PL173869B1 - Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu - Google Patents
Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanuInfo
- Publication number
- PL173869B1 PL173869B1 PL92311788A PL31178892A PL173869B1 PL 173869 B1 PL173869 B1 PL 173869B1 PL 92311788 A PL92311788 A PL 92311788A PL 31178892 A PL31178892 A PL 31178892A PL 173869 B1 PL173869 B1 PL 173869B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- octadecyl
- phosphate
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- -1 piperidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical class CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-1-yl)ethyl octadecyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+]1(C)CCCCC1 CUQJLYFFQBHUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- VZEOMTOGOOFQRF-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxy-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP1(=O)OCCO1 VZEOMTOGOOFQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound ClP1(=O)OCCO1 SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- AEFXDGGNILQRDU-UHFFFAOYSA-N C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)N1N=NN=[C-]1)C Chemical compound C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)N1N=NN=[C-]1)C AEFXDGGNILQRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methylpiperidine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1 QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania oktadecylo-[2- (N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 albo reaktywna pochodna tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, ewentu- alnie w obecnosci zasadowych substancji, przy czym Z oznacza atom wodoru, grupe metylowa albo grupe -CH2-CH2-OH, a zwia- zek piperydyny moze wystepowac równiez w postaci pochodnej N-metylopiperydyniowej, w której dodatni ladunek jest zobojetniony przez anion nieorganicznego lub organiczne- go kwasu i ewentualnie metyluje sie, wyod- rebnia i ewentualnie poddaje oczyszczaniu. P L 173869 B 1 Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)etylo]-fosforanu.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 108 565 dotyczy związków o wzorze ogólnym 3 oraz ich odpowiednich do farmaceutycznego stosowania soli, przy czym R1 oznacza alifatyczny rodnik węglowodorowy o 8-30 atomach węgla, rodniki R2, R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo niskie rodniki alkilowe, albo grupa NR2R3R4 oznacza cykliczną grupę amoniową, zaś n ma wartość 0 albo 1. Związki te wykazują działanie przeciwnowotworowe oraz działanie hamujące grzyby.
Wytwarzany sposobem według wynalazku oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]fosforan jest odpowiedni do stosowania jako substancja czynna środków leczniczych. Nieoczekiwanie wykazuje on dużo lepsze lub korzystniejsze działanie przeciwnowotworowe niż związki opisane lub wspomniane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 108 565.
Poza tym związki wytwarzane sposobem według wynalazku powodują hamowanie agregacji płytek krwi, wykazują działanie hamujące fosfolipazę A2 oraz działanie hamujące lipoksygenazy.
Sposób wytwarzania i oczyszczania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu polega na tym, że związek o wzorze 1 albo reaktywną pochodną tego związku poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, ewentualnie w obecności zasadowych substancji, przy czym Z oznacza atom wodoru, grupę metylową albo grupę -CH2-CH2-OH, a związek piperydyny może występować również w postaci pochodnej N-metylopiperydyniowej, w której dodatni ładunek jest zobojętniony przez anion nieorganicznego lub organicznego kwasu, zobojętnia i ewentualnie metyluje się, wyodrębnia i ewentualnie poddaje oczyszczaniu, przy czym roztwór oktadecylo[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu w organicznym rozpuszczalniku traktuje się złożem mieszanym wymieniaczy jonów albo kolejno kwasowym wymieniaczem jonów i zasadowym wymieniaczem j onów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że sposobem według wynalazku uzyskuje się wyższą wydajność ogólną i bardziej czysty produkt, chociaż stosuje się jeden etap oczyszczania mniej mż w znanych uprzednio sposobach wytwarzania alkilofosfocholiny. Poza tym stosuje się tu mniej rozpuszczalnika. W nowym sposobie według wynalazku unika się także stosowania alkilujących odczynników, jak np. siarczanu dimetylowego, które przez zastosowanie węglanu potasu jako
173 869 pomocniczej zasady prowadzą do wysokiej zawartości potasu w produkcie. Substancje stosowane jako farmaceutyczne substancje czynne muszą zawierać jak najmniej potasu.
Do oczyszczania nie jest również potrzebny czasochłonny etap chromatografii.
Czystość produktu uzyskana według nowego sposobu jest wyższa niż w przypadku znanych sposobów wytwarzania alkilofosfocholin, a poza tym otrzymuje się większe wydajności, zwłaszcza przy wytwarzaniu na dużą skalę.
Proces według wynalazku można przeprowadzać bez rozpuszczalnika i w tym przypadku stosuje się nadmiar związku o wzorze 2, albo w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze 0-180°C, korzystnie 18-120°C. Jako rozpuszczalnik nadają się na przykład niższe alkohole alifatyczne jak metanol, alifatyczne etery o prostym łańcuchu jak eter dietylowy, nasycone cykliczne etery jak dioksan i tetrahydrofuran, aromatyczne węglowodory jak toluen, benzen i pirydyna, chlorowane alifatyczne węglowodory małocząsteczkowe jak chloroform i tetrachlorek węgla, niższe alkiloamidy albo dialkiloamidy małocząsteczkowych alifatycznych kwasów karboksylowych jak dimetyloformamid i dimetyloacetamid albo także dimetylosulfotlenek i acetonitryl. Przerób następuje w znany sposób przez hydrolizę za pomocą układu alkohole/woda albo samą wodą. Oczyszczanie produktu reakcji prowadzi się na przykład drogą przekrystalizowania albo chromatografii kolumnowej. Reakcję można przeprowadzać także w obecności dodatkowych substancji zasadowych jak na przykład trzeciorzędowych amin jak N-metylo-piperydyny, N-metylomorfoliny, N-metylopirolidyny, chinoliny, pirydyny.
Jeżeli związek wyjściowy jest wolnym kwasem o wzorze Ci8H37-O-PO(OH)2, to poddaje się go aktywacji znanymi środkami kondensującymi, takimi jak na przykład chlorek 2,4,6-trimetylobenzosulfonylu, chlorek 8-chinolinosulfonylu, 2,4,6-izopropylobenzenosulfonyloimidazoli,
2,4,6-trimetylobenzenosulfonylotetrazolid albo dicykloheksylokarbodiimid, i następnie poddaje reakcji.
Jeżeli związek wyjściowy CisH37-O-PO(OH)2 występuje w postaci aktywowanej pochodnej, to chodzi na przykład o takie związki, w których obydwie grupy OH są zastąpione przez chlorowiec, jak chlor, brom, jod.
Jako aktywowaną pochodną można stosować na przykład także związek o wzorze 4. W tym przypadku reakcje prowadzi się korzystnie w autoklawie albo w aparaturze z mieszadłem w temperaturze -20 - 130°C.
Jeżeli wyjściowy związek o wzorze 2 stosuje się jako sól piperydynową, jako aniony kwasowe wchodzą w rachubę: Cl, Br, J, anion tosylanowy, anion kwasu siarkowego (HSO4-, SO42).
Tak otrzymany produkt można oczyszczać w zwykły sposób, na przykład przez chromatografię albo przekrystalizowanie.
Szczególnie korzystny jest jednak następujący, również zgodny z wynalazkiem sposób oczyszczania, a mianowicie wyżej opisaną stałą pozostałość zawiesza się na przykład w nasyconych alifatycznych ketonach o 3-6 atomach węgla, na przykład w acetonie, butanonie, metylo-tert-butyloketonie, miesza w ciągu 1-4 godzin, korzystnie przez 2 godziny, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 20-50°C pod zmniejszonym ciśnieniem wynoszącym około 0,87 - 13,4 kPa.
Tak wstępnie oczyszczony produkt przenosi się do bezwodnych alkoholi o 1-4 atomach węgla względnie takich alkoholi zawierających najwyżej do 5% wagowych wody przy temperaturze 20-60°C, korzystnie 40°C i odsącza nierozpuszczone części. Jako alkohole stosuje się na przykład metanol, etanol, izopropanol, butanol albo izobutanol. Otrzymany przesącz miesza się następnie ze złożem mieszanym wymieniaczy j onów, na przykład Ameberlite ® AB 3, na przykład w ciągu 1-5 godzin, korzystnie w ciągu 2 godzin w temperaturze 10-50°C, korzystnie 20°C. Zamiast złoża mieszanego wymieniaczy jonów można do oczyszczania stosować także kolejno kwasowy wymieniacz jonów i zasadowy wymieniacz jonów.
Jako wymieniacze jonów można stosować wszystkie nierozpuszczalne stałe substancje, które zawierają grupy jonowymienne.
Kwasowymi wymieniaczami jonów są takie, które zawierają np. kwasowe grupy jak grupy kwasu sulfonowego, grupy karboksylowe. Przykładami są wymieniacze jonów z grupami kwasu sulfonowego na matrycy polistyrenowej jak na przykład Amberlite® IR 120, Dowex ®HCR, Duolite®C 20 albo Lewatit®S 100.
173 869
Słabo kwasowymi wymieniaczami jonów są na przykład takie wymieniacze na bazie matrycy kwasu poliakrylowego jak np. Amberlite ®IRC 76, Duolite ®C 433 albo Relite ®CC.
Jako zasadowe wymieniacze jonów wchodzą w rachubę wymieniacze, które na‘ matrycy polimerowej, np. matrycy polistyrenowej, zawierają pierwszorzędowe, drugorzędowe, trzeciorzędowe albo czwartorzędowe grupy aminowe, jak na przykład Duolite®A 101, Duolite®A 102, Duolite ®15 A 348, Duolite ®A 365, Duolite ® A 375, Amberlite ®IRA 67, Duolite ®A 375, Amberlite ®IRA i Duolite ®A 132.
Złoża mieszane wymieniaczy jonów są mieszaninami złożonymi z kwasowych i alkalicznych żywicjonowymiennychjaknaprzykładAmberlite®MB1, Amberlite® 1MB2, Amberlite® MB3 i Amberlite ®MB6.
Dalsze odpowiednie do stosowania wymieniacze jonów są przedstawione w Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. wydanie (1989), tom A14, strona 450.
Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem żywicy jonowymiennej odparowuje się również pod zmniejszonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym około 2,86 - 20',0 kPa, w temperaturze 40-70°C i następnie przekrystalizowuje z chlorowcowanych węglowodorów, nasyconych alifatycznych ketonów albo z mieszanin alkohol/keton.
Jako chlorowcowane węglowodory dla przekrystalizowania stosuje się na przykład węglowodory o 1-6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Stosuje się na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen.
Jako alkohole wchodzą w rachubę nasycone alifatyczne alkohole o 1-6 atomach węgla i 1-3 grupach hydroksylowych. Jako ketony wchodzą w rachubę nasycone alifatyczne ketony o 3-6 atomach węgla.
Stosunek mieszaniny alkohol :keton wynosi 1 -5 (objętość/objętość). Szczególnie korzystna jest mieszanina etanol/aceton w stosunku 1:1 (objętość/objętość).
Otrzymane kryształy oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]fosforanu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i, jeżeli potrzeba, przemywa się. na przykład nasyconymi węglowodorami o 1-6 atomach węgla, przy czym temperatura cieczy myjącej wynosi np. 15-30°C.
Otrzymany związek ewentualnie metyluje się.
Alkilowanie przeprowadza się na przykład przez reakcję ze związkami o wzorze MHal, ArSO2OM oraz SO2(OM)2, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bromu albo jodu, a Ar oznacza aromatyczny rodnik, na przykład ewentualnie podstawiony jednym albo kilkoma niższymi rodnikami alkilowymi rodnik fenylowy albo naftylowy, zaś M oznacza rodnik metylowy. Przykładami są tu ester metylowy kwasu p-toluenosulfonowego, siarczan dimetylowy, halogenki metylu. Reakcję alkilowania przeprowadza się ewentualnie przy, dodaniu zwykłych środków wiążących kwas jak wodorotlenków metali alkalicznych, węglanów metali alkalicznych, wodorowęglanów metali alkalicznych, węglanów metali ziem alkalicznych, octanów metali alkalicznych, trzeciorzędowych amin, na przykład trialkiloamin jak trietyloaminy, pirydyny albo także wodorków metali alkalicznych w temperaturze 0-200°C, korzystnie 40140°C, w obojętnych rozpuszczalnikach albo w środkach rozpraszających. Jako rozpuszczalniki albo środki dyspergujące wchodzą w rachubę na przykład: aromatyczne węglowodory jak na przykład benzen, toluen, ksylen, alifatyczne ketony jak na przykład aceton, emtyloetyloketon, chlorowcowane węglowodory jak na przykład chloroform, tetrachlorek węgla, chlorobenzen, chlorek metylenu; alifatyczne etery jak na przykład eter butylowy; cykliczne etery jak na przykład tetrahydrofuran, dioksan; sulfotlenki jak na przykład dimetylosulfotlenek; trzeciorzędowe amidy kwasowe jak na przykład dimetyloformamid, N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego; alifatyczne alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, alkohol amylowy, tert-butanol, cykloalifatyczne węglowodory jak cykloheksan i podobne. Można stosować także uwodnione mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Często reakcję prowadzi się w temperaturze orosienia zastosowanego z rozpuszczalnikiem lub środka dyspergującego.
Często składniki reakcji alkilowania stosuje się w nadmiarze. Alkilowanie można przeprowadzać również w obecności soli tetraalkiloamoniowych, zwłaszcza halogenków, w kombinacji z wodorotlenkami metali alkalicznych w temperaturze 0-100°C, korzystnie 20-80°C w aprotonowym rozpuszczalniku albo także w chloroformie albo chlorku metylenu. Jako aproto173 869 nowe rozpuszczalniki wchodzą w rachubę szczególnie trzeciorzędowe amidy jak dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek, acetonitryl, dimetoksyetan, aceton lub tetrahydrofuran.
Alkilowanie można ewentualnie także tak prowadzić, że najpierw z przeznaczonego do alkilowania związku wytwarza się związek z metalem alkalicznym, na przykład sól sodu, potasu albo także litu w ten sposób, że poddaje się go w obojętnym rozpuszczalniku jak dioksanie, dimetyloformamidzie, benzenie albo toluenie reakcji z metalem alkalicznym, wodorkiem metalu alkalicznego albo amidkami metalu alkalicznego, zwłaszcza z sodem albo związkami sodu, albo z butylolitem w temperaturze 0-150°C i potem dodaje się odczynnik alkilujący.
Zamiast przytoczonych środków alkilujących można stosować również inne chemicznie równoważne środki, patrz na przykład także L. F. i Mary Fieser Reagents for Organie Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Nowy Jork, 1967, tom 1, strony 1303-4 i tom 2. strona 471.
Indeks hamowania wzrostu WHI oznacza się na linii ludzkich komórek nowotworowych KB, którą przeszczepia się nagim myszom. Indeks hamowania wzrostu określa się ze wzoru:
WHI _ Mgrupy kontrolnej ~ Mgrupy traktowanej χ Mgrupy kontrolnej grupy traktowanej lub grupy kontrolnej w 14 dni po traktowaniu w odniesieniu do wartości dnia stosowania. Indeks WHI większy niż 100% oznacza, że nowotwory zmniejszyły się z powodu traktowania, natomiast indeks WHI mniejszy niż 100%; wskazuje na tylko uwarunkowane traktowaniem zwolnienie wzrostu nowotworu wobec kontroli. Im większy jest indeks WHI, tym silniejsza jest więc skuteczność przeciwnowotworowa badanej substancji.
EC90 oznacza się na tej samej linii komórek in vitro. EC90 oznacza stężenie działającej przeciwnowotworowo substancji w μg/ml, które hamuje in vitro wzrost komórek rakowych o 90% w porównaniu do próby kontrolnej bez dodania substancji działającej przeciwnowotworowo.
Indeks Cape, czyli współczynnik efektu hamującego raka, jest miarą wysokiej selektywności i specyficzności substancji chemicznej wobec substancji skutecznych przeciwnowotworowo. Ten indeks Cape otrzymuje się przez podzielenie indeksu WHI przez indeks EC90.
To znaczy, że działanie na zwierzęciu (in vivo) jest w relacji do działania w układzie in vitro. Okazało się, że im wyższy jest tak utworzony współczynnik, tym bardziej selektywna i bardziej skuteczna jest substancja w swym działaniu przeciwnowotworowym.
Wyniki badań związku wytworzonego sposobem według wynalazku i związków o podobnej strukturze przedstawione są w poniższej tabeli.
Tabela
| Substancja | Indeks hamowania wzrostu WHI w % in vivo/linia ludzkich komórek nowotworowych KB przeszczepiona nagim myszom | EC90 w mg/ml in vitro/kB-linia komórek nowotworowych myszy | Indeks Cape |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Związek o wzorze 5 D 20133, wytworzony sposobem wg wynalazku | 121 | 0,3 | 403 |
| Związek 0 podobnej strukturze Związek o wzorze 6 D 21545 | 13,7 | 1,3 | 10 |
| Związek o wzorze 7 D21033 | 7 | 0,3 | 23 |
| Związek o wzorze 9 D 21052 | 0 | 3,2 | 0 |
173 869
c. d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Związek o wzorze 10 D20813 | 76 | 2 | 38 |
| Związek o wzorze 11 D 20317 | 38 | 1,4 | 27 |
| Związek o wzorze 12 D20110 | 25 | 1 | 25 |
| Związek o wzorze 13 D20931 | 13 | 1 | 13 |
| Związek o wzorze 14 D 20680 | 0 | >10 | 0 |
| Związek o wzorze 15 D19862 | 0 | >1 | 0 |
| Związek o wzorze C18H37 -A-N(CH3)3 D19391 | 11 | 0,31 | 36 |
| Związek o wzorze 16 D 20918 | 0 | 1 | 0 |
| Związek o wzorze 17 D20706 | 0 | 3,1 | 0 |
| Związek o wzorze 18 D 20745 | 20 | 10 | 2 |
A - we wszystkich związkach przytoczonych w tabeli przedstawione jest wzorem 8
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują dobre działanie przeciwnowotworowe na guzie KB (ludzki rak jamy ustnej, przeszczepiony nagim myszom) oraz na autochtonicznym, indukowanym chemicznie raku sutka DMBA szczura. Na przykład dawką związku wytworzonego sposobem według wynalazku wynoszącą 2 x 316 mg/kg ciężaru ciała, podaną w odstępie tygodnia, osiąga się regresję guza KB. Po 14-dniowym doustnym traktowaniu dawką związku wytworzonego sposobem według wynalazku wynoszącą 21,5 mg/kg ciężaru ciała dziennie guzy DMBA o ciężarze 5 g cofały się aż do granicy wyczuwalności.
Jak pokazuje powyższa tabela, związek wytworzony sposobem według wynalazku w porównaniu ze związkami o podobnej strukturze wykazuje o wielokrotność wyższą i bardziej specyficzną skuteczność przeciwnowotworową. Ten efekt nie nasuwał się.
Niżej przedstawione są przykłady wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu oraz związków wyjściowych.
Przykład I. Wytwarzanie oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu
Etylenooktadecylofosforan rozpuszcza się w 600 ml acetonitrylu i poddaje reakcji w autoklawie w temperaturze 80°C w ciągu 24 godzin z 125 ml (1,03 mola) N-metylopiperydyny. Po ochłodzeniu otwiera się aparaturę i brunatny roztwór reakcyjny wstawia się do łaźni lodowej w celu krystalizacji. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszeniu otrzymuje się 92 g (193 mmoli, 61%) produktu reakcji. Kryształy miesza się z acetonem, rozpuszcza w CH2Cl2 i chromatografuje na żelu krzemionkowym stosując jako eluent CHClVmetanol/25% amoniak (60:40:4, potem 80:25:5). Frakcje zawierające produkt zatęża się, przy czym po wysuszeniu nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]fosforan w postaci białej substancji stałej, o temperaturze topnienia 108-110°C.
Rf: 0,53 (chromatogram cienkowarstwowy na żelu krzemionkowym; eluent: chlorek metylenu/metanol/25% uwodniony amoniak 80:25:5)
Wydajność: 18 g (37,8 mmoli, 12%)
Wyjściowy etylenooktadecylofosforan wytwarza się na przykład w następujący sposób:
85,3 g (315 mmoli) oktadekanolu rozpuszcza się w 500 ml suchego eteru w atmosferze azotu w suchej aparaturze z mieszadłem i zadaje 41 ml (345 mmoli) świeżo przedestylowanej
173 869
N-metylopiperydyny. Po ochłodzeniu do temperatury 5°C wkrapla się przy wykluczeniu wilgoci w ciągu 30 minut roztwór 50 g (345 mmoli) 2-chloro-2-okso-1,3,2-dioksafosfolanu w 170 ml suchego eteru utrzymując temperaturę 5-10°C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej przez godzinę w temperaturze pokojowej. Wytrącony chlorowodorek N-metylopiperydyniowy odsącza się w atmosferze gazu ochronnego pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża przy temperaturze łaźni 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 103 g (284 mmoli, 90%) etylenooktadecylofosforanu.
Prz y k ł a d II. Wytwarzanie oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno]-etylo)-fosforanu, metylowanie.
3,7 g (8,00 mmoli) oktadecylo-2-piperydynoetylofosforanu i 0,63 ml (10,0 mmoli) jodku metylu rozpuszcza się w 20 ml acetonitrylu i ogrzewa w autoklawie przez 6 godzin w temperaturze 100°C. Ochładza się do temperatury pokojowej, powstały osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w 140 ml 96% etanolu i miesza przez 1,5 godziny z 50 g wymieniacza jonów Amberlite MB 3. Po odsączeniu wymieniacza jonów roztwór zatęża się. Pozostałość miesza się z 20 ml butanonu i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 0,96 g (2,02 mmoli) bezpostaciowego produktu D-20133.
Substancję wyjściową wytwarza się na przykład jak następuje:
27,3 g (60,0 mmoli) oktadecylo-2-bromoetylofosforanu rozpuszcza się w 90 ml (900 mmoli) piperydyny i utrzymuje w stanie wrzenia przy orosieniu przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu zatęża się, pozostałość rozpuszcza w 150 ml metanolu, dodaje 25,2 g (90,0 mmoli) Ag2CO3 i utrzymuje się w stanie wrzenia przez 1,5 godziny. Potem sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem na gorąco przez filtr membranowy i zatęża. Otrzymany czarny olej chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując jako eluent CHClj/metanol/25% amoniak (80:25:5). Frakcje zawierające oktadecylo-2-piperydynoetylofosforan zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z 200 ml butanonu.
Wydajność: 13,2 g (28,6 mmoli, 48%) oktadecylo-2-piperydyno-etylofosforanu.
173 869
Ci8H37’O'PO(OH)2 Wzór 1
Z-N >
Wz.or 2
O
R1(O) -P-OCH2CH2 ó-
Wzor 3 ?/0_CH2 Ci8H37-0P I ^O-CH2 Wzo'r 4
173 869 C18H37A - N^ ch3
Wzdr 5 a=o-po-o-ch2-ch2
O®
Wzór 8
C-19 H39-A- Ń© CH3
Wzdr 6
C22H45-A-/Ń©>
CH3 Wzór 9 c20H4rA’/O
CH3
C17H35-A-/N©
CH3
Wzór 10 c16h33’a’N©>
Wzór 7 / v CH3
Wzdr 11
173 869
Η
Wzór 12
*-18^37 “Α -Ń C2H5 Wzór 13 C18H37’A~\_J ch3
Wzór 16 ©
^18^37-A- N
Φ/ \
C18 H37 ~A~N'_0
CH?
Wzór 14
Cis H37-A-N© Wzór 15
Wzór 17
O bNH
CiqH37 -A-NH $=0
F
Wzór 18
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu, znamienny tym, że związek o wzorze 1 albo reaktywną pochodną tego związku poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, ewentualnie w obecności zasadowych substancji, przy czym Z oznacza atom wodoru, grupę metylową albo grupę -CH2-CH2-OH, a związek piperydyny może występować również w postaci pochodnej N-metylopiperydyniowej, w której dodatni ładunek jest zobojętniony przez anion nieorganicznego lub organicznego kwasu i ewentualnie metyluje się, wyodrębnia i ewentualnie poddaje oczyszczaniu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu w organicznym rozpuszczalniku oczyszcza się, traktuje złożem mieszanym wymieniaczy jonów albo kolejno kwasowym wymieniaczem jonów i zasadowym wymieniaczem j onów.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4122140 | 1991-07-04 | ||
| DE4129364 | 1991-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL173869B1 true PL173869B1 (pl) | 1998-05-29 |
Family
ID=25905206
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311787A PL173794B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
| PL92311788A PL173869B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
| PL92295128A PL173905B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92311787A PL173794B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92295128A PL173905B1 (pl) | 1991-07-04 | 1992-07-02 | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5219866A (pl) |
| EP (1) | EP0521353B1 (pl) |
| JP (1) | JP3176720B2 (pl) |
| KR (1) | KR100255436B1 (pl) |
| CN (1) | CN1030658C (pl) |
| AT (1) | ATE136783T1 (pl) |
| AU (1) | AU651224B2 (pl) |
| CA (1) | CA2073146C (pl) |
| DE (2) | DE4219972A1 (pl) |
| DK (1) | DK0521353T3 (pl) |
| EG (1) | EG20082A (pl) |
| ES (1) | ES2086026T3 (pl) |
| FI (1) | FI108035B (pl) |
| GR (1) | GR3019776T3 (pl) |
| HU (2) | HUT61561A (pl) |
| IE (1) | IE73200B1 (pl) |
| IL (1) | IL102380A (pl) |
| NO (1) | NO303939B1 (pl) |
| PL (3) | PL173794B1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8383605B2 (en) * | 2002-07-30 | 2013-02-26 | Aeterna Zentaris Gmbh | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals |
| JP2005535688A (ja) * | 2002-07-30 | 2005-11-24 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗腫瘍医薬との組合せにおけるアルキルホスホコリンの使用 |
| US20070167408A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Zentaris Gmbh | Novel alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses thereof |
| EP1962862B1 (en) * | 2005-12-19 | 2013-09-04 | Æterna Zentaris GmbH | Alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses therof |
| JP5068630B2 (ja) * | 2007-11-15 | 2012-11-07 | オルガノ株式会社 | アルコール含有溶液中のアルデヒド化合物の除去方法及び該方法により精製された醸造酒 |
| MX2011011596A (es) | 2010-03-31 | 2012-02-01 | Keryx Biopharmaceuticals Inc | Perifosina y capecitabina como un tratamiento combinado para cancer. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU301951A1 (ru) * | 1970-06-01 | 1973-04-05 | В. А. Чернов, Т. С. Сафонова, Н. В. Сазонов, А. А. Кропачева, | Лекарственное средство |
| JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| ATE158295T1 (de) * | 1991-07-04 | 1997-10-15 | Asta Medica Ag | Verfahren zur herstellung von alkylphosphocholinen und reinherstellung derselben |
-
1992
- 1992-06-19 AT AT92110347T patent/ATE136783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 ES ES92110347T patent/ES2086026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 DE DE4219972A patent/DE4219972A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-19 EP EP92110347A patent/EP0521353B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 DE DE59205998T patent/DE59205998D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 DK DK92110347.9T patent/DK0521353T3/da active
- 1992-07-01 US US07/907,025 patent/US5219866A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 EG EG34592A patent/EG20082A/xx active
- 1992-07-02 PL PL92311787A patent/PL173794B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 PL PL92311788A patent/PL173869B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 PL PL92295128A patent/PL173905B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 IL IL10238092A patent/IL102380A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-03 CN CN92105452A patent/CN1030658C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 JP JP17691592A patent/JP3176720B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 KR KR1019920011821A patent/KR100255436B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 NO NO922642A patent/NO303939B1/no unknown
- 1992-07-03 HU HU9202232A patent/HUT61561A/hu unknown
- 1992-07-03 CA CA002073146A patent/CA2073146C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-03 AU AU19435/92A patent/AU651224B2/en not_active Ceased
- 1992-07-03 FI FI923088A patent/FI108035B/fi active
- 1992-07-03 IE IE922183A patent/IE73200B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00233P patent/HU211483A9/hu unknown
-
1996
- 1996-04-29 GR GR960401156T patent/GR3019776T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0348341B1 (de) | Aminoalkylindole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| DE1906527C3 (de) | Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten | |
| WO2008138383A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-methylnaltrexonbromid | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| PL173794B1 (pl) | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu | |
| US3714141A (en) | Process for making 7-halolincomycins | |
| DE2634336C3 (de) | Diaminoandrostan-Derivate, deren Säureadditionssalze und quaternären Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DE2819216A1 (de) | Neue anthracyclinanaloga | |
| US5637577A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth group | |
| US3705150A (en) | Process for the preparation of 21-deoxy - 21-n-(n'-methylpiperazinyl)-prednisolone and salts thereof | |
| DE69010169T2 (de) | Kristallines Magnesiumvalproat und Verfahren zu seiner Herstellung. | |
| PL173388B1 (pl) | Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania | |
| DE4037693A1 (de) | 13-deoxo-4'-deoxy-4'-jodanthracycline | |
| US6028209A (en) | Process for the preparation of alkylphosphocholines and the production thereof in pure form | |
| DE68920304T2 (de) | 5-substituierte uridinderivate und zwischenprodukte. | |
| JPS6055072B2 (ja) | 新規イミダゾ−ル化合物及びその製造方法 | |
| US5958906A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth main group | |
| DE2926799A1 (de) | Phosphonoameisensaeurehydrazide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| PL172291B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowego oktadecylo-[-2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu PL PL | |
| AU602537B2 (en) | Acylation products of bis(2-imidazolin-2-ylhydrazones) of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde | |
| CA2073126C (en) | Preparation of alkylphosphocholines | |
| AT253705B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuem 17α-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron | |
| DE1445453C (de) | s-Triazolo eckige Klammer auf 4, 3,-2,3 eckige Klammer zu -as-triazino eckige Klammer auf 5,6-b eckige Klammer zu indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3005868A1 (de) | Isoindolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080702 |