PL173037B1 - Sposób wytwarzania 5-chloroksindolu i sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasu chloronitrobenzenooctowego - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 5-chloroksindolu o wzorze 1, znamienny tym, ze w pierwszym etapie chloronitrobenzen o wzorze 2 za po- moca estru alkilowego kwasu chlorooctowe- go o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe C -C 7 -alkilowa, rozgaleziona albo nierozgaleziona, w obecnosci zasady prze- prowadza sie w ester alkilowy kwasu chloro- nitrobenzenooctowego o ogólnym wzorze 4, w którym R ma podane znaczenie, który w drugim etapie poddaje sie uwodornieniu katalitycznie za pomoca wodoru do odpo- wiedniej aminy o ogólnym wzorze 5, w któ- rym R ma podane znaczenie, i te nastepnie w trzecim etapie w obecnosci kwasu cyklizuje sie do produktu koncowego o wzorze 1. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 5-chloroksindolu o wzorze 1 z zastosowaniem chloronitrobenzenu jako substancji wyjściowej. 5-chloroksindol jest ważnym półproduktem do wytwarzania leków jak na przykład do wytwarzania ^^podstawionych

2-okskindoli (opis patentowy US nr 4 721 712).

Dotychczas znanych jest kilka sposobów wytwarzania 5-chloroksindolu.

Na przykład opis patentowy US nr 4 761 485 opisuje sposób wytwarzania 5-chloroksindolu

- ni------nnln- C n, U 1 ~ - n Z n. J η 1 . - η , - X, n 4- η η n 2 2 ,,.,.2/^.,-,,.-.2 Uł,.-, , . i-_____ — 2 ~ 2 - n-. , . C n l, 1 η η n 2 ~~ J - 1 z zasiusuwaiiiew 5-chluruindoiu jako substancji wyjściowej. nzy tym najpierw j-unoronwl za pomocą perbromku bromku pirydyny przeprowadza się w 3,3-dibromo-5-chloroksindol, który następnie za pomocą katalitycznego uwodornienia za pomocą palladu na węglu przeprowadza się w 5-chloroksindol.

Wada tego sposobu polega na tym, że substancja wyjściowa (5-chloroindol) jest trudno dostępna i że 5-chloroksindol otrzymuje się ze złą wydajnością.

Dalej opis patentowy US 4 730 004 opisuje sposób wytwarzania 5-chloroksindolu z zastosowaniem 5-chloroizatyny jako substancji wyjściowej, przy czym tę najpierw za pomocą wodzianu hydrazyny przeprowadza się w 5-chloro-3-hydrazono-2-oksoindol, który następnie za pomocą etanolami sodu przereagowuje się do 5-chloroksindolu.

Również ten sposób ma tę wadę, że substancja wyjściowa 5-chloroizatyna jest trudno dostępna i że żądany produkt otrzymuje się ze złą wydajnością.

Zadaniem wynalazku było oddanie do dyspozycji ekonomicznego i prostego sposobu wytwarzania 5-chloroksindolu, przy czym produkt otrzymuje się z dobrą wydajnością.

Zadanie to rozwiązuje według wynalazku nowy sposób.

Według wynalazku proces wytwarzania 5-chloroksindolu o wzorze 1 przeprowadza się w ten sposób, że w pierwszym etapie chloronitrobenzen o wzorze 2 za pomocą estru alkilowego kwasu chlorooctowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupę Ci-C7-alkilową, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną, w obecności zasady przeprowadza się w ester alkilowy kwasu chloronitrobenzenooctowego o ogólnym wzorze 4, w którym R ma podane znaczenie, ten w drugim etapie poddaje się uwodornieniu katalitycznie za pomocą wodoru do odpowiedniej aminy o ogólnym wzorze 5, w którym R ma podane znaczenie, i tę następnie w trzecim etapie cyklizuje się do produktu końcowego o wzorze 1 w obecności kwasu.

Pierwszy etap przeprowadza się za pomocą chloronitrobenzenu o wzorze 2 i estru C1-C7 alkilowego kwasu chlorooctowego o ogólnym wzorze 3.

Jako celowe przykłady estrów Ci-C7-alkilowych kwasu chlorooctowego stosuje się takie, w których C1-C7 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, trzeciorzędową butylową albo trzeciorzędową pentylową.

Korzystnie C1-C7 oznacza grupę etylową.

Korzystnie stosuje się ester Ci-C7-alkilowy kwasu chlorooctowego w nadmiarze w odniesieniu do chloronitrobenzenu, korzystnie w ilości od 1,3 do 1,7 moli w odniesieniu do 1 mola chloronitrobenzenu.

Jako rozpuszczalniki tych obydwóch reagentów można stosować niebiegunowe rozpuszczalniki jak na przykład toluen, eter dietylowy, tetrahydrofuran albo trzeciorzędowy butylometyloeter. Korzystnie stosuje się toluen.

Pierwszy etap przeprowadza się w obecności zasady. Jako zasadę można stosować na przykład amidki metali alkalicznych albo wodorotlenki metali alkalicznych. Jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się na przykład amidek sodowy albo amidek potasowy.

Celowo stosuje się jako zasadę amidek metalu alkalicznego w ciekłym amoniaku, korzystnie amidek sodowy, który w szczególności tworzony jest in situ z odpowiedniego elementarnego metalu w ciekłym amoniaku, ewentualnie w obecności katalizatora.

W 'szczególnie korzystnej postaci wykonania pierwszego etapu stosuje się utworzony in situ amidek metalu alkalicznego w obecności alkoholu o ogólnym wzorze 6, w którym R ma podane znaczenie. Jako celowe przykłady tych alkoholi stosuje się te, w których R oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, trzeciorzędowy butyl albo trzeciorzędowy pentyl, korzystnie trzeciorzędowy butyl.

Korzystnie stosuje się alkohol i amidek metalu alkalicznego równomolowo.

Celowo reakcję w pierwszym etapie przeprowadza się w temperaturze od -30 do -40°C.

Po zwykłym czasie reakcji wynoszącym 0,1 do 2 h można przez dodanie chlorku amonu w sposób znany specjaliście wyodrębnić ester alkilowy kwasu chloronitrobenzenooctowego o wzorze 4.

173 037

Drugi etap, uwodornienia estru alkilowego kwasu chloronitrobenzenooctowego (wzór 4) do odpowiedniej aminy (wzór 5) przeprowadza się katalitycznie za pomocą wodoru.

Talro» f\r-ro .-i <-o1 o ·-» 4-u-> /-* ,-* 4·1λ·»1,-..

j ur\.v Β.αιαιιζχΛ<.νι j uyv mu/Hia οιυ^υνναν Aataitz.atuij' iiivl<xiu dZAacfiCUlCgD, metalu szlachetnego albo katalizatory Raney'a, ewentualnie naniesione na odpowiedni materiał podłożowy. Na przykład jako katalizatory uwodornienia można stosować nikiel Raney'a albo platynę na węglu. Celowo jako katalizator uwodornienia stosuje się platynę na węglu, w szczególności 0,5 do 5% wagowych platyny na węglu. Katalizatory uwodornienia można stosować w ilości 0,1 do 20% wagowych, korzystnie 5 do 10% wagowych, w odniesieniu do estru alkilowego kwasu chloronitrobenzenooctowego. Uwodornienie przeprowadza się celowo pod zwiększonym ciśnieniem H2, korzystnie pod ciśnieniem 5-10⁵ - W-10⁵ Pa.

Drugi etap celowo przeprowadza się w apolarnym rozpuszczalniku, jak np. toluen, albo w polarnym rozpuszczalniku, jak na przykład w alkoholach albo w estrach. Jako estry można stosować na przykład ester metylowy kwasu octowego albo ester etylowy kwasu octowego. Jako alkohole można stosować na przykład metanol, etanol albo propanol. Korzystnie stosuje się etanol. Reakcję przeprowadza się celowo w drugim etapie w temperaturze 0 do 55°C, korzystnie 10 do 20°C.

Po zwykłym czasie reakcji wynoszącym 1do 20 h można aminę (wzór 5) albo wyodrębnić metodami znanymi specjaliście albo po oddzieleniu katalizatora zastosować bezpośrednio do trzeciego etapu. Korzystnie stosuje się aminę, bez wyodrębniania, bezpośrednio do trzeciego etapu.

W trzecim etapie aminę o ogólnym wzorze 5 w obecności kwasu cyklizuje się do 5-chloroksindolu (wzór 1).

Jako kwasy można na przykład stosować kwas tolueno-4-sulfonowy, kwas metanosulfonowy albo ich hydraty. Korzystnie stosuje się kwas tolueno-4-sulfonowy albo jego hydraty. Celowo stosuje się kwas w ilości od 0,0005 do 0,1 moli, korzystnie 0,05 do 0,1 moli, na mol aminy.

Jako rozpuszczalniki dla trzeciego etapu można stosować takie same jak te, które są opisane dla drugiego etapu.

Reakcję w trzecim etapie przeprowadza się celowo w temperaturze 50°C do temperatury orosienia, korzystnie od temperatury 70°C do temperatury orosienia rozpuszczalnika.

Po zwykłym czasie reakcji wynoszącym 1 do 20 h można wyodrębnić 5-chloroksindol metodami znanymi specjaliście z dobrą wydajnością.

P r z y k ł a d. Wytwarzanie 5-chloroksindolu.

(a) Wytwarzanie estru, etylowego kwasu chloronitrobenzenooctowego (pierwszy etap).

250 ml NH3 skroplono do wysuszonej i wypłukanej argonem kolby (temperatura kriomatu

-40°C). Dodano mały kawałeczek sodu — niebieski roztwór. Po dodaniu 250 mg nonawodzianu azotanu żelaza (III) roztwór się odbarwił. W ciągu 15 minut dodano 5,75 g (250 mmoli) sodu w małych kawałkach. Następnie mieszano w ciągu 10 minut. Potem wkroplono 18,53 g (250 mmoli) tert.-butanolu, rozpuszczonego w 3 ml toluenu, w ciągu 15 minut i mieszano 35 minut — szara suspensja. Zaraz potem wkroplono mieszaninę 15,76 g (100 mmoli) 4-chloronitrobenzenu i 18,38 g (150 mmoli) estru etylowego kwasu chlorooctowego, rozpuszczonego w 20 ml toluenu, w ciągu 15 minut (mieszanina reakcyjna stała się niebieska). Po dodaniu mieszano dalej w ciągu godziny, potem dodano ostrożnie 26,75 g (500 mmoli) stałego chlorku amonu. Następnie usunięto chłodnicę z suchym lodem i suspencję ogrzewano w ciągu około 30 minut do temperatury 10°C (usuwanie NH3). W ciągu 20 minut wkroplono następnie 200 ml toluenu (temperatura kriomatu: 10°C). Po 30 minutach przefiltrowano mieszaninę reakcyjną przez nuczę filtra ze spiekanego szkła G 3 (z celitem). Przesącz zatężono na Rotavap w temperaturze 35°C i pod ciśnieniem 2,5 · 10³ Pa i suszono w wysokiej próżni około 30 minut.

Otrzymano 27,14 g produktu, zawartość (HPLC) : 78,8%, co odpowiada wydajności 87,8% w odniesieniu do zastosowanej substancji wydzielonej.

(b) Wytwarzanie estru etylowego kwasu chloronitrobenzenoamidooctowego.

26,73 g produktu surowego z etapu 1 rozpuszczono w 135 ml etanolu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 1,0 g Pt/C przepłukano autoklaw trzy razy za pomocą H2 i potem

173 037 naprasowano 5 · 10⁵ Pa H2 i w ciągu 7,5 godzin mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie odsączono mieszaninę reakcyjną i pozostałość na filtrze przemyto za pomocą 25 ml etanolu.

Tak otrzymany roztwór pofiltracyjny poddano bezpośrednio dalszej przeróbce (trzeci etap).

(c) Wytwarzanie chloroksindolu.

Do roztworu pofiltracyjnego drugiego etapu dodano

1,90 g (10 mmoli) monohydratu kwasu tolueno-4-sulfonowego. Następnie ogrzewano 30 minut pod chłodnicą zwrotną. W ciągu 4,5 godzin oddestylowano potem całkowicie 125 ml etanolu, po czym powstała suspensja. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i przesączono. Pozostałość filtracyjną przemyto za pomocą ogółem 60 ml etanolu (porcje 3 x 20 ml) i następnie suszono w ciągu 12 godzin w temperaturze 35°C i pod ciśnieniem 4 • 10³ Pa. Otrzymano 12,07 g różowo-fioletowej substancji stałej jako produkt, zawartość (HPLC) : 94,3%, co odpowiada wydajności 67,9% w odniesieniu do zastosowanego chloronitrobenzenu (pierwszy etap).

Claims (14)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 5-chloroksindolu o wzorze 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie chloronitrobenzen o wzorze 2 za pomocą estru alkilowego kwasu chlorooctowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupę C1-C7-alkilową, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną, w obecności zasady przeprowadza się w ester alkilowy kwasu chloronitrobenzenooctowego o ogólnym wzorze 4, w którym R ma podane znaczenie, który w drugim etapie poddaje się uwodornieniu katalitycznie za pomocą wodoru do odpowiedniej aminy o ogólnym wzorze 5, w którym R ma podane znaczenie, i tę następnie w trzecim etapie w obecności kwasu cyklizuje się do produktu końcowego o wzorze 1.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako zasadę stosuje się amidek metalu alkalicznego w ciekłym amoniaku.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie stosuje się amidek metalu alkalicznego w obecności alkoholu o ogólnym wzorze 6, w którym R ma podane znaczenie.
4. 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako alkohole stosuje się trzeciorzędowy butanol, a jako amidek metalu alkalicznego amidek sodowy.
5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję w pierwszym etapie przeprowadza się w temperaturze od -30 do -40°C.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator uwodornienia w drugim etapie stosuje się platynę na węglu.
7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że uwodornienie w drugim etapie przeprowadza się pod ciśnieniem 5-10⁵ Pa-10-10⁵ Pa i w temperaturze 0 do 55°C.
8. 8. Sposób według zastrz.-l , znamienny tym , ee jako kwas w treccirn etapie stosujesi e kwas Sklueno-4-sulfonowy, kwas meSanosulfonowy albo ich hydraty.
9. 9. Sposób według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że cyklizację w trzecim etapie przeprowadza się w temperaturze od 50°C do temperatury orosienia.
10. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się bez wyodrębniania aminy o wzorze 5.
11. 11. Sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasu chloronitrobenzenooctowego o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza grupę C1 ^-alkilową rozgałęzioną albo nierozgałęzioną znamienny tym, że chloronitrobenzen o wzorze 2 poddaje się reakcji z estrem alkilowym kwasu chlorooctowego o ogólnym wzorze 3, w którym R ma podane znaczenie, w obecności amidku metalu alkalicznego w ciekłym amoniaku.
12. 12. Sposób według z-astrz. 11, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności alkoholu o ogólnym' wzorze 6, w którym R ma podane znaczenie.
13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się trzeciorzędowy butanol, a jako amidek metalu alkalicznego stosuje się amidek sodowy.
14. 14. Sposób według zastrz. 11 albo 12 albo 13, znamienny tym, że reakcję przeprowadza w temperaturze od -30 do -40°C.