PL172890B1 - K rystaliczne postacie monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8- azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2--okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i endo-3-etylo-2,3- dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i sposób wytwarzania krystalicz-nych postaci monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicy- klo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu lub endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1 H-benzimida- zolo-1 -karboksamidu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
K rystaliczne postacie monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8- azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2--okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i endo-3-etylo-2,3- dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i sposób wytwarzania krystalicz-nych postaci monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicy- klo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu lub endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1 H-benzimida- zolo-1 -karboksamidu PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172890B1 PL172890B1 PL93298263A PL29826393A PL172890B1 PL 172890 B1 PL172890 B1 PL 172890B1 PL 93298263 A PL93298263 A PL 93298263A PL 29826393 A PL29826393 A PL 29826393A PL 172890 B1 PL172890 B1 PL 172890B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydro
- carboxamide
- methyl
- benzimidazole
- oct
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Krystaliczne postacie monowodzianów chlo- rowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicy- klo[3.2.1 ]okt-3-ylo-)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-kaiboks- amidu i endo-3-etylo-2,3 -dihydro-N-(8-metylo-8- azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2okso-1H-benzimidaz- olo-1-karboksamidu o wzorach odpowiednio 2a i 2b. 2. Sposób wytwarzania krystalicznych postaci monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro- N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso-1 H-benzimidazolo-1 -karbosamidu lub endo-3-etylo-2,3- dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2 -okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu o wzo- rach odpowiednio 2a lub 2b, znamienny tym, ze endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboks am- id lub odpowiednio endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8- metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso - 1H - benzimidazolo-1-karboksamid rozpuszcza sie w goracym uwodnionym rozpuszczalniku 1 po dodaniu gazowego chlorowodoru, roztwór przesacza sie 1 ochladza do temperatury pokojowej, osad suszy sie w prózni w temperaturze od pokojowej do 60°C uzyskujac krysztaly zwiazku 2a, odpowiednio 2b. WZÓR 1 WZ0R 2 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są czynne farmakologicznie krystaliczne postacie monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i endo-3- etylo -2,3- dihydro-N- (8- metylo -8- azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu o wzorach odpowiednio 2a i 2b oraz sposoby ich wytwarzania.
W opisie patentowym EP 309423 opisano grupę estrów i amidów kwasu benzimidazolino2-okso-1-karboksylowego, ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty, mające własności antagonistów 5-HT. Twierdzi się, że związki te są użyteczne w leczeniu wywołanych chemioterapią i naświetleniami nudności i wymiotów, opóźnionego opróżniania żołądka, żołądkowojelitowych zaburzeń motorycznych, zwłaszcza, niestrawności, wzdęć, refluksu przełykowego, zespołu podrażnienia jelit i hipokinezji. Twierdzi się również, że związki te są użyteczne w leczeniu niektórych zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak na przykład choroba lokomacyjna, migrena, umiejscowione bóle głowy, stany lękowe i psychozy. Bezwodne chlorowodorki endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okty-3-ylo)-2-okso-1H-ben172 890 zimidazolo-1-karboksamidu (związek 1a) i endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okty-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamidu (związek 1b) są obecnie badane w klinikach jako środki przeciwwymiotne i przeciwlękowe.
Te same związki wykazują aktywność antypsychotyczną, przy czym pozbawione są efektów pozapiramidowych. Zastosowanie związków o wzorach 1a i 1b do leczenia pacjentów cierpiących na organiczne choroby umysłowe takie, jak zespoły demencji oraz amnezji jest zastrzeżone we włoskim zgłoszeniu patentowym nr MI 91 A 001845.
Wśród różnych możliwych dróg podawania pacjentom związków 1a i 1b dogodne jest albo podawanie doustne z wykorzystaniem odpowiednich preparatów farmaceutycznych takich, jak na przykład tabletki, tabletki powlekane i kapsułki, albo podawanie doodbytnicze z zastosowaniem na przykład czopków. Te drogi podawania mają przewagę nad na przykład pozajelitową drogą podawania ponieważ nie jest w tych przypadkach konieczna obecność lekarza, ani też osoby umiejącej robić zastrzyki.
Właściwe wytwarzanie wyżej wspomnianych preparatów nadających się do doustnego podawania substancji leczniczej wymaga spełnienia różnych warunków dotyczących substancji leczniczej jako takiej. Przykładami takich warunków, nie wyczerpującymi jednak całości zagadnienia, są stabilność stanowiącego substancję czynną środka farmaceutycznego w różnych warunkach otoczenia, stabilność podczas procesu wytwarzania i stabilność końcowych kompozycji farmaceutycznych. Substancja lecznicza stosowana do wytwarzania wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych musi być możliwie najczystsza, a jej trwałość podczas długich okresów przechowywania w różnych warunkach otoczenia musi być kontrolowana, aby uniknąć stosowania rozłożonego środka farmaceutycznego lub środka o zawartości niższej od wymaganej substancji czynnej w procesie wytwarzania. Mogłoby to bowiem doprowadzić do zaniżania zawartości substancji czynnej w tabletkach lub kapsułkach w stosunku do zawartości planowanej. Zaabsorbowana wilgoć obniża zawartość substancji leczniczej z powodu dodatkowej ilości wody. Substancje czynne środka farmaceutycznego, mające tendencję do absorbowania wilgoci, muszą być w czasie dłuższego przechowywania chronione przed dostępem wilgoci, na przykład przez dodanie odpowiednich substancji suszących lub przez przechowyw anie preparatów farmaceutycznych w pomieszczeniu zabezpieczonym przed dostępem wilgoci. Ponadto, absorpcja wilgoci może również obniżać zawartość substancji czynnej w preparacie farmaceutycznym podczas procesu wytwarzania, gdy preparat znajduje się w zwykłych warunkach, bez jakiegokolwiek zabezpieczenia przed wilg<^<3i^.
Równomierne rozprowadzenie substancji czynnej w poszczególnych kapsułkach czy tabletkach jest czynnikiem o podstawowym znaczeniu, zwłaszcza w przypadkach, w których stosuje się niskie dawki leku. W celu uzyskania prawidłowego rozkładu można zmniejszać na przykład przez mielenie, wielkość cząstek substancji leczniczej do odpowiednich rozmiarów. Jest bowiem faktem, że cząstki małych rozmiarów rozprowadzane są w poszczególnych kapsułkach lub tabletkach lepiej i w równomiernych stężeniach. Ponieważ w procesie mielenia substancja narażona jest na, związane z procesem, dość ostre warunki, to może tu zachodzić w pewnym stopniu rozkład związków 1a i 1b. Stąd też znaczna trwałość substancji w warunkach mielenia stanowi dużą zaletę, ponieważ umożliwia wytwarzanie tabletek lub kapsułek zawierających odpowiednią ilość substancji czynnej bez towarzyszących produktów rozkładu. Ponad to doprowadzana podczas mielenia produktu energia i nacisk mogą powodować polimorficzne modyfikacje, bezpostaciowość, zmiany siatki krystalicznej formy powierzchni stałej. Zmiany te odgrywają ważną rolę w następujących potem procesach technologicznych i we własnościach biofarmaceutycznych.
Trwałość substancji leczniczej w kompozycji farmaceutycznej jest istotna przy oznaczeniu terminu ważności specyfiku farmaceutycznego; jest to okres czasu, w którym lek może być podawany bez ryzyka związanego bądź to z obecnością zbyt dużej ilości potencjalnie niebezpiecznych produktów rozkładu, bądź też z niedopuszczalnym zaniżeniem zawartości substancji czynnej w stosunku do zawartości założonej. Tak więc dobra stabilność substancji leczniczej w powyższych preparatach farmaceutycznych w różnych warunkach przechowywania stanowi dodatkową korzyść zarówno dla pacjentów jak i dla producenta ponieważ unika się konieczności
172 890 przechowywania w kontrolowanych warunkach, oraz częstego wycofywania leku z powodu upływu terminu ważności.
Z powyższych powodów należy oczekiwać, że każda modyfikacja stałej postaci substancji leczniczej przeznaczonej do doustnego podawania w formie kapsułek, tabletek lub tabletek powlekanych, poprawiająca jej fizyczną, lub chemiczną trwałość spowoduje, że taka zmodyfikowana forma będzie znacznie korzystniejsza od mniej trwałych form tej samej substancji czynnej. Przykładami takich modyfikacji nie wyczerpującymi jednak wszystkich możliwości, są różne postacie krystaliczne substancji czynnych kompozycji farmaceutycznej, uzyskane również przez utworzenie różnych lub nowych solwatów oraz soli z różnych fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, jeżeli substancja czynna jest zdolna do tworzenia soli.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest wytwarzanie nowych postaci krystalicznych związków 1a i 1b, które będą pozbawione omówionych wyżej wad. Odkryliśmy nowe, krystaliczne formy monowodzianów związków 1a i 1b (związki 2a i 2b), które nie są szczegółowo zastrzeżone w opisie EP 309423, i które przedstawiają sobą konkretne korzyści w porównaniu z formami bezwodnymi. Jest faktem, że związki 2a i 2b nie absorbują wilgoci ani podczas przechowywania przed wytwarzaniem kapsułek, tabletek i tabletek powlekanych w warunkach różnych temperatur i różnej wilgotności względnej, ani też w czasie samego procesu; ponad to są one trwalsze niż odpowiadające im związki 1a i 1b we wszystkich fazach wyżej wspomnianego procesu wytwarzania, zwłaszcza podczas mielenia, oraz podczas przechowywania w postaci kapsułek, tabletek czy tabletek powlekanych, w różnych warunkach temperaturowych i przy różnych wilgotnościach względnych. Ponadto, nowe postacie krystaliczne wykazują aktywność antagonistyczną w stosunku do receptorów S-HT.
Odpowiednio, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznych postaci monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i endo-3-etylo-2,3 -dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu o wzorach odpowiednio 2a i 2b, polegający na tym, że endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso-1Hbenzimidazolo-1-karboksamid i odpowiednio endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamid rozpuszcza się w gorącym uwodnionym rozpuszczalniku, korzystnie w gorącym wodnym alkanolu, i po dodaniu odpowiedniej ilości gazowego chlorowodoru, roztwór przesącza się i ochładza do temperatury pokoj owej, osad suszy się w próżni w temperaturze od pokojowej od 60°C uzyskując kryształy związków 2a, odpowiednio 2b.
Według korzystnego wariantu sposobu według wynalazku związek 2a wytwarza się stosując jako gorący wodny alkanol, gorący 85% wodny etanol. Kryształy związku 2a oddziela się przez odsączenie pod próżnią i przemycie niewielką ilością wodnego etanolu. Według korzystnego wariantu sposobu według wynalazku związek 2b wytwarza się stosując jako gorący wodny alkanol, gorący 95% wodny izopropanol. Kryształy związku 2b oddziela się przez odsączenie pod próżnią i przemycie niewielką ilością wodnego izopropanolu. Wytworzone w ten sposób kryształy związków 2a i 2b suszy się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od temperatury pokojowej do 60°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, szczególnie korzystnie w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 13,33 Pa (0,1 mm Hg), w ciągu 24 godzin, bez wymiernych strat zawartości wody. Zawartość wody mierzy się zwykłymi technikami na przykład metodą Karla Fischera.
Alternatywnie, związki 2a i 2b można również wytworzyć przez rozpuszczenie form bezwodnych związków 1a i 1b w postaci chlorowodorków, w gorącym zawierającym wodę etanolu, korzystnie w 85% etanolu (odpowiednio w gorącym, zawierającym wodę izopropanolu, korzystnie w 95% izopropanolu) i pozostawienie roztworu do ochłodzenia do temperatury pokojowej; wydzielone z ochłodzonego roztworu kryształy związku 2a (odpowiednio 2b) odsącza się pod próżnią, po czym przemywa i suszy tak jak to opisano powyżej.
Związki 2a i 2b można również wytworzyć przez rozpuszczenie odpowiadających związków 1a i 1b w postaci wolnych zasad, w bezwodnym, gorącym rozpuszczalniku alkoholowym, korzystnie w bezwodnym etanolu (odpowiednio bezwodnym izopropanolu) i dodanie do przesączonego roztworu 37% wodnego roztworu kwasu solnego. Z oziębionego roztworu kryształy
172 890 związku 2a (lub 2b) oddziela się przez odsączenie pod próżnią, po czym przemywa się je i suszy tak jak to opisano powyżej.
Według jeszcze innego wariantu te same związki można również wytworzyć przez pozostawienie związków 1 a lub 1b w wilgotnej atmosferze, na przykład w wilgotnym powietrzu, lub azocie, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od pokojowej do 40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Proces absorpcji wody może wymagać różnych okresów czasu, przede wszystkim w zależności od wielkości kryształów wyjściowych związków i od wilgotności względnej, Porces jest zakończony, gdy nie obserwuje się już dalszego wzrostu masy. Zawartość wody można dogodnie oznaczać metodą Karla Fischera, przy czym dla związku 2a wynosi ona zwykle około 5,07%±0,5, a dla związku 2b około 4,70±0,5, które to wartości odpowiadają monohydratom. Związki 1a i 1b używane jako materiał wyjściowy w postaci wolnych zasad do wytwarzania związków 2a i 2b, można dogodnie wytwarzać sposobem podanym odpowiednio w przykładach 16 i 14 europejskiego opisu patentowego EP 309423.
Związki 2a i 2b są nowymi krystalicznymi formami monowodzianów związków 1a i 1b. Wykazują one różne własności fizykochemiczne i występują w dokładnie zbadanych strukturach chemicznych i krystalicznych, W związkach 2a i 2b cząsteczki wody są ściśle związane z siatką krystaliczną, a stosunek ilości cząsteczek związku aktywnego do ilości cząsteczek wody wynosi 1.
Związki 2a i 2b można scharakteryzować różnymi metodami analitycznymi takimi jak analiza elementarna, scanningowa kolorymetria, różnicowa (DSC), analiza termograwimetryczna (TGA), spektroskopia w podczerwieni (IR), dyfrakcja promieni X na proszku i dyfrakcja promieni X na pojedynczym krysztale.
Scanningowa Kolorymetria Różnicowa (DSC).
Scanningową kolorymetrię różnicową (DSC) wykonano stosując układ Mettler TA 3000 wyposażony w procesor TC 10A i komorę DSC 20. W standardowym tyglu z korundu odważono 3,5 mg związku i tygiel zamknięto karbowaną pokrywką, w której znajdowały się trzy małe otwory.
Związek 2a.
Próbkę ogrzewano w strumieniu azotu przepływającego z szybkością 40 ml/minutę począwszy od temperatury 30°C do osiągnięcia temperatury 320°C, przy czym tempo wzrostu temperatury wynosiło 10°C/minutę. Związek 2a wykazywał pik endotermiczny spowodowany desorpcją wody krystalizacyjnej w temperaturze 110-160°C, a następnie pik egzotermiczny związany ze zmianą układu krystalicznego. Na koniec związek stopił się w temperaturze 295°C.
Związek 2b.
Ogrzewanie kryształów związku 2b w strumieniu azotu 40 ml/minutę począwszy od 30°C do osiągnięcia końcowej temperatury 270°C z szybkością 10°C/niinutę prowadzi do desorpcji wody krystalizacyjnej w zakresie pomiędzy 70°C a 160°C (nieobecna w termogramie formy bezwodnej) przy czym największy pik występuje przy temperaturze 150°C; obecność piku endotermicznego świadczy o desorpcji (patrz rysunek 1). Na koniec związek stopił się przy temperaturze 245°C.
Analiza Termograwimetryczna (TGA). Analizę termograwimetryczną (TGA wykonano stosując Układ Mettlera TA 3000 wyposażony w procesor TC 10-A, piec Tg 50 i wagę M3. W standardowym tyglu z korundu odważono 10 mg badanego związku.
Związek 2a.
Ogrzewanie prowadzono w strumieniu azotu 200 ml/minutę, począwszy od temperatury 25°C do temperatury końcowej 295°C z szybkością 10°C./minutę. Związek 2a wykazywał utratę masy pozostającą w zgodności z pikiem związanym z desorpcją wody krystalizacyjnej i wynoszącą 5,2%, która to wartość jest bardzo zbliżona do wartości 5,07% odpowiadającej teoretycznie monowodzianowi.
Związek 2b.
Ogrzewanie prowadzono w strumieniu azotu 200 ml na minutę, poczynając od 25°C do temperatury końcowej 255°C z szybkością 10°C/minutę. Związek 2b wykazywał utratę masy pozostającą w zgodności z pikiem związanym z desorpcją wody, wody krystalizacyjnej i wynoszącą 4,62%, która to wartość jest bardzo zbliżona do wartości 4,70% odpowiadającej teoretycznie monowodzianowi.
172 890
Spektroskopia w podczerwieni.
Widma w podczerwieni związków 1a, 1b, 2a i 2b rejestrowano na spektrofotometrze do podczerwieni firmy Perkin-Elmer Typ 298. Związki analizowano w stanie stałym w postaci zawiesin w nujolu.
W widmie w podczerwieni związku 2a występuje silne pasmo przy 3400 cm’1 charakterystyczne dla drgań rozciągających grup hydroksylowych wody. Pasmo to nie występuje w odpowiednim widmie związku 1a. Wyraźne są również inne różnice z w kształtach i względnej intensywności pików przy 2600,1430-1390,1350,1240,1170,1110,1050,1000-900 i 850-750 cm’. Świadczą one o tym, że związki 1a i 2a są różnymi postaciami krystalicznymi tej samej substancji (patrz rysunek 2).
W widmie w podczerwieni związku 2b występuje silne pasmo przy 3500 cm4 charakterystyczne dla drgań rozciągających grup hydroksylowych wody. Pasmo to w odpowiednim widmie związku 1b jest prawie niezauważalne . Wyraźne są również inne różnice w kształtach i względnej intensywności pików przy 2600-2500, 1680, 1630, 1480, 1400-1350, 1300-1200, 1160-1100,. 1060, 1030, 950-900 i około 750 cm4. Świadczą one o tym, że związki 1b i 2b są różnymi postaciami krystalicznymi tej samej substancji (patrz rysunek 3).
Rentgenogram dyfrakcyjny proszkowy.
Analizę przeprowadzono przy użyciu dyfraktometru Philips PW 1800/10 wyposażonego w komputer Digital Microvax 2000 z zainstalowanym programem Philips APD 17,0.
Poniżej przedstawiamy zestawienie ważniejszych parametrów, oraz główne dane dyfraktometru:
goniometr
- zakres skaningu: 2° 5 γ 2 Ό
- dokładność: 0,0016 2 Ό
- szybkość skaningu: 0,02°/sekundę
- rodzaj skaningu: ciągły
- czas analizy: 40 minut szczeliny
- szczeliny solera
- szczeliny automatycznej dywergencji (ADS)
- szczelina odbierająca: 0,3 mm
- szczelina detektora: 0,8 mm promienie X
- typ lampy: Cu (zbieżność w ognisku liniowym - long fine focus)
- długość fali (λ): Κλΐ=1,54060 A Κλ2= 1,54439 A generator
- wysokie napięcie: 40 kV
- prąd lampy: 20 mA
- stabilizacja kV i mA : 0,0005% na % zmian w sieci ogólnie
- długość naświetlanej próbki: 10 mm
- monochromator: kryształ grafitowy
- detektor proporcjonalny
- stała czasu: 2
W tabelach I i II przedstawiono odpowiednio dla związków la i 2b najbardziej znaczące parametry głównych pików, to znaczy kąty ugięcia (stopnie), wartości odstępów między płaszczyznami (D), absolutne (pik/liczba) i względne (Mml intensywności. Znaczące różnice pomiędzy związkami la i 2a są szczególnie wyraźne jeśli porównać piki związane z kątami ugięcia 6, 13 i 17,6-20 stopni dla związku 1a i 8 15, 16,8, 21 26,1 i 26,3 stopnie dla związku 2a, jak to pokazano na rysunku 4.
172 890
Tabela 1 związek 1a
| Pik nr | Kąt (stop.) | Odl. D (kąt.) | Pik (zlicz.) | I/Imax (%) |
| -! | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 6.6425 | 13.2961 | 2440. | 51.26 |
| 2 | 7.0300 | 12.5641 | 23. | 0.48 |
| 3 | 11.3150 | 7.8138 | 98. | 2.06 |
| 4 | 13.2800 | 6.6617 | 4761. | 100.00 |
| 5 | 15.0550 | 5.8801 | 31. | 0,66 |
| 6 | 16.5550 | 5.3505 | 388. | 8,15 |
| 7 | 16.9550 | 5.2252 | 76. | 1.59 |
| 8 | 17.6150 | 5.0309 | 1037. | 21.78 |
| 9 | 18.3100 | 4.8414 | 376. | 7.91 |
| 10 | 18.7525 | 4.7282 | 1576. | 33.10 |
| 11 | 19.3500 | 4.5835 | 1892. | 39.74 |
| 12 | 19.6425 | 4.5159 | 234. | 4.92 |
| 13 | 19.9525 | 4.4464 | 102. | 2.14 |
| 14 | 20.4825 | 4.3326 | 467. | 9.80 |
| 15 | 21.5450 | 4.1212 | 380. | 7.99 |
| 16 | 21.9850 | 4.0397 | 471. | 9.89 |
| 17 | 22.7725 | 3.9018 | 751. | 15.77 |
| 18 | 23.1850 | 3.8333 | 207. | 4.36 |
| 19 | 23.6150 | 3.7645 | 480. | 10.07 |
| 20 | 24.8125 | 3.5854 | 292. | 6.14 |
| 21 | 25.3800 | 3.5065 | 222. | 4.66 |
| 22 | 25.7275 | 3.4599 | 219. | 4.60 |
| 23 | 26.2050 | 3.3980 | 713. | 14.97 |
| 24 | 26.7125 | 3.3346 | 790. | 16.58 |
| 25 | 26.9050 | 3.3111 | 369. | 7.74 |
| 26 | 27.4925 | 3.2417 | 188. | 3.94 |
| 27 | 27.8325 | 3.2029 | 250. | 5.24 |
| 28 | 28.1550 | 3.1669 | 353. | 7.42 |
| 29 | 28.7925 | 3.0982 | 144. | 3.02 |
| 30 | 29.2775 | 3.0480 | 299. | 6.29 |
| 31 | 29.4950 | 3.0260 | 306. | 6.43 |
| 32 | 30.1225 | 2.9644 | 121. | 2.54 |
| 33 | 31.1900 | 2.8653 | 102. | 2.14 |
| 34 | 31.6225 | 2.8271 | 266. | 5.58 |
| 35 | 31.9350 | 2.8002 | 346. | 7.27 |
| 36 | 32.3500 | 2.7652 | 219. | 4.60 |
| 37 | 33.1125 | 2.7032 | 317. | 6.65 |
| 38 | 33.5750 | 2.6670 | 590. | 12.40 |
| 39 | 34.4900 | 2.5983 | 353. | 7.42 |
| 40 | 35.0025 | 2.5615 | 506. | 10.63 |
| 41 | 35.7225 | 2.5115 | 303. | 6.36 |
| 42 | 36.8525 | 2.4370 | 204. | 4.30 |
| 43 | 37.1650 | 2.4172 | 310. | 6.51 |
| 44 | 38,0900 | 2.3606 | 228. | 4.79 |
| 45 | 39.2350 | 2.2943 | 144. | 3.02 |
| 46 | 39.7675 | 2.2648 | 159. | 3.33 |
| 47 | 40.5000 | 2.2255 | 172. | 3.60 |
| 48 | 41.2575 | 2.1864 | 166. | 3.50 |
| 49 | 42.4050 | 2.1299 | 121. | 2.54 |
| 50 | 43.1425 | 2.0952 | 151. | 3.18 |
172 890 cd tabeli 1
| l | 2 | -3 | 4 | 5 |
| 51 | 44.6975 | 2.0258 | 237. | 4.98 |
| 52 | 45.1750 | 2.0055 | 121. | 2.54 |
| 53 | 46.5625 | 1.9489 | 117. | 2.45 |
| 54 | 47.6750 | 1.9060 | 202. | 4.24 |
| 55 | 48.3575 | 1.8807 | 259. | 5.44 |
| 56 | 49.4600 | 1.8413 | 177. | 3.73 |
| Tabela 2 | ||||
| związek 2a | ||||
| Pik nr | Kąt (stop.) | Odl. D (kąt.) | Pik (zlicz.) | I/Imax (%) |
| 1 | 2 | i | 4 | 5 |
| 1 | 7,6775 | 11,5058 | 40 | 1,88 |
| 2 | 8,2700 | 10,6828 | 1505 | 41,46 |
| 3 | 10,2450 | 8,6274 | 36 | 1,71 |
| 4 | 11,1675 | 7,9167 | 76 | 3,59 |
| 5 | 13,0450 | 6,7812 | 751 | 35,63 |
| 6 | 13,9225 | 6,3557 | 106 | 5,04 |
| 7 | 14,1635 | 6,2485 | 164 | 7,78 |
| 8 | 14,9850 | 5,9074 | 1018 | 48,30 |
| 9 | 15,9525 | 5,5512 | 190 | 9,04 |
| 10 | 16,0700 | 5,5109 | 231 | 10,97 |
| 11 | 16,8750 | 5,2498 | 2107 | 100,00 |
| 12 | 19,1650 | 4,6273 | 392 | 18,61 |
| 13 | 19,2575 | 4,6053 | 388 | 18,42 |
| 14 | 19,9475 | 4,4475 | 310 | 14,70 |
| 15 | 20,8125 | 4,2646 | 1998 | 94,84 |
| 16 | 22,0550 | 4,0271 | 306 | 14,54 |
| 17 | 22,2300 | 3,9958 | 335 | 15,90 |
| 18 | 22,5475 | 3,9402 | 454 | 21,53 |
| 19 | 23,0250 | 3,8596 | 35 | 1,65 |
| 20 | 23,7750 | 3,7795 | 67 | 3,19 |
| 21 | 24,3300 | 3,6554 | 400 | 18,99 |
| 22 | 25,7500 | 3,4570 | 207 | 9,84 |
| 23 | 26,1500 | 3,4050 | 15,05 | 71,46 |
| 24 | 26,3450 | 3,3802 | 20,98 | 99,56 |
| 25 | 27,2225 | 3,2732 | 655 | 31,11 |
| 26 | 27,4725 | 3,2440 | 1089 | 51,69 |
| 27 | 29,5325 | 3,0223 | 74 | 3,51 |
| 28 | 29,9775 | 2,9784 | 234 | 11,11 |
| 29 | 30,1725 | 2,9596 | 324 | 15,38 |
| 30 | 30,5650 | 2,9225 | 190 | 9,04 |
| 31 | 31,4925 | 2,8385 | 650 | 30,86 |
| 32 | 32,3725 | 2,7633 | 380 | 18,05 |
| 33 | 32,5925 | 2,7452 | 462 | 21,94 |
| 34 | 32,9925 | 2,7128 | 128 | 6,06 |
| 35 | 33,5200 | 2,6713 | 146 | 6,95 |
| 36 | 33,9450 | 2,6388 | 412 | 19,56 |
| 37 | 34,8125 | 2,5750 | 784 | 37,21 |
| 38 | 36,3250 | 2,4712 | 182 | 8,65 |
| 39 | 36,7950 | 2,4407 | 210 | 9,98 |
| 40 | 37,1375 | 2,4190 | 306 | 14,54 |
| 41 | 38,5925 | 2,3310 | 900 | 42,72 |
172 890 cd tabeli 2
| 1 | -2- | -3 | 4 | -5- |
| 42 | 39,0700 | 2,3036 | 161 | 7,66 |
| 43 | 40,1000 | 2,2468 | 193 | 9,17 |
| 44 | 40,6450 | 2,2179 | 458 | 21,74 |
| 45 | 42,5125 | 2,1247 | 121 | 5,74 |
| 46 | 43,2675 | 2,0894 | 90 | 4,28 |
| 47 | 45,2500 | 2,0023 | 177 | 8,40 |
| 48 | 46,3590 | 1,9556 | 114 | 5,4 3 |
| 49 | 47,1150 | 1,9273 | 324 | 15,38 |
| 50 | 47,9125 | 1,8971 | 146 | 6,95 |
| 51 | 48,9800 | 1,8582 | 299 | 14,21 |
| 52 | 49,9000 | 1,8261 | 210 | 9,98 |
Proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny również świadczy o odmienności postaci krystalicznych związków 1b i 2b.
Dyfrakcja promieni X na pojedynczym krysztale .
Analizę przeprowadzono na pryzmatycznym krysztale związku 2a o wymiarach 0,41 x 0,23 x 0,08 mm. Używano czterokołowy dyfraktometr Philips PW 1100 wyposażony w grafitowy monochromator. Do zmierzenie parametrów siatki wykorzystano 48 refleksów (2<0<25°) stosując standardowy program Phips LAT. Inne ważne parametry doświadczenia były następujące: -rodzaj skaningu ω-2 ύ, szybkość skaningu 0,05 S4, szerokość skaningu 2,0°, zakres 2-22°, trzy standardowe refleksy co 180 minut, średnia zmiana intensywności 1,5% max 2,6%. 4201 niezależnych danych [-11 < 11; 12 < k < 12; 1 < 14), max (sin ύ/λ = 0,53A4];
2085 pojedynczych refleksów, 1186 z I > 3(I). Strukturę oznaczono metodą bezpośrednią MULTAN 80, XANADU). Rysunki wykonano za pomocą ORTEPII.
Analizowany związek (wzór C16H20N4O2 · HC1 · H2O, m.m. - 354,84) ma jednoskośną komórkę elementarną P2j/c, a=11,668A, b=11,714A, c=13,672A, λ=90°, β=114,83°, γ=90°. Cząsteczka wody w strukturze związku 2a zajmuje ściśle określone miejsce w sieci krystalicznej; jest połączona wiązaniami wodorowymi z niepodstawionym atomem azotu pierścienia benzimidazolowego. Ponadto ta sama cząsteczka wody jest połączona z dwoma jonami chlorkowymi należącymi do dwóch innych cząsteczek substancji aktywnej.
Związek 2b charakteryzują następujące dane: Wzór C16H4N4O2 · HCl · H2O, m.m. - 382,9; z izopropanolu igły o wymiarach 0,11 x 0,1 x 0,55 mm, jednoskośne, grupa przestrzenna P2i/C, a=13,869(2),b=16,449(2),c=8,550(1)A, β=97,64(1)°, V=1933,1(5)A3 Z=4,dcalc=1,316g/cm3.
Cyfry w nawiasach oznaczają standardowe odchylenia dla ostatniej cyfry. Gęstość kryształu oznaczano przy użyciu mieszaniny rozpuszczalników - czterochlorku węgla i benzenu; wynosiła ona 1,313 g/cm3.
Badania pochłaniania i desorpcji wilgoci.
Badania izoterm sorpcji przeprowadzono w higrostacie.
Atmosferę w higrostacie, a zatem w otoczeniu próbek związków la (1b) i 2a (2b) kondycjonowano za pomocą nasyconych roztworów odpowiednich soli:LiCl roztwór nasycony 11,3% wilg.wzgl./25°C 11,2% wilg.wzgl./37°C; Mg(NO)3) roztw.nas. 52,8% wilg.wzgl./25°C 49,2% wilg.wzgl./37°C; NaCl roztw.nas. 75,3% wilg.wzgl./25°C 74,8% wilg.wzgl./37°C; KNO3 roztw.nas. 93,7% wilg.wzgl./25°C 90,0% wilg.wzgl./37°C.
Na końcu doświadczenia, po zakończeniu histerezy, to znaczy cyklu adsorpcji - desorpcji wilgoci, związek analizowano metodami TLC i HPLC na obecność produktów rozkładu, metodą DSC badano stan fizyczny i metodą TGA na zawartość wody.
Jak przedstawiono w tabeli III, związek 2ajest trwały podczas przechowywania w różnych warunkach temperatury i względnej wilgotności (RH), w przeciwieństwie do związku 1 a, który wykazuje wyraźną tendencję do pochłaniania wilgoci.
Tabela ΙΠ
| Związek la | Związek 2a | |||
| Czas | Wilgotność względna | Wilgotność względna | ||
| 75% | 94% | 75% | 94% | |
| Temperatura pokojowa | ||||
| 2h | 0,68 | 1,28 | 5,46 | 5,49 |
| 4h | 0,74 | 1,92 | 5,43 | 5,53 |
| 6h | 0,78 | 2,41 | 5,37 | 5,51 |
| 1 dzień | 1,25 | 5,33 | 5,41 | 5,49 |
| 4 dni | 2,54 | 5,39 | 5,42 | 5,44 |
| 8 dni | 3,50 | 5,39 | 5,36 | 5,48 |
| 20 dni | 4,59 | 5,40 | 5,41 | 5,49 |
| 40 dni | 4,95 | 5,42 | - | - |
| 37°C | ||||
| 2h | 0,34 | 1,93 | 5,80 | 5,49 |
| 4h | 0,39 | 3,41 | 5,75 | 5,47 |
| 6h | 0,59 | 4,68 | 5,79 | 5,53 |
| 1 dzień | 1,95 | 5,04 | 5,75 | 5,50 |
| 5 dni | 5,09 | 5,06 | 5,80 | 5,49 |
| 9 dni | 5,13 | 5,06 | 5,76 | 5,48 |
| 15 dni | 5,13 | 5,04 | 5,80 | 5,48 |
W konsekwencji, związek 2a można przechowywać w normalnych warunkach, bez podejmowania starań o zabezpieczenie przed dostępem wilgoci. Zachowanie się tytułowego związku 2a podczas przechowywania w normalnych warunkach różni się od zachowania związku la, który w tych samych warunkach może wykazywać różną zawartość w zależności od zawartości wody. Higroskopijność może również wpływać na zawartość substancji czynnej w tabletkach bezpośrednio po ich wytworzeniu. Jest faktem, że podczas procesu wytwarzania substancja czynna preparatu narażona na kontakt z normalnym otoczeniem może pochłaniać wilgoć.
Jak widać w tabeli IV, zawartość wody w związku la zwiększa się w porównaniu ze związkiem 2a, który wykazuje stałą zawartość wody podczas procesów mieszania (a) i tabletkowania (b).
Tabela IV
| Zawartość | wilgoci (*) | związek | la | związek | 2a |
| Początek | 0, 62 | % | 4,90 | % | |
| Pośrednia | (a) | 0, 66 | % | 4,90 | % |
| Końcowa | (b) | 1,02 | % | 4,90 | % |
| (*) wyrażona jako procent masy | związku | la |
Zawartość substancji czynnej w poszczególnych tabletkach jest zatem bardziej przewidywalna i powtarzalna, gdy stosuje się związek 2a zamiast związku la.
Jak przedstawiono w tabeli V, na zawartość wody w związku 2a nie mają wpływu zastosowane warunki, nawet warunki końcowej suchości (11 RH, 37°C). Stabilność fizyczna jest więc podstawową zaletą związku 2a; jego zawartość jest stała w szerokim zakresie zmian
172 890 warunków, a jego przechowywanie i praca z nim nie przedstawiają żadnych trudności w przeciwieństwie do związku 1a.
Tabela V
| W 37°C | Związek 2a 11,2% RH (wilg.wzgl.) |
| 0 | 5,26 ( a) |
| 2 h | 5,32 |
| 4 h | 5,31 |
| 6 h | 5,31 |
| 21 dni | 5,29 |
a) zawartość wody wyrażona jest jako % masy związku 1a.
Związek 2b jest trwały w podczas przechowywania w różnych temperaturach i przy różnych wilgotnościach względnych (RH) jak to przedstawiono w tabeli VI, w przeciwieństwie do związku 1b, który wykazuje wyraźną skłonność do pochłaniania wilgoci.
Tabela VI
| Zw | iązek 1b | Zw | iązek 2b | |
| Czas | Wilgotność | względna | Wilgotnoś | ć względna |
| 49,2% | 74,8% | 49,2% | 74,8% | |
| 37 ° C | ||||
| 0° | 1. 13 | 1, 13 | 5,00 | 5,00 |
| 2 h | 2,18 | 4,99 | 5,03 | 5,05 |
| 4 h | 2,58 | 4,93 | 5,04 | 5,05 |
| 6 h | 3,01 | 4,97 | 5,00 | 5,07 |
| 1 dzień | 4,07 | 4,90 | 5,00 | 5,07 |
| 4 dni | 4,81 | 4,92 | 5,04 | 5,07 |
| 10 dni | 4,82 | 4,85 | 4,95 | 4,97 |
| 30 dni | 4,81 | 4,81 | 5,02 | 5,00 |
W konsekwencji, związek 2b można przechowywać w normalnych warunkach, bez podejmowania starań o zabezpieczenie przed dostępem wilgoci. Zachowywanie się tytułowego związku 2a podczas przechowywania w normalnych warunkach różni się od zachowania związku 1b, który w tych samych warunkach może wykazywać różną zawartość w zależności od zawartości wody.
172 890
Jak przedstawiono w tabeli VII, na zawartość wody w związku 2b nie mają wpływu zastosowane warunki, nawet warunki końcowej suchości (11 RH, 37°C). Stabilność fizyczna jest więc podstawową zaletą związku 2b; jego zawartość jest stała w szerokim zakresie zmian warunków, a jego przechowywanie i praca z nim nie przedstawiają żadnych trudności w przeciwieństwie do związku 1b.
Tabela VII
| W 37 ® C | Związek 2b 11,2 % RH (w |
| 0 | 5,02 a) |
| 1 h | 5,00 |
| 2 h | 4,85 |
| 4 h | 4,80 |
| 6 h | 4,70 |
| 6 dni | 4,70 |
a) Zawartość wody wyrażona w % masy związku 1b.
Badania nad mieleniem i jednolitością zawartości.
Mielenie przeprowadzano przy użyciu młynka FRITSCH Pilverisette 14 Rotor Speed Mill wyposażonego w kołowe sito ze stali nierdzewnej z trapezoidealnymi otworami o wymiarach 0,080 mm. Próbki przepuszczano prze młynek dwukrotnie przy szybkości obrotów silnika wynoszącej 20000 obrotów na minutę. Próbkę badano metodami TLC i HPLC na obecność produktów rozkładu, metodą DSC badano stan fizyczny, metodą TGA oznaczano zawartość wody, a rozmieszczenie cząstek pod względem wielkości za pomocą Mercury Instrusion Porosimetry. Po zmieleniu ze związków wytwarzano kapsułki i tabletki o bardzo niskich dawkach (0,5 mg) stosując odpowiednio metody bezpośredniego zmieszania i prasowania.
Gotowe formy dawkowania w postaci stałej badano pod względem równomierności rozprowadzenia substancji czynnej otaczając zawartość związku w co najmniej 10 pojedynczych kapsułkach lub tabletkach. Aby można było zaakceptować preparat, współczynnik zmienności musi być niższy niż 15%.
Niespodziewanie, związek 2a wykazuje lepszą odporność na mielenie niż związek 1a. Procentowa zawartość produktów rozkładu po zmieleniu związków 1 a i 2a przy szybkości silnika 20000 obrotów na minutę, wynosi odpowiednio 0,65%-0,0%. Równocześnie, jak wykazuje analiza 'Mercury Porosimetry, zmniejszenie wielkości cząstek będące drugim istotnym parametrem świadczącym o skuteczności mielenie, jest tego samego rzędu dla obu związków.
Wyższa stabilność związku 2a podczas procesu mielenia stanowi bardzo istotną zaletę w porównaniu ze związkiem la, ponieważ w preparatach końcowych można uzyskać wyższą zawartość aktywnego związku, a także nie obserwuje się pojawienia się znaczących ilości produktów rozkładu.
Związek 2b wykazuje identyczną jak związek 1b trwałość podczas mielenia, w którym uzyskuje się podobną skuteczność; jak wykazuje analiza 'Mercury Porosimetry', zmniejszenie
172 890 wielkości cząstek, które jest istotnym parametrem śwadczącym o skuteczności mielenia, jest tego samego rzędu dla obu związków.
Wyższa fizyczna stabilność związku 2b podczas mielenia (związek 1b przechodzi od zawartości wilgoci 0,87% do 2,32%, podczas gdy związek 2b pozostaje z niezmienioną zawartościa 4,8%- stanowi istotną zaletę w porównaniu ze związkiem 1b, ponieważ w preparatach końcowych można uzyskać wyższą zawartość aktywnego związku i unika się występowania znaczących ilości wilgoci.
Związki 2a i 2b wykazują lepszą stabilność w tabletkach i kapsułkach w porównaniu ze związkami la i 1b podczas dłuższych okresów przechowywania w zróżnicowanych warunkach (jak to przedstawiono dla 2a w tabelach VIII, IX i X-. Stabilność substancji czynnej w tych końcowych preparatach możnamierzyć w przyspieszonych testach stabilności lub w normalnych testach długoterminowych. W przyspieszonych testach stabilności powyższe kompozycje farmaceutyczne poddawane są w określonym okresie czasu działaniu wysokich temperatur w warunkach różnych wilgotności względnych. Testy takie uważa się za odpowiadające badaniom stabilności preparatu w normalnych warunkach. W normalnych, długoterminowych badaniach stabilności preparaty końcowe przechowywane są w zwykłych warunkach, w temperaturze otoczenia, przy różnych wilgotnościach względnych. Zarówno w przyspieszonych badaniach stabilności jak i w normalnych, długoterminowych, związki 2a i 2b wykazują lepszą stabilność niż związki 1a i 1b.
Tabela VIII
Przyspieszone badania stabilności
| Związek la | Związek 2a | |
| % rozkładu | % rozkładu | |
| 1 miesiąc /55°C (*) | 2,0% | 0,5% |
| 3 miesiące /55°C | 3,2% | 1,6% |
| (*) według H.Leven | Berger Pharm. Act. | Helv. 50 (1975) 88- |
-Si jest to równoważne przechowywaniu w ciągu 2 lat w temperaturze pokojowej.
Tabletki i kapsułki są pakowane w blistry PVC/PVDC z folią aluminiową.
172 890
Tabela IX
Przyspieszone badania stabilności
Związek la j Związek 2a % rozkładu J % rozkładu miesiące/40°C - 75% RH (*) 0,8% 0,5%
S miesięcy/40°C - 75% Rh 1,7% j 1.0% (*) według ”Giidelines for stab/ility studies for Human
Drugs and Biologics (1987) (USA/FDA) jest to równoważne przechowywaniu w ciągu 2 lat w temperaturze pokoj owej.
Tabletki i kapsułki są pakowane w blistry PVC/PVDC z folią aluminiową.
Tabela X
Długoterminowe badania stabilności (czas rzeczywisty)
| Związek la % rozkładu | Związek 2a % rozkładu | |
| 3 miesiące/40°C | 0, 6% | 0, 4% |
| 6 miesięcy/30°C - 70% RH | 0,5% | 0,1% |
| 6 miesięcy/40°C | 1,1% | 0, 6% |
Tabletki i kapsułki są pakowane w blistry PVC/PVDC z folią aluminiową.
W związku z powyższymi wynikami związki 2a i 2b można pakować z zastosowaniem zwykłych materiałów, bez konieczności stosowania błon, lub innych materiałów specjalnych, które miałyby chronić przed niepożądanymi zmianami, produkty higroskopijne lub o mniejszej trwałości.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w kompozycjach farmaceutycznych jako składnik czynny w połączeniu z nośnikami i zarobkami. Szczególnie korzystne są kompozycje do stosowania układowego, zwłaszcza do podawania doustnego. Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się znanymi, powszechnie stosowanymi metodami przez zmieszanie, granulowanie tabletkowanie i powlekanie. I tak na przykład kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego można wytworzyć przez zmieszanie związku 2a lub 2b z jednym lub z większą ilością stałych nośników i ewentualne granulowanie uzyskanej mieszaniny oraz obróbkę
172 890 przez dodanie dalszych zaróbek w celu wytworzenia tabletek, lub rdzeni do powlekania powłokami. Odpowiednimi nośnikami są zwłaszcza rozcieńczalniki takie jak laktoza, mannitol, sorbitol i/lub, w razie potrzeby, fosforan dwuwapniowy, ponad to wilgotne substancje wiążące, takie jak skrobia zbożowa, skrobia kukurydziana, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon i/lub, w razie potrzeby, środki rozpraszające takie jak kwas alginowy, lub ałginian sodowy, skrobie, pochodne celulozy, poliwinylopirolidon.
Ponadto, jako zarobki stosuje się środki poślizgowe i smarujące takie, jak koloidalny kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.
Do powlekania tabletek stosuje się specjalne powłoki; w przypadku powłok odpornych na soki żołądkowe stosuje się stężone roztwory cukru, które mogą ewentualnie zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakieru w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub wodnych, roztwory odpowiednich związków celulozy takich jak ftalan acetylocelulozowy lub kopolimery kwasu akrylowego lub metakrylowego. Można również dodawać inne składniki takie, jak na przykład substancje smakowe i barwniki.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą również występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych. Kapsułki te mogą zawierać związek 2a odpowiednio związek 2b, zmieszany z rozcieńczalnikiem takim jak laktoza, celuloza, fosforan wapnia, środki poślizgowe i smarujące takie jak talk lub stearynian magnezu i/lub środki rozpraszające takie, jak skrobia, pochodne celulozy, polimery. W miękkich kapsułkach związek 2a (lub 2b) zmieszany jest z odpowiednimi ciekłymi zaróbkami takimi jak olej arachidowy, olej parafinowy, glikol polietylenowy lub glikol propylenowy, roztwory uwodornionych pochodnych skrobi.
Kompozycje farmaceutyczne do stosowania doodbytniczego mają formy czopków zawierających związek 2a (2b) z powszechnie stosowanymi podłożami do czopków, takimi jak masło kakaowe, lub inne glicerydy.
Korzystnie, kompozycje mają postać jednostek dawkowych, przy czym każda jednostka dawkowa dobrana jest w ten sposób, że zawiera pojedynczą dawkę składnika czynnego. Dogodnie, każda jednostka dawkowa zawiera od 0,1 do 20 mg, a korzystnie od 0,2 do 15 mg powyższego składnika.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, nie ograniczając jednak jego zakresu.
Przykład I. Monowodzian chlorowodorku endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso-1H - benzi mi dazolo-1 -karboksairndu (zwitek 2a).
Podczas ogrzewania i mieszania rozpuszcza się endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamid (48 g, 0,178 mola) w 85% wodnym etanolu (400 ml). Następnie do klarownego, przesączonego roztworu wprowadza się przez bełkotkę gazowy chlorowodór, aż do osiągnięcia kwasowego odczynu. Mieszaninę pozostawia się na 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym odsącza wydzielony biały krystaliczny osad, przemywa go 85% wodnym etanolem (50 ml) i suszy w próżni w temperaturze 40°C w ciągu 24 godzin. Otrzymuje się 43,5 g tytułowego związku.
H2O (K.F.) Znaleziono: % 5,04 Obliczono: % 5,08
Analiza:
Znaleziono % C 54,10 H 6,50 N 155, 74 Cl 9,95
C16H20N4O2· H2O· HCl
Obliczono % C 54,16 H 6,53 N 15,79 Cl 9,99
Przykład II. (związek 2a). Chlorowodorek endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamid (100 g, 0,3 mola) rozpuszczono podczas łagodnego ogrzewania w roztworze 95% etanolu (740 ml) i wody (87 ml). Po odsączeniu, klarowny roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch dni. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto 85% etanolem (50 ml) i suszono w próżni w temperaturze 40°C w ciągu dwóch dni. Otrzymano 65,5 g tytułowego związku.
H2O (K.F.) Znaleziono: % 4,99 Obliczono: % 5,08
Analiza:
Znaleziono % C 54,21 H 6,48 N 15,83 Cl 9,95
C16H20N4O2· H2O· HCl
Obliczono % C 54,16 H 6,53 N 15,79 Cl 9,99
Przykład III. (związek 2a).
Endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazo lo-1-karboksamid (5 g, 0,0166 mola) rozpuszczono w bezwodnym etanolu (40 ml) podczas łagodnego ogrzewania. Do przesączonego, gorącego roztworu dodano wolno roztwór 37% kwasu solnego (3 ml) i wody (4 ml). Roztwór pozostawiono na dwa dni w temperaturze pokojowej, po czym wydzielone kryształy odsączono, przemyto wodnym 85% etanolem (5 ml) i suszono pod próżnią w ciągu 24 godzin w temperaturze 40°C. Otrzymano 3,6 g tytułowego związku.
H2O (K.F.) Znaleziono: % 5,00 Obliczono: % 5,08
Analiza:
Znaleziono % C 544,20 H 6,50 N 15,70 Cl 10,02
C16H20N4O2· H2O· HCl
Obliczono % C 54,16 H 6,53 N 155,79 Cl 9,99
Przykład IV. Monowodzian chlorowodorku endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo8-azabicyklo[3.2.1 .]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimid:z.olo- 1-karboksamidu (związek 2b).
Endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1.]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benz imidazolo-1-karboksamid w postaci zasady (10 g, 30,4 mmola) rozpuszczono w wodnym roztworze 95% izopropanolu (80 ml) podczas łagodnego ogrzewania i mieszania. Po przesączeniu roztworu wprowadzono przez bełkotkę gazowy chlorowodór aż do uzyskania kwaśnego odczynu. Po odstaniu, z roztworu wykrystalizował żądany związek w postaci monowodzianu chlorowodorku. Odsączono go, przemyto wilgotnym izopropanolem i suszono pod próżnią w temperaturze 40°C w ciągu 24 godzin. Uzyskano 10,5 g produktu o temperaturze topnienia 244-245°C, KF 4,68%.
Analiza:
Znaleziono % C 56,10 H 7,04 N 14,51
CUH24N4O2· HCl-H2O
Obliczono % C 56,46 H 7,11 N 14,63
Przykład V. (związek 2b). Chlorowodorek endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8azabicyklo[3.2.1 ,]okt-3-ylo)-2-okso-1.H-benzimidazolo-1-karboksamidu rozpuszczono w roztworze izopropanolu (15 ml) i wody (0,5 ml) podczas ogrzewania. Gorący roztwór przesączono i pozostawiono do samorzutnego ochłodzenia. Po wydzieleniu żądanego związku odsączono go, przemyto wilgotnym izopropanolem i suszono w próżni w ciągu 24 godzin w temperaturze 40°C w ciągu 24 godzin w temperaturze 40°C w ciągu 24 godzin. Uzyskano 2,85 g produktu o temperaturze topnienia 241-243°C, KF 4,75%
Analiza:
Znaleziono % C 56,20 H 7,13 N 14,56
C18H24N4O2· HC1-H2O
Obliczono % C 54,46 H 7,11 N 14,63
Przykład VI. (związek 2b). Endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 .]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamiid (240 g,0,73 mola) rozpuszczono podczas mieszania i ogrzewania w izopropanolu (2360 ml). Roztwór przesączono i dodano do niego 37% wodny roztwór kwasu solnego (125 ml). Po odstaniu wytrącił się żądany produkt, który odsączono, przemyto 95% wodnym izopropanolem i wysuszono w próżni w temperaturze 40°C w ciągu 24 godzin. Uzyskano 260 g związku o temperaturze topnienia 243-245°C, KF 4,7%.
Analiza:
Znaleziono % C 55,97 H 7,00 N 14,54
C18H24N4O2· HCl-H2O
Obliczono % C 56,41 H 7,11 N 14,63.
172 890
Rysunek 1 związek lb związek 2b
172 890
172 890
Liczba falowa (cm ) Liczba falowa (cm
Rysunek 3 A = związek lb
172 890
A = związek la
Rysunek A
172 890
WZÓR 1
ZWIĄZEK 1a = R=H ZWIĄZEK 1b :
ZWIĄZEK 2a: R = H ZWIĄZEK 2b·· R = (LH
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Krystaliczne postacie monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo-)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i endo-3-etylo-2,3 dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu o wzorach odpowiednio 2a i 2b.
- 2. Sposób wytwarzania krystalicznych postaci monowodzianów chlorowodorków endo2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu lub endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso1H-benzimidazolo-1-karboksamidu o wzorach odpowiednio 2a lub 2b, znamienny tym, że endo-2,3-dihydro-N((8-metylo-8-Ez;abicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamid lub odpowiednio endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3ylo)-2-okso-1H - benzimidazolo-1-karboksamid rozpuszcza się w gorącym uwodnionym rozpuszczalniku i po dodaniu gazowego chlorowodoru, roztwór przesącza się i ochładza do temperatury pokojowej, osad suszy się w próżni w temperaturze od pokojowej do 60°C uzyskując kryształy związku 2a, odpowiednio 2b.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 2a jako uwodniony rozpuszczalnik stosuje się wodny 85% etanol.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 2b jako uwodniony rozpuszczalnik stosuje się wodny 95% izopropanol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920720A IT1254562B (it) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Forma cristallina dell'endo-3-etil-2,3-diidro-n-(8-metil-8-azabiciclo (3.2.1) ott-3-il)- 2-oxo-1h-benzimidazolo-1-carbossamide cloridrato |
| ITMI920723A IT1254565B (it) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Forma cristallina dell'endo-2,3-diidro-n-(8 metil-8-azabiciclo-(3.2.1) ott-3-il)-2-oxo-1h-benzimidazolo-1-carbossamide cloridrato |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL298263A1 PL298263A1 (en) | 1994-01-10 |
| PL172890B1 true PL172890B1 (pl) | 1997-12-31 |
Family
ID=26330860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93298263A PL172890B1 (pl) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | K rystaliczne postacie monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8- azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2--okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i endo-3-etylo-2,3- dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i sposób wytwarzania krystalicz-nych postaci monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicy- klo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu lub endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1 H-benzimida- zolo-1 -karboksamidu PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468758A (pl) |
| EP (1) | EP0567767B1 (pl) |
| JP (1) | JP3279707B2 (pl) |
| AT (1) | ATE169016T1 (pl) |
| AU (1) | AU654082B2 (pl) |
| BR (1) | BR1100564A (pl) |
| CA (1) | CA2092510C (pl) |
| CZ (1) | CZ286590B6 (pl) |
| DE (1) | DE69319955T2 (pl) |
| DK (1) | DK0567767T3 (pl) |
| ES (1) | ES2118846T3 (pl) |
| FI (1) | FI113472B (pl) |
| HR (1) | HRP930479B1 (pl) |
| HU (2) | HU211075B (pl) |
| IL (1) | IL105143A (pl) |
| MX (1) | MX9301668A (pl) |
| NO (1) | NO300975B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ247234A (pl) |
| PH (1) | PH30413A (pl) |
| PL (1) | PL172890B1 (pl) |
| RU (1) | RU2125054C1 (pl) |
| SG (1) | SG43225A1 (pl) |
| SI (1) | SI9300150B (pl) |
| SK (1) | SK280555B6 (pl) |
| TW (1) | TW385310B (pl) |
| UA (1) | UA37179C2 (pl) |
| UY (2) | UY25938A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0785487B1 (en) | 1996-01-17 | 2003-11-26 | Ricoh Company, Ltd | Fixing apparatus for an image forming apparatus |
| JPH1039679A (ja) * | 1996-05-24 | 1998-02-13 | Ricoh Co Ltd | 定着装置 |
| PE20001420A1 (es) | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
| US8697722B2 (en) * | 2007-11-02 | 2014-04-15 | Sri International | Nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| RU2560729C2 (ru) | 2010-01-11 | 2015-08-20 | АСТРАЕА ТЕРАПЕУТИКС, ЭлЭлСи | Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4136189A (en) * | 1975-09-16 | 1979-01-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 2-(5-nitro-furfurylidene)-amino-benzimidoles and fungicidal compositions containing the same |
| IT1231413B (it) * | 1987-09-23 | 1991-12-04 | Angeli Inst Spa | Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht |
| US5223511A (en) * | 1987-09-23 | 1993-06-29 | Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. | Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists |
| GB9121835D0 (en) * | 1991-10-15 | 1991-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| EP0554794B1 (en) * | 1992-02-04 | 1998-07-29 | Eisai Co., Ltd. | Aminobenzoic acid derivatives |
-
1993
- 1993-03-11 PH PH45858A patent/PH30413A/en unknown
- 1993-03-19 AT AT93104564T patent/ATE169016T1/de active
- 1993-03-19 CZ CZ1993443A patent/CZ286590B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-19 SG SG1996005867A patent/SG43225A1/en unknown
- 1993-03-19 ES ES93104564T patent/ES2118846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 DK DK93104564T patent/DK0567767T3/da active
- 1993-03-19 EP EP93104564A patent/EP0567767B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 DE DE69319955T patent/DE69319955T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-22 SK SK226-93A patent/SK280555B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-23 HR HRMI92A000723A patent/HRP930479B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 TW TW082102205A patent/TW385310B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 NZ NZ247234A patent/NZ247234A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 AU AU35413/93A patent/AU654082B2/en not_active Ceased
- 1993-03-24 IL IL10514393A patent/IL105143A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 JP JP06649293A patent/JP3279707B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 MX MX9301668A patent/MX9301668A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 HU HU9300868A patent/HU211075B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 CA CA002092510A patent/CA2092510C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 PL PL93298263A patent/PL172890B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 FI FI931329A patent/FI113472B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 RU RU93004710A patent/RU2125054C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 NO NO931112A patent/NO300975B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-26 SI SI9300150A patent/SI9300150B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 UA UA93002686A patent/UA37179C2/uk unknown
-
1994
- 1994-06-22 US US08/264,104 patent/US5468758A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00677P patent/HU211131A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100564-5A patent/BR1100564A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-01-17 UY UY25938A patent/UY25938A1/es unknown
- 2000-01-17 UY UY25939A patent/UY25939A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5017103B2 (ja) | 薬剤共結晶組成物および関連した使用方法 | |
| JP7644027B2 (ja) | Ｂｔｋ阻害剤の結晶形態 | |
| ES2562843T3 (es) | Forma IV de clorhidrato de ivabradina | |
| JPH04266824A (ja) | 医薬品 | |
| EP3183253B1 (en) | Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid | |
| PT1541146E (pt) | Solvato de hemitartarato de zolpidem | |
| IL298421A (en) | New crystal structures of vilanterol tripentate and processes for their preparation | |
| US7186863B2 (en) | Sertraline compositions | |
| AU2020216925B2 (en) | Sulcardine salts | |
| EP1615923A1 (en) | Risperidone monohydrochloride | |
| PL172890B1 (pl) | K rystaliczne postacie monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8- azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2--okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i endo-3-etylo-2,3- dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu i sposób wytwarzania krystalicz-nych postaci monowodzianów chlorowodorków endo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicy- klo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1H-benzimidazolo-1-karboksamidu lub endo-3-etylo-2,3-dihydro-N-(8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-ylo)-2-okso-1 H-benzimida- zolo-1 -karboksamidu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| ES2651689T3 (es) | Forma salina de alfa-6-mPEG6-O-hidroxicodona sólida como antagonista opioide y usos de la misma | |
| AU753527B2 (en) | Form VI 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-(beta-L- ribofuranosyl)-1H-benzimidazole | |
| HUP0001878A2 (hu) | (R)-3-(N,N-diciklobutil-amino)-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-5-karboxamid-hidrogén tartarát, eljárás előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR102858471B1 (ko) | Lta4h 저해제의 결정질 형태 | |
| EP1163241A1 (en) | Zolpidem salts | |
| KR100256148B1 (ko) | 결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 | |
| HK1010719B (en) | Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl-8-azabicyclo (3.2.1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamide hydrochloride monohydrate and of endo-3-ethyl-2,3-dihydro-n-(8-methyl-8-azabicyclo (3.2.1) oct-3-yl)-2-oxo-1 h-benzimidazole-1-carboxamide hydrochloride monohydrate as 5-ht antagonists | |
| AU2007219157A1 (en) | Crystal form of besipirdine chlorhydrate, process preparation and use thereof | |
| HK1032060B (en) | Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-beta-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120325 |