PL175113B1 - Trwały preparat czopkowy o zwiększonej przyswajalność delta-9-czterowodorokannabinolu

Info

Abstract

Description

Claims

PL175113B1

Publication number: PL175113B1
Application number: PL94311706A
Authority: PL
Inventors: Mahmoud Elsohly
Original assignee: Univ Mississippi
Priority date: 1993-05-21
Filing date: 1994-05-17
Publication date: 1998-11-30
Also published as: AU6915194A; US5508037A; KR100354403B1; US5389375A; EP0752838A1; WO1994027533A1; CA2163363A1; CA2163363C; DE69432527D1; JPH08510741A; EP0752838B1; PL311706A1; AU689110B2; ATE237336T1; EP0752838A4; MX9403799A; DK0752838T3; DE69432527T2

1. Trwaly preparat czopkowy o zwiekszonej przyswajalnosci delta-9-czterowodorokannabinolu, zawierajacy leczniczo skuteczna ilosc przynajmniej jednej pochodnej estru delta-9-czterowodorokanna- binolu o wzorze 2, gdzie R jest hemiestrem kwasu bursztynowego w farmaceutycznie akceptowalnej ba- zie czopków odbytniczych, znamienny tym, ze baza czopkowa jest baza o charakterze aprotycznym, skla- dajaca sie z mieszaniny weglowodorów (parafin). 4. Trwaly preparat czopkowy o zwiekszonej przy- swajalnosci delta-9-czterowodorokannabinolu, zawie- rajacy leczniczo skuteczna ilosc przynajmniej jednej pochodnej estru delta-9-czterowodorokannabinolu o wzorze 2, gdzie R jest hemiestrem kwasu bursztyno- wego w farmaceutycznie akceptowalnej bazie czop- ków odbytniczych, znamienny tym, ze baza czopkowa jest baza o charakterze aprotycznym, skla- dajaca sie z mieszaniny triglicerydów kwasów tlusz- czowych. Wzór nr 2 PL PL PL PL PL PL PL PL

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest trwały preparat czopkowy o zwiększonej przyswajalności delta-9-czterowodorokannabinolu, zawierający leczniczo skuteczną ilość przynajmniej jednej pochodnej estru delta-9-czterowodorokannabinolu o wzorze 2, gdzie R jest hemiestrem kwasu bursztynowego w farmaceutycznie akceptowalnej bazie czopków odbytniczych.

Delta-9-czterowodorokannabinol (A⁹-THC) jest czynnym składnikiem rośliny Cannabis sativa (marihuana), odpowiedzialnym za farmakologiczne działanie tej rośliny. Wiele farmakologicznych właściwości marihuany lub A9-THC przypisać można specyficznemu leczniczemu działaniu, uzyskiwanemu dzięki właściwej postaci podawanych dawek. Lecznicze działanie związane ze stosowaniem marihuany lub podawaniem A9-THC obejmuje - chociaż nie jest tylko do tego ograniczone - działanie przeciwwymiotne, jak ujawniono to w pracach: Sallan S.E., Zinberg N.E., Frei E., III. Antiemetic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol in patients receiving cancer chemotherapy, N. Engl. J. Med., 293, 795-797, 1975; Sallan S.E., Cronin C., Zelen M., Zinberg N.E., Antiematics in patients receiving chemotherapy for cancer, N. Engl.J. Med., 302: 135-138, 1980; Ungerleider J.T., Fairbanks L.A., Andrysiak T., THC or compazine for cancer chemotherapy patient - the USLA Study, Part II: Patient drug preference, Am. J. Clin. Oncol., 8:142-147, 1985; Regelson W., Butler J.R., Schiltz J., Kirk T., Peek L., Green M,L., Zalis M.O., The Pharmacology of Marihuana, Vol. 2, Eds. M.C. Braude and S. Szara, Raven Press, NY, 1976, str. 763-776.

Działanie przeciwbólowe ujawniono w pracach: Maurer M., Henn V., Dittrich A., Hofmann A., Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 240(1): 1-4, 1990; Noyes R., Brunk

S.F., Avery D.H., Canter A., Psychologic effects of oral delta-9-tetrahydrocannabinol in advanced cancer patients, Compr. Psychiat., 17(5): 641-646, 1976 oraz Regelson et al. ibid.

Przeciwkurczowe działanie dyskutowane było przez Maurera i wsp. ibid.

175 113

Pobudzanie apetytu zauważyli Maurer i wsp i Noyes i wsp. ibid oraz Gagnon M.A., Eli

R. , Les effeets de la marijuana et de la damphetamine sur l'appetit, la consommation alimentire et quelques variables cardio-respiratoires chez l'homme (Wpływ marihuany i damfetaminy na apetyt, pobieranie pokarmu i kilka zmiennych sercowo-oddechowych u człowieka), Union Med. Can. 104(6): 914-921, 1975; Foltin R.W., Fischmann M.W., Behavioral analysis of marijuana effects on food intake in humans, Pharmacol. Biochem.Behav., 30(2): 551,1988; Foltin R.W., Brady J.V., Fischman M.W., Behavioral analysis of marijuana effects on food intake in humans, Pharmacol. Biochem. Behav., 25(3), 557-582, 1986; Bruera E., Current pharmacological management of anorexia in cancer patients. Oncology, Williston Park, 6(1), 125-130, 1992.

Działanie przeciwdepresyjne przedyskutowane jest przez Regelsona i wsp. oraz Maurera i wsp., ibid.

Leczenie i zapobieganie migrenowym bólom głowy dyskutowane jest w pracach: El-Mallakh R.S., Marihuana and migraine, Headache, 27(8): 442-443, 1987 i Volfe Z., Dvilansky A., Nathan I., I. Cannabinoids block release of serotonin from platelets induced by plasma from migraine patients, Int. J. Clin. Pharmacol. Res ., 5(4): 243-246,1985.

Działanie przeciwlękowe ujawnione jest w pracach: McLendon D.M., Harris R.T., Maule W.F., Suppression of the cardiac conditioned response by delta-9-tetrahydrocannabinol: A comparison with other drugs, Psychopharmacology, 50(4): 159-163, 197 oraz Musty R.E. Possbile anxiolytic effects of cannabidiol, The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic, and Therapeutic aspects, Eds. S. Agurrell, W.L. Dewey and R.E. Willette, Academic Press, Orlando, F1, 1984.

Leczenie jaskry jest przedmiotem prac: Hepler R.S., Frank I.M., Petrus R., Occular effects of marihuana smoking w monografi The Pharmacology of Marihuana, Eds. M.C. Braude and

S. Szara, Raven Press, New York, 1976, str. 815-824 oraz Harland E., Waller C.W., Cannabinoids in Glaucoma II: The effect of different cannabinoids on the intraocular pressure of the rabbit, Curr. Eye Res., 3(6): 841-850, 1984.

Poprawa widzenia w nocy jest omawiana w pracach: Reese K.M., Cannabis seems to improve night vision of fisherman, Chem. Eng. News, 69(31): 44, 1991 oraz West M.E., Cannabis and night vision, Nature, 351(6329): 703-704, 1991.

Forma użytkowa ń⁹-THC stosowanego jako środek leczniczy jest problematyczna. Stwierdzono, że ń9-THC podawany doustnie jest słabo wchłaniany (Ohlsson A., Lindgren J.E.; Wahlen A., Agurell S., Hollister L.E., Gillespie B.A., Plasma delta-9-tetrahydrocannabinol concentrations and clinical effects after oral and intravenous administration and smoking, Clin. Pharmacol. Ther. 28: 409-416, 1980), ze zmienną przyswajalnością zależną od przyjmowania pożywienia (Pryor G.T., Husain S., Mitoma C., Influence of fasting on the absorption and effects of delta-9-THC after oral administration of sesame oil, Pfarmacol. Biochem. Behav., 6: 331, 341, 1976). Nie zaobserwowano wchłaniania A9-THC z preparatów czopkowych (zarówno tłuszczowych, jak i hydrofilowych [Perlin E., Smith C.G., Nichols, Almirez R., Flora K.P., Craddock J.C., Peck C.C., Disposition and bioavailability of various formulations of tetrahydrocannabinol in the Rhesus monkey, J. Pharm. Sci., 74:171-174,1985]. Jedyną postacią lekarstwa doprowadzającą do dobrej przyswajalności był preparat do śródmięśniowych wstrzykiwań, w którym A9-THC znajdował się w bazie składającej się z Tween 80(39+/- 13% przyswajalności) lub Emulphor-El 620 (102 +/- 15% przyswajalności). Stosowanie preparatów wstrzykiwalnych połączone jest z problemami związanymi z ich inwazyjnością i wymaganiem pomocy pielęgniarskiej, co w wielu przypadkach wyklucza możliwość samodzielnej kuracji tym lekiem.

W roku 1991 ElSohly i wsp. (Elsohly M.A., Stanford D.F., Harland E.C., Hikal A.H., Walker L.A., Little T.L. Jr., Rider J.N., Jones A.B., Rectal bioavailability A9-tetrahydrocannabinol from hemisuccinate ester in monkeys, J. Pharm. Sci., 80(10): 942-945,1991 oraz Elsohly M.A., Little T.L., Hikal A.H., Harland E., Stanford D.F., Walker L., Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters, Pharmacol. Biochem. Behav., 40: 497-502, 1991) donieśli o czopkowym preparacie zawierającym hemiester kwasu bursztynowego i a9-THC. Preparat ten cechował się wysoką stałą i powtarzalną przyswajalnością A9-THC. Chociaż hemibursztynian A9-THC był względnie trwały w tłuszczowej bazie używanej do

17(5113 przygotowania czopkowego preparatu, stabilność nie była jednak wystarczająca dla produktu rozprowadzanego w handlu.

W opisie patentowym USA nr 4 933 368 opisano preparaty czopkowe, zawierające leczniczo skuteczne ilości przynajmniej jednej pochodnej estru A⁹-THC o wzorze 1, w którym R jest grupą acylową, mającą polarny łańcuch boczny, przy czym korzystnie R przedstawia ugrupowanie

O

II

-C-R' gdzie R' jest alkilem o 3 do 10 atomach węgla, zawierającym grupę karboksylową lub aminową. Związki te hydrolizują we krwi, uwalniając A9-THC, co zapewnia wysoki stopień przyswajalności A9-THC, bez względu na stan pacjenta i ewentualne anomalie. Jednakże ujawnione w tym patencie bazy czopków, włączając w to mieszaninę mono- di- i triglicerydów, również nie zapewniają wystarczającej stabilności preparatów czopkowych, umożliwiające długie ich przechowywanie.

W związku z tym konieczne było opracowanie preparatu o wymaganej trwałości, nadającego się do długotrwałego magazynowania.

Celem wynalazku jest opracowanie preparatów czopkowych zawierających przynajmniej jedną pochodną a9tHC, cechujących się długotrwałą stabilnością i długim okresem dopuszczalnego magazynowania.

W celu zrealizowania tego zamierzenia zastosowano bazy czopkowe zapobiegające przedwczesnej hydrolizie pochodnych A9-THC. Cel ten osiągnięto przez zastosowanie bazy czopkowej o charakterze aprotycznym, składającej się z mieszaniny węglowodorów (parafin).

W korzystnym wykonaniu wynalazku temperatura topnienia bazy czopkowej, składającej się z mieszaniny węglowodorów (parafin), mieści się korzystnie w zakresie około 32 do 36°C.

W innym korzystnym wykonaniu wynalazku bazą czopkową, składającą się z mieszaniny węglowodorów (parafin), jest mieszanina około 50-60% parafiny stałej i 40-50% parafiny ciekłej.

W odmiennym rozwiązaniu wynalazku baza czopkowa jest bazą o charakterze aprotycznym, składającą się z mieszaniny triglicerydów kwasów tłuszczowych.

W korzystnym wykonaniu wynalazku temperatura topnienia bazy czopkowej, składającej się z mieszaniny triglicerydów kwasów tłuszczowych, mieści się korzystnie w zakresie około 32 do 36°C. '

Preparaty czopkowe według wynalazku składają się z leczniczo skutecznej ilości przynajmniej jednej pochodnej estru A9-THC i farmaceutycznie akceptowalnej mieszaniny bazowej, przy czym skład mieszaniny bazowej zapewnia długotrwałą stabilność czopków. W szczególności, skład mieszaniny bazowej czopku użytecznej w niniejszym wynalazku jest taki, że zasadniczo unika się hydrolizy do wolnego A9-THC znaczących ilości pochodnej estru A9-THC, przed podaniem lekarstwa pacjentów..

Preparaty czopkowe według wynalazku przygotowywane są przez dodawanie leczniczo skutecznej ilości przynajmniej jednej pochodnej estru A9-THC do bazy czopku, zapewniającej długotrwałą stabilność preparatu czopkowego oraz przez formowanie czopków z utworzonej mieszaniny, dowolną uznaną metodą. Takie metody są doskonale znane fachowcom w tej dziedzinie. Baza czopku zezwala na uniknięcie hydrolizy znaczącej ilości pochodnej(ych) a9-THC, wchodzącej w skład czopku. Baza czopku ma charakter aprotyczny, korzystnie jest aprotyczną bazą tłuszczową, taką jak baza triglicerydową lub parafinowa, składająca się z węglowodorów. Temperatura topnienia bazy czopku powinna zapewnić topnienie się czopku w rozsądnym czasie po jego założeniu. Typowo, baza czopku może zawierać mieszaninę węglowodorów (parafin) o temperaturze topnienia w zakresie od około 32 do 36°C lub mieszaninę triglicerydową kwasów tłuszczowych, mającą temperaturę topnienia od około 32 do 36°C. Szczególnie korzystną bazą triglicerydową jest jeden z produktów Wecobee, najkorzystniej Wecobee W.

Pochodne estrów A⁹-THC podawane są w postaci preparatów czopkowych, w nietoksycznych stężeniach zapewniających uwolnienie do krwi wystarczających dawek Δ -THC, wywierających pożądany skutek leczniczy. Dawka pochodnej estru Δ⁹-THC zawarta w czopku, powinna zapewnić (1) pożądane działanie przeciwwymiotne; pożądane działanie znieczulające lub działanie łagodzące ból lub skurcze; pożądane działanie pobudzające apetyt; pożądane działanie przeciwdepresyjne; pożądane działanie przeciwlękowe; pożądane leczenie i zapobieganie migrenowemu bólowi głowy; pożądane obniżanie śródocznego ciśnienia u pacjentów leczonych najaskrę albo pożądane polepszenie widzenia w nocy. Faktyczna wielkość podawanej dawki może być wyznaczona z parametrów fizycznych i fizjologicznych, takich jak waga ciała, stan i wrażliwość chorego. Mając to na uwadze, łatwo może być określona rozsądna dawka Δ⁹-THC dla poszczególnego przypadku i/lub konkretnego przebiegu leczenia.

Poniższe przykłady prezentowane są jako szczególne i korzystne wykonania wynalazku. Chociaż wynalazek opisano w połączeniu ze szczególnymi jego wykonaniami, oczywiste jest jednak, że rozwiązania alternatywne i wiele ewentualnych zmian może być wprowadzonych przez fachowców w tej dziedzinie. Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek obejmuje wszelkie alternatywy i zmiany, które zgodne są z duchem i zakresem załączonych zastrzeżeń. Wszystkie odnośniki wymienione w tym opisie włączone są do wynalazku przez zacytowanie.

Przykład I.

Hemibursztynian Δ -THC (hemibursztynian dronabinolu) mieszano z czterema bazami czopków, a mianowicie: Wecobee W (mieszanina triglicerydów rozprowadzana przez firmę Stephan Company, Maywood, NY), Witepsol H15 (mieszaninamonoglicerydów i triglicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych rozprowadzana przez firmę Huls Petrarch Systems, Bristol, PA), Hydrokote (wysokotopliwa frakcja oleju kokosowego i oleju ziarn palmowych rozprowadzana przez firmę Capital City Product Company, Columbus, OH) oraz parafiną 45/55 (mieszaniną ciekłej parafiny i stałej parafiny w stosunku 45:55, co dawało zakres temperatury topnienia 32-36°C). Stężenie hemibursztynianu Δ^ΉΟ wynosiło 6,59 mg/czopek (co jest równoważne 5 mg Δ,-THC na czopek). Każdą bazę dodawano do tygla z wymienioną ilością hemibursztynianu δ’-THC we właściwym stosunku, tak aby każdy czopek ważył średnio 1,92 gramy. Mieszaninę topiono następnie na łaźni wodnej w temperaturze około ' 70°C. Po stopieniu bazy i wymieszaniu jej z lekarstwem, mieszaninę pozostawiano do oziębienia, przy utrzymywaniu ciągłego mieszania. Tuż przed ponownym zestaleniem się bazy, mieszaninę rozlewano do wcześniej przesmarowanych foremek czopków. Czopki zestalały się w foremkach przez przynajmniej godzinę, w temperaturze pokojowej. Nadmiar bazy zeskrobywano z foremek, foremki otwierano i wydobywano czopki.

Czopki wytworzone z każdej z czterech baz podzielono równo na trzy grupy. Jedną grupę przechowywano w temperaturze pokojowej, drugą w 4°C (lodówka), a trzecia grupa przechowywana była w temperaturze podwyższonej (34°C) w piecu o stałej temperaturze). Analizy każdej z czterech baz na zawartość Δ⁹-THC i hemibursztynianu Δ-TH C przeprowadzano metodą HPLC, stosując następującą procedurę dla baz tłuszczowych:

Analiza różnych baz tłuszczowych dla preparatów czopkowych na zawartość Δ⁹-THC i jego hemiestru bursztynianowego

System dostarczania rozpuszczalnika

Kolumna

Rozpuszczalnik

Detektor

Pompa Waters Model 6000, podłączona do iniekcji U6K

Waeess μ BonduPak C« , 3,9 mm x 30 cm, wielkość cząstek 10 pm. Metanol/wodakcwas octowy (80:20:0,01), filtrowany przez nylonowy filtr o oczkach 0,45 μ, przy szybkości przepływu 1,2 ml/min.

Detektos o ηαβϋΜΰΗΐηβ' fai s (PhUrchi 100-40, z naczynkiem przepływowym Altex 155-00), pracujący przy 214 nm. Piki całkowano, stosując integrator HP model 3394A.

175 113

Wzorzec wewnętrzny Jako wzorzec wewnętrzny stosowano hemi glutarian A⁹-THC, który dodawano w rozpuszczalniku ekstrakcyjnym (metanol), · w stężeniu 0,5 mg/ml.

Ekstrakcja Δ-THC i hemibursztynian Δ-THC z bazy preparatów czopkowych Badany czopek stapiano i jego próbkę prznoszono do zważonej uprzednio probówki o wymiarach 12 x 75 mm (wielkość próbki wynosiła około 200 mg dla czopków zawierających równoważnik 5 mg A9-THC i około 100 mg dla czopków zawierających równoważnik 10 mg A9-THC). Po ochłodzeniu próbki do temperatury pokojowej, oznaczano dokładnie jej wagę.

Następnie do probówki dodawano 1 ml roztworu wzorca wewnętrznego (0,5 mg/ml hemiglutarianu A9-THC w metanolu) i umieszczano ją na 1 min w bloku ogrzewczym o temperaturze 50°C, po czym probówkę wirowano 30 sek, póki była gorąca (w celu utrzymania bazy w stanie stopionym). Probówkę następnie przykrywano i przenoszono do lodówki, w celu zestalenia bazy. Metanolowy ekstrakt filtrowano przez bawełnianą zatyczkę do fiolki GC. Próbkę ekstraktu (15 pL) wstrzykiwano do układu HPLC. Mierzono powierzchnie piku dla A9-THC, hemibursztynianu a9-tHc i dla wewnętrznego wzorca. Następnie obliczano stosunki powierzchni pików A9-THC/wzorzec wewnętrzny i hemibursztynian A9-THC/wzorzec wewnętrzny. Z krzywych wzorcowych dla A9-THC i hemibursztynianu A9-THC, przygotowanych dla każdej bazy czopkowej, oznaczano stężenie analizowanych substancji.

Przygotowanie krzywych wzorcowych dla ΔΔ-THC i hemibursztynianu ^-THC

Krzywe wzorcowe przygotowano przez dodawanie do 200 mg próbek bazy różnych ilości A⁹-THCi hemibursztynianu Δ-THC oraz ekstrahowanie próbek zawierających dodane substancje, zgodnie z procedurą przedstawioną powyżej. Stosowano następujące stężenia Δ⁹-ΊΉΟ 0, 125, 250, 375 i 500 pg/g bazy oraz następujące stężenia hemibursztynianu Δ-THC: 0, 1,5, 2,5, 3 i 3,75 mg/g bazy.

Po analizie w czasie zerowym eksperymentu, czopki przechowywano w różnych temperaturach (temperatura pokojowa, lodówka i 34°C) przez 12 miesięcy i ponownie analizowano w taki sam sposób. Rezultaty analiz po jednorocznym magazynowaniu przedstawiono w tabeli 1.

Uzyskane dane pokazują, że w czopkach sformowanych na bazie Witepsol H15, przechowywanych w temperaturze pokojowej i w temperaturze podwyższonej (34°C), następuje znaczny rozkład hemiestru bursztynianowego. Ester ten rozkłada się umiarkowanie w takich samych czopkach magazynowanych w 4°C (strata 21%). Z pozostałych trzech baz tylko Wecobee zachował >90% początkowego stężenia hemibursztynianu, przy przechowywaniu w 4°C i w temperaturze pokojowej. Baza parafinowa nie wykazała żadnego rozkładu substancji czynnej w 4°C.

Przykład Π.

Hemibursztynian Δ -THC formowano w czopki w tych samych bazach, jakie opisano w przykładzie I. Czopki analizowano w czasie zero i następnie przechowywanoje w lodówce (4°C). Próbki z każdej bazy pobierano periodycznie do analizy w okresie dwudziestu jeden miesięcy. Wyniki periodycznych analiz przedstawione są w tabeli 2.

Dane pokazują, że stopniowy rozkład hemibursztynianu Δ^Τ!^ zachodzi w czopkach sformowanych w Hydrokote i Witepsol H15, przy czym jest on dalej posunięty w tym ostatnim przypadku. Z drugiej strony, zarówno baza Wecobee, jak i baza parafinowa zachowują 95 lub więcej procent początkowego stężenia lekarstwa w ciągu dwudziestu jeden miesięcy. Badanie chromatogramów HPLC pokazuje, że jedynym produktem rozkładu jest Δ9-TΉC, co wskazuje, że rozkład jest wywołany hydrolizą hemiestru bursztynianowego.

Przykład III.

Hemibursztynian Δ -THC dodawano do różnych tłuszczowych baz czopkowych, w ten sam sposób, jak opisano w przykładzie I. W przykładzie tym używano następujących baz: Witepsol H15, Witepsol H15 z 0,25% kwasu masłowego. Witepsol Hł5 z lekarstwem wprowadzonym w oleju parafinowym, Witepsol H15 z 5% skrobią kukurydzianą, Hydrokote i Hydrokote z 0,25% kwasu masłowego. Czopki analizowano w czasie zero, magazynowano je w lodówce (4°C) i analizowano periodycznie w okresie sześciu miesięcy. Wyniki analiz przedstawiono w tabeli 3. Dane te pokazują, że modyfikacje Witepsolu H15 i Hydrokotu nie zwiększyły w znaczący sposób trwałości hemibursztynianu Δ’-Τ^. We wszystkich przypadkach, po

175 113 sześciu miesiącach wykrywano mniej niż 90% wyjściowego materiału. Przykład ten pokazuje, że przyczyną rozkładu niejesthigroskopijnanaturabazy. Dodatek materiałów chroniących przed hydrolizą estru wodą pochłoniętą z powietrza nie zwiększał trwałości estru.

Przykład IV.

Sformowano czopki zawierające hemibursztynian A⁹-THC w tłuszczowych bazach Witepsol H15, Hydrokote i Suppocire (eutektyczna mieszanina mono, di- i triglicerydów), w sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że podwojono stężenie lekarstwa w czopkach (13,18 mg/czopek, co jest równoważne 10 mg A⁹-THC/czopek). Każdą grupę czopków sformowaną w poszczególnych bazach analizowano w czasie zero. Następnie czopki przechowywano w lodówce (4°C) przez 18 miesięcy, po czym analizowano je powtórnie, stosując procedurę przedstawioną w przykładzie I. Wyniki analiz podsumowane są w tabeli 4. Dane te pokazują daleko posunięty rozkład substancji aktywnej we wszystkich bazach, w okresie osiemnastu miesięcy.

Przykład V.

Sformowano czopki zawierające hemibursztynian A⁹-THC w dwóch hydrofilowych bazach, a mianowicie glikol polietylenowy 600/3350 i Tween 61/jednolaurynian gliceryny, w sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że stężenie lekarstwa było równoważne 10 mg Δ-THC/czopek (13,18 mg hemibursztynianu Δ-THC/czopek). Czopki analizowano w czasie zero, według procedury przedstawionej w przykładzie I, z następującymi wyjątkami:

1. Wzorcem wewnętrznym był oktanofenon w stężeniu 0,2 mg/ml w izooktanie.

2. Proces ekstrakcji przeprowadzano w następujący sposób: Próbkę czopku dokładnie ważono w probówce o wymiarach 12x7 mm. Do probówki dodawano 1 ml destylowanej wody i 1 ml roztworu wzorca wewnętrznego i mieszaninę wirowano, aż cała baza rozdzieliła się pomiędzy dwa rozpuszczalniki. Warstwę izooktanową (górną) przenoszono do innej probówki i rozpuszczalnik odparowywano. Pozostałość rozpuszczono w 1 ml metanolu i 15 pl powstałego roztworu wstrzykiwano do HPLC. Pomiary powierzchni piku i obliczenia stężenia wykonywano w sposób opisany powyżej.

Czopki następnie przechowywano w lodówce i analizowano po trzech tygodniach, sześciu tygodniach i po czterech miesiącach magazynowania. Wyniki analiz podsumowano w tabeli 5. Dane te pokazują, że hemibursztynian Δ-THC jest skrajnie nietrwały w bazach hydrofilowych.

Tabela 1 q

Trwałość hemibursztynianu Δ -THC w różnych czopkowych bazach tłuszczowych po jednorocznym przechowywaniu w różnych temperaturach Procent hemibursztynianu a9-THC nie zmienionego po jednorocznym magazynowaniu

Temperatura	Wecobee W	Parafina	Hydrokote	Witepsol H15
4°C	98	100	85	79
20°C(RT)	98	87	87	33
34°C	81	82	85	26

Tabela 2 o

Trwałość hemibursztynianu Δ -THC w różnych czopkowych bazach tłuszczowych po dwudziestu jeden miesiącach przechowywania w 4°C Procent hemibursztynianu a9-THC nie zmienionego po dwudziestu jeden miesiącach magazynowania

Czas	Wecobee W	Parafina	Hydrokote	Witepsol H15
3 miesiące	96	99	91	88
6 miesięcy	99	95	84	78
12 miesięcy	98	100	85	79
21 miesięcy	⁹⁵	98	77	65

17(5113

Tabela 3

Procent hemibursztynianu a9-THC w różnych tłuszczowych preparatach czopkowych po przechowywaniu w lodówce (4°C) przez okres sześciu miesięcy Procent hemibursztynianu a9-THC po sześciomiesięcznym magazynowaniu

Tabela 4

Q

Procent hemibursztynianu Δ -THC w różnych tłuszczowych bazach czopkowych po przechowywaniu w lodówce (4°C) przez okres osiemnastu miesięcy

Baza	Q Hemibursztynian Δ -THC pozostały po podanym czasie magazynowania
Witepsol H15	63,0%
Hydrokote	71,3%
Suppocire	59,2%

Tabela 5 o

Procent hemibursztynianu Δ -THC pozostałego po przechowywaniu w lodówce (4 C) w dwóch hydrofitowych bazach czopkowych , Q

Procent pozostałego hemibursztynianu Δ -THC

Czas po wytworzeniu	Glikol polietylenowy 600/3350	Tween 61/jednolaurynian gliceryny
3 tygodnie¹	56%	0%
6 tygodni	385	N/A
4 miesiące	11%	N/A

· 9

Nietrwałość hemibursztynianu Δ -THC w bazach hydrofitowych była oczywista już w trakcie przygotowywania preparatu. Analiza czopków bezpośrednio po ich wytworzeniu wykazała 65% nominalnego stężenia w glikolu polietylenowym 600/3350 i całkowitą hydrolizę w bazie Tween 61/jednolaurynian gliceryny.

Witepsol/Kwas masłowy

Witepsol/skrobia kukurydziana

Witepsol/olej parafinowy

Hydrokote/kwas masłowy

1. Trwały preparat czopkowy o zwiększonej przyswajalności delta-9-czterowodorokannabinolu, zawierający leczniczo skuteczną ilość przynajmniej jednej pochodnej estru delta9-czterowodorokannabinolu o wzorze 2, gdzie R jest hemiestrem kwasu bursztynowego w farmaceutycznie akceptowalnej bazie czopków odbytniczych, znamienny tym, że baza czopkowajest bazą o charakterze aprotycznym, składającą się z mieszaniny węglowodorów (parafin).

2. Trwały preparat czopkowy według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura topnienia bazy czopkowej mieści się w zakresie około 32 do 36°C.

3. Trwały preparat czopkowy według zastrz. 1, znamienny tym, że bazą czopkową jest mieszanina około 50-60% parafiny stałej i 40-50% parafiny ciekłej.

4. Trwały preparat czopkowy o zwiększonej przyswajalności delta-9-czterowodorokannabinolu, zawierający leczniczo skuteczną ilość przynajmniej jednej pochodnej estru delta-9czterowodorokannabinolu o wzorze 2, gdzie R jest hemiestrem kwasu bursztynowego w farmaceutycznie akceptowalnej bazie czopków odbytniczych, znamienny tym, że baza czopkowa jest bazą o charakterze aprotycznym, składającą się z mieszaniny triglicerydów kwasów tłuszczowych.

5. Trwały preparat czopkowy według zastrz. 4, znamienny tym, że temperatura topnienia bazy czopkowej mieści się w zakresie około 32 do 36°C.