszaniu w acetonitrylu 0,75 g (2R, 4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}benzylosulfonianu potasu o temperaturze topnienia 185°C ([a]²0_D = + 37,3° ± 1,4° (c = 0,38%, CHCb)), [protonowy NMR (300 MHz, DMSO D₆, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 3,7 (AB, 2H, CH2SO3); 6,9 (bd, 1H, N-C6H4-C w pozycji 6); 7,1 do 7,6 (m, 8H, aromatyczne). Widmo w podczerwieni (Kbr), pasma charakterystyczne wcm'! 3400,2980,2945,1740,1660,1615,1600,1560,1500, 1375, 1220, 1200, 1160, 1050, 800, 735, 700],

-aminobenzylosulfonian cztero-n-butyloamoniowy można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVI, ale wychodząc z 11,6 g 3-nitrobenzylosulfonianu cztero-n-butyloamoniowego i 0,3 g 5% palladu na sadzy. Otrzymuje się w ten sposób 10,5 g 3-aminobenzylosulfonianu cztero-n-butyloamoniowego w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

3-nitrobenzylosulfonian cztero-n-butyloamoniowy można wytworzyć w następujący sposób: do 800 cm3 0,5M wodnego roztworu dwuwodorofosforanu potasu dodaje się 6,9 g 3-nitrobenzylosulfonianu sodu i następnie 9,9 g wodoro-sulfonianu cztero-n-butyloamoniowego. Mieszaninę ekstrahuje się 500 cm3 chlorku metylenu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się wten sposób 13 g 3-nitrobenzylosulfonianu cztero-n-butyło-amoniowego w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

3-nitrobenzylosulfonian sodu można wytworzyć metodą opisaną przez Purgott i Monti, Gazz. Chim. Ital., 30, II, 247.

Przykład XVIII. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XV, ale wychodząc z 4,84 g (2R, 4R)-3-[2-(1-imidazolilokarboksyamido)acetylo]-2-fenylo-4tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 8,85 g (RS)-1-(3-aminofenylo)etanosulfonianu czteron-butyloamoniowego. Do otrzymanego surowego produktu, w postaci soli cztero-n-butyloamoniowej, rozpuszczonego w 20 cm3 acetonu dodaje się roztwór 2,5 g dziewięciofluorobutanosulfonianu potasu w 15 cm3 acetonu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze zbliżonej do 25°C dodaje się 220 cm3 eteru izopropylowego. Nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 3 cm3 mieszaniny acetonu i eteru izopropylowego (30/70 objętościowo) i oczyszcza przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - metanol (85/15 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w acetonitrylu 0,40 g (RS)-1{3 - {3 - [2-((2R, 4R)-4-III-rz. -butoksykarbonylo-2-fenylo-3 -tiazolidynylo)-2-oksoetyloJureido} fenylo} etanosulfo nianu potasu (mieszaninę postaci A i B) o temperaturze topnienia 240°C w postaci ciała stałego ([α ]% = + 50,1° ± 1,5° (c = 0,57%, CH3OH), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6 z kilkoma kroplami CD3COOD, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,51 (m, 12H, -C(CH3)3 i CH3); 3,28 i 3,45 (2dd, J = 12,5 i 6,2H, S-CH₂-); 3,7 (m, 2H, -CH- i 1H w N-COCH2- N); 4,05 (d, J = 17, 1H, inny H z N-COCH2-N); 5,0 (t, J = 6 , 1H, N-CH-COO); 6,4 (s, 1H, S-CH-N); 6,97 (d szeroki, J = 8, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph); 7,08 (t, J = 8, 1H w pozycji 5 w CO-NH-Ph); 7,2 do 7,5 (m, 5H aromatyczne); 7,64 (bd, J = 8, 2H aromatyczne)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3370, 2970, 2920, 2870, 1725, 1655, 1610, 1590, 1555, 1490, 1450, 1365,1205,1150, 1025, 725, 695], (RS)-1-(3-aminofenylo)etanosulfonian cztero-n-butyloamoniowy można wytworzyć w sposób analogiczny do wspomnianego w przykładzie XVI, ale wychodząc z 22,4 g (RS)-1-(3nitrofenylo)etanosulfonianu cztero-n-butyloamoniowego i 0,8 g 5% palladu na sadzy. Otrzymuje się w ten sposób 20,7 g 1-(3-aminofenylo)etanosulfonianu cztero-n-butyloamoniowego w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(RS)-1-(3-nitrofenylo)etanosulfbnian cztero-n-butyloamoniowy można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 9,45 g siarczanu sodu w 125 cm3 wody destylowanej dodaje się 11,5 g (5)-3-(1-bromoetylo)nitrobenzenu. Środowisko reakcyjne ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze zbliżonej do 70°C, ochładza do temperatury bliskiej 25°C, po czym

171 333 przelewa się 0o 1450 cm³ 0,5M wodnego roztworu dwcwo0orofooforanu potasu. Dodaje się następnie 17,8 g wodorosiarczanu cztero-n-butyloamoniowego i ekstrahuje mieszaninę 300 cm’ chlorku metylenu. Fazę organiczną przemywa się kolejno 3 razy 300 cm’ wody i 300 cm’ nasyconego wodnego roztworu chlorku oo0c, ocszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 22,4 g (RS)-1-(3-nitrofenylo)etanosulfonianu cztero-n-butyloamoniowego w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(RS)-3-(1-bromoetylo)nitrobenzen można wytworzyć metodą opisaną przez E. Feldera i współpr., J. Me0 Chem., 13, 559, 559 (1970).

Przykład XIX. Postępuje się w sposób analogiczny 0o opisanego w przykładzie XV, ale wychodząc z 2,42 g (2R, 4R)-3-[2-( 1-imi0azolilokarboksyamido)acetylo]-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 1,4 g 1-(3-aminofenylo)etanolu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (75/25 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób po krystalizacji z acetonitrylu 0,62 g (2R, 4R)-3- {2- {3 -[(RS)-3 -(1 -hy droksyetylof fenyOojureido} acetylo} - 2 - fenyio-4 -t i azo! idy no karbo ksylanu III-rz.-butylu (mieszaninę postaci A i B) o temperaturze topnienia 160°C ([α]20_β = + 60,7° ± 1,3° (c = 0,51%, DMF)], [protonowy nMr (200 MHz, oraz kilka kropli CD3COOD, 0 w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalesuenuja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,35 (0, J = 6,5, 3H, -CH3); 1,5 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,29 i 3,45 (200, J = 12,5 i 6, 2H, S-CH₂-); 3,72 (bd, 1H z N-COCH2-N); 4,06 (d, J = 17, 1H, inny HzN-COC^-N); 4,68 (q, J = 6,5, 1H, -CH-0-); 5,0 (t, J=6,1H,N-CH-COO); 6,4(s, 1H, S-CH-N);6,93 (dszeroki, J=8, 1Hwpozycji 4 wCO-NH-Ph); 7,14 (t, J = 8,1H w pozycji 5 wCO-NH-Ph); 7,22 (dd, J = 3 i 2,5, 1H w pozycji 2 wCO-NH-Ph); 7,2 do 7,5 (m, 4H aromatyczne); 7,64 (b0, J = 8, 2H aromatyczne)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne wem'1 3350,2975,2930,174θ, 1660,1615,1590,1560,1480, 1445, 1365, 1155, 1060, 730, 705, 700],

Przykład XX. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XV, ale wychodząc z 2,17 g (2R, 4R)-3-[2-(1-lmidazolilokarboksyami0o)auctylo]-2-[2-flcorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu III-^-butylu i 1,37 g 2-(3-aminofenylo)etanolu. Surowy produkt oczyszcza się przez dwukrotne kolejne chromatografowanie na krzemionce [eluent: chlorek metylenu -metanol (95/5 objętościowo) 0la pierwszej chromatografii; eluent: octan etylu 0la drugiej chromatografii]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża 0o sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 0,5 g (2R, 4R)-3-{2-{3-[3-(2-hy0roksyctylo)fenylo]crcldo}auetylo}-2-(2-fluorofcnylo)-4-tiazolidynokarbokoylanu III-rz.-butylu w postaci amorficznego produktu ([«Pd = + 69,0° ± 2,0° (c = 0,48%, CHCl₃), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D₆ z kilkoma kroplami CD’COOD, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalesuenuja linii w temperaturze 110°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 110°C: 1,55 (s, 9H, -C(CH₃)3); 2,72 (t, J = 7, 2H, ArCH₂-); 3,31 i 3,52 (200, J = 12 i 6, 2H, S-CH2); 3,67 (t, J = 7, 2H, -CH20); 3,8 (b0, 1H zN-COCIR-N); 4,1 (0, J = 17, 1H, inny H z N-COCH2-N); 5,01 (t, J = 6, 1H, N-CH-COO), 6,2 (masyw, 1H, -NHCO-); 6,54 (s, 1H, S-CH-N), 6,81 (bd, J = 7,5, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph); 7,05 0o 7,45 (m, 6H aromatyczne); 7,93 (bt, J = 8,5, 1H w pozycji 6 w S-CH-Ph): 8,36 (masyw, 1H, ArNHCO-)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne wcm'! 3380,2975,2930,2875,1740, 1655, 1610, 1590, 1560, 1490, 1460,1370, 1230, 1150, 1050, 760, 700],

2-(3-aminofenylo)etanol można wytworzyć mctodąopioanąprzezB. Cammalm i współpr., AutaPCarm. Sueciea, 11, 33 (1974).

Przykład XXI. Postępuje się w sposób analogiczny 0o opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 3,05 g (2RS, 5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinianu III.-rz.-butylu, 1,78 g N,N’Owuimidazolokarbonylu i 4,5 g (RS)-1-(3-aminofcnylo)-ctanooulfonlanu czterobutyloamoniowego w 100 cm’ 1,2-dwuchloroetanc. Po obróbce otrzymuje się 0,6 g (2RS, 5SR)-1-{3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fcnylo-l-piroli0ynylo)-2-okooctylo]ureido]tc171 333 nylo}etano-sulfonianu potasu (mieszaniny dwóch epimerów w pozycji 1), w postaci amorficznego ciała stałego, [protonowy NMR (200 MHz, DmSO Dó w ppm); 1,6 (s + d, 12H, CCH3 i (CH3₃); 1,8 do 2,4 (m, 4H, 2CH2); 3,5 (m, 1H, CHSO3); 3,1 i 3,8 (ABX, 2H, CH^N); 4,2 (dd, 1H, cHN); 5,1 (dd, 1H, CHN); 6,2 (t, 1H wymienialny, NH); 6,8 do 7,6 (m, 9H aromatyczne); 8,7 (bs, 1H wymienialny, NH)], widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-1: 3380, 3060, 3025, 2975, 2930, 2875, 1730, 1555, 1490, 1445, 1390, 1360, 1215, 1115, 1030, 790, 755, 700].

Analogicznie do poprzednich przykładów otrzymuje się następujące związki (skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia):

(2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureiZo]acetylo}-5-fenyloprolmian III-rz.-butylu o

t.t. 156°C;

(2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-metoksyfenylo)ureido]acctylo}-5-fenyloprolinian III-rz.-butylu o

t.t. 174°C;

(2RS, 5 SR)-(E)-1-{2-{3-[3-(1 -hydroksyrminoetylojfenyloj-ureido} acetylo }-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu o t.t. 118°C;

kwas (2RS, 5SR)-3- { 3- [2-(2-III-i'z.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1 -piroliZynylo)-2-oksυetylo^reidoUbenzoesowy o t.t. 236°C;

kwas (E)-3-{3-[2-((2RS, 5SR)-2-In-rz.-butok!sykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}cynamonowy [protonowy NMR (250 MHz, DMSO D₆, δ w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis rotameru przeważającego, ogólny opis ważny dla innych produktów serii: 1,5 (bs, 9H, (cH₃)₃); 1,9 i 2,2 (2m, 4H, H w 3 i 4 w pirolidynie); 3,2 i 3,9 (ABX, 2H, CH2N); 4,35 (dd, 1H, H w 2 w pirolidynie); 5,20 (dd, 1H, H w 5 w pirolidynie); 6,30 (dd, 1H, NH); 6,4 (bd, 1H, J = 15, CH = trans); 7,1 do 7,7 (m, 10H, aromatyczne i CH = trans); 8,7 (s, 1H, NH); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-1 3380, 3075, 3030, 3700 do 2250 z maksimum w 2475, 2980, 2935, 2875, 1735, 1705, 1695, 1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1450, 1430, 1395, 1370, 1315, 1250, 1225, 1155,985,910, 890, 860, 840, 790, 705, 685];

kwas (2RS, 5 SR)-3- {3-[2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1 -piro 1 idynylo)-2-uksoetylo] ureiZo}-3-fenylo-propionowy [protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C: 1,5 (bs, 9H, (CH^); 2,5 (t, 2H, CH2); 2,8 (t, 2H, CH2); 6,8 do 7,60 (m, 9H, aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-1 3380, 3700 do 2250 z maksimum w 2625, 3160, 3060, 3030, 2980, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1440, 1395, 1370, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 865, 840, 790, 760, 705];

kwas (2RS, 5SR)-3-{3-[2-(Ώ-III-rz.-butυksykarbonγl0-5-fenylo-1-plroliZynylΌ)-2-oksoetylo]ureido} fenoksyoctowy o t.t. 192°C; .

kwas (2RS, 5 SR)- {3 - {3 - [2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1 -piroii dy n ył o)-2-ok so etylo]ureido}fenylotio}octowy o t.t. 136°C;

kwas (2RS, 5 SR)-5- {3-[2-III-rz.-buto ksy kcarbony 1 o-5 -1 eny 1 o-1 -plroliZynylo)-2-oksoetylo]ureido}salicylowy o t.t. 190°C;

(2RS, 5SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-plroliZynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctan metylu [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w 120°C: 1,5 (s, 9H, (CH3)₃); 3,6 (s, 2H, CH2CO); 3,65 (s, 3H, OCH3); 6,8 do 7,7 (m, 9H, aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-1 3365, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2950, 2930, 2875, 1738, 1700, 1650,1610,1595,15^^, 1495,1435,1395,1365,1315,1250,1220,1155,1015,905,890, 860, 845, 780, 760, 700];

kwas (2RS, 5SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykalbonylo-5-fenylo-1-piroliZynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctowy [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w 120°C: 1,5 (bs, 9H, (CKjb); 3,5 (s, 2H, CH2CO); 6.8 do 7,7 (m, 9H, aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-1 3380, 3700, do 2250 z maksimum w 2625, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2930,

171 333

2880,1735,1635,1610,1595,1560,1495,1450,1395, 1365,1310,1225,1155, 905, 890, 860, 840, 780, 760, 705];

(2Rs, 5SR)-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureiilo Jacetylo }-5-Γenńyθ0^rr'>lir^ia.n etyluo t.t. 115°C;

(2RS, 5 SR)-1- {2-[3-(3-metylofenylciureidnlacetylo} -S-fe.ńyloprnlińia.n eyklopropylometyluot.l.. 130°C;

(2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3-metyloftńylo)urtido]acetylo}-5-ftnyloprolińiań izopropylu [protonowy NMR (200 MHz, CDC^, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis rotameru przeważającego: 1,1 (d, 6H, (CH₃)₂), 1,7 do 2,5 (m, 4H, H w 3 i 4 w pirolidynie), 2,15 (s, 3H, CH3), 3 i 4,1 (2bd, 2H, CH2N), 4,4 (bt, 1H, H w 2 w pirolidynie), 4,9 (m, 2H, CH w izopropylu i H w 5 w pirolidynie), 6,6 do 7,5 (m, 9H, aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm1 3365, 3150, 3060, 3030, 2980, 2935, 2875, 1738, 1700, 1645, 1615, 1595, 1560,1495, 1450,1430,1375, 1305,1295,1280,1210,1190,1145, 1120, 915, 890, 860, 780, 755, 705];

(2S, 5R)-1-{2-[3-(3-metylofeńylo)ureido]acetylo}-5-feńyloproliniań III-rz.-butylu o t.t. 79°C, [α ]20_d = + 33,4° ± 0,9° (c = 1, metanol);

(2R, 5S)-1-{2-[3-(3-metylofenyio)ureido]acetylo}-5-feńyioprolińiań III-rz.-butylu o t.t. 79°C, [α ]20_β = - 31,6° ± 0,8° (c = 1, metanol);

(2S, 2R)-1 - {2-[3-(3-metylofenylojureidojacetylo }-5-feńyloproliniań III-rz.-butylu, [α]^ = + 35,6° ± 0,8° (c = 0,11%, MeOH);

kwas (2S, 5R)-3-{3-[2-(2-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-p^Όlidyńylo)-2-oksoetylo]ureidojbenzoesowy o t.t. 204°C, [α ]2°d = + 32,3° ± 0,7° (c = 1,08, metanol);

kwas (2R, 5S)-3 - {3 - [2-(2-III-rz.-butoksykarbońylo-5-feńylo-1 -pirolidynylo^-oksoetylo]ureido}benzoesowy o t.t. 240°C, [a]20_Q = - 33,1° ± 0,80 (c = 1,03, metanol);

(2RS, 5SR)-1-[2-(2,5-dwufenylo-1-piΌlidynylo)-2-oksoetylo]-3-(3-metylofeńylo) mocznik o t.t. 168°C;

kwas cis-3-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]-ureido}-beńzoesowy o t.t. 255°C;

(2RS, 5 SR)-1- {2- [3 -(3 -metylofenylo)ureido] acetylo} -6-fenylo-2-piperydynokarboksylań III-rz.-butylu o t.t. 123°C;

(2S, 5R)-5-(2-furylo)-1-{2-[3-(3-metyloftńylo)ureido]acetylo}prolmiań III-rz.-butylu o t.t. 144°C, [α ]20_d = + 4,8° ± 0,8° (c = 0,51%, MeOH);

(2R,4R)-3-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-2-fenylo-4-ti;az^lidynokarl:x)]kίylanIII-rz.-butylu o postaci białego amorficznego proszku i o [α ]20_p = + 70,0° ± 1,3° (c = 1,02%, CHG3);

(2S, 4S)-3-{2-[3-(3-metylofeńylo)ureido]acttylo}-2-feńylo-4-tiazolidynokarboksylań III-rz.-butylu o postaci amorficznego jasnożółtego proszku i o [α 1²⁽⁾η = - 62,0° ± 1,1° (c = 1,02%, CHCl3);

kwas (2R, 4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo)-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido} fenylooctowy o temperaturze topnienia 140°C i o | α]2⁽'_υ = + 62,6° ± 1,6° (c = 0,64%, DMF);

kwas (2R, 4R)-3 - {3 - { 2-(4-III-rz.-butoksykarbońylo-2-(3 -metoksyfenylo)-3 -tiazolidynylo]-2oksoetylo}ureido}beńzoesowy o t.t. 125°C i o [α]²0_D = + 74° ± 2° (c = 0,32%, DmF);

kwas (2R, 4R)-3-{2-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fluorofeńylo)-3-tiazolidyńylo]1- oksoetylo}ureido}benzoesowy o postaci amorficznego ciała stałego i o [α]20_β = + 68,3° ± 1,8° (c = 0,57%, CHCl₃);

kwas (2R, 4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]2- oksoetylo}ureido}btnzoesowy o postaci amorficznego ciała stałego i o [α ]20θ = + 79,0° ± 2,0° (c = 0,43%, CHG3);

kwas (2R, 4R)-3 - {2- {2- [4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-fluorofeńylo)-3 -tiazolidynylo]1- oksoetylo}ureido}beńzoesowy o t.t. 154°C i o [α ]2°_D = + 49,7° ± 1,3° (c - 0,46%, DMF);.

kwas (2R, 4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbońylo-2-(2-chlorofenylo)-3-tiazolidynylo]2- oksoetylo}ureido}beńzoesowy w postaci amorficznego ciała stałego i o [α ]²⁰D = + 88° ± 2° (c = 0,39%, CHG3;

171 333 kwas (2R, 4R)-3 - {3 - {2- [4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3 -hydroksyfenylo)-3 -tiazolidynylo]-2oksoetylo}ureido} benzoesowy o t.t. 150°C i o [α]^ = + 62° ± 2° (c = 0,28%, DmF);

kwa s (2R, 4R)-3- { 3 - [2-(4-III-rz. -butoksykarbonyl o)-2-fenylo-3 -ti azol i dynyl o)-2-oksoo j J - 11_____________- 4. i nam ' - γ_.τ20 i odol -io f r\ Af\a/ huhi ciyiujuieiuO/uci^ucsuwy u i.i. i C i u [u,j —h o j X j (u — u,4-o/o, v.uv.j₃j, kwas (2R, 4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo)-2-(4-dwumetyloaminofenylo)-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowy o postaci amorficznego ciała stałego i o = + 138° ± 3° (c = 0,37%, CHCR);

kwas (2R, 4R)-3-{%[2-(4-nI-r7.-butoksYkarbonylo)-2-(3-pitydylo)-3-tiazolidvnylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesowy o t.t. 147°C i o [α]²⁰υ = + 51,1° ± 1,7° (c = 0,49%, DMF);

kwas (2r, 4R)-3 - { 3 - {3 - [2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3 -tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}propionowy w postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej i o [α = + 58,4o ± 1,6° (c = 0,61%, CHCR);

kwas (2R, 4R)-3-{3-[2-(4-IU-rz.-butoksykarbonylo-2-fenyio-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenoksyoctowy o postaci amorficznego ciała stałego i o [α =+63,7° ± 1,2° (c=0,96%, CHCI3); (2r, 4R)-3 - {2- {3 - [(E)-3 -(1 -hydroksyinnnoetylofenykbjureido} acetylo} -2-fenyl.o-4-tiazolidynokarboksylan III rz.-butylu o postaci amorficznego ciała stałego i o [α ]®d = + 54° ± 1,5° (c = 0,61%, CHCI3);

kwas(RS)-2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4ιIII-rz.-butoksyk£r:bonylo-2-fenyio-3-tiazoiidynyio)-2oksoetylo]ureido}fenylo}propionowy o postaci amorficznego ciała stałego [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,4 (d, 3H, CH3); 3,5 (bm, 1H, Ph-CH-CO₂); 6,9 (bd, 1H, N-C₆H₄C w pozycji 4); 7,1 do 7,4 (m, 6h aromatyczne); 7,7 (bd, 2H aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3385, 2975, 2935, 1735, 1650. 1610, 1560, 1495. 1455, 1370, 1240, 1155, 785,

730, 700J;

(2R, 4R)-2-(4-fiuoroίenyio)-3-['2-(2-indoiilokarboksyamido)acetylo]-4-tiazoiidynokarboksylan III-rz.-butylo o t.t. 176°C; (2RS, 5SR)-N-metylo-1-[3-(3-metyiofenyio)ureidoacetylo]N-fenylo^-fenyloprohnoamid o t.t. 210°C;

(2RS, 5SR)-1 -{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenylo-2-(1,2,3,'4-tetjrdhy^bro4-chinolilo)karbonylopirolidynao t.t. 158°C; (2RS, 5SR)-2-(3,3-dwumetyiopiperydyno)karbonylo-1-{2-|3(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenylopirolidyna o t.t. 150°C;

(2RS, 5SR)-2-(3,3-dwumetylopiperydyno)karbonylo-5-fenyiopirolidyna o t.t. 163°C;

(2RS, 5 SR)-N-III-rz.-butylo-1 - [3 -(3 -metyiofenylo)ureidoacetyio]-5 -fenyloprolinoamid o t.t. 169°C;

kwas cis-3-{3-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}propionowy o t.t. 170°C;

kwas (2RS, 5 SR)-3 - {3- {2- P-^-metoksyfenylo^-fenylo-1 -pirolidynylo]-2-oksoetylo } ureidoj-fenylooctowy o 1.1. 140oC;

kwas (2RS, 5SR)-3- {3- {2-[2-(3-hydroksvieuylo)-5-fenylo-1 -piroiidynyio]-2-oksoetylo}ureido}fenylooctowy o 1.1. 166°C;

kwas cis-4-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-piroiidynylo)-2-oksoetyio]ureido}fenylooctowy o t.t. 221°C;

kwas (2RS, 5SR)-3-{3-{2- [2-(2-metylofenylo)-5-fenylo-1 -pirolidynylo] -2-oksoetylo} ureido}fen}'looctowy o t.t. 133°C;

kwas (2R*, 5S*)-3-{3-{2-[2-(3-hydroksyfenylo)-5-(3-metoksyfenylo)-1-pirolidynyio]-2oksoetylo}ureido}benzoesowy o t.t. 172°C; kwas (2RS, 5SR)-4-{3-{2-[2-(3-hydroksyfenylo)5-fenylo-1-piroiidynylo]-2-oksoetyio}ureido}fenylooctowy o 1.1. 2ó0°C:

kwas cis- {4- { 3 - [2-(2,5-dwufenylo-1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido} fenylotio } octowy o i.1. 2OO0C;

kwas (2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-(2-hydroksyfenylo)-5-fenylo-1-pirolidynyio]-2-oksoetyio}ureido}benzoesowy o t.t. około 160°C;

171 333 kwas (2RS, S SR)-3 - {3 - {2-[2-(2-hcdrokscfenclo)-S-fenylo-1 -pirolidynyl o] -2-oksoetylo} ureido}fenclooctowc o 1.1. około 16S°C;

kwas (2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-III-rł. butoksckarbonclo-5-(3-indolilo)-1-pirolidcnclo]-2oksoetylo} ureido} benzoesowy o t.t. 160°C i o [<x]²0_D = + 10,7° ± 1,1° (c = 0,43%, CH3OH);

kwas (2S, 5S)-3-{3-{2-[2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-(3-indolilo)-1-pirolldcnclo]-2-oksoetylo} ureido} benzoesowy w postaci amorficznego produktu i o [α]^2<0, = - 42,9° ± 1,S° (c = 0,S03%, CH3OH); (2R, 4R)-3-{2-[3-(4-chloro-3-trójfluorometclofcnclo)ureido]acetclo}2-fenclo-4-tiałolidcnokarboksylan nI-rz.-butylu o postaci amorficznego proszku i o [α]20_β= + S8,2°± 1,3° (c = 0,49%, CH₃OH); kwas (2R, 4R)-3-{3-{2-[4-III-rł.-butoksckarbonclo-2-(2metclofenclo)-3-tiazolidcnclo]-2-oksoetylo}ureido}benłoesowc o t.t. 1S2°C i o [α = + 70,3° ± 1,9° (c = 0,S3%, DMF);

kwas (2R, 4R)-3-{3-{2-[4-III-rł.-butoksckarbonylo-2-(2-fluorofenclo)-3-tiazolidcnclo]2-oksoetylo}ureido}fenclooctowy o t.t. 110°C i o [α]20_ο = + S1,1° ± 1,6° (c = 0,S28%, DMf);

kwas (2R, 4R)-3 - {3 - {2- pHII-rz. -butoksckarbonclo-2-(2-metokscfenclo)-3 -tiałolidcnclo]-2-oksoetclo}ureido}fenyłooctowc o postaci amorficznego proszku i o [α]20_β = + 6,4° + 1,0° (c = 0,466%, CHCh); kwas (RS)-3-{3-{2-[(2R, 4R)-4-III-rz.-butoksykarbonclo-2-(2-fluorofeny- lo)-3-tiałolidcny]o]-2-oksoetylo]ureido]migdałowc o t.t. 135°C;

kwas (2R, 4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butQksykabonclo-2-(2-chloro-6-fluorofenclo)-3-tiałolidynclo]-2-oksoetclo}ureido}benłoesowy o t.t 148°C i o [α]20θ = + 3,1° ± 0,8° (c = 0,518%, DMF);

kwas (2R, 4R)-3-{3-{(2S)-1-[(2R, 4R)-4-ΠI-rz.-butoksckarbonclo-2-(2-fluorofenylo)-3tlazolidcncloj-l-okso-2-propylo}ureido}fenylooctowc o t.t. 110°C i o [α]2®₀ = + 103° ± 4° (c = 0,244%, DMF);

kwas 3 - {(2R)-3 - {1 - [(2R, 4R)-4-III-rł.-butoksckarbonclo-2-(2-fluorofenclo)-3 -tiałolidcnclo]1-okso-2-propylo}ureido}fenclooctowy o t.t. 200°C, [α]20_β - + 83° ± 2,0° (c = 0,48%, DMF);

kwas 2-{3-{3-{2- [(2R, 4R)-4-III-rz.-butoksykarbonclo-2-(2-fluorofenclo)-3 -tiałolidcnclo]-2-oksetclo}ureido}fenclo}propionowc (postać B) o t.t. 126°C i o [α]20_β = + 97° ± 2° (c = 0,502%, DMF); _ kwas 2-{3-{3-{2-[(2R, 4R)-4-III-rz.-butoksykarbonclo-2-(2-fluorofenclo)-3-tiałolidyncło]-2-oksoetylo}ureido}fenclo}propionowc (postać A) o t.t. 14S°C i o [a|^2tln = + 20,0° ± 1,1° (c = 0,539%, DMF);

kwas (2R, 4r)-3 - {3 - {2- [4-III-rł. -butoksykarbonylo-2-(2,3 -^wufluorofenylo)-3 -tiałolidcnylo]-2-oksoetylo}ureido}fenclooctowc o postaci amorficznego produktu i o [α]20_ρ = + 64° ± 2° (c = 0,577%, CHCl3);

(2RS, 4R)-1-{2-[3-metylofenclo)ureido]acetclo}-2,4-dwufenclotlałolldcna o postaci pianki [MS (jonizacja chemiczna w amoniaku, 70 eV, m(z), 432 (M+); widmo w podczerwieni (KBr), pasmacharakterystyczne w cm'! 3340, 3085,3060,3030,2920, 1635,1610,1490, 1450, 1560, 780, 765, 695];

kwas (2Rs, 4R)-3-{3-{2-[2-(2-fluorofenclo)-4-fenylo-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylooctowy w postaci pisanki [MS (jonizacja chemiczna w amoniaku, 70 eV, m(z), 494 (M+), 343); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-1 3375, 3060, 3025, 2930, 2700 do 2250, 1710, 1640,1610, 1485, 1455, 1560, 760, 700];

kwas (2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-HI-rł.-butoksckarboncio-5-(2-metylofenylo)-1-pirolldcnclo]-2-oksoetclo}ureido}benłoesowc o t.t. 235°C; (2RS, SRS)-5-(2-metylofenclo)‘-4-fenclosulfoncloprollnian III-rł.-butclu (mieszanina dwóch epimerów w pozycji 4) i 11. 180°C;

kwas (2RS, 5SR)-3-{3-{2[2-ΠI-rł.-butoksckarbonylo-5-(2-fluorofenylo)-1-pirolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}benłocsowy o t.t. 180°C;

(2RS, 5SR)-1-{2-[3-(4-chlorofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian III-rz.-butylu w postaci amorficznego ciała stałego, [protonowy NMR (250 MHz, DMSO D₆ w ppm); 1,50 (s, 9H, (CH3>3); 1,85 (m, 2H, CH2); 2,2 i 2,4 (2m, 2H, CH₂); 3,2S i 3,85 (ABX, 2H, CH2N); 4,30 (dd, 1H, CHN); 5,20 (dd, 1H, CHN); 6,3 (t, 1H wymienialny, nH); 7,2 do 7,6 (m, 9H aromatyczne); 9 (s, 1H wymienialny, NH); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterysty171 333 czne w cm-^L 3370, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1595, 1490, 1450, 1545, 1365, 1150, 830, 760, 700];

(2RS, 5SR)-1 -{2-[3-metoksykarbonylofenylo)ureido]aeetylo} 5-fenyloprolinian m-rz.-butylu ~ o + t.t o/n

U Ul. JC1 kwas (2S, 5R)-3-{3-[2-(2-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynyło)-2-oksoetylo]ureido^enzoesowy o analitycznych danych, zgadzających się z danymi prawoskrętnego enancjomeru, wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego;

kwas (2S, 5R)-3-{3-[2-(2-III-rz.-botoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirołidynylo)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowy o analitycznych danych, zgadzających się z danymi prawoskrętnego enancjomeru, wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego:

kwas (2R, 5S)-3-{3-[2-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynyło)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowy o analitycznych danych, zgadzających się z danymi lewoskrętnego enancjomeru, wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego:

kwas (2R, 5S)-3 - {3 - [2-III-rz.-botoksykarbonylo-5-fenyło-1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo] ureido}benzoesowy o analitycznych danych, zgadzających się z danymi lewoskrętnego enancjomeru, wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego;

kwas (2S, 5R)-3-{3-[2-IIl-r:z.-but<^Oks;^l^^H'b(^r^;ylι^o-5^ί^'e]^ryl^^o-:-pi^ΓOli^<dynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctowy o t.t. 112°C i o [α ]2°d = + 30,6° ± 0,8° (c =1, metanol);

(2RS, 5SR)-1 - {2-[3-(3-benzyloksykarbonylofenylo)ureido]acetylo} -5-fenyloprolinian III-rz.-butylu o t.t. 75°C;

kwas (2RS, 5SR.)-3-{3-[2-(2-etoksykarbonylo-5-fenylo-1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowy o t.t. 240°C;

kwas (2RS, 5SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetyło3ureido}benzoesowy o t.t. 236°C;

kwas (2RS, 5SR)-3-{3-{2-[2-In-rz.-butoksykarbonylo-5-(3-metylofenylo)-1-pirolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesowy o t.t. 208°C; mieszanina kwasu (2RS, 3SR) i (2RS, 3RS)3 - { 3- [2-(2-III-rz.-botoksykarbonylo-3 -fenylo-1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo]iireido} ben-zoeso wego w stosunku wagowym 85:15, o t.t. 225°C:

mieszanina kwasu (2RS, 3RS) i (2RS, 3SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-3-fenylo-1pirolidynylo)-2-oksoetylo]oreido}benzoesowego w stosunku wagowym 90:10 o t.t. 200°C;

kwas (2S, 4S)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-4-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]oreido}benzoesowy o t.t. 144°C;

kwas (2S, 4R)-3-{3-[2-(2-ΠI-rz.-botoksykarbonylo-4-fenylo-:-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido^enzoesowy o t.t. 140°C;

kwas (2SR, 5SR)-3-{3-[2-(2-In-rz.-butoksykarbonylo-5-(2-pirydylo)-1-pirolidynylo)-2oksoetyło]oreido} benzoesowy o t.t. 174°C; kwas (2R, 4R)-3 - { 3 - {2-[4-ΠI-rz.-botoksykarbonylo2-( 1 -naftylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo} ureido} benzoesowego o t.t. 210°C i o [α ]²%=+222° ± 5° (c = 0,5%, CHCl₃);

kwas (4R)-3 - { 3 - {2-[4-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-2-(5-metylo-2-tienyło)-3 -tiazolidynylo] 2-oksoety^ureido^enzoesowy (postać A) o t.t. 85-90°C;

kwas 2-{3-{3-[2-((2S, 5R)-2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}propionowy (postać B) o t.t. 120°C i o [α]2% = + 49,8° ± 0,8° (c = 0,53, metanol);

(2S, 5R)-1-{3- {3-[2-(2-.II 1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo]oreido} fenylojetanosulfonian potasu (mieszanina dwóch epimerów w pozycji 1) w postaci amorficznego ciała stałego o zabarwieniu beżowym i o [α]2% = + 20,7° ± 0,9° (c = 0,55, metanol);

(2S, 5R)-1-{3- { 3-[2-(2-ΠI-rz.-butoksykarbonyło-5-fenyło-1-pirolidynyło)-2-oksoetylo]-oreido} fenylo}metanosulfonian potasu w postaci amorficznego ciała stałego o zabarwieniu beżowym i o [a]2°D = + 18,7° ± 0,8° (c = 0,63, metanol);

171 333 kwas 2-{3-{3-{2-[(2R, 4R)-4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2,3-dwufluorofenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo]ureido}fenylo}propionowy (postać B) o t.t. 130°C i o [α ]20_υ = + 82° ± 2° (c = 0,707%, DMF);

kwas cis-{3-{3-[2-(2,5-dwuienylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}metylenoaminoksyoctowy o t.t. 194°C.

Następujące przykłady objaśniają nowe kompozycje, zawierające związki, wytworzone sposobem według wynalazku.

Przykład A. Zwykłą metodą wytwarza się kapsułki o zawartości 50 mg produktu czynnego, mające następujący skład: kwas (2RS, 5SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-okso-etylo]ureido}-3-fenylobenzoesowy 50 mg celuloza 18 mg laktaza 55 mg krzemionka koloidalna 1 mg kaiboksymetyloskrobia sodowa 110 mg talk 10 mg stearynian magnezu 1 mg

Przykład B. Zwykłą metodą wytwarza się tabletki o zawartości 50 mg produktu czynnego, mające następujący skład: kwas (2R, 5S)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo- 5 -fenylo-1 -pirolidynylo)-2 -oksoetylojureido } benzoesowy laktoza celuloza poliwinylopirolidon karboksymetyloskrobia sodowa talk stearynian magnezu krzemionka koloidalna mieszanina hydroksymetylocelulozy, gliceryny, tlenku tytanu (72/3, 5/24,5) q. s. ad 1 tabletka z powloką ukończoną przy

Przykład C. Wytwarza się roztwór do wstrzyknięć, zawierający 10 mg produktu czynnego, o następującym składzie: kwas (2R, 4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo}ureido } fenylooctowy kwas benzoesowy alkohol benzylowy benzoesan sodu etanol 95% wodorotlenek sodu glikol propylenowy woda ą.s.ad mg

104 mg mg mg mg mg 2 mg 2 mg

245 mg.

mg 80 mg 0,06 mg3 80 mg 0,4 cm3 24 mg 1,6 cm3 4 cm3.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I),

R

()

CO-CH-NH-CO- R₃ w którym R oznacza rodnik metylenowy, rodnik etylenowy lub atom siarki, R1 oznacza rodnik pirydylowy, fUrylowy, tienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, naftylowy, indolilowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej, a R5 oznacza atom wodoru albo R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza grupę CHIR,, zaś R1 i R5 każdy oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową, -CONRyRio lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grup alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grup karboksylowej, alkoksykarbonylowej, hydroksylowej, acylowej, rodników hydroksyiminoalkilowego, 5-tetrazolilowego, jednohydroksyalkilowego, grup -alk-COOX, -alk’- COOX, -0-alk-C00X, -CH=CH-COOX, -alk-SOaH, w postaci soli, -S-alk-COOX, -CX=N-O-alkCOOX, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R, oznacza rodnik fenylowy, R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy, R10 oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, lub tez R9 i R10 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane grupę tetrahydrochinolilową lub piperydynową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami alkilowymi, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy, alk’ oznacza rodnik hydroksyalkilowy, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1 -4 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodniki acylowe zawierają 2-4 atomów węgla, a rodniki cykloalkilowe zawierają 3-6 atomów węgla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych bądź enancjomerów, gdy zawierająco najmniej jedno centrum asymetryczne, znamienny tym, ze reaktywną pochodną kwasu karbaminowego, otrzymaną ewentualnie in situ w reakcji reaktywnej pochodnej kwasu węglowego, wybranej spośród N,N’-dwuimidazolokarbonylu, fosgenu, dwufosgenu i chloromrówczanu p-nitrofenylu, z pochodną o wzorze (II),

R-nN· co-ch-nh₂ (II)

171 333 w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHRó lub atom siarki i Ri, R2, R4, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (1), działa się na anilinę, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, rodników alkilowych, grup alkoksylowej i alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grup karboksylowej, alkoksykarbonylowej, hydroksylowej, acylowej, rodnika hydroksyiminoalkilowego, 5-tetrazolilowego, rodnika jednohydroksyalkilowego, -alk-COOX, -alk -COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk- SO3H, -S-alk-COOX, -CH=N-O-alk-COOX, w których X ma wyżej podane znaczenie.