PL173677B1 - Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych - Google Patents
Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowychInfo
- Publication number
- PL173677B1 PL173677B1 PL93298195A PL29819593A PL173677B1 PL 173677 B1 PL173677 B1 PL 173677B1 PL 93298195 A PL93298195 A PL 93298195A PL 29819593 A PL29819593 A PL 29819593A PL 173677 B1 PL173677 B1 PL 173677B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridine
- carboxylic acid
- amino
- formula
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 3
- -1 sulphonamidocarbonyl-pyridine-2-carboxamides Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 5
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 description 3
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 description 3
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRMQBYJRBZKYGC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)sulfonylcarbamoyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 YRMQBYJRBZKYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCPKGKSZGKZEKL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[(2-chloro-5-methoxybenzoyl)amino]ethyl]phenyl]sulfonylcarbamoyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C=NC(=CC=2)C(O)=O)=C1 GCPKGKSZGKZEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=N1 QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 2
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CONFLANRPBHBBR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(benzenesulfonylcarbamoyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CONFLANRPBHBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVORIBDLFMEBU-UHFFFAOYSA-N 2-N-(2-aminoacetyl)-5-N-(benzenesulfonyl)pyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound NCC(=O)NC(=O)C1=NC=C(C=C1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WKVORIBDLFMEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTNQJHGPJUTHY-UHFFFAOYSA-N 2-N-(2-aminoacetyl)-5-N-[4-[2-[(2-cyclohexylacetyl)amino]ethyl]phenyl]sulfonylpyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound NCC(=O)NC(=O)C1=NC=C(C=C1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)CCNC(CC1CCCCC1)=O KVTNQJHGPJUTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTYZPDILKSIJS-UHFFFAOYSA-N 2-N-(2-aminoacetyl)-5-N-[4-[2-[(3,4-diethoxybenzoyl)amino]ethyl]phenyl]sulfonylpyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound NCC(=O)NC(=O)C1=NC=C(C=C1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)CCNC(C1=CC(=C(C=C1)OCC)OCC)=O BZTYZPDILKSIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHYODMWDBZESY-UHFFFAOYSA-N 2-N-(2-hydroxyethyl)-5-N-[4-(4-phenylbutanoylamino)phenyl]sulfonylpyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=NC=C(C=C1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)NC(CCCC1=CC=CC=C1)=O GRHYODMWDBZESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEUZRBJMGFCOF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide N-[4-[2-(hexanoylamino)ethyl]phenyl]sulfonylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NCC(N)=O.C1=CC(CCNC(=O)CCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CN=C1 XTEUZRBJMGFCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- TYCFZTDMCKVTEI-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-hydroxyethyl)-5-n-(4-methoxyphenyl)sulfonylpyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C(=O)NCCO)N=C1 TYCFZTDMCKVTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBNAIIWNCTUOO-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-hydroxyethyl)-5-n-[4-[2-(4-methylpentanoylamino)ethyl]phenyl]sulfonylpyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(CCNC(=O)CCC(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C(=O)NCCO)N=C1 VEBNAIIWNCTUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNRAPDCPJVZQS-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-hydroxyethyl)-5-n-[4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]sulfonylpyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCO)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LQNRAPDCPJVZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSGAZBBCCUZHW-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-methoxyethyl)-5-n-[4-[2-(4-methylpentanoylamino)ethyl]phenyl]sulfonylpyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCOC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCNC(=O)CCC(C)C)C=C1 MYSGAZBBCCUZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=CC=C1 WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGOJCHYYBKMRLL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RGOJCHYYBKMRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXCNNKUETLEVAO-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonylcarbamoyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VXCNNKUETLEVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBKZKJARJPCAE-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(2-hydroxyethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCO)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFBKZKJARJPCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRFGTPCOPLSQA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[(2-cyclohexylacetyl)amino]ethyl]phenyl]sulfonylcarbamoyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)CC1CCCCC1 ILRFGTPCOPLSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJARUKOMOGTHA-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 WDJARUKOMOGTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLFZLSYCLOILDZ-UHFFFAOYSA-N 5-n-(benzenesulfonyl)-2-n-(2-hydroxyethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCO)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LLFZLSYCLOILDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQDNMDJAWBISC-UHFFFAOYSA-N 5-n-(benzenesulfonyl)-2-n-(2-methoxyethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCOC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BJQDNMDJAWBISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJBYLXQRWDPVKG-UHFFFAOYSA-N 5-n-butylsulfonyl-2-n-(2-hydroxyethyl)pyridine-2,5-dicarboxamide Chemical compound CCCCS(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C(=O)NCCO)N=C1 IJBYLXQRWDPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUVXYDZFEATYIU-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(C(=O)O)=CC=C1)OCl Chemical compound COC1=C(C(C(=O)O)=CC=C1)OCl ZUVXYDZFEATYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105270 carbocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000902 glycyl radical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QLTAXQQUVOHYGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(4-butoxyphenyl)sulfonylcarbamoyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)N=C1 QLTAXQQUVOHYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMIXUMECJPSAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(4-methoxyphenyl)sulfonylcarbamoyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 DKMIXUMECJPSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUNKKXANRWVZEK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[4-(2-phenylethylcarbamoyl)phenyl]sulfonylcarbamoyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)C=C1 MUNKKXANRWVZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKIYFALPRISKW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[4-(4-phenylbutanoylamino)phenyl]sulfonylcarbamoyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VMKIYFALPRISKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFSHDSAXZCIMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-carbonochloridoylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=N1 QVFSHDSAXZCIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są amidy kwasów sulfonamido- i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych. Związki te mogą być stosowane w środkach leczniczych przeciwko schorzeniom zwłóknieniowym.
Związki hamujące enzymy hydroksylazę prolinową i lizynową powodują bardzo selektywne hamowanie biosyntezy kolagenu przez wywieranie wpływu na kolagenospecyficzne reakcje hydroksylowania. W wyniku tego przebiegu enzymy hydroksylaza prolinową lub lizynową powodują hydroksylowanie związanej proteinowo proliny lub lizyny.
Jeżeli reakcja ta zostanie zahamowania przez inhibitory, wówczas powstaje niesprawna, niedohydroksylowana cząsteczka kolagenu, którą mogą oddawać komórki tylko w nieznacznej ilości do przestrzeni pozakomórkowej. Niedohydroksylowany kolagen nie może poza tym zostać wbudowany do macierzy kolagenu i bardzo łatwo ulega proteolitycznemu rozłożeniu. Na skutek tego efektu zmniejsza się łącznie ilość kolagenu odkładanego pozakomórkowo.
Inhibitory hydroksylazy prolilowej są z tego względu odpowiednimi substancjami do leczenia schorzeń, w których odkładanie kolagenu przyczynia się decydująco do obrazu klinicznego choroby. Należą tu między innymi zwłóknienie płuc, wątroby i skóry (sklerodermia) oraz miażdżyca naczyń.
Wiadomo, że enzym hydroksylaza prolinową jest skutecznie hamowany przez kwas pirydyno-2,4- i 2,5-dikarboksylowy (K.Majamaa i inni, Eur. J.Biochem. 138 (9184) 239-245). Związki te w kulturze komórkowej są skuteczne jako inhibitory rzeczywiście tylko w bardzo wysokich stężeniach (Tschank G. i inni, Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
W opisie patentowym DE-A nr 34 32 094 opisano diestry kwasu pirydyno-2,4- i 2,5-dikarboksylowego o 1-6 atomach węgla w części alkiloestrowej jako środki lecznicze do hamowania hydroksylazy prolinowej i lizynowej.
Te nisko-alkilowe diestry wykazują jednak tę niedogodność, że zbyt szybko zostają w organizmie rozszczepione do kwasów i nie docierają do miejsca ich działania w komórce w dostatecznie wysokim stężeniu, a zatem są mniej odpowiednie do ewentualnego stosowania jako środki lecznicze.
W opisach patentowych DE-A nr 37 03 959, DE-A nr 37 03 962 i DE-A nr 37 03 963 przedstawione są w ogólnej postaci mieszane estry/amidy, wyżej alkilowe diestry i diamidy kwasu pirydyno-2,4 i 2,5-dikarboksylowego, które hamują skutecznie biosyntezę kolagenu w modelu zwierzęcym.
Obecnie powstało zadanie opracowania nowych związków o silniejszym działaniu przeciwzwłóknieniowym od znanych dotychczas związków.
Zadanie to rozwiązano przez otrzymanie amidów kwasów sulfonamido i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza R3 a B oznacza grupę X-Nr6r7, X oznacza pojedyncze wiązanie lub -CO- i R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru, R° oznacza atom wodoru lub kation N a+, r7 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyj ątkiem grupy -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, E oznacza wiązanie lub (Ci-C4)alkandiyl, W oznacza atomu wodoru lub rodnik fenylowy lub 2-naftylowy, E i/lub W, o ile nie oznaczają wiązania albo atom wodoru, są korzystnie ze swej strony podstawione przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu wodoru, chlorowca, trójfluorometylu, (Ci-C4)alkoksylu, grupy -0[CH2-]xCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-Cs)alkilokarbamoilu, grupy fenoksy, N-(C7-Cio)aralkilokarbamoilu, grupy (C7-Cio)aralkanoiloaminowej, (Ci-C6)alkamoiloamino(Ci-C2)alkilowej, (CiC4)alkoksy(Ci-Cs)alkiloaminokarbonylu, 2-chloro-5-metoksyfenylokarbonyloamino(Ci-C8)alkilu, fenylo-(Ci-C4)-alkanoiloamino-(Ci-C2)alkilu, cykloheksylo-(Ci-C4)alkanoiloa4
173 677 mino(Ci-C2)-alkilu, przy czym podstawniki zawierające fenyl lub 2-naftyl mogą być podstawione przy fenylu lub 2-naftylu przez 1 lub 2 jednakowe lub różne podstawniki z szeregu fluoru, chloru, trójfluorometylu, grupy metoksy lub -0-[CH2-]xCfH(2f+i-g)Fg, R4 oznacza wodór i R5 oznacza (Ci-C2)alkil, który jest podstawiony jedno- lub dwukrotnie grupą hydroksylową, karboksylową, (Ci-Ca)alkoksylową i (Ci-C4)alkoksykarbonylową, f oznacza 1 do 3, g oznacza 1 do 7 i x = 1.
Związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole mogą być stosowane do wytwarzania środka leczniczego przeciwko zwłóknieniowym schorzeniom, zwłaszcza wątroby lub mogą być stosowane jako środki lecznicze.
Wynalazek dotyczy szczególnie związków o wzorze 1, mających zastosowaniejako środki zatrzymujące proces zwłóknienia.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza pojedyncze wiązanie, otrzymuje się sposobem polegającym na tym, że (według schematu)
i) pochodne estru kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 5 albo pochodne kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 6 poddaje się reakcji z aminami o wzorze 7, albo ii) pochodne amidu kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 8 poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego o wzorze 4.
Schemat 1 objaśnia wytwarzanie związków o wzorze 1, w których X oznacza pojedyncze wiązanie.
5-Aminopirydyno-2-karboksylany o wzorze 3 poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego lub pochodnymi kwasu karboksylowego o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę hydroksylową albo grupę odszczepialną, która jest odłączalna nukleofilowo i oznacza zwłaszcza F, Cl, Br, J albo tosylan. Reakcje tę przeprowadza się w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym albo w mieszaninie rozpuszczalników, a należy wymienić zwłaszcza następujące rozpuszczalniki: dichlorometan, tetrachlorometan, octan butylu, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, 1,4-dioksan, acetonitryl, Ν,Ν-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, nitrometan i/albo pirydynę, ewentualnie z dodatkiem środka wiążącego kwas, jak amoniaku, trietyloaminy, tributyloaminy, w temperaturze 0° - 180°C, korzystnie 0° 80°C. Jeżeli Z oznacza grupę hydroksylową, wówczas w rachubę wchodzą metody kondensacji znane z chemii peptydów.
Związki o wzorze 1 wytwarza się również tak, że związki o wzorze 5 zmydla się do kwasów pirydyno-2-karboksylowych o wzorze 6 i te metodami znanymi z chemii peptydów poddaje się reakcji z odpowiednimi aminami o wzorze 7, albo tak, że związki o wzorze 5 poddaje się reakcji wprost z aminami o wzorze 7.
Wytwarzanie związków o wzorze 3 opisane jest przez N.Finch’a i innych, J. Med. Chem. (1978), tom 21, strona 1269 oraz przez Schneider© i Harris’a, J. Org. Chem. (1984), tom 49, 3683.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza wiązanie, Y oznacza SO2, R4 oznacza atom wodoru a R5 oznacza rodnik hydroksyalkilowy, rodnik alkoksyalkilowy albo ich pochodną, wytwarza się z odpowiednio podstawionych pochodnych kwasu sulfonowego o wzorze 4 i estrów metylowych 4-(lub 5)-aminopirydyno-2’-karboksylowego o wzorze 3 i następną aminolizę związków o wzorze 5 (schemat 1) odpowiednimi aminami.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza -CO-, a Y oznacza SO2, wytwarza się (według schematu 2) w ten sposób, że
i) pochodne kwasu pirydyno-2-karboksylowego lub odpowiednie estry o wzorze 13 poddaje się reakcji z aminami o wzorze 7 albo ii) pochodne kwasu pirydyno-5-karboksylowego o wzorze 14 poddaje się reakcji z pochodnymi sulfonamidowymi o wzorze 11, albo iii) pochodne amidu kwasu pirydyno-5-karboksylowego o wzorze 15 poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego o wzorze 4, przy czym związki o wzorach 14 lub 15 ze swej strony wytwarza się znanymi metodami ze związków o wzorze 9.
Schemat 2 objaśnia wytwarzanie związków o wzorze 1, w których X oznacza -CO-, a Y oznacza SO2.
Odpowiednio do CA: tom 68, 1968, 68840 h, z podstawionych kwasów pirydyno-2,5dikarboksylowych o wzorze 9 w warunkach estryfikacji można wytworzyć estry kwasu 5-kar173 677 boksy-pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 10. Odpowiednie warunki stanowią np. estryfikacja w metanolu w obecności kwasu siarkowego, przy czym czas reakcji dobiera się tak, żeby całkowita estryfikacja do produktu diestrowego zaszła tylko w podrzędnej ilości lub żeby móc oddzielić produkty diestrowe jako produkty uboczne.
Wytwarzenie związków o wzorze 13 przeprowadza się ze związków o wzorze 10 i pochodnych sulfonamidowych o wzorze 11 (Y=s02), przy czym może być korzystne aktywowanie obydwu reagentów przy użyciu odczynników pomocniczych (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, tom IX, rozdział 19, strony 636-637).
Jako odczynniki służące do aktywowania kwasu karboksylowego mogą znaleźć zastosowanie substancje znane specjaliście, jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chlorek piwaloilu albo pochodne estrów kwasu chloromrówkowego. Nie zawsze jest konieczne wyodrębnianie tych aktywnych pochodnych związków o wzorze 10. Przeważnie korzystne jest poddawanie ich po wytworzeniu in situ albo jako surowy produkt reakcji z pochodnymi sulfonamidowymi o wzorze 11.
Celowo postępuje się w ten sposób, że związki o wzorze 11 najpierw poddaje się reakcji z nieorganiczną albo organiczną zasadą, jak np. wodorotlenkiem, węglanem,· alkoholanem, wodorkiem, amidkiem sodu albo potasu, amoniakiem, trietyloaminą, tributyloaminą, pirydyną w temperaturze -20° - +150°C, korzystnie w temperaturze 0° - 80°C i otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12 albo jego aktywną odmianą. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, jak np. chlorku metylenu, metanolu, etanolu, acetonie, octanie etylu, toluenie, tetrahydrofuranie, acetonitrylu, N,N-dimetyloformamidzie, Ν,Ν-dimetyloacetamidzie, nitrometanie, dimetylosulfotlenku albo w mieszaninach tych rozpuszczalników. Alternatywnie można estry o wzorze 13 wytwarzać za pomocą zwykłych odczynników kondensujących, jak np. układu N,N’-dicykloheksykarbodiimid/4-N,N-dimetyloaminopirydyna.
Reakcja estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 13 z aminami HNR4R5 prowadzi do związków według wynalazku.
Alternatywnie w celu wytworzenia związków o wzorze 1 można związki o wzorze 13, w którym R oznacza niski alkil, zmydlić do pochodnych kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 13, w którym R oznacza atom wodoru, i te następnie sprzęgnąć z aminami HNR4R5 według zwykłych metod chemii peptydów otrzymując zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza Co, Y oznacza SO2, R4 oznacza atom wodoru, a r5 oznacza rodnik hydroksyalkilowy, rodnik alkoksyalkilowy albo ich pochodną, wytwarza się odpowiednio podstawionych sulfonamidów o wzorze 11 i kwasu 2-metoksykarbonylo-pirydyno-5-karboksylowego i przez następną aminolizę związków o wzorze 13, w którym R oznacza niski alkil, odpowiednimi aminami, schemat 2.
W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym NR4r5 oznacza rodnik glicylowy, związki o wzorze 5 i 13 (R oznacza niski alkil) zmydla się do pochodnych kwasu pirydyno-2karboksylowego o wzorach 6 i 13 (R oznacza atom wodoru) i te kondensuje z odpowiednimi pochodnymi glicyny. Wolne glicyloamidy, w których NR4r5 oznacza NH CH2 CO2H, otrzymuje się przez zmydlenie (glicyloestro)-amidów albo przez katalityczne uwodornienie glicylobenzyloestrów.
W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1 według schematów 1 i 2 stosuje się związki, w których R6 oznacza atom wodoru. Następnie korzystnie tworzy się sole, w których R6 oznacza dający się zastosować fizjologicznie kation Na®. Jako czynnik solotwórcze w rachubę wchodzą korzystnie N-alkiloaminy, (hydroksyalkilo)-aminy i (alkoksyalkilo)-aminy, jak np. 2-etanoloamina, 3-propanoloamina, 2-metoksyetyloamina, 2-etoksyetyloamina, i α,α,α-tris(hydroksymetylo)-metyloamina (=bufor Tris, Trometan) albo również zasadowe aminokwasy, jak np. histydyna, arginina i lizyna.
Związki według wynalazku o wzorze 1 wykazują cenne właściwości farmakologiczne, a zwłaszcza działanie przeciwzwłóknieniowe.
Działanie przeciwzwłóknieniowe można określić w modelu zwłóknienia wątroby indukowanego tetrachlorkiem węgla. W tym celu traktuje się szczury dwa razy w tygodniu za pomocą CCI4 (1 ml/kg) rozpuszczonego w oleju oliwkowym. Badaną substancję podaje się codziennie,
173 677 ewentualnie nawet dwa razy dziennie doustnie albo śródotrzewnowo, rozpuszczoną w odpowiednim tolerowanym rozpuszczalniku. Rozmiar zwłóknienia wątroby określa się histologicznie, a udział kolagenu w wątrobie analizuje się przez oznaczanie hydroksyproliny, jak to Jest opisane przez Kivirikko i innych (Anal, Biochem. 19, 249 f. (1967)).
Aktywność fibrogenezy można określać przez radioimmunologiczne oznaczenie fragmentów kolagenu i prokolagenopeptydów w surowicy. Związki według wynalazku są skuteczne w tym modelu w stężeniu 1-100 mg/kg.
Aktywność fibrogenezy można określić przez radioimmunologiczne oznaczenie N-krańcowego propeptydu kolagenu typ-III albo N- lub C-krańcowej domeny usieciowania poprzecznego kolagenu typ-IV (kolagen 7a lub typ-IV-kolagen NCj) w surowicy.
W tym celu zmierzono stężenia hydroksyproliny, prokolagenu-HI-peptydu, kolagenu 7s i typu-IV-kolagenu-NC w wątrobie
a) nie traktowanych szczurów (kontrola)
b) szczurów, którym podano tetrachlorek węgla (kontrola CCI4)
c) szczurów, którym najpierw podano CCI4, a następnie związek według wynalazku (ta metoda testowa opisana jest przez Rouiller'a C., experimental toxic injury of the liver; w The Liver, C.Rouiller, tom 2, 5, 335-476, Nowy Jork, Academic Press, 1964).
Związki o wzorze 1 mogą znaleźć zastosowanie jako środki lecznicze w postaci farmaceutycznych preparatów zawierających je ewentualnie razem z tolerowanymi nośnikami farmaceutycznymi. Związki te można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci farmaceutycznych preparatów, które zawierają te związki w mieszaninie z odpowiednim do podawania jelitowego, podskórnego albo pozajelitowego farmaceutycznym, organicznym albo nieorganicznym nośnikiem, jak np. wodą, gumą arabską, żelatyną, cukrem mlekowym, skrobią, stearynianem magnezu, talkiem, olejami roślinnymi, glikolami polialkilenowymi, wazeliną itd.
W tym celu można je podawać doustnie w dawkach 0,1-25 mg/kg/dzień, korzystnie 1-5 mg/kg/dzień, albo pozajelitowo w dawkach 0,01 - 5 mg/kg/dzień, korzystnie 0,01 - 2,5 mg/kg/dzień, zwłaszcza 0,5 -1,0 mg/kg/dzień. W ciężkich przypadkach dozowania można także zwiększyć. Jednak w wielu przypadkach wystarczają również mniejsze dawki. Dane te odnoszą się do dorosłego o ciężarze około 75 kg.
Związki według wynalazku mogą być stosowane do wytwarzania środków leczniczych używanych do leczenia i zapobiegania wymienionych wyżej zaburzeń przemiany materii.
Środki lecznicze zawierająjeden albo kilka związków według wynalazku o wzorze 1 i/albo ich fizjologicznie tolerowanych soli.
Środki lecznicze wytwarza się w zasadzie znanymi, łatwymi dla specjalisty sposobami. Jako środki lecznicze stosuje się zgodne z wynalazkiem farmakologicznie skuteczne związki (substancje czynne) albo jako takie, albo korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi lub nośnikami w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin albo roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi do około 95%, korzystnie 10-75%.
Odpowiednie substancje pomocnicze lub nośniki dla preparowania pożądanych środków leczniczych, obok rozpuszczalników, czynników żelotwórczych, podstaw czopków, substancji pomocniczych dla tabletek i innych nośników substancji czynnej, stanowią na przykład także przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, środki poprawiające smak, środki konserwujące, środki solubilizujące albo barwniki.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek.
Przykład I. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-metoksyfenylosulfonylo)-amino)karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Eter metylowy kwasu 5-chlorokarbonylo-pirydyno-2-k.arboksylowego
14,5 g (80 mmoli) estru metyloweyo kwasu 5-karboksy-pik/dyno-2-kioboksyloweyo w 200 ml bezwodnego toluenu zadaje się 6,48 ml chlorku tionylu i 2 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu. Przy mieszaniu ogrzewa się przez 3 godziny do temperatur- 70°C. Potem zatężk się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w 150 ml tetrahydrofuranu.
173 677
Ί
b) Ester metylowy kwasu 5-[(4-metoksyfenylosulfonylo)-amino-karbonylo]-pirydyno-2karboksylowego
Do 16,45 g (88 mmoli) amidku kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego w 200 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C 19,75 g (176 mmoli) tert-butanolanu potasu. Miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się roztwór z przykładu la) w temperaturze 0-5°C. Miesza się w ciągu 3 godzin przy ogrzaniu do temperatury pokojowej, dodaje 300 ml octanu etylu, ekstrahuje dwukrotnie wodnym roztworem NaHCO3, fazę wodną zakwasza się stężonym wodnym roztworem kwasu solnego, ekstrahuje 3 razy dichlorometanem, suszy, zatęża się, pozostałość krystalizuje z metanolu i otrzymuje się 9,9 g bezbarwnego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 197-199°C.
c) 2,1 g (6 mmoli) powyższego związku rozpuszcza się w 10 ml etanoloaminy i miesza przez 5 godzin w temperaturze 50°C. Do tego dodaje się 40 ml wody, zakwasza przy chłodzeniu lodem (5-10°C) stężonym HCl, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem wytrąconą stałą substancję i przemywają kilkakrotnie wodą. Otrzymuje się 1,96 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 221 - 223°C.
Przykład II. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[(4-metoksyfenylosulfonylo)-amino-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Kwas 5-[(4-metoksyfenylosulfonylo)-amino-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowy
3,0 g (8,6 mmoli) związku z przykładu Ib) rozpuszcza się w 100 ml metanolu i w temperaturze 0-5°C dodaje 17,2 ml (17,2 mmoli) IN NaOH. Miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadza w wodzie i w temperaturze 0-5°C dodaje 17,2 ml (17,2 mmoli) IN HCl, odsącza się stałą substancję pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywają kilkakrotnie wodą otrzymując 2,58 g powyższego związku o temperaturze topnienia 234-236°C.
b) Do 1,81 g (5,4 mmoli) powyższego związku w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C 1,8 g (5,94 mmoli) trietyloaminy, miesza się przez 2θ minut w tej temperaturze, potem wkrapla 0,71 g (5,94 mmoli) chlorku piwalolilu i miesza się przez 3 godziny w temperaturze 0°C. Potem dodaje się 0,75 g (5,98 mmoli) chlorowodorku estru metylowego glicyny, miesza przez 3 godziny w temperaturze 0°C, następnie pozostawia się do ogrzania do temperatury 20°C i przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodaje się 2 N HCl i ekstrahuje trzykrotnie dichlorometanem, suszy, zatęża, pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym przy użyciu układu octan etylu/metanol (4:1), odpowiednie frakcje zatęża się, przekrystalizowuje z eteru diizopropylowego i otrzymuje się 1,44 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 150 - 152°C.
Przykład III. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Ester metylowy kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
Związek wytwarza się analogicznie do przykładu Ib) z 3,46 g (22 mmoli) amidu kwasu benzenosulfonowego, 2,46 g (22 mmoli) tert-butanolanu potasu i 4,0 g (20 mmoli) estru metylowego kwasu 5-chlorokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowego. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się 1,6 g produktu o temperaturze topnienia 197 - 198°C.
b) Analogicznie do przykładu Ic) wytwarza się tytułowy związek z estru metylowego kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego i etanoloaminy jako bezbarwną, krystaliczną substancję o temperaturze topnienia 249 - 250°C.
Przykład IV. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[(4-fluorofenylosulfonylo)-amino]pirydyno-2-karboksylowego
a) Ester metylowy kwasu 5a[(4-fluo4ofenyloeulfonylo)-amino]-pirodyno-2-kar2okaylowego
3,8 g (25 mmoli) oatru mety lowago wwas u 5-smfnooiruOpny-2-kkrbokay-owago wezouszcza się w 75 ml bezwoduej pirydyn- i Dodaje w sposób porcjowany 5,8 g (30 mmoli) chlorku Uwase 4-fluorobeuzeuoselfouowego, przy czym temperatura roztworu reakcyjnego podnosi się 2o 35°C. Po upływie 1 godziny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozciera
173 677 z wodą, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 7,3 g produktu o temperaturze topnienia 183 - 185°C.
b) 3,1 g (10 mmoli) powy żsrego z^w^^ku urmeszcza się w 10 ml aminoatanolu i ogrzewg przez 1 godzinę przy temperaturze łaźoi wynoszącej 100°. Potem mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml wody, podczas chłodzenia zakwasza półstężonym wodnym roztworem kwasu solnego, wytrącony produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa go i suszy. W celu dalszego oczyszczenia ten surowy produkt rozpuszcza się w 25 Pi zimnego metanolu i zadaje wodą aż do rozpoczynającego się zmętnienia. Otrzymuje się 2,9 g bezbarwnego, krystalicznego związku tytułowego o temperaturze topnienia 144 - 146°C.
Przykład V. (2-Metokspetplo)-amid kwasu 5-[(4-fiuorofeoyiosulfonylo)-amino]-pir/dyNo^-karboksylowego
0,5 g (1,61 mmoli) estru metylowego kwasu 5-[(4-fiuorofenylosuifonylo)-amino]-pirydyoo-2-karboksyiowego (związek z przykładu IVa) miesza się w 5 ml 2-metoklpetploaminp w ciąge 3 godzin w temperaturze 70°C. Zatęża się, pozostałość rozpuszcza w wodzie, zakwasza stężonym HCl, odsącza stałą substancję pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywają, wodą i tak otrzymuje się 0,53 g tyłowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topoieoia 154°C.
Przykład VI. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[(4-fluorofenplolelfooplo)-ameoo]pirydyno^-karboksylowego
a) Kwas 5-[(4-fleorofenplolulfonplo)-amino]-pirpdpno-2-karboksplowp
1,6 g (5,16 mmoli) związku z przykładu IVa) wprowadza się podczas mieszania w temperaturze 20°C do 100 ml 1,5 N metanolowego roztworu NaOH i miesza się dalej przez 1 godzinę. Potem zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w 30 ml wody, zakwasza do pH 1 stężonym wodnym roztworem HCl. Otrzymuje się 1,5 g produktu o temperaturze topnienia 240°C (rozkład).
b) Do 1,5 g (5,07 mmoli) powyższego związku w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 20°C podczas mieszania 1,5 ml (10,7 mmoli) trietyloaminy. Po 30 minutach dodaje się w temperaturze 0°C 0,53 ml (5,4 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówkowego, miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C, dodaje 0,65 g (5 mmoli) chlorowodorku estru metylowego glicyny, miesza przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, pozostawia się dw osiągnięcia temperatury 20°C, zatęża pod zmniejszonym ciśoieoiem, do pozostałości dodaje się 50 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, ekstrahuje trzykrotnie dichlorometanem, suszy, zatęża i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym stosując octan etylu. Po zatężeniu odpowiedoich frakcji i krystalizacji z eteru dietylowego otrzymuje się tytułowy związek w ilości 0,77 g o temperaturze topoieoia 146 - 148°C.
Przykład VII. (2-Hpdroklpetplo)~amid kwasu 5-[(2,5-bis-(1,1,1-trifleoroetwksy)-fenyiwsulfonylo)-amino]-pirydyno-2-karboksylowegw
a) Ester metylowy kwasu 5-[(2,5-bis-(l,l,--teffluoroeroksy)ffenylosuffonylo)-amino]-pirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu IVa) z 0,5 g (3,3 mmoli) estru metylowego kwasu 4-aminopitpdpno-2-katboksplowego i 1,3 g (3,5 mmoli) chlotke kwasu 2,5-bis-( 1,1,1 -trifizoroetoksy)-benzenosulfonowego. Po potraktowaniu pozostałości z zatężenia wodą krystalizuje 1,3 g produktu o temperaturze topnienia 158 - 160°C.
b) Tutyłowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu IVb) z 0,4 g (0,82 mmola) powyższego związku i 5 ml aminoetanolu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym zatęża się odpowiednie frakcje i pozostałość doprowadza do krystalizacji eterem dietylowym. Wydajność: 0,38 g, temperatura Topnienia: 165 - 167°C.
Przykład VIH. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4(n-butokspfenplosulfonplo)-amino)-karbonyio]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Amid kwasu 4-n-butokspbenzenolulfonowego
Do 1 g chlorku kwasu 4-n-butoklpbenzenosulfonowego wkrapla się podczas chłodzenia lodem 100 ml metalowego toztwore amooiake. Po 1/2 godzinie mieszania w -empera-erze 20°C za-ęża się, zadaje wodą, zakwasza do pH 1 - 2 i odsącza pod zmNiejszonym ciśnieniem. Tempetatzta topnienia: 99 - 101°C.
173 677
b) Ester metylowy kwasu 5-[((4-n-butoksyfenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu Ib) 4,6 g (20 mmoli) poprzedniego związku poddaje się reakcji z 2,5 g (22 mmoli) tert-butanolanu potasu i 5,0 g (25 mmoli) estru metylowego kwasu 5-chlorokarbonylopirydyno-2-karboksylowego. Wytrąconą sól potasową zakwasza się w mieszaninie dioksan/woda za pomocą 2 N HCl. Wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 1,5 g, temperatura topnienia: 174 - 176°C.
c) Tytułowy związek otrzymuje się z 0,2 g (0,51 mmola) powyższego związku i 5 ml aminoetanolu w temperaturze 8o°C (1 godzina). Zadaje się wodą, zakwasza, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy i otrzymuje się 0,19 g bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 176 - 178°C.
Przykład IX. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-trifluorometoksyfenylosulfonylo)amino)-karbonylo]-pirydyno-2-kai'boksylow''ego
a) Amid kwasu 4-trifluorometoksybenzenosulfonowego wytwarza się odpowiedniego chlorku kwasu sulfonowego przez reakcję z metanolowym roztworem amoniaku. Surowy produkt zadaje się wodą, zakwasza, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy; temperatura topnienia: 143 - 145°C.
b) Ester metylowy kwasu 5-[((4-tri0luorometoksy0enylosul0onylo)-amibo)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu Ib) poddaje się reakcji 4,8 g (20 mmoli) poprzedniego związku,
2,5 g (22 mmoli) tert-butanolanu potasu w dioksanie i 5 g (:25 mmoli) est^^ru metylowego kwasu 5-chlorokarbonylo-pirydyno-2-kaihoksylowego. Po zatężeniu pozostałości rozprowadza się w wodzie, zakwasza, wytrąconą substancję odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 3,4 g surowego produktu o temperaturze topnienia 210 - 214°C, który przekrystalizowuje się z 75 ml octanu etylu i tak otrzymuje 1,5 g bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 221 - 223°C.
c) Z 0,6 g (około 1,5 mmola) powyższego związku i 5 ml aminoetanolu po jednogodzinnym ogrzewaniu do temperatury 80°C, ochłodzeniu, zadaniu wodą, zakwaszeniu półstężonym HCl, ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu i zatężeniu oraz krystalizacji z eteru dietylowego otrzymuje się tytułowy związek o temperaturze topnienia 202 - 204°C.
Przykład X. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((2,5-bis-[1,1,1-trifluoroetoksy]-fenylosulfobylo)-ammo)-karbobylo]-piredybo-2-k(r-bokselowego
Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu Ic) z estru metylowego kwasu 5-[((2,5-bis-[1,1,1-trifluoroetoksy]-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego i aminoetanolu. Eterem dietylowym doprowadza się do krystalizacji; temperatura topnienia: 190- 192°C.
Przykład XI. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((n-butylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego. Temperatura topnienia: 168 - 169°C (z wody)
Przykład XII. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-[3-(trifluorometylo)-fenoksy]fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia: 167 - l68°C (z wody)
Przez aminolizę estru z przykładu Ilia) odpowiednimi aminami otrzymano następujące związki:
Przykład XIII. (2-Metoksyetylo)-amid kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 190 - 191°C (z wody).
Przykład XIV. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karb'oksylowego o temperaturze topnienia 125 - 126°C ( z wody)
Przykład XV. Glicyloamid kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 190 - 191°C (z wody)
Przykład XVI. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-((2-fenyloetylo)-aminokarbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)karbonylo]-pii'ydyno-2-karboksylowego
a) Amid kwasu 4-(s2-fenyloetylo)eaminokarbonyIo)-benzebesulfooowego
20,1 g (0,1 mola) amidu kwasu 4-karboksebebzebosul0osowego zawiesza się w 300 ml bezwodnego tetrahydroOurasu i w temperaturze 0°C podczas mieszania wkrapla się 15,2 ml
173 677 (0,11 mola) trietyloaminy. Po 30 minutach wkrapla się w temperaturze 0°C 10,5 ml (0,11 mola) rstru etylowego kwasu chloromrówkowego, miesza się w tej temperaturze przez 1 godzinę, oziębia się do temperatury -10°C i wkrapla 12,1 g (0,1 mola, 12,5 ml) 2-fenyloetyloaminy w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C ogrzewa się do temperatury 20°C, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, stałą pozostałość traktuje wodą, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przekrystalizowuje z etanolu i otrzymuje się 20,4 g produktu o temperaturze topnienia 243 - 245°C.
b) Ester metylowy kwasu 5-[((4-((2-fenyloetylo)-aminokarbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
1,8 g (10 mmoli)estru 2-me tylewego kwasu piaydyno-2.5-dik5rboksylowego zewiesaa irę w 300 ml bezwodnego acetonitrylu i w temperaturze 20°C podczas mieszania dodaje się 3,0 g (10 mmoli) powyższego związku, 2,1 g (lO mmoli) NuN-dicykloheksylokarbodiimide oraz 1,2 g (10 mmoli) 4-N,N-dimetyloaminopirydyny i mieszzs się przez 20 g<^<^:zi^ w temperaturze 20°C. Następnie odsącza się nierozpeszczone części, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadza w 200 ml dichlorometanu, ekstrahuje dwukrotnie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, a potem 100 ml 2 N wodnego roztworu HCl. Krystaliczny osad traktuje się następnie gorącym metanolem, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 2,2 g estru o temperaturze topnienia 228 - 230°C.
c) Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,8 g (1,7 mmoli) powyższego związku w 10 ml 2-aminoetanolu miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 80 - 90°C. Nadmiar 2-aminortanolu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadza w małej ilości wody 1 zakwasza wodnym roztworem HCl do pH 1. Krystaliczny produkt traktuje się jeszcze raz octanem etylu, odsącza po2 zmniejszonym ciśnieniem 1 suszy; otrzymuje się 0,73 g produktu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 228 - 23o°C.
Przykład XVII. (2-Hydroksyetylo)-am12 kwasu 5-[((4-((2-(4-metoksyfenylo)-etylo)am1nokarbonylo)-fenylosulfonylo)-amino--karbonylo]-pirydyno-2-karbokyylowego;
temperatura topnienia: 243 - 244°C (z wody)
Przykład XVIII. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-((2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo)-sminokarbonylo)-fenylosulfonyro)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-ksr-boksyrowegs;
temperatura topnienia: 201 - 203°C (octan etylu)
Przykład XIX. (2-Hydrokyyetyro)-amid kwasu 5-[((4-(n-butyloaminokarbonylo)fenyktyulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karbokyylowego;
temperatura topnienia: 245°C
Przykład XX. (2-Hy2roksyetylo)-amid kwasu 5-[((3-((2-fenylo2tylo)-aminokarbonylo)-fenyloyelfonylo)-amino)-karbonyro]-pirydyno-2-karbokyylowego;
temperatura topnienia: 189- 191°C
Przykład XXI. (2-Metoksyetyro)-amid kwasu 5-[((4-((2-(3,4-dim2toksyf2nyro)-2tylo)-am1nokarbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 161 - 163°C (octan etylu)
Przykład XXII. Sól sodowa (gricylometyloester)-amidu kwasu 5-[((4-((2-fenyro2tylo)-aminokarbonylot-fenylosulfony lo)-amino)-karbonylo]-piry2yno-2-karboksylowego
a) Kwas 5-[((4-((2-fenyloetylo)-am1nokarbonylo--fenyrosulfonylo)-amino)-karbonylo]pirydyno-Ż-karboksylowy
0,7 g (1,5 mmoli) opisanego w przykładzie XVI b) estru metylowego wprowadza się w temperaturze 20°C podczas mieszania do 100 ml 1,5 N metanolowego roztworu NaOH. Najpierw powstaje roztwór, a potem wytrąca się krystaliczny produkt. Następnie miesza się jeszcze przez 30 minet. Zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w mieszaninie wody i tetrahydrofuranu, zakwasza wodnym roztworem HCl do pH 1, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i bezbarwny krystaliczny produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,6 g; temperatura topnienia: 263°C (z rozkładem-.
b- 2,3 w (5,07 mmoli) powyższej pochodnej kwasu pirydyno-2-karboksylowego zawiesza się w 200 ml bezwodnej mieszaniny acetonitryl/tetrahydroferan 1 dodaje kolejno 0,7 g (5,5 mmoli) chlorowodorku estre metylowego glicyny, 1,4 ml (11 mmoli) N-etylomorfoliny, 0,73 g (5,5 mmoli) 1-hydroksybenzotrlazolu oraz 1,14 g (5,5 mmoli) N,N-dicykrohekyylokarbo173 677 diimidu i miesza się przez 20 godzin w temperaturze 20°C. Potem odsącza się nierozpuszczone części, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, rozprowadza w 200 ml dichlorometanu i ekstrahuje dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NkHCO3. Z faz- NaHCO3 krystalizuje 0,75 g produktu o temperaturze topnienia 275 - 277°C. Z fazy organicznej, po wysuszeniu, zatężeniu i potraktowaniu pozostałości octanem etylu otrzymuje się dalsze 0,42 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 275 - 277°C (podczas pienienia).
Przykład XXIII. (Glicylometyloeater)-amid kwasu 0-[((4-((2-(3,4-dimetokayfenylo)etdlo)-aminokarbonylo)fenylosulfondlo)-amino)-kkrbondlo]-pirydyno-2-karbokaylowego -sól sodowa;
temperatura topnienia: 190- 191°C (metanol)
Przykład XXTV. (Glicylometdloester)-kmid kwasu 5-[((4-(n-buty1oaminokarbony1o)fenylosulfonylo)-kmino)-kkrbonylo]-pirydyno-2-kkrboksylowego;
temperatura topnienia: 215 - 217°C (metanol)
Przykład XXV. (Glicylometyloester)-kmid kwasu 5-[((4-((3-etokaypropdlo)-aminokarbonyΊo)-t'enylosulfonylo)-amino)-karbony1o]-pirydyno-2-karbokay1ow'ego;
temperatura topnienia: 171 - 173°C (metanol)
Przykład XXVI. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((3-(n-butyloaminokarbondlo)fendlosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-kkrboksylowego;
temperatura topnienia: 198 - 200°C (metanol)
Przykład XXVII. Glicyloamid kwasu 5-[((3-(n-butylokminokarbony1o)-aminosu1fonylo)-kmino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 22O°C (z wodnego kwasu solnego)
Przykład XXVIII. Glicyloamid kwasu 5-[1(4-1(2-(3,4-dimetoksyfeny1o)-ety1o)aminokkrbony,lo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbon-1o]-pirdd-no-2-karbokay1owego;
temperatura topnienia: 190°C (spiekanie), 2θ1- 2O3°C (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XXIX. Glicyloamid kwasu 0-[((4-(n-butyloaminokarbonylo)-fenyloaulfonylo)-amino)-karbondlo]-pirddyno-2-karboksdlowego;
temperatura topnienia: 244 - 247°C (rozkład, z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XXX. Glicyloamid kwasu 0-[((4-((3-etokaypropylo)-aminokarbonylo)-fenyloaulfonylo)-kmino)-karbonylo]ypirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 190°C (z układu tetrahydrofuran/wodny roztwór kwasu solnego)
Przykład XXXI. Glicyloamid kwasu 0-[((4-((2-fenyloetylo)-aminokarbonylo)-fenyloaulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 263 - 265°C (z wodnego roztworu kwasu solnego).
Przykład XXXII. (2-Hydrokayetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((2-chloro-5-metoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Ester mot-lowy kww-u 5-((0-(2-(42^1-102--5-0^^8)^011/-1^)^01:1^-)-)1700--1011010su1fony1o)-amino)-karbony1o]-pirydyno-2-karbokay1owego
Wytworzony z 4,0 g (22 mmoli) estru 2-metylowego kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego, jak opisano w przykładzie -a), ester metylowy kwasu 5-ch1orokarbony1o-pil'ddyno-2-karboksylowego w 50 ml bezwodnego 1,4-dioksanu dodaje się przy temperaturze 40°C do mieszaniny reakcyjnej składającej się z 7,4 g (20 mmoli) amidu kwasu 2-(((2-ο51οιο-5metoksybenzoilo)-amino)-etylo)-benzenoau1fonowego (wytworzonego z amidu kwasu 4-(2aminoety1o)-benzenosu-fonowego i kwasu 2-ch1oro-0-metoksybenzoesowego), 2,3 g (20 mmoli) tert-butanolanu potasu w 150 ml bezwodnego M-dioksanu (w celu wytworzenia soli sodowej sulfonamidu miesza się przez 15 minut w temperaturze 50°C). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 90 minut W temperaturze 60°C, potem przez 2 godzin- przy orosieniu; następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje wodą, wodnym roztworem HCl doprowadza pH do 1-2 i ekstrahuje dichlorometanem. Pozostałość traktuje się gorącym octanem etylu, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa octanem etylu. Tak otrzymany surowy produkt (2,8 g) traktuje się 100 ml zimnej wody, potem 100 ml gorącej wody i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem bezbarwny krystaliczny produkt. Otrzymuje się 2,6 g produktu, temperatura topnienia 187 - 190°C.
173 677
b)0,85 g (1,6 mmoli) powyższego estru metylowego miesza się w 150 ml 2-aminoetanolu w ciągu 1 godziny w temperaturze 80-90°C. Po ochłodzeniu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar odczynnika, pozostałość rozpuszcza w 20 - 30 ml wody, doprowadza do pH 1 stężonym wodnym roztworem HC1, krystaliczny produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą, traktuje gorącym octanem etylu i znowu odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,65 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 135-137°C.
Przykład ΧχΧΠΙ. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((3,4-dimetoksyfenylopropionylo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-k^^rboksy'lowego;
temperatura topnienia: l76 - 177°C (woda)
Przykład XXXIV. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((fenoksyacetylo)-amino)-etylo)fenylosulfonylo)-amino)karboksylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia 155 - 156°C (woda)
Przykład XXXV. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((4-metylopentanoilo)amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 179 - 181°C (woda)
Przykład XXXVI. (2-Metoksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((3-(3,4-dimetoksyfenylo)-propionylo)-amino)-etylo)-feny'losulfonylo)-amino)-karbonyk0-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 87 - 89°C (bezpostaciowy, eter diizopropylowy)
Przykład XXXVII. (2-Metoksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((4-metylopentanoilo)amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 154- 157°C (woda)
Przykład XXXVIH. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((2-chloro-5-metoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Kwas 5-[((4-(2-((2-chloro-5-metoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo--amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowy.
0,8 g (1,36 mmoli) estru metylowego z przykładu XXXIIa) zmydla się analogicznie do przykładu XXIIa), za pomocą 30 ml IN metanolowego roztworu NaOH. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w tetrahydrofuranie, zakwasza 2 N wodnym roztworem HCl, zatęża, pozostałość traktuje wodą i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębnia się 0,75 g produktu o temperaturze topnienia 149°C (rozkład)
b) 0,7 g (1,35 mmoli) powyższej pochodnej kwasu pirydyno-2-karboksylowego analogicznie do przykładu XXIIb) poddaje się reakcji w 100 ml bezwodnego acetonitrylu z 0,19 g (1,5 mmoli) chlorowodorku estru metylowego glicyny, 0,4 ml (3 mmole) N-etylomórfoliny, 0,33 g (1,5 mmoli) l-hydroksybenzotriazolu i 0,31 g (1,5 mmoli) N,N’-dicykloheksylokarbodiimidu. Potem odsącza się nierozpuszczone części, przesącz zatęża, pozostałość rozprowadza w 1,4-dioksanie, zakwasza 2 N wodnym roztworem HCl i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczny produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa go i suszy. Ten surowy produkt poddaje się następnie chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ dichlorometan/metanol (19:1). Zatęża się odpowiednie frakcje i pozostałości krystalizuje z gorącego metanolu, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa metanolem i suszy. Otrzymuje się 0,51 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 192 - 194°C.
Przykład XXXIX. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-(n-heksanoiloamino))etylo)fenylosulfonylo)-amino-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 128 - 130°C (octan etylu)
Przykład XL. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((3,4-dimetoksyfenylo)propionylo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-kinboksylouego;
temperatura topnienia: l39 - 141°C (po chromatografii na żelu krzemionkowym układem octan etylu/metanol (9:1) .
Przykład XLl. (Glicyloetyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((3,4-dietoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylksulfonylk)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylkwego;
temperatura topnienia: 215 - 217°C (woda)
173 677
Przykład XLII. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((cykloheksyloacetylo)amino)-etylo)-fenylosulfonyło)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 178- 179°C (metanol/eter diizopropylowy)
Przykład XLIU. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((2-metoksypropionylo)amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 197 - 199°C (po chromatografii na żelu krzemionkowym układem octan etylu/metanol (9:1)
Przykład XLIV. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-(4-metylopentanoilo)amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 160 - 162°C (po chromatografii na żelu krzemionkowym układem octan etylu/metanol)
Przykład XLV. Glicyloamid 5-[((4-(2-(n-heksanoiloamino)-etylo)-fenylosulfonylo)amino)-karbony lo] -pirydyny;
temperatura topnienia: 115 - 116°C (z układu tetrahydrofuran/wodny roztwór kwasu solnego
Przykład XLVI. Glicyloamid kwasu 5-[((4-(2-((3,4-dietoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: >230°C (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XLVII. Glicyloamid kwasu 5-[((4-(2-((cykloheksyloacetylo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 154 - 156°C (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XLVIIL Glicyloamid kwasu 5-[((4-(2-(2-metylopropionylo)-amino)-etylo)feny losulfonylo) -amino)-karbony lo] -piry dy no-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 269 - 271°C (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XLIX. Glicyloamid kwasu 5-[((4-(2-(4-metyłopentanoilo)-amino)-etylo)fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 126 - 128°Ć (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład L. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-((4-fenylo-n-butanoilo)-amino)fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Amid kwasu 4-((fenylo-n-butanoilo)-benzenosulfonowego
16,5 g (0,1 mola) kwasu 4-fenylomasłowego w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze 0°C 11,1 g (0,11 mola; 15,2 ml) trietyloaminy. Po 30 minutach wkrapla się w temperaturze 0°C 12 g (0,11 mola; 10,5 ml) estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Do tej gęstej zawiesiny wkrapla się w temperaturze -10°C roztwór 18,1 g (0,105 mola)
4-aminobenzenosulfonamidu w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, przez 1 godzinę w temperaturze 25°C, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość traktuje wodnym roztworem kwasu solnego. Krystaliczny surowy produkt przemywa się wodą i przekrystalizowuje z 250 ml metanolu. Wydajność: 18 g; temperatura topnienia: 166 - 168°C.
b) Ester metylowy kwasu 5-[((4-((4-fenylo-n-butanoilo)-amino)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu XVIb) 1,8 g (10 mmoli) estru 2-metylowego kwasu pirydyno2,5-dikarboksylowego w 300 ml acetonitrylu poddaje się reakcji z 3,2 g (10 mmoli) powyższego benzenosulfonamidu, 2,1 g (10 mmoli) Ν,Ν’-dicykloheksylokarbodiimidu i 1,2 g (10 mmoli)
4-N,N-dimetyloaminopirydyny. Odsącza się nierozpuszczone części, zatęża, zadaje się wodnym roztworem kwasu solnego (pH 1) i drobnokrystaliczny produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Rozpuszcza się go w Ν,Ν-dimetyloformamidzie i zadaje wodą aż do rozpoczynającego się zmętnienia. Krystaliczny surowy produkt przemywa się wodą i suszy. Otrzymuje się 3,3 g o temperaturze topnienia 258 - 264°C.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu octan etylu/metanol (3:1) zatęża się odpowiednie frakcje i przekrystalizowuje z metanolu. Wyodrębnia się 1,4 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 258°C (z rozkładem).
c) Tytułowy związek otrzymuje się w ten sposób, że 0,3 g (0,62 mmola) powyższego estru metylowego umieszcza się w 5 ml 2-aminoetanolu i miesza przez 2 godziny w temperaturze
173 677 )0°C. Nadmiar zycnycclaa zdyestylzwuje się pzd zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w mcłej ilości tetrchydrofurcnu, zcKwcszc 2 N wodnym roztworem HCl, zctęża pzd zmniejszonym ciśnieniem, krystaliczny zscd odsączę pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa gz wodą i suszy. Otrzymuje się 0,21 g tytułowego związku z temperaturze topnienia 27) - 280°C.
WZÓR 1
-Y-E-W
WZÓR 2
173 677
173 677
173 677
I
ΓΧΙ
m
CC
Ό rsi
CM
ze u
cc σ
£ <D _C
U ω
173 677
cd. Schematu 2
Departament Wydawnictw UP RP. NckŁcD 90 egz. Cecc 4,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Amidy kwasów sulfonamido- i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylow'ych o wzorze ogólnym 1, w którymA oznacza R3Z- -ł a B oznacza grupę X-NR R ,X oznacza pojedyncze wiązanie lub -CO- i R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru,R6 oznacza atom wodoru lub kation Na+,R oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem grupy -SO2H, w którymY oznacza -SO2-,E oznacza (Ci-C4)alkandiyl,W oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy lub 2-naftylowy, E i/lub W, o ile nie oznaczają wiązania albo atomu wodoru, są korzystnie ze swej strony podstawione przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu chlorowca, trójfluorometylu, (Ci-C4)alkoksylu, grupy -O[CH2-]xCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-Cs)alkilokarbamoilu, grupy fenoksy, grupy(C7-Cio)aralkanoiloaminowej, (Ci-C6)-alkanoiloamino(Ci-C2)alkilowej, (Ci-C4)alkoksy(Ci-Cg)alkiloaminokarbonylu, 2-chloro-5-metoksyfenylokarbonploamino(CiCsjalkilg, przy czym podstawniki zawierające fenyl lub 2-naftpl mogą być podstawione przy fenylu lub 2-naftylu przez 1 lub 2 jednakowe lub różne podstawniki z szeregu fluoru, chloru, trójfluorometylu, grupy metoksy lub-O-[CH2-]]CfH(2f+i-g)Fg,R4 oznacza wodór iR5 oznacza (Ci-C2)alkil, który jest podstawiony jedno- lub dwukrotnie grupą hydroksylową, karboksylową, (Ci-C4)alkoksylową i (Ci-C^alkoksykarbonylową, f oznacza 1 do 3, g oznacza 1 do 7 i x = 1.
- 2. Amidy kwasów sulfonamido- lub sglfonamidokarbonplo-pirpdpno-2-karboksplowpch o wzorze ogólnym 1, w którymA oznacza r3 a B oznacza grupę X-NR6R7,X oznacza pojedyncze wiązanie lub -CO- i R1, r2 i r3 oznaczają atom wodoru,R6 oznacza atom wodoru lub kation Na+, r7 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem grupy -SO2H, w którymY oznacza -SO2-,E oznacza wiązanie,W oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy lub 2-naftylowy, E i/lub W, o ile nie oznaczają wiązania albo atomu wodoru, są korzystnie ze swej strony podstawione przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu wodoru, chlorowca, trójfluorometylu, (Ci-C4)alkoksylu, grupy -O[CH2-JxCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-C8)alkilokarbamoilu, grupy fenoksy, N-(C7-Cio)aralkilokarbamoilu, grupy(C7-Cio)aralkanoiloaminowej, (C1-C6)alkanoiloamino(Ci-C2)alkilowej, (Ci-C4)alkoksy(Ci-C8)alkiloaminokarbonylu, 2-chloro-5metokspfenplokarbonploamino(Cl-C8)alkilu, fenylo-(Ci-C4)-alkanoiloamino-(Ci-C2)alkilu, cpkloheksplo-(Cl-C4)-alkanoiloamino(Cl-C2)alkilu, przy czym podstawniki zawierające fenyl lub 2-naftyl mogą być podstawione przy fenylu lub 2-naftylu przez 1 lub 2 jednakowe lub różne podstawniki z szeregu fluoru, chloru, trójfluorometylu, grupy metoksy lub-0-[CH-j]xCfH(2f+i-g)Fg,173 677R4 oznacza wodór iR5 oznacza (Ci-C2)alkil, który jest podstawiony jedno- lub dwukrotnie grupą hydroksylową, karboksylową, (Ci-C4)alkoksylową i (Ci-C4)alkoksykarbonylową, f oznacza 1 do 3, g oznacza 1 do 7 i x = 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4209424 | 1992-03-24 | ||
| DE4238506 | 1992-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL298195A1 PL298195A1 (en) | 1994-01-10 |
| PL173677B1 true PL173677B1 (pl) | 1998-04-30 |
Family
ID=25913130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93298195A PL173677B1 (pl) | 1992-03-24 | 1993-03-23 | Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5607954A (pl) |
| EP (1) | EP0562512B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0649030A (pl) |
| KR (1) | KR930019630A (pl) |
| CN (1) | CN1076691A (pl) |
| AT (1) | ATE199250T1 (pl) |
| AU (1) | AU657608B2 (pl) |
| CA (1) | CA2092276A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ46393A3 (pl) |
| DE (1) | DE59310146D1 (pl) |
| DK (1) | DK0562512T3 (pl) |
| ES (1) | ES2154266T3 (pl) |
| FI (1) | FI102895B1 (pl) |
| GR (1) | GR3035479T3 (pl) |
| HU (2) | HU219224B (pl) |
| MY (1) | MY109143A (pl) |
| NO (1) | NO179867C (pl) |
| NZ (1) | NZ247201A (pl) |
| PL (1) | PL173677B1 (pl) |
| PT (1) | PT562512E (pl) |
| RU (1) | RU2129545C1 (pl) |
| SK (1) | SK280884B6 (pl) |
| TW (1) | TW352384B (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0650960T3 (da) * | 1993-11-02 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | Substituerede heterocykliske carboxylsyreamid-estere, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler. |
| EP0650961B1 (de) * | 1993-11-02 | 1997-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW406076B (en) * | 1993-12-30 | 2000-09-21 | Hoechst Ag | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE4410453A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4410480A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4410423A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4410454A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| IL135495A (en) * | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
| US20020004482A1 (en) * | 1997-08-08 | 2002-01-10 | Xiaozhu Huang | Treatment of acute lung injury and fibrosis with antagonists of avbeta6 |
| DE19742951A1 (de) | 1997-09-29 | 1999-04-15 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19746287A1 (de) * | 1997-10-20 | 1999-04-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AR015733A1 (es) * | 1998-03-25 | 2001-05-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | DERIVADO DE PIRIDINA, EL PRODUCTO Y LA COMPOSICIoN FARMACEUTICA QUE CONTIENE DICHO DERIVADO. |
| US6583318B2 (en) | 2001-05-17 | 2003-06-24 | Advanced Syntech, Llc | Method for synthesis of α-sulfonamido amide, carboxylic acid and hydroxamic acid derivatives |
| EP2295060B1 (en) | 2001-12-06 | 2018-10-31 | Fibrogen, Inc. | Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions |
| CN102552262A (zh) | 2001-12-06 | 2012-07-11 | 法布罗根股份有限公司 | 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法 |
| US8124582B2 (en) * | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
| US7618940B2 (en) | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
| US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
| ES2308227T3 (es) * | 2003-10-01 | 2008-12-01 | Merck Patent Gmbh | Antagonistas de integrina alfavbeta3 y alfavbeta6 como agentes antifibroticos. |
| ATE470439T1 (de) | 2005-06-15 | 2010-06-15 | Fibrogen Inc | Verwendung von hif 1alfa modulatoren zur behandlung von krebs |
| EP2005753B1 (en) * | 2006-03-30 | 2016-12-21 | LG Electronics, Inc. | Method and apparatus for decoding/encoding a multi-view video signal |
| EP2327696A1 (en) | 2006-06-26 | 2011-06-01 | Warner Chilcott Company, LLC | Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use |
| US8193194B2 (en) * | 2007-05-25 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ion channel modulators and methods of use |
| US8962530B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-02-24 | Regents Of The University Of Colorado | Inflammatory bowel disease therapies |
| NO2686520T3 (pl) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
| AU2013222345B2 (en) | 2012-02-22 | 2017-09-07 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Sulfonamide compounds and uses as TNAP inhibitors |
| TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
| SG11201509998WA (en) | 2013-06-13 | 2016-01-28 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| AR099354A1 (es) | 2013-11-15 | 2016-07-20 | Akebia Therapeutics Inc | Formas sólidas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, composiciones, y sus usos |
| CN107427503A (zh) | 2015-01-23 | 2017-12-01 | 阿克比治疗有限公司 | 2‑(5‑(3‑氟苯基)‑3‑羟基吡啶甲酰胺)乙酸的固体形式、其组合物及用途 |
| CN106146395B (zh) * | 2015-03-27 | 2019-01-01 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途 |
| TWI836883B (zh) | 2015-04-01 | 2024-03-21 | 美商阿克比治療有限公司 | 用於治療貧血之組合物及方法 |
| CA3097219A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Akebia Therapeutics, Inc. | Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
| CN111972405A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-24 | 南京太化化工有限公司 | 一种悬浮剂用助剂及异恶唑草酮悬浮剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| US5153208A (en) * | 1987-02-10 | 1992-10-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3928144A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Hoechst Ag | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1993
- 1993-03-09 TW TW082101698A patent/TW352384B/zh active
- 1993-03-19 NZ NZ247201A patent/NZ247201A/xx unknown
- 1993-03-22 PT PT93104658T patent/PT562512E/pt unknown
- 1993-03-22 DK DK93104658T patent/DK0562512T3/da active
- 1993-03-22 CZ CZ93463A patent/CZ46393A3/cs unknown
- 1993-03-22 EP EP93104658A patent/EP0562512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-22 ES ES93104658T patent/ES2154266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-22 SK SK223-93A patent/SK280884B6/sk unknown
- 1993-03-22 FI FI931250A patent/FI102895B1/fi active
- 1993-03-22 DE DE59310146T patent/DE59310146D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-22 AT AT93104658T patent/ATE199250T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-22 MY MYPI93000506A patent/MY109143A/en unknown
- 1993-03-23 JP JP5063723A patent/JPH0649030A/ja active Pending
- 1993-03-23 RU RU93004764A patent/RU2129545C1/ru active
- 1993-03-23 AU AU35369/93A patent/AU657608B2/en not_active Ceased
- 1993-03-23 CN CN93103349A patent/CN1076691A/zh active Pending
- 1993-03-23 CA CA002092276A patent/CA2092276A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-23 NO NO931056A patent/NO179867C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-23 PL PL93298195A patent/PL173677B1/pl unknown
- 1993-03-24 KR KR1019930004589A patent/KR930019630A/ko not_active Ceased
- 1993-03-24 HU HU9300850A patent/HU219224B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-13 US US08/355,419 patent/US5607954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-17 HU HU95P/P00068P patent/HU210714A9/hu unknown
-
2001
- 2001-02-28 GR GR20010400321T patent/GR3035479T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL173677B1 (pl) | Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych | |
| RU2072986C1 (ru) | Способ получения амидов карбоновых или сульфоновых кислот или их физиологически совместимых солей | |
| RU2145959C1 (ru) | Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли | |
| PL180042B1 (en) | Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds | |
| PL179794B1 (pl) | Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL | |
| AU725403B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| PL180678B1 (pl) | Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL | |
| CZ225298A3 (cs) | Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty | |
| MX2010013773A (es) | Compuestos de 2,4'-bipiridinilo como inhibidores de cinasa d de proteina utiles para el tratamiento de, entre otras, insuficiencia cardiaca ia y cancer. | |
| JP2002114768A (ja) | ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物 | |
| WO2008016666A2 (en) | Certain chemical entities, compositions, and methods | |
| US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
| FI59253B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat | |
| EP0649843B1 (en) | Thiazoline derivative | |
| US6008224A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| KR20070043779A (ko) | 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 | |
| EP0636621B1 (en) | Beta-mercapto-propanamide derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| EP0178845A2 (en) | Peptide-substituted heterocyclic immunostimulants | |
| FI103881B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyylisulfonyyliamino(karbonyyli)-pyridiini-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi | |
| US5017589A (en) | Novel amino acid derivatives | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| JP2002332278A (ja) | Ｅｄｇ受容体拮抗作用を有する複素環誘導体 | |
| CA2293565A1 (en) | Novel n-benzenesulphonyl-l-proline compounds, preparation method and use in therapy | |
| Scozzafava et al. | Protease inhibitors–Part 3. Synthesis of non-basic thrombin inhibitors incorporating pyridinium-sulfanilylguanidine moieties at the P1 site | |
| EP0066254B1 (en) | Mercapto amino acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |