PL173923B1 - Sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Info

Publication number
PL173923B1
PL173923B1 PL93316522A PL31652293A PL173923B1 PL 173923 B1 PL173923 B1 PL 173923B1 PL 93316522 A PL93316522 A PL 93316522A PL 31652293 A PL31652293 A PL 31652293A PL 173923 B1 PL173923 B1 PL 173923B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methylpropyl
group
methyl
butyl
halogen
Prior art date
Application number
PL93316522A
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL173923B1 publication Critical patent/PL173923B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych, o prostym lub rozgalezionym lancuchu, 9-[(chlorowcoacylo)aimdo]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetrac- yklin o wzorze 4, w którym X oznacza grupe aminowa, -N R 'r2 lub chloro- wiec, który wybrany jest z bromu,chloru, fluoru i jodu, i gdy X oznacza grupe -N i^R2 a R1 oznacza wodór, to Rz oznacza grupe metylowa, etylowa, n-pro- p y lo w a , 1-m e ty lo e ty lo w a , n -b u ty lo w a , 1 -m e ty lo p ro p y lo w a , 2-metylopropylowa lub l,l-dimetyloetylowa,agdy R1 oznacza grupe mety- lowa lub etylowa, to R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 oznacza grupe n-propylowa, to R oznacza grupe n-propylowa, 1-metylowa, n-butlowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 oznacza grupe 1-metyloetylowa, to R oznacza grupe n-butylowa, 1-mety- lopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 oznacza grupe n-butylowa, to R oznacza grupe n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 oznacza grupe 1 -metylopropylowa, to R2 oznacza grupe 2-metylopro- pylowa, i gdy n oznacza O, Y oznacza grupe a-chlorowco(Ci-C4)alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu (wybrana sposród grupy bromometylo- wej, chlorometylowej jodometylowej, a-bromoetylowej, a-chloroetyiowej, a-bromobutylowej i a-chloroizo-butylowej), a gdy n = 1-4, Y oznacza chlo- rowiec (wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru), grupe 0-toluenosulfomano- wa, 0-metylosulfomanowa lub tnfluorometylosulfomanowa, znamienny tym,zemieszasie9-amino-7-(podstawiona)-6-demetylo-6-deoksytetracykli- ne o wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie albo jej farmakolo- gicznie akceptowana sól organiczna lub nieorganiczna z rozpuszczalnikiem polamym-aprotonowym, rozpuszczalnikiem obojetnym i zasada i poddaje reakcji z halogenkiem chlorowcoacylu o prostym lub rozgalezionym lancuchu, 0 wzorze 2, w którym gdy n=0, Y oznacza prosta lub rozgaleziona grupe a-chlorowco(Ci-C4)a]kilowa, wybrana sposród grupy bromometylowej, chlorometylowej, jodometylowej, a-bromometylowej, a-chloroetylowej, a- bromobutylowejia-chloroizobutlowej,agdy n = 1-4, Y oznacza chlorowiec wybrany sposród bromu, chloru, jodu i fluoru, grupe 0-toIuenosulfomanowa, 0-metylosulfomanowa lub tnfluorometylosulfomanowa, a Q oznacza chloro- wiec (wybrany sposród bromu, chloru, fluoru i jodu, przez 0,5 do 5 godzin, v v temperaturee od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej 1 wyodrebnia zwiazek o wzorze 4 lub jego farmakologicznie akceptowana sól organiczna i nieorganiczna. WZÓR 3 W ZÓ R 4 WZÓR 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przudmiożum wynalazku jusż sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacelo)amido]-7(podsżawionech)-6-dumużelo-6-duokseżużraceklint usyżucznych przy wytwarzaniu [4b-(4a, 12α)]-4-(dimużels-amins)-7-(psdstawisnech)-9-[[(podsżawionech amino)po.dsżawionech]amino]- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okżahydro-3 ,-10,12,12a-żutrahydrsksy-1,11 -diskss-2-nafżacunokarboksamidów, nazwanych daluj 7-(psdsżawisnemi)-9-[(podsżawisyymi glicyls)-amids]-6dumużylo-6-duskseżużracykliyami, kżóru są usyżucznu jako środki anżebiożykowu, zwłaszcza przuciwko organizmom odpornym na żużuracyklinę.
bposobum wudług wynalazku wyżwarza się nowu, o prosżym lub rozgałęzionym łańcuchu 9-[(chksrswcoacylo)amido]-7-(psdstawioye)-6-demutylo-6-duoksyżużracekliyyt z kżórych wyżwarza się nowu 7-(psdsżawisnu)-9-[(psdsżawisyz glicylo)amidw]-6-dumużyls-6-dusksyżużracyklinR. Półprodukż żun opisany jusż wzorum 4, w kżórym X wybrany jusż z grupy aminowej, -ŃiRr2 lub chlorowca; chlorowiuc wybrany jusż z bromu, chloru, fluoru i jodu; i gdy X = -NRk a R1 = wodór, żo r2 = grupa mużylowa, użylowa, n-propylowa, 1-muteloużelowat n-bużylowa, 1-mutylopropylowa, 2-mużylopropylowa lub 1,1-di-mużyloużylowa; a gdy Rj = grupa mużylowa lub użylowa, żo r2 = grupa mużylowa, użylowa, n-propylowa, 1-mużyloużylowa, n-bużylowa, 1-metylopropylowa lub 2-mużylopropylowa; a gdy R r = grupa n-propylowa, żo r2 = grupa n-propylowa, 1-metyloużylowa, n-bużylowa, 1-metylopropylowa lub 2-mużylopropylowa; a gdy R = grupa 1-metyloużylowa, żo r2 = grupa n-bużylowa, 1-mutylopropylowa lub 2-mużylopropylowa; a gdy R1 = grupa n-bużylowa, żo r2 = n-bużylowa, 1-mutylopropylowa lub 2-mużylopropylowa; a gdy R γ= grupa 1-mutylo-propylowa, żo r2 = grupa 2-mutylopropylowa; a gdy n = 0, Y oznacza prosżą lub rozgałęzioną grupę a-chlorowco (Ci-Cąjalkilową [wybraną z grupy bromomużylowuj, chloromużelowzjt jodomużelowujt α-bromoutylowujt a-chloroużylowujt a-bromobużylowuj i a-chloroizobutylowuj], a gdy n = 1-4, Y oznacza chlorowiuc (wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru), grupę O-toIuenosuSlΌniaywwą, O-metylosulfonianową lub żrifluoro-mużylosulfonianową; oraz farmakologiczniu akcupżowanu solu organicznu lub niuorganicznu.
W nowuj mużodziu wyżwarzania związku o wzorzu 4, 9-amino-7-(podsżawioną)-6-dumużels-6-duokseżużraceklinę o wzorzu 3, w kżórym X ma wysuj podanu znaczuniu albo juj farmakologiczniu akcupżowaną sól organiczną lub niuorganiczną miusza się z rozpuszczalnikium polamym-aprożonowym, rozpuszczalnikium obojężnym i zasadą i poddaju ruakcji z halogunkium chlorowcoacylu o prosżym lub rozgałęzionym łańcuchu o wzorzu 2, w kżórym gdy n=0, Y oznacza prosżą lub rozgałęzioną grupę a-chlorowco(Ci-C4)alkilową, wybraną spośród grupy bromomużylowuj, chloromużylowuj, jodomużylowuj, α-bromwmużelwwuj, a-chloroutylowuj, a-bromobużylowuj i a-chloroizobużylowuj, a gdy n= 1 -4, Y oznacza chlorowiuc wybrany spośród bromu, chloru, jodu i fluoru, grupę O-toIuenosulfonianową, O-metyIosuIfonianową lub żrifluoromztelosulfoniayową grupę, a Q oznacza chlorowiuc (wybrany spośród bromu, chloru, fluoru i jodu przuz 0,5 do 5 godzin, w żumpurażurzu wrzunia miuszaniny ruakcyjnuj i wyodrębnia związuk o wzorzu 4 lub jugo farmakologiczniu akcupżowaną sól organiczną i niuorganiczną.
Korzesżniz sposób żun wykorzysżuju się do wyżwarzania związków o wzorzu 4, w kżórym X jusż wybrany z grupy aminowej, -NrZr2 lub chlorowca; chlorowiuc jusż wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, a gdy X = NrZr2 i R1 = wodór, r2 = grupa mużylowa, użylowa, n-propylowa, 1 -mutyloztylowa, n-bużylowa, 1-metylopropylowa, 2-mużylopropylowa lub 1,1-dimutelozżelowa, a gdy r1 = grupa mużylowa lub użylow-a, r2 = grupa mużylowa, użylowi!, n-propylowa, 1-metyloutylowu, n-bużylowa, a gdy n = 0, Y oznacza grupę a-chlorowco(Ci-C4)-alkilową o prosżym lub rozgałęzionym łańcuchu (wybraną z grupy bromomużylowuj, chloromużylowuj, Jsdomutelowej, α-blomΊoetylowzJ, a-chlsroutelowuj, a-bromobutylowuj i a-chloroizobużylowuj, a gdy n = 1-4, Y oznacza chlorowke (wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru), grupę
173 923
O-toluenosulfonianową, O-metylosulfonianową lub trifluorometylosulfonianową, oraz farmakologicznie akceptowanych soli organicznych lub nieorganicznych.
Szczególnie korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 4, w którym X wybrany jest z grupy aminowej, grupy -NRT lub chlorowca; chlorowiec jest wybrany spośród bromu, chloru, fluoru i jodu; a gdy X = -NR’r2 i R1 = wodór, to r2 = grapa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, to r2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, a gdy n = 0, Y oznacza grupę α-chlorowco (Ci-CUjalkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu (wybraną spośród grupy bromometylowej, chlorometylowej, jodometylowej, α-bromoetylowej, a-chloroetylowej, α-bromobutylowej i a-chloroizobutylowej), a gdy n = 1-4, Y oznacza chlorowiec (wybrany spośród bromu, chloru, jodu i fluoru), grupę O--oluenosulfonianową, O-metylosulfonianową lub trifluorometylosulfonianową oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne lub nieorganiczne.
Zwłaszcza korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 4, w którym X wybrany jest z grupy z grupy aminowej, grupy -NR1r2 lub chlorowca; chlorowiec jest wybrany spośród bromu, chloru, fluoru i jodu; a gdy X = -NR!R2 i Ri = wodór, to r2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, lub 1,1-dimetyloetylowa, a gdy Ri = grupa metylowa lub etylowa, r2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy n = 0, Y oznacza grupę a-chlorowco(Ci-C 4)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu (wybraną spośród grupy bromometylowej, chlorometylowej, jodometylowej, a-bromoetylowej, a-chloroetylowej, a-bromobutylowej i a^-^chlor^oizobutylowej), a gdy n = 1-4, Y oznacza chlorowiec (wybrany spośród bromu, chloru, jodu i fluoru), grupę ^^t<^oi^^i^(^:^i^^;fo^anową, O-metylo-sulfonianową lub trifluorometylosulfonianową, oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne lub nieorganiczne.
Szczególnie interesującymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 4, w którym X jest wybrany z grupy z grupy aminowej, grupy -N1R1r2 lub chlorowca; chlorowiec jest wybrany spośród bromu, chloru, fluoru i jodu; a gdy X = -NR'r2 i gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, to r2 = grupa metylowa lub etylowa, a gdy n = 0, Y oznacza grupę a-chlorowco (Ci-C© )alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu (wybraną spośród grupy bromometylowej, chlorometylowej, jodometylowej, α-bromoetylowej, a-chloroetylowej, a-bromobutylowej i a-chloroiz.obutylowej), a gdy n = 1-4, Y oznacza chlorowiec (wybrany spośród bromu, chloru, jodu i fluoru), grupę ^^-«^ol^^i^i^i^i^^^onianową, 0-metylosulfonianową lub trifluorometylosulfonianową, oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne lub nieorganiczne.
Nowy sposób według wynalazku uzupełniony dalszym przekształcaniem do związku o wzorze 1 przedstawiony na schemacie 3, daje łatwiejszą drogę wytwarzania 7-(podstawionych)9-[(chlorowcoacylo)amido]t6-demetylot6-deoktsytetracyklin. Ten nowy sposób podaje drogę wytwarzania pewnych 7t(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylot6deoksytetracyklin lub ich farmakologicznie akceptowanych soli organicznych lub nieorganicznych ze związków o wzorze 4, które trudno byłoby wytworzyć stosując jakiś ze znanych dotychczas sposobów przedstawionych na schemacie 1 lub 2.
Sposób pokazany na schemacie 1 zakłada redukcyjną N-alkilację 9-(glicyloamido)t7(podstawiona)t6-demetylo-6tdeoksytetracykllny. Sposób ten można stosować tylko wówczas, gdy na azocie znajdują się dwa identyczne podstawniki. Sposób ten nie mógłby być zrealizowany przy dwu różnych podstawnikach na azocie, ponieważ warunki redukcyjnej aliklacji wymagają, aby oba wodory były podstawione jednocześnie. I tak stosując sposób przedstawiony na schemacie 1, niemożliwe byłoby skuteczne wprowadzenie pojedynczego podstawnika. Poza tym, początkowa reakcja pomiędzy estrem tert-butylowym kwasu (sukcyniloksykarbonylo)metylo karbaminowego z odpowiednią 9-amino-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deok.sytytetracykliną przebiega tylko z umiarkowaną wydajnością.
Sposób przedstawiony na schemacie 2 zakłada tworzenie chlorku kwasowego z mono- lub dipodstawionego (Ci-Cejamino podstawionego kwasu karboksylowego i reakcję tak utworzo173 923 nego chlorku kwasowego z aminą w pozycji 9,9-amino-7-(podstawionej)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny. Typowym przykładem jest utworzenie chlorku kwasowego w reakcji odpowiedniej mono lub di-podstawionej (Ci-Cćjaminy albo z kwasami chlorowcooctowymi (lub estrami) albo z ich syntetycznymi odpowiednikami np. kwasem p-toluenosulfonyloksyoctowym lub kwasem metanosulfonyloksyoctowym. W przypadku N-(monopodstawionych)aminokwasów, sposób przedstawiony na schemacie 2 można wykorzystać jedynie wtedy, gdy stosuje się grupy zabezpieczające azot. Jednakże, grupy zabezpieczające muszą być odporne na warunki reakcji wytwarzania chlorku acylowego oraz być także łatwo usuwalne z produktu finalnego bez uszkodzenia dołączonej teteracykliny. Zastosowanie grup zabezpieczających w tym procesie niesie za sobą dodatkowe etapy i jest operacyjnie złożone. Sposób pokazany na schemacie 2, dla każdego nowego układu strukturalnego, to jest -9-[(podstawionej glicylo)amido]-7-(podstawionej)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, wymagałby minimum 4 i nie więcej niż 8 etapów syntezy.
W przeciwieństwie do tego, nowy sposób według wynalazku (uzupełniony przeprowadzeniem związku o wzorze 4 w związek o wzorze 1) pozwala wytworzyć produkt finalny jedynie w dwóch etapach syntezy. Według nowego sposobu pokazanego na schemacie 3, wprowadzenie mono-podstawionych (Ci-CCamin lub di-podstawionych (Ci-Ce)amin do 9-[(chlorowcoacylo)amino]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin nie wymaga stosowania grup zabezpieczających na azocie. Tak więc sposób ten pozwala stosować strukturalnie wyjątkowe lub chemicznie czułe aminy, np. aminy, które można rozkładać w wyniku działania nadmiaru kwasu. Te cenne aminy mogłyby być stosowane w procesach o wysokiej efektywności. Ponieważ liczne aminy są lotne, ich usunięcie z mieszaniny reakcyjnej drogą destylacji próżniowej minimalizuje produkty uboczne, które mogą komplikować proces oczyszczania. Stąd płynie wniosek, iż aminy mogłyby być także odzyskiwane do dalszego ich użycia. Najważniejsze jest, że w ten sposób bardzo różnorodne układy strukturalne można otrzymać w nie więcej niż 2 etapach syntezy.
Zgodnie z nowym sposobem według obecnego wynalazku, (schemat 3), wyjściową 9-amino-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę lub farmakologicznie akceptowaną sól organiczną lub nieorganiczną, otrzymaną według procedury opisanej w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych A.P., nr seryjny 771576, złożony 4 października 1991 roku, zmieszano z a) polarnym aprotonowym rozpuszczalnikiem takim jak 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pirymidon, nazywanym dalej CNPU, heksametylofosforoamid nazywanym NmPA, l,3-dimetylo-2-imidazolidynon, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, 1,2-dimetoksyetan lub ich odpowiednik, b) obojętnym rozpuszczalnikiem, takim jak acetonitryl, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2-di-chloroetan, tetrachloroetan, eter dietylowy, eter tert-butylo metylowy, eter izopropylowy lub ich odpowiednik, c) zasadą, taką jak węglan sodowy, wodorowęglan sodu, octan sodu, węglan potasu, wodorowęglan potasu, trietyloamina, węglan cezu, węglan litu lub wodorowęglanowe odpowiedniki, d) halogenkiem chlorowcoacylowym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o wzorze 2, w którym Y, n i Q mają wyżej podane znaczenia, takim jak bromek bromoacetylu, chlorek chloroacetylu lub bromek 2-bromopropionylu, przy czym chlorowiec i halogen w halogenku chlorowcoacylowym mogą być takie same lub różne i są wybrane spośród chlorku, bromu, jodu i fluoru, e) przez 0,5 do 5 godzin w temperaturze do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, dając odpowiednią 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7(podstawioną) 6 demetylo-6-deoksytetracyklinę albo jej farmakologicznie akceptowaną sól organiczną lub nieorganiczną.
Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Dichlorowodorek [4S-(4«, 12aa)]-9-[(chloroacetyk>)amino]-4,7bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2 -naftacenokarboksamidu.
Do roztworu 0,334 g disiarczanu 9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, 6 ml l,3-dimetylo-3,4,5,6-tetra-hydro-2(lH)-pirymidynonu, tutaj zwanego DMPU i 2 ml acetonitrylu w temperaturze pokojowej dodaje się 0,318 g węglanu sodu. Mieszaninę miesza się przez 5 minut a następnie dodaje się 0,068 g chlorku chloroacetylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut, sączy i przesącz dodaje kroplami do 100 ml eteru
173 923 dietylowego, zawierającego 1 ml IN kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym. Otrzymane ciało stałe zbiera się i suszy, otrzymując 0,340 g pożądanego półproduktu.
MS (FAB) m/z: 549 (Μ + H).
Przykład. Π. [4S-(4a, 12aa)]-9-[(chloroacetylo)amino)-4,7-bis(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid (wolna zasada).
Tytułowy związek wytwarza się sposobem z Przykładu I, stosując 0,51 g chlorowodorku 9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-demetylo-6-deoksytetracykliny, 50 ml DMPU, 5 ml acetonitrylu, 0,660 g węglanu sodu i 0,452 g chlorku chloroacetylu i otrzymuje 0,52 g pożądanego produktu jako wolną zasadę.
!H NMR (DMSO-dó): δ 9,3 (s, 1H), 7,9 (s 1H), 4,45 (s, 2H).
Przykład ΙΠ. Monobromowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-[(bromoacetylo)amino]-4,7bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tert-rahydroksy-1,11 -diokso2-naftacenokarboksamidu.
Do roztworu 5,01 g disiarczanu 9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, 100 ml DMPU i 25 ml acetonitrylu dodaje się 5,0 g węglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się, pod argonem, w temperaturze pokojowej przez 5 minut, następnie dodaje 3,83 g bromku bromoacetylu. Mieszanie kontynuuje się przez dodatkową godzinę. Zbiera się stały produkt a przesącz dodaje powoli do mieszaniny alkohol izopropylowy/eter dietylowy (200 ml/750 m/). Zebrane ciało stałe przemywa się izopropanolem i eterem dietylowym otrzymując 5,77 g pożądanego półproduktu.
MS (FAB): 593 (Μ + H).
Przykład IV. [4S-(4a, 12aa)]-9-[(bromoacetylo)amino]-4,7-bis(dimetyloamino) 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid (wolna zasada).
Do 0,20 g produktu z przykładu ΙΠ w 3 ml 1,3-dimetylo-2-imidazolidynony dodaje się 0,30 g wodorowęglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut i sączy. Przesącz dodaje się do 15 ml eteru dietylowego a otrzymany wytrącony produkt zbiera się i otrzymuje 0,150 g pożądanego półproduktu jako wolną zasadę.
MS (FAB): m/z 593 (Μ + H).
Przykład V. Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-[(bromoacetylo)amino]-4,7bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2 -naftacenokarboks amidu.
Tytułowy związek otrzymuje się według procedury z Przykładu I, używając 0,668 g disiarczanu 9-amino-4,7-bis-(dimetyIoamino)-6-de-metylo-6-dezoksytetracykliny, 6 ml DMPU, 2 ml acetonitrylu, 0,636 g węglanu sodu i 0,215 g chlorku bromoacetylu. Otrzymuje się 0,7 g pożądanego półproduktu.
MS (FAB): m/z 593 (Μ + H).
Przykład VI. Bromowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-[(2-Bromo-l-oksopropylo)-amino]4.7- bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,-10,12,12a-tetrahydroksy-1,11diokso-2-naftacenokarboksamidu.
Tytułowy związek otrzymuje się według sposobu z Przykładu I, używając 1,00 g disiarczanu 9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, 1,0 g węglanu sodu i 0,648 g bromku 2-bromopropionyłu i otrzymuje 0,981 g pożądanego półproduktu.
MS (FAB): m/z 607 (Μ + H).
Przykład VH. Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-[(4-Bromo-l-oksobutylo)amino]4.7- bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,-12,12a-tetrahydroksy-1,11diokso-2-naftacenokarboksamidu.
Tytułowy związek otrzymuje się według sposobu z Przykładu I, używając 1,34 g disiarczanu 9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, 1,3 g węglanu sodu, 24 ml DMPU, 8 ml acetonitrylu i 0,389 g chlorku 4-bromobutyrylu i otrzymuje 1,45 g pożądanego produktu.

Claims (5)

1. Sposób wytwarzania nowych, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin o wzorze 4, w którym X oznacza grupę aminową, -NR1R2 lub chlorowiec, który wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu, i gdy X oznacza grupę -NR1R2 a R1 oznacza wodór, to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1-dimetyloetylową, a gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, to r2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R* oznacza grupę n-propylową, to r2 oznacza grupę n-propylową,
1- metylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę 1 -metyloetylową, to r2 oznacza grupę n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy Rl oznacza grupę n-butylową, to R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub
2- metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę 1-metylopropylową, to r2 oznacza grupę 2-metylopropylową, i gdy n oznacza O, Y oznacza grupę a-chlorowco(Ci-C4)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu (wybraną spośród grupy bromometylowej, chiorometylowej, jodometylowej, α-bromoetylowej, a-chloroetylowej, a-bromobutylowej i a-chloroizo-butylowej), a gdy n = 1-4, Y oznacza chlorowiec (wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru), grupę O-toluenosulfonianową, O-metylosulfonianową lub trifluorometylosulfonianową, znamienny tym, że miesza się 9-amino-7-(podstawioną)t6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenie albo jej farmakologicznie akceptowaną sól organiczną lub nieorganiczną z rozpuszczalnikiem polamym-aprotonowym, rozpuszczalnikiem obojętnym i zasadą i poddaje reakcji z halogenkiem chlorowcoacylu o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o wzorze 2, w którym gdy n=0, Y oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę a-chlorowco(Ci-C 4 )alkilową, wybraną spośród grupy bromometylowej, chlorometylowej, jodometylowej, α-bromometylot wej, a-chloroetylowej, a-bromobutylowej i ^-chloroizobutylowej, a gdy n = 1-4, Y oznacza chlorowiec wybrany spośród bromu, chloru, jodu i fluoru, grupę O--oluenosulfonianową, O-metylosulfonianową lub trifluorometylosulfonianową, a Q oznacza chlorowiec (wybrany spośród bromu, chloru, fluoru i jodu, przez 0,5 do 5 godzin, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i wyodrębnia związek o wzorze 4 lub jego farmakologicznie akceptowaną sól organiczną i nieorganiczną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki w których X oznacza grupę wybraną z grupy aminowej, -NR'r2 lub chlorowca; chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu; i gdy X oznacza -NR’r2 a R1 oznacza grupę metylową, etylową, to r2 oznacza grupę metylową lub etylową, a gdy n oznacza 0, Y oznacza grupę a-chlorowco (CI-C4 )alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu (wybraną z grupy bromometylowej, chlorometylowej, jodometylowej, α-bromoetylowej, o^-chloroetylowej, a-bromobutylowej i a-chloroizobutylowej), a gdy n = 1-4, Y oznacza chlorowiec (wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru), grupę O--oluenosulfonianową, O-metylosulfonianową lub trifluorometylosulfonianową, oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się polamy-aprotonowy rozpuszczalnik wybrany spośród l,3tdin'letylo-3,4,5,6tteίrahydro-2(lH)-piryrnidonu, l,3-dimetylot2imidazolidynonu, heksametylofosforoamidu, dimetyloformamidu, dimetyloacetamidu, N-metylopirolidonu, 1,2-dimetoksyetanu, tetrahydrofuranu, wody i metanolu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się obojętny rozpuszczalnik wybrany spośród acetonitrylu, chlorku metylenu, tetrahydrofuranu, chloroformu, czterochlorku węgla, 1,2-dichloroetanu, tetrachloroetanu, eteru dietylowego, eteru tertbutylometylowego i eteru izopropylowego.
173 923
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zasadę wybraną spośród węglanu sodu, wodorowęglanu ssds, scżays ssds, węglanu psżass, wodorowęglanu potasu, żriutylsamiyet węglanu cuzu i węglanu liżu.
PL93316522A 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin PL173923B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,588 US5284963A (en) 1992-08-13 1992-08-13 Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173923B1 true PL173923B1 (pl) 1998-05-29

Family

ID=25456483

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316522A PL173923B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL93300064A PL173606B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300064A PL173606B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5284963A (pl)
EP (1) EP0582790B1 (pl)
JP (1) JP3590643B2 (pl)
KR (1) KR100250603B1 (pl)
CN (1) CN1037680C (pl)
AT (1) ATE174903T1 (pl)
AU (1) AU674689B2 (pl)
CA (1) CA2103837C (pl)
CZ (1) CZ286261B6 (pl)
DE (1) DE69322708T2 (pl)
DK (1) DK0582790T3 (pl)
ES (1) ES2125927T3 (pl)
FI (1) FI115722B (pl)
GR (1) GR3029764T3 (pl)
HU (1) HU222886B1 (pl)
IL (3) IL119551A (pl)
LV (1) LV12273B (pl)
MX (1) MX9304649A (pl)
NO (1) NO303574B1 (pl)
NZ (1) NZ248358A (pl)
PH (1) PH30150A (pl)
PL (2) PL173923B1 (pl)
RU (1) RU2111958C1 (pl)
SG (1) SG68556A1 (pl)
SK (1) SK281698B6 (pl)
TW (1) TW221285B (pl)
ZA (1) ZA935891B (pl)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
EP2327687A3 (en) * 1999-09-14 2012-08-15 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
EA013908B1 (ru) * 2000-07-07 2010-08-30 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенные соединения миноциклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CN1450989A (zh) * 2000-07-07 2003-10-22 塔夫茨大学信托人 7－取代的四环素化合物
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
WO2002072532A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7, 9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP2329826A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of multiple sclerosis
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311799A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
JP2005526754A (ja) * 2002-03-08 2005-09-08 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノメチル置換されたテトラサイクリン化合物
KR101083498B1 (ko) 2002-03-21 2011-11-16 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
AU2003256284A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
CA2531728A1 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2269985A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
WO2006084265A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
PE20070072A1 (es) * 2005-06-16 2007-02-25 Wyeth Corp Proceso de manufactura para tigeciclina como polvo reconstituible
BRPI0620430A2 (pt) * 2005-12-22 2011-11-08 Wyeth Corp métodos para tratar infecções do trato gastrointestinal com tigeciclina
CA2649221A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Evgeny Tsiperman Isolation of tetracycline derivatives
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
DE202007019460U1 (de) * 2006-04-24 2012-10-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kristalline Tigecyclin-Formen
AU2007249695A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US20070286817A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via a swirler delivery
US20070286818A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Wyeth Treating cystic fibrosis with antibiotics via an aerosol drug
US20080039433A1 (en) * 2006-06-15 2008-02-14 Smith Alexander D Stabilized Tetracycline Compositions
EP2236491A3 (en) 2006-11-29 2010-11-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline form of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2084126A1 (en) * 2006-11-30 2009-08-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines
US20080214869A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Sergei Fine Processes for purification of tigecycline
AT13157U1 (de) * 2007-04-24 2013-07-15 Teva Pharma Tigecyclin, kristalline Formen und Herstellungsverfahren dafür
US20090076153A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tigecycline
EP2225253B1 (en) 2007-11-29 2012-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists
PT2323972E (pt) 2008-08-08 2013-10-09 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compostos de tetraciclina substituídos com c7-flúor
EP2427425B1 (en) 2009-05-08 2017-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
IN2012DN02502A (pl) 2009-08-28 2015-08-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc
BR112015004523B1 (pt) 2012-08-31 2020-08-04 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc Compostos de tetraciclina, composições farmacêuticas e seus usos
CN110582486B (zh) 2016-10-19 2024-01-12 四相制药公司 艾若威四环素的结晶形式
WO2020239696A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Stichting Katholieke Universiteit Improved administration of glycylcyclines by inhalation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
DE122006000058I1 (de) * 1991-10-04 2007-01-18 Wyeth Corp 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06184075A (ja) 1994-07-05
PL300064A1 (en) 1994-02-21
US5284963A (en) 1994-02-08
FI933566A0 (fi) 1993-08-12
AU4460393A (en) 1994-02-17
CZ286261B6 (cs) 2000-02-16
IL106674A0 (en) 1993-12-08
CA2103837A1 (en) 1994-02-14
CN1083047A (zh) 1994-03-02
HU222886B1 (hu) 2003-12-29
SG68556A1 (en) 1999-11-16
FI933566L (fi) 1994-02-14
CN1037680C (zh) 1998-03-11
HU9302331D0 (en) 1993-10-28
DE69322708D1 (de) 1999-02-04
SK84993A3 (en) 1994-06-08
TW221285B (pl) 1994-02-21
IL106674A (en) 1998-07-15
JP3590643B2 (ja) 2004-11-17
SK281698B6 (sk) 2001-07-10
NO932870D0 (no) 1993-08-12
ATE174903T1 (de) 1999-01-15
IL119551A (en) 2003-02-12
MX9304649A (es) 1994-02-28
IL119551A0 (en) 1997-02-18
EP0582790B1 (en) 1998-12-23
AU674689B2 (en) 1997-01-09
NO303574B1 (no) 1998-08-03
FI115722B (fi) 2005-06-30
ES2125927T3 (es) 1999-03-16
CA2103837C (en) 2004-10-05
RU2111958C1 (ru) 1998-05-27
DK0582790T3 (da) 1999-08-23
NO932870L (no) 1994-02-14
ZA935891B (en) 1994-03-09
HUT64941A (en) 1994-03-28
CZ157793A3 (en) 1994-03-16
LV12273B (en) 1999-11-20
NZ248358A (en) 1996-04-26
GR3029764T3 (en) 1999-06-30
LV12273A (lv) 1999-05-20
PH30150A (en) 1997-01-21
KR100250603B1 (ko) 2000-04-01
KR940003923A (ko) 1994-03-14
PL173606B1 (pl) 1998-03-31
DE69322708T2 (de) 1999-04-29
EP0582790A1 (en) 1994-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173923B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL174127B1 (pl) Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
JP2024009896A (ja) 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法
PL187896B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych nitroizomocznika, sposób wytwarzania pochodnych guanidyny i pochodna nitroizomocznika
NZ244296A (en) Preparation of a syn-isomer of cefepime; thiazole precursor
AU2002323122B2 (en) (Alpha)-haloenamine reagents
WO2009071638A2 (en) Process for the preparation of 2-(primary/secondary amino)hydrocarbyl)- carbamoyl-7-oxo-2,6-diaza-bicyclo[3.2.0.]heptane-6-sulfonic acid derivatives
PL164340B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL
KR100390551B1 (ko) 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법
SE437834B (sv) Sett att framstella cyanoacetamidderivat av cefalosporinen respektive penicilliner
US6420556B1 (en) Acyl isothiocyanate resins and their use in solid-supported synthesis of guanidines
KR100390550B1 (ko) 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법
JPH0678291B2 (ja) シアノ置換エノ−ルエ−テルの製法
KR100531669B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
JPS598272B2 (ja) ニヨウソユウドウタイノ セイゾウホウ
HU219463B (hu) Új 9-[(halogén-acil-amino]-8-(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek és eljárás előállításukra
DE19720803A1 (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Bisimiden
JPS62142179A (ja) マイトマイシン誘導体の製造法
PL165169B1 (pl) Sposób wytwarzania aminotiazolilowych pochodnych penicyliny i deacetoksycefalosporyny
JPH04244088A (ja) セファロスポリン誘導体
KR19980015507A (ko) 메톡시벤질 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법
KR19980015376A (ko) 메톡시벤질 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법
KR20050041245A (ko) 4-히드록시페닐글리신 유도체 및 그의 제조방법
JPH06145128A (ja) フルオレノン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090812