PL171054B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL

Info

Publication number
PL171054B1
PL171054B1 PL92313380A PL31338092A PL171054B1 PL 171054 B1 PL171054 B1 PL 171054B1 PL 92313380 A PL92313380 A PL 92313380A PL 31338092 A PL31338092 A PL 31338092A PL 171054 B1 PL171054 B1 PL 171054B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
acid
radical
alk
Prior art date
Application number
PL92313380A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Capet
Claude Cotrel
Claude Guyon
Michel Joannic
Franco Manfre
Gerard Roussel
Marie-Christine Dubroeucq
Michel Cheve
Gilles Dutruc-Rosset
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of PL171054B1 publication Critical patent/PL171054B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I), w którym R oznacza grupe SO lub SO2, R 1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorow­ ca, R 2 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, R 3 oznacza grupe fenyloaminowa, której pierscien fenylowy jest podstawiony grupa -alk-COOX, R 4 i R 5 oznaczaja atomy wodoru, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkile nowy, przy czym rodniki alkilenowe i grupy alkoksylowe zawieraja 1 - 4 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych badz enancjomerów, gdy zawieraja co najmniej jedno centrum asymetryczne, znamienny tym, ze utlenia sie odpowiedni zwiazek o wzorze (I), w którym R oznacza atom siarki i wyodrebnia sie otrzymany produkt oraz ewentualnie przeksztalca sie go w sól. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I),
oraz ich soli.
We wzorze (I) R oznacza grupę SO lub SO2, Ri oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą <ak-COOX, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilenowy, przy czym rodniki alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1 - 4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Związki o wzorze (I) zawierające jedno lub kilka centrów asymetrycznych, wykazują postacie izomeryczne. Mieszaniny racemiczne i enancjomery tych związków stanowią również część wynalazku.
171 054
Sposób wytwarzania nowych pochodnych o wzorze (I), w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru (I), polega według wynalazku na tym, __,Ί+1ητ-ηη pici \/ł /‘λλ ϊ r, <4 r. . ..
ζ,ν ULiv>iiici ojLj· uupwvvivurii Z^V (I),
... Izłnrom T? Π7Τ1ΟΡ7η W iii - - ........ ...
O7C.I lii V<jLI UU^JIli ttom siarki odrębnia się otrzymany produkt oraz ewentualnie przekształca się go w sól.
Utlenianie prowadzi się zwykle za pomocą oxoneR (nadtlenomonosiarczan potasu), sprzedawanego przez firmę Aldrich, w alkoholu, takim jak metanol lub mieszanina metanol-woda, w temperaturze zbliżonej do 25°C.
Związki o wzorze (I). w którym R oznacza atom siarki, można wytwarzać np. w ten sposób, że reaktywną kwasu karbaminowego, otrzymaną ewentualnie in situ w reakcji reaktywnej pochodnej kwasu węglowego, wybranej spośród N,N’-dwuimidazolo-karbonylu, fosgenu, dwufosgenu i chloromrówczanu p-nitrofenylu, z pochodną o wzorze (II), R1
R.
R5
Ro (U) co-ch-nh2 w którym R oznacza atom siarki, a Ri, R2, R4, R5 i Ró mają te same znaczenia jak we wzorze (I), działa się na anilinę, której pierścień fenylowy jest odpowiednio podstawiony, albo pochodną o wzorze (II), w którym R oznacza atom siarki, a Ri, R 2, R4, R5 i Ró mają te same znaczenia jak we wzorze (I), działa się na fenyloizocyjanian, którego pierścień fenylowy jest odpowiednio podstawiony.
Reakcję z aniliną prowadzi się zwykle w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, dwumetyloformamid, rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1 .Z-dwacthoroetari) lub rozpuszczalnik aromatyczny (np. benzen, toluen), w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Aniliny ewentualnie podstawione znajdują się w handlu lub można je otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez R. Schrotera, Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, Band XI/1, str. 360; G. J. Esselena i współpr., J. Am. Chem. Soc., 36, 322 (1914); G. Adrianta i współpr., Bull. Soc. Chim. Fr., 1511 (1970); W. A. Jacobsa i współpr., J. Am. Chem., Soc., 39, -438 (1917) i J. Am. Chem. Soc., 39, 1438 (1917) oraz w przykładach.
Reakcję związku o wzorze (II) z fenyloizocyjanianem prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dwumetyloformamid, rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2--l\wiclillu~oet;m), rozpuszczalnik aromatyczny (np. benzen, toluen), w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Fenyloizocyjaniany znajdują się w handlu lub można je otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez R. Richtera i współpr., The Chemistry of Cyanate and their derivatives, S. Patai, cz. 2, Wiley New York (1977) oraz w przykładach.
Pochodne o wzorze (II) można otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze III,
I (III)
CO-CH-NH-COOCtCBj) 3 R4
171 054 w którym R oznacza atom siarki, a Ri R2, R4, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).
Odbezpieczenia dokonuie się korzystnie za pomocą jodotrójmetyiosiianu, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2-dwuchloroetan), w temperaturze 15 - 40°C.
Pochodne o wzorze (IlI) można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze IV,
H w którym R oznacza atom siarki, a Ri, R2, R5 i Ró mają te same znaczenia jak we wzorze (I), na kwas o wzorze V,
HOOC-CH-NH-COOC(CHj) 3 (V)
R4 w którym R4 jest określony jak we wzorze (I).
Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryi, tetrahydrofuran lub rozpuszczalnik chlorowany, w obecności czynnika kondensacji stosowanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N, N’-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub chloromrówczan alkilu, w temperaturze 10 - 40°C.
Pochodne o wzorze (V) można otrzymać według zwykłych metod zabezpieczenia aminokwasów.
Pochodne o wzorze (IV) można wytworzyć stosując lub adaptując metody opisane w literaturze i metody opisane poniżej.
Pochodne o wzorze (IV), w których R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową można otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze VI,
R-R5
Rj-©©—COOH (VI)
H w którym R oznacza atom siarki, a Ri, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).
Estryfikację tę prowadzi się zwykle za pomocą alkoholu R13OH, w którym R13 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub cyłkoalkiloalkilowy, w środowisku kwasu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Dla związków o wzorze (IV), w którym R2 oznacza grupę lll-‘r^^.-but(do^yycarrbon^'lo^v;i działa się izobutenem na produkt o wzorze (VI) w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany w obecności kwasu, takiego jak kwas siarkowy, w temperaturze zbliżonej do 20°C.
Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza atom siarki, Ri jest określony jak we wzorze (I) i R5 oznacza atom wodoru można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze VII,
HS—CH —CH— NH2 r5 cooh (VII) w którym R5 oznacza atom wodoru, na aldehyd o wzorze:
G> ./'Un
I Vj IS_Z
MII) w którym Ri ma te same znaczenia jak we wzorze ()).
Tę reakcję prowadzi się korzystnie w alkoholu, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.
Pochodne o wzorze ()V) można również otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze )X, R1
R
(IX) cooz w którym R oznacza atom siarki, Ri, R2, R5 i Ró mają te s^me znaczenia jak we wzorze ()), a Z oznacza rodnik alkilowy i korzystnie )n-rz.-butylowy, przy czym oczywiste jest, że gdy R2 oznacza grupę IH-rz.-butoksykarbonylową, Z nie może być metylem lub etylem.
Te reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany, za pomocą jodotrójmetylosilanu, w temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.
Pochodne o wzorze ()X), w których R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, - a Z oznacza rodnik Π)-rz.-butklowy można wytworzyć przez estryfikację kwasu o wzorze X, r—Γ Rs
RjAn^-cooh (χ)
COOC(CH 3) 3 w którym R oznacza atom siarki, R, R5 i Ró mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Estryfikację prowadzi się w warunkach opisanych poprzednio przy estryfikacji kwasów o wzorze (VI) lub za pomocą alkoholu w obecności chlorku tosylu w środowisku pirydyny.
Kwasy o wzorze (X) można wytworzyć przez działanie węglanu dwu-IIbrz.-but.ylu na kwas o wzorze (VI).
Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w obecności węglanu metalu alkalicznego, w temperaturze zbliżonej do 20°C.
Pochodne o wzorze (IX), w których R2 oznacza grupę -CONR9R10, a Z oznacza rodnik ΠΙ-rz.-butylowy można otrzymać w reakcji kwasu o wzorze (X) lub reaktywnej pochodnej tego kwasu z aminą o wzorze X),
HNR9R10 (Xi) w którym R9 i R10 mają te s^me znaczenia, jak we wzorze ()).
171 054
Gdy stosuje się kwas, działa się w obecności czynnika kondensacji używanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N,N’-d\wicyłkoheksylokarbodwuinnd) lub N,N’-ciwiumidazolokarbonyl, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran, dioksan), amid (dwumetyloformamid) lub rozpuszczalnik chlorowany (np. chlorek metylenu, 1,2-dwuchloroetan, chloroform), w temperaturze od 0oC do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.
Gdy stosuje się reaktywną pochodną kwasu, można działać bezwodnikiem, mieszanym bezwodnikiem lub estrem (który można wybrać spośród estrów kwasu aktywnych lub nie).
Działa się więc albo w środowisku organicznym, ewentualnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak organiczna zasada azotowa (np. trójalkiloamina, pirydyna, l,8-dwuazabicyklo[5.4.0]-undecen-7 lub 1,5=dwrnazabicyklo[4.3.0]nonen-5) w rozpuszczalniku, takim jak przytoczony wyżej lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu s^^^^oplin mieszaniny reakcyjnej. albo w środowisku wodnoorganicznym dwufazowym w obecności zasady alkalicznej lub ziem alkalicznych (wodorotlenek sodu, potasu) lub węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w temperaturze 0 - 40°C.
Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza atom siarki, Ri jest określony jak we wzorze (I), R2 oznacza rodnik fenylowy i R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze (VIII) na 2~amino-2-ffiiyk'>et.ano'liol, którego pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej i hydroksylowej.
Tę reakcję prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.
2-aπuno-2-ίenyloetanotlole, których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną w japońskim opisie patentowym JP 57 197 447, który stosuje 2-amino-2-ί'enyloetanole, wytworzone przy zastosowaniu lub adaptacji metod opisanych przez Z. L.Kisa i J. Morly, EP 258 191, J. Plessa, CH 590 820, S. Miyamoto i współpr., EP 432 661, J. Suzuki i współpr., EP 345 775.
Pochodne o wzorze (III), w których R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, można również otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze XXII.
CO-CH-NH-COOC(Cł%) 3 (XII) w którym R, R1, R4, R5 i Rć mają te same znaczenia jak we wzorze (I).
Reakcję tę prowadzi się korzystnie w takich samych warunkach, jak opisane poprzednio dla estryfikacji związków o wzorze (V).
Kwasy o wzorze (XII) można otrzymać przez hydrolizę odpowiednich estrów metylowych lub etylowych i wzorze (III).
Tę hydrolizę prowadzi zwykle się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu) w temperaturze zbliżonej do 20°C.
Jest oczywiste dla fachowca, że dla użycia sposobów według wynalazku opisanych poprzednio, może być konieczne wprowadzenie grup zabezpieczających funkcyjne grupy aminowe, hydroksylowe, karboksylowe dla uniknięcia wtórnych reakcji. Funkcyne grupy
171 054 aminowe można np. blokować w postaci karbaminianów III-rz.-butyłu lub metylu, następnie regenerować za pomocą jodotrójmetylosilanu lub karbaminianów benzylu, po czym regenerować przez uwodornienie po zastosowaniu sposobu według wynalazku. Funkcyjne grupy hydroksylowe można np. zablokować w postaci benzoesanu, następnie regenerować, hydrolizując w środowisku alkalicznym po zastosowaniu sposobu według wynalazku.
Enancjomery związków o wzorze (I), zawierające co najmniej jedno centrum asymetryczne, można otrzymać przez rozdzielenie mieszanin racemicznych np. przez chromatografię na kolumnie chiralnej lub przez syntezę z prekursorów chiralnych.
Jako fazy chiralnej używa się korzystnie fazy, której chiralny selektor będący korzystnie D-3,5-ddwuitrobenzoilofenyloglicyną, jest odsunięty od krzemionki przez grupę aminoalkanoilową, zawierającą 3-14 atomów węgla przyłączoną do funkcyjnych grup aminowych krzemionki aminopropylowej i której wolne funkcyjne grupy silanolowe blokuje się rodnikami trójalkilosililowymi. Tę chiralną fazę, można określić następującą strukturą o wzorze XIII.
O-SifR1) 3
Śi-(CH2)3-NH-CCMCI-yn-NH-CO-CH-NH-Gi (XIII) °%H O-Si(R) 3 C6H5 w której symbole R' jednakowe lub różne, i R” jednakowe lub różne, oznaczają rodniki alkilowe o 1 - 10 atomach węgla, Gi oznacza grupę elektrofilową, a n oznacza liczbę całkowitą 3-13 włącznie.
Korzystnie jeden z symboli R' oznacza rodnik alkilowy, zawierający 7-10 atomów węgla, i dwa inne oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1-12 atomów węgla, a korzystnie rodnik metylowy, symbole R” są jednakowe i oznaczają rodnik metylowy lub etylowy G, oznacza grupę benzoilową ewentualnie podstawioną korzystnie jednym lub kilkoma grupami nitrowymi, takimi jak grupa 3,5-dwumirobenzoilowa i n jest równy liczbie 10.
Nową fazę chiralną można wytworzyć, działając na krzemionkę aminopropylową bezwodnikiem kwasu aminoalkanowego, zawierającego 3-14 atomów węgla, którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą zabezpieczającą taką jak grupa IIIrz.-butoksykarbonylowa, po czym następuje zablokowanie części funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R’)3, takimi jak określono poprzednio, a następnie po usunięciu grupy zabezpieczającej funkcyjną grupę aminową, amidowanie za pomocą D-fenyloglicyny, której funkcyjną grupę aminową zabezpiecza się grupą elektrofilową G1, taką jak określono poprzednio, i wreszcie zablokowanie pozostałych funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R”)3, takimi jak określono poprzednio.
Zazwyczaj działanie bezwodnika zabezpieczającego kwasu aminoalkanowego na krzemionkę aminopropylową zachodzi w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze zbliżonej do 20°C.
Zablokowanie funkcyjnych grup silanolowych grupami -SiiR.3), takimi jak określono poprzednio, zachodzi przez działanie chloroweotrójalkilosilanu na krzemionkę aminopropylową szczepioną resztami kwasu aminoalkanowego, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu w obecności czynnika zasadowego, takiego jak pirydyna.
171 054
Usunięcia grup zabezpieczających reszty aminoalkanoilowe dokonuje się zwykle, gdy grupą zabezpieczającą jest grupa IlIcz.-butoksykarbonylowa, działaniem kwasu trójfluorooctowego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu.
Amidowanie za pomocą D-fenyloglicyny, której funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona, prowadzi się w obecności czynnika kondensacji, takiego jak N-etoksykarbonylo2-etokyy-1,2-dihydrocłńnolina, działając w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dwumetyloformmiid.
Blokowanie pozostałych silanolowych grup funkcyjnych grupami Si(R”)3, takimi jak określono poprzednio wykonuje się zwykle za pomocą trójalkilosililoimidazolu, działając w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.
Związki o wzorze (I) można oczyszczać zwykłymi znanymi metodami, np. przez krystalizację, chromatografię lub ekstrakcję.
Związki o wzorze (I) można ewentualnie przekształcać w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub organicznym, działając takim kwasem w środowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany.
Związki o wzorze (I), zawierające resztę karboksylową, sulfonową lub alk-SOU, można również przekształcić w sole metali lub sole addycyjne z zasadami azotowymi według metod ogólnie znanych. Sole te można otrzymać działaniem zasad metalu (np. alkalicznego lub ziem alkalicznych), amoniaku, aminy lub soli kwasu organicznego na związek o wzorze (I) w rozpuszczalniku. Utworzoną sól wydziela się zwykłymi metodami.
Sole te stanowią również część wynalazku.
Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych można przytoczyć sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi (takie jak octan, propionian, bursztynian, benzoesan, fumaran, maleinian, szczawian, metanosulfonian, izotionian, teofilinooctan, salicylan, metylenobis-β-oksynaftoesan, chlorowodorek, siarczan, azotan lub fosforan), sole z metalami alkalicznymi (sód, potas, lit) lub z metalami ziem alkalicznych (wapń, magnez), sól amonową, sole zasad azotowych (etanoloamina, trójmetyloamina, metyloamina, benzylo^ina, N-benzylo-β-benetyloamina, cholina, arginina, leucyna, lizyna, N-metyloglukamina).
Związki o wzorze (I) wykazują interesujące właściwości farmakologiczne. Związki te posiadają silne powinowactwo do receptorów cholecystokininy (CCK) i gastryny, są więc użyteczne przy leczeniu i zapobieganiu zaburzeń, wiązanych z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i żołądkowo-jelitowego.
To właśnie te związki można stosować do leczenia lub zapobiegania psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, późnej dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, wrzodom, zakłóceniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK oraz jako regulator apetytu.
Związki te wykazują. również efekt potęgujący działanie znieczulające leków narkotycznych i nienarkotycznych. Poza tym mogą mieć własne działanie znieczulające.
Ponadto, związki mające silne powinowactwo do receptorów CCK, zmieniają zdolność zapamiętywania. Wobec tego związki te mogą być skuteczne przy zaburzeniach pamięci.
Powinowactwo związków o wzorze (I) do receptorów CCK określono metodą zainspirowaną przez metodę A. Saito i współpr. (J. Neuro, Chem., 37, 483 - 490 (1981), odnoszącą się do kory mózgowej i trzustki.
W tych testach CI50 związków o wzorze (I) jest zazwyczaj niższe lub równe 1000 nip.
Ponadto wiadomo jest, że produkty, które rozpoznają receptory główne CCK, wykazują specyficzność podobną do receptorów gastryny w przewodzie żołądkowo-jehtowym (Bock i wspplpr., J. Med. Chem., 32, 16 - 23 (1989); Reyfeld i współpr., Am. J. Physiol., 240, G255 - 266 (1981); Beinfeld i współpr., Neuropeptides, 3, 411 - 427 (1983).
Związki o wzorze (I) wykazują małą toksyczność. Ich DL50 jest zazwyczaj wyższa od 40 mg/kg przy podaniu myszom drogą podskórną.
171 054
Szczególne znaczenie mają związki o wzorze (I), w których R grupę SO, R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, R4 i R 5 oznaczają atom wodoru, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą -;dk-COOl I. Szczególnie interesujące są produkty o wzorze (I), w których R1 i R2 są wobec siebie w pozycji cis.
Związek o wzorze (I) w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym, w stanie czystym lub w postaci kompozycji, w której łączy się z każdym innym produktem farmaceutycznie zgodnym, który może być obojętny lub fizjologicznie czynny znajduje zastosowanie w środkach leczniczych. Nowe środki lecznicze można stosować drogą doustną, pozajelitową, doodbytniczo lub zewnętrznie.
Jako kompozycje sale do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opłatki) lub granulat. W kompozycjach tych składnik czynny, wytworzony sposobem według wynalazku jest zmieszany z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka przy przepływie argonu. Kompozycje te mogą również zawierać inne substancje niż rozcieńczalniki, np. jeden lub kilka środków smarujących, takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, środek powlekający (drażetki) lub lakier.
Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne, zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki np. produkty zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.
Kompozycje jałowe do podawania pozajelitowego mogą być korzystnie roztworami wodnymi lub niewodnymi, zawiesinami lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub podłoże można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, w szczególności oliwę z oliwek, organiczne estry nadające się do wstrzyknięć np. oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje te mogą również zawierać środki pomocnicze w szczególności czynniki zwilżające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące. Wyjaławiania można dokonywać kilkoma sposobami np. przez filtrację wyjjrławiapącą, włączenie do kompozycji czynników sterylizujących, przez napromieniowanie lub ogrzewanie. Można również je wytworzyć w postaci stałych kompozycji jałowych, które można rozpuszczać w momencie użytkowania w wodzie wyjałowionej lub każdym innym wyjałowionym medium do wstrzyknięć.
Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami lub kapsułkami doodbytniczymi, które zawierają poza produktem czynnym wypełniacze, takie jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.
Kompozycje do podawania zewnętrznego mogą być np. kremami, płynami do przemywania, płynami do przemywania oczu, płynami do płukania ust, kroplami do nosa lub aerozolami.
W lecznictwie u ludzi związki, wytworzone sposobem według wynalazku, są szczególnie użyteczne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i układu żołądkowo-jelitowego. Związki te można również stosować w leczeniu i zapobieganiu psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, późnej dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, owrzodzeniom, zaburzeniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK, zaburzeniom pamięci oraz jako środki znieczulające, jako środek zwiększający zdolność znieczulania leków znieczulających narkotycznych i nienarkotycznych oraz jako regulator apetytu.
Dawki zależą od poszukiwanego efektu, od czasu leczenia i użytej drogi podawania: zwykle zawierają się między 0,05 g i 1 g dziennie przy podawaniu doustnym dla dorosłych przy jednostkowej dawce wynoszącej od 10 mg do 500 mg substancji czynnej.
171 054
Na ogół biorąc lekarz określi sposób dawkowania odpowiedni do wieku, ciężaru i innych czynników właściwych dla pacjenta. Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Do roztworu 0,65 g kwasu 2-{3-{3-{2--(2R, 4R.)-^-III-r^5.Uutoksykarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-ttaao]ldynylo]-2-oksoetety}ureido}fenylo}pro^ pionowego (postać A) w 6 cm3 metanolu dodaje się 1,3 g oxoneR w roztworze 8 cm3 wody destylowanej. Środowisko reakcyjne miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (eluent : chlorek metylenu - metanol (90/10 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,4 g kwasu 2-{3-{3-{2-((1R, 2R, (R-FIIImz.-iutoksykarbonylo·/-//flunrnfennln)-1-)lenko-0--iaaolidyyyly]]0-20nketylulu}erdυnfenylonpropionowego (postać
A), w postaci amorficznego produktu. (Protonowy NMR (200 MHz, DMSO, Dó, δ w ppm, J w Hz), w temperaturze 120°C obserwuje się mieszaninę dwóch diastereoizomerów w stosunku 85/15, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,32 (d, J - 7,5, 3H, -CH3); 1,50 i 1,58 (2s, 9H w całości, -C(CH3)3 izomeru przeważającego, następnie izomeru mniejszościowego); 2,85 (t, J = 12,5, 0,85H, 1H z -S-CH2 dla izomeru przeważającego); 3,4 do 4,4 (m, 6,15H, -CH-COO, inny H z -S-CH2 dla izomeru przeważającego, -S-CH2 izomeru mniejszościowego i N-COCH2-N); 4,8 (t, J = 8,0,15H, S-CH-N izomeru mniejszościowego); 4,97 (dd, J = 12,5 i 5,0, 0,85H, S-CH-N izomeru przeważającego); 6,3 do 6,45 (m, 1H, -NHCO-); 6,5 i 6,6 (2s, 0,15H i 0.85H
S-CH-N- izomeru mniejszościowego i izomeru przeważającego), 6,8 (bd, J = 8, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph-); 7,0 do 7,6 (m, 6H aromatyczne); 7,77 i 8,10 (t, J -8, 0,15H i 0,85H w pozycji 6 w S-CH-Ph- dla izomeru mniejszościowego i izomeru przeważającego); 8,84 i 8,96 (2s, 0,85H i 0,15H, ArNHCO- dla izomeru przeważającego i izomeru mniejszościowego). (Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-: 3390, 3100 do 3000, 2975, 2930, 2875, 2750 do 2300 (pasmo szerokie), 1735, 1670, 1615, 1595, 1555, 1490, 1460, 1400, 1395, 1370, 1150, 760, 700],
Przykład II. Postępuje się, jak w przykładzie I, ale wychodząc z 0,5 g kwasu
2-{3-{3-{2--(2R, 4R)-4)III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fiuorofenylo)-3-tiazoiiyyyylo)-2oksoetylo}ureido}fenylo}propionowego (postać B) i 1,0 g oxoneR. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (ehient : chlorek metylenu - metanol (90/10 objętościowo)], odbierając frakcje po 10 cm'. Frakcje 15 do 19 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,2 g kwasu 2-{3-{3-)2--(lRS, 2R, 4R)-4-ΠI-rz.-butoksykarUonylo-2(2-)h.lorofennlo)-1-tienko-3-)iazolldynylo]-0-oksoetyty}ureidd}}enylo}propionowego (postać B) w postaci amorficznego produktu. Frakcje 9 do 14 łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,1 g mieszaniny kwasu 2-{3-)3-){-)lRS, 2R, 4R)-4-III-rz.-butoksnkarbnnylo-2-(2-)luorofenyln)-1tlenko-3--tazo]idynnlo]-0-oksoetylo}urrldo}}enylo}propionowego (postać B) i kwasu
2-{3-{3-{2--(2R, 4R)-4-III-rz.-buίOkSnkarbony!o-2-(2-)iuorofeny]o)-1-dwutienko-3-tiazoliHynylo]-2-oksse4.yni}}rrid()}ίeπyίo}pIΌpionowego (postać B). (Protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm, J w Hz), w temperaturze 120°C obserwuje się mieszaninę dwóch diastereoizomerów w stosunku <88 do 12, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,32 (d, J = 7,5, 3H, -CH3); 1,50 i 1,58 (2s, 9H w całości, -CCiC13)3 izomeru przeważającego, następnie izomeru mniejszościowego); 2,85 (t, J = 12,5, 0,88H, 1H z -S-CH2 dla izomeru przeważającego); 3,4 do 4,4 (m, 6,12H, -CH-COO, inny H z -S-CH2 dla izomeru przeważającego, -S-CH2 izomeru mniejszościowego i NCOCH2-N); 4,8 (t, J = 8,0, 12H, S-CH-N izomeru mniejszościowego); 4,97 (dd, J =
12,5 i 5,0, 0,88H, S-CH-N izomeru przeważającego); 6,3 do 6,45 (m, 1H, -NHCO); 6,5 i 6,6 (2s, 0,12H i 0,88H, S-CH-N izomeru mniejszościowego i izomeru przeważającego); 6,8 (bd, J = 8, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph-); 7,0 do 7,6 (m, 6H aromatyczne);
171 054
7,77 i 8,10 (t, J = 8, 0,12H i 0,88H w pozycji 6 w S-SH-Ph- dla izomeru mniejszościowego i izomeru przeważającego), 8,84 i 8,96 (2s, 0,88H i 0,12H, ArNHCO- dla izomeru przeważającego i izomeru mniejszościowego)], [wtuino w podczeiwiem (koi), pasma charakterystyczne w cm'! 3380, 2975, 2930, 2650 dl 2250 (pasmo szerokie), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 1050, 760, 700],
Kwas 2-{3-{3-{2--(2R, 4R)-4-IΠ-rz.-butoksykarbrnylo-2--2-buororenylo)-1-Uwutlenko-3btazolldynylo]-b-oksoetetk}ureidu}fenylo}propionowk (postać B) wydzielono z mieszaniny kwasu 2-{3-{3-{2--(1RS, 2R, 4R)-4-IΠ-rz.-butokskkarbonylo-2-(2-floorofenylo)-1-tlenko-3-tiazolldynylo]-b-oksoetety}ureidu}fenylo}propionowego (postać B) i kwasu 2-{3-{3-{2--(2R, 4R)-4-In-rz.-butokskkarbonklo-b--2-nuurofenylo)-1 -dwutlellSo-3biazolidyπylo]-b-oksoetylo}lIrrido}ίenylίl}pIr)pionowego (postać B) przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - metanol (95/5 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C.
Otrzymuje się w ten sposób 0,02 g kwasu 2-{3-{3-{2--(2R, 4R--4-in-rz.-butoksykarbonylo-2--2-rl'uororenylo)-1-dwutlenko-3--tazolidknklo]-b-bksoftytoruorldoffenylo}pro pionowego (postać B) w postaci amorficznego produktu. [Protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dć, ó w ppm): 1,3 (d, 3H, -CH3): 1,5 (s, 9H, -C(CH3)3; 3,6 (m, 2H, CH2-SO2); 4,0 dr 4,3 (m, 3H, Ar-CH-COO i N-COCH2-N); 4,8 (bt, 1H, N-CH-COO); 6,4 (bt, 1H, -NHCO-); 6,5 (s, 1H, S-CH-N); 6,8 (bd, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph-); 7,1 do 7,8 (m, 6H aromatyczne); 8,1 (bt, 1H w pozycji 6 w S-ĆH-Ph-); 8,8 (bs, 1H, ArNHCO-). [Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm : 3380, 2975, 2930, 2650 do 2250 (pasmo szerokie), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1345, 1230, 1150, 760, 700, 550].
Następujące przykłady objaśniają nowe kompozycje, zawierające związki, wytworzone sposobem według wynalazku.
Przykład A. Zwykłą metodą wytwarza się kapsułki r zawartości 50 mg produktu czynnego, mające następujący skład:
kwas (2RS, 5SR--3-{3-[2--2--ΠIrr.-butϋksykarborlklrb5--enyk)-1-p.irolidynyk))2-oksoetylu]ureiUo}-3-renylobenzresrwk 50 mg celuloza 18 mg laktoza 55 mg krzemionka koloidalna 1 mg karboksymetkloskrobia sodowa 10 mg talk 10 mg stearynian magnezu 1 mg
Przykład B. Zwykłą metodą wytwarza się tabletki r zawartości 50 mg produktu czynnego, mające następujący skład:
kwas (2R, 5S)-3-{3b2--2-IΠIrz.-butoksykarbonklo-5-renylr-1-pirolidynylo--2oksoetklolureidolbenzoesowk 50 mg laktoza 104 mg celuloza 40 mg poliwinklopiroliUon 10 mg karboksymetkloskrobia sodowa 22 mg talk 10 mg stearynian magnezu 2 mg krzemionka koloidalna 2 mg mieszanina hkUrokskmetylocelulozy, gliceryny, tlenku tytanu (72/3,5/24,5)
q.s. ad 1 tabletka z powłoką ukończoną przy 245 mg.
Przykład C. Wytwarza się roztwór dr wstrzyknięć, zawierający 10 mg produktu czynnego, r następującym składzie:
kwas (2R, 4R)-3-{3-[2-(4-IΠ-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolldynylo)-2ojcsoetylo} ui cido}· fenylooctowy kwas benzoesowy alkohol benzylowy benzoesan sodu etanol 95% wodorotlenek sodu glikol propylenowy woda q.s.ad.
m?
o mg 0,06 cm3 80 nm 0,,4 cm3 24 nm 1,6 crn cm3.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I),
    I (0
    CO-CH-NH-CO- R3 w którym R oznacza grupę SO lub SO2, R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą -alk-COOX, R 4 i R 5 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilenowy, przy czym rodniki alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1 - 4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych bądź enancjomerów, gdy zawierają co najmniej jedno centrum asymetryczne, znamienny tym, że utlenia się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R oznacza atom siarki i wyodrębnia się otrzymany produkt oraz ewentualnie przekształca się go w sól.
    * * *
PL92313380A 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL171054B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9108675A FR2678938B1 (fr) 1991-07-10 1991-07-10 Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
PCT/FR1992/000626 WO1993001167A1 (fr) 1991-07-10 1992-07-03 Derives de pyrrolidine et thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171054B1 true PL171054B1 (pl) 1997-02-28

Family

ID=9414933

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92313381A PL171112B1 (pl) 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL PL
PL92313382A PL171095B1 (pl) 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL
PL92302029A PL171333B1 (pl) 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL
PL92313379A PL171094B1 (pl) 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL
PL92313380A PL171054B1 (pl) 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92313381A PL171112B1 (pl) 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL PL
PL92313382A PL171095B1 (pl) 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL
PL92302029A PL171333B1 (pl) 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL
PL92313379A PL171094B1 (pl) 1991-07-10 1992-07-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5610144A (pl)
EP (2) EP0593639B1 (pl)
JP (1) JP3034043B2 (pl)
KR (1) KR100234927B1 (pl)
AT (1) ATE120732T1 (pl)
AU (1) AU662345B2 (pl)
BR (1) BR1100717A (pl)
CA (1) CA2102697C (pl)
CZ (1) CZ283602B6 (pl)
DE (1) DE69201956T2 (pl)
DK (1) DK0593639T3 (pl)
ES (1) ES2071510T3 (pl)
FI (1) FI105190B (pl)
FR (1) FR2678938B1 (pl)
HU (1) HU223470B1 (pl)
IE (1) IE66331B1 (pl)
NO (1) NO180166C (pl)
NZ (1) NZ243514A (pl)
PL (5) PL171112B1 (pl)
RU (1) RU2118316C1 (pl)
SK (1) SK1694A3 (pl)
WO (1) WO1993001167A1 (pl)
ZA (1) ZA925128B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2695641B1 (fr) * 1992-09-11 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa (Amino-3 phényl)-1 éthanesulfonate d'hydroquinine optiquement actif, sa préparation et son utilisation.
FR2700167B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine et thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2700165B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2700166B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2700168B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
FR2721314B1 (fr) * 1994-06-20 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2721608B1 (fr) * 1994-06-22 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2734724B1 (fr) * 1995-06-01 1997-07-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'alcoolisme
MY114711A (en) * 1995-06-06 2002-12-31 Pfizer Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b-alanmamides and derivatives as antidiabetic agents
FI974437A7 (fi) 1995-06-06 1997-12-05 Pfizer Substituoituja N-(indoli-2-karbonyyli)amideja ja johdannaisia glykogee nifosforylaasi-inhibiittoreina
FR2744361B1 (fr) * 1996-02-07 1998-02-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif
TW442449B (en) 1996-07-04 2001-06-23 Hoechst Ag Process for preparing 1,2-dichloroethane by direct chlorination
DE19816880A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
WO2001098268A2 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
US6277877B1 (en) * 2000-08-15 2001-08-21 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
DE60128731T2 (de) 2000-10-30 2008-02-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Tripeptidylpeptidase-hemmer
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
CA2768674A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US7238724B2 (en) 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
BRPI0507612A (pt) * 2004-02-11 2007-07-03 Univ Ohio State Res Found análogos exibindo inibição de proliferação de célula e métodos para fabricação e uso destes
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
EP2057145B1 (en) * 2006-07-20 2012-08-22 Abbott Laboratories Synthesis of (2s,5r)-5-ethynyl-1-{n-(4-methyl-1-(4-carboxy-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidine-2-carbonitrile
US8247438B2 (en) 2008-02-27 2012-08-21 Neuropill, Inc. Methods for treating schizophrenia
CN101407502B (zh) * 2008-11-21 2010-12-22 南京大学 一类n-(叔丁氧基羰基)噻唑烷酸类化合物及其制法和用途
DE102009004204A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verfahren zur verbesserten Bioaktivierung von Arzneistoffen
CN102812003B (zh) * 2009-12-18 2015-01-21 欧洲筛选有限公司 吡咯烷羧酸衍生物、药物组合物以及在代谢紊乱中作为g-蛋白偶联受体43(gpr43)激动剂使用的方法
US9249181B2 (en) 2010-09-13 2016-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc C-terminal amidation of polypeptides
CN105916500A (zh) 2013-11-27 2016-08-31 欧洲筛选有限公司 用于治疗炎性疾病的化合物、药物组合物和方法
AU2016209056B2 (en) 2015-01-24 2021-01-28 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
MX2022015718A (es) 2020-06-10 2023-01-24 Epics Therapeutics Sintesis del acido (2s,5r)-5-(2-clorofenilo)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bi fenilo]-4-carbonilo)pirrolidina-2-carboxilico.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH362072A (de) * 1957-03-19 1962-05-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Acylpiperidine
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE3272505D1 (en) * 1981-03-09 1986-09-18 Merck & Co Inc Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives
DE3332633A1 (de) * 1983-09-09 1985-04-04 Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
AU629376B2 (en) * 1989-08-04 1992-10-01 Mitsubishi Chemical Corporation 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivatives
US5258405A (en) * 1990-03-12 1993-11-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
AU662345B2 (en) 1995-08-31
NO934300D0 (no) 1993-11-26
CZ4994A3 (en) 1994-04-13
FR2678938A1 (fr) 1993-01-15
EP0593639B1 (fr) 1995-04-05
EP0593639A1 (fr) 1994-04-27
PL171095B1 (pl) 1997-03-28
PL171094B1 (pl) 1997-03-28
DE69201956T2 (de) 1995-11-30
PL171333B1 (pl) 1997-04-30
RU2118316C1 (ru) 1998-08-27
WO1993001167A1 (fr) 1993-01-21
JP3034043B2 (ja) 2000-04-17
PL171112B1 (pl) 1997-03-28
JPH06509331A (ja) 1994-10-20
HU223470B1 (hu) 2004-07-28
DK0593639T3 (da) 1995-07-03
HU9400061D0 (en) 1994-05-30
FI105190B (fi) 2000-06-30
ZA925128B (en) 1993-04-28
ES2071510T3 (es) 1995-06-16
US5610144A (en) 1997-03-11
AU2327592A (en) 1993-02-11
ATE120732T1 (de) 1995-04-15
NO180166C (no) 1997-02-26
FR2678938B1 (fr) 1993-10-08
NO180166B (no) 1996-11-18
CZ283602B6 (cs) 1998-05-13
HUT70403A (en) 1995-10-30
CA2102697A1 (fr) 1993-01-11
FI940072A0 (fi) 1994-01-07
SK1694A3 (en) 1994-12-07
IE66331B1 (en) 1995-12-27
KR100234927B1 (ko) 2000-02-01
IE922244A1 (en) 1993-01-13
EP0527069A1 (fr) 1993-02-10
BR1100717A (pt) 2000-03-14
NZ243514A (en) 1995-03-28
CA2102697C (fr) 2003-09-30
FI940072L (fi) 1994-01-07
NO934300L (no) 1993-11-26
DE69201956D1 (de) 1995-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171054B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL
AU711889B2 (en) Lactam-containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as inhibitors of matrix metalloprotease
US5633270A (en) Thiazolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing samem
JP3534765B2 (ja) 喘息治療用のニューロキニン２受容体拮抗薬としての新規な４−ピペリジニル置換ラクタム
DE60127595T2 (de) Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
DE69504509T2 (de) Thiazolidinderivate, ihre herstellung und medikamente, die sie enthalten
HK97592A (en) 3-(5-aminopentyl)-amino-1-benzazepin-2-one-1-alcanoic acids, process for their preparation, their pharmaceutical preparation as well as their therapeutic use
DE69507293T2 (de) Benzamid-derivate als vasopressin-antagonisten
SK42693A3 (en) Indoline derivatives with amidic group
PL190866B1 (pl) Inhibitor adhezji komórek, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
CS20192A3 (en) Amino acid derivatives, process of their preparation and use
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
EP1009750B1 (fr) Nouveaux derives d&#39;(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
IE65296B1 (en) N-phenylglycinamide derivatives their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use
WO1991012264A1 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
DE69104475T2 (de) Harnstoffderivate, ihre herstellung und deren enthaltende arzneimittel.
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2432216T3 (es) Derivados de 2-(1,2-Bencisoxazol-3-il)bencilaminas
JPH01186866A (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
HUT74095A (en) Pyrrolidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5043346A (en) Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
CN117384091B (zh) 一类酰胺衍生物、合成方法及用途