JPH08510741A - Δ▲上９▼−ｔｈｃの生物学的利用能を付与する安定な座薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 長期間安定性を有しかつ容易に生物学的に利用可能なΔ⁹−ＴＨＣ誘導体を含有する座薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】 Δ⁹−ＴＨＣの生物学的利用能を付与する安定な座薬製剤 発明の分野 本発明は、容易に生物学的に利用し得るΔ⁹−テトラヒドロカンナビノール誘 導体を含有する座薬製剤であって、座薬が長期間の安定性を有するものに関する 。 発明の背景 デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹−ＴＨＣ）は、植物Cannabis sativa（大麻）の活性成分であり、この植物の薬理作用の大半に関与している。 大麻植物またはΔ⁹−ＴＨＣの薬理特性の多くは、適当な投与形態での特異的な 治療効果を目指したものであった。大麻の使用またはΔ⁹−ＴＨＣの投与に関す る治療活性としては、Sallan，S.E.，Zinberg，N.E．およびFrei，E.，III「癌 の化学療法を受けている患者のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの鎮吐 活性」N．Engl．J．Med.，293: 795-797，1975; Sallan，S.E.,Cronin，C.，Zel en，M.およびZinberg，N.E．「癌の化学療法を受けている患者の鎮吐薬」N．Eng l．J.Med.，302: 135-138，1980;Ungerleider，J.T.,Fairbanks，L.A,およびAnd rysiak，T．「癌化学療法患者のＴＨＣまたはコンパジン（compazine）−ＵＳＬ Ａ研究、第１１部：患者の薬剤嗜好性」Am．J．Clin.0ncol.，8: 142-147，1985 、およびRegelson，W.，Butler，J.R.，Schultz, J.Kirk，T.，Peek L.，Green ，M.L.およびZalls，M.0.，The Pharmacology of Marihuana，Vol．2，M.C．Bra udeおよびS．Szara監修、Raven Press、ニューヨーク、１９７６年、７６３〜７ ７６頁に開示されている鎮吐活性が挙げられるが、これらに限定されない。 鎮痛活性は、Maurer，M.，Henn，V.，Dittrich，A.およびHofmann，A．「デル タ−９−テトラヒドロカンナビノールは、単一症例の二重盲検での抗痙攣および 鎮痛作用を示す」Eur．Arch．Psychiatry Clin．Neurosci.，240(1)：1-4，1990 ；Noyes，R.，Brunk，S.F.，Avery，D.H．およびCanter，A．「進行癌患者にお ける経口デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの心理学的効果」Compr.Psyc hiat.，17(5)：641-646，1976、およびRegelsonら、同上文献、に開示されてい る。 抗痙性は、Maurerら、同上文献に記載されている。 食欲穴進は、Mauerら、およびNoyesらの同上文献、およびGagnon，M.A.および Eli，R．「Les effets de la marijuana et de la d-amphetamine surl'appetit ，la consomation alimentire et quelques varlables cardio-respiratolres c hez l'homme（大麻およびｄ−アンフェタミンのヒトにおける食欲、食物摂取、 および幾つかの心臓−呼吸器系変量に対する効果）UnionMed．Can.，104(6)：91 4-921，1975,Foltin，R.W.およびFischmann，M.W．「ヒトの食物摂取に対する大 麻の効果の行動解析」Pharmacol．Biochem．Behav.，30(2)551，1988:Foltin，R .W.，Brady，J.V．およびFischman，M.W．「ヒトの食物摂取に対する大麻の効果 の行動解析」Pharmacol．Biochem．Behav.，25(3)，557-582,1986; Bruera，E． 「癌患者における食欲不振の最新の薬理学的管理法」0ncology，Willinston Par k，6(1),125-130,1992）に記載されている。 抗鬱活性は、Regelsonら、およびMauerらの同上文献に記載されている。 偏頭痛の治療および予防は、El-Ma11akh，R.S．「大麻と偏頭痛」Headache，2 7(8)：442-443，1987；およびVolfe，Z.，Dvilansky，A.；およびNathan，I．「 カンナビノイドは、偏頭痛患者の血漿によって誘導された血小板からのセロトニ ンの放出を遮断する」Int，J．Clin．Pharmacol．Res.，5(4)；243-246，1985に 記載されている。 抗不安は、McLendon，D.M.，Harris，R.T.およびMaule，W.F．「デルタ−９− テトラヒドロカンナビノールによる心臓の制御応答の抑制：他の薬剤との比較」 Psychopharmacology，50(2)：159-163，1976；およびMusty，R.E.，「カンナビ ジオールの考えられる不安緩解効果」The CannabinoidS：Chemical，Pharmacolo -gic，and Therapeutic aspects；S．Agurell，W.L．DeweyおよびR.E．Wil1ette 監修、Academic Press、オーランド、フロリダ州、１９８４年に記載されている 。 緑内障の治療は、「大麻喫煙の視覚効果」The Pharmacology of Marihuana、M .C．BraudeおよびS.Szara監修、Raven Press、ニューヨーク、１９７６年、８１ ５〜８２４頁;ElSolhy，M.A.，Harland，E.およびWaller，C.W．「緑内障IIにお けるカンナビノイド：ウサギの眼内圧に対する様々なカンナビノイドの効果」Cu rr．Eye．Res.，3(6)：841-850，1984の主題である。 夜間視力の改善が、Reese，K.M．「大麻は漁師の夜間視力を改善するものと思 われる」Chem．Eng．News.，69(31)：44，1991；およびWest，M.E．「大麻と夜 間視力」Nature，351(6329)：703-704，1991に教示されている。 医薬品として用いるΔ⁹−ＴＨＣの処方には、問題があった。経口的には、Δ⁹ −ＴＨＣは吸収され難く、 (0hlsson，A.：Lindgren，j.E.，Wahlen，A.，Agurell，S.，Hollister，L.E. ，Gillesp1e，B.A．「経口および静脈内投与および喫煙の後の血漿中のデルタ− ９−テトラヒドロカンナビノール濃度および臨床的効果」Clin．Pharmacol．The r.，28：409-416，1980)、生物学的利用能は一定せず、食物摂取によって変化す ることが明らかになった。 (Pryor，G.T.，Husain，S.，Mitoma，C．「胡麻油を経口投与した後のデルタ −９−ＴＨＣの吸収および効果に対する絶食の影響」Pharmacol．Biochem．Beha v.，6：331，341，1976)。（親油性および親水性のいずれの）座薬製剤からも、 Δ⁹−ＴＨＣの吸収はなかった。 (Perlin，E.，Smith，C.G.，Nichols，A.I.，Almirez，R.，Flora，K.P., Craddock，j.C．およびPeck，C.C．「アカゲザルにおけるテトラヒドロカンナビ ノールの各種製剤の性状および生物学的利用能」j．Pharm．Sci.，74：171-174 ，1985）。良好な生物学的利用能を生じる唯一の製剤は筋肉内注射用剤（Perlin ら、同上文献）であって、Δ⁹−ＴＨＣをＴｗｅｅｎ８０（３９±１３％生物学 的利用能）またはEｍｕｌｐｈｏｒ−Ｅｌ ６２０（１０２±１５％生物学的利 用能）中で処方したものであった。注射用剤は侵襲性であり専門家（瀉血専門医 ）の助けが必要であるので、多くの場合に自己投薬（self medication）は不可 能である。 １９９１年に、ElSohlyら（ElSohly，M.A.，Stanlord，D.F.，Harland，E.C. ，Hikal，A.H.，Walker，L.A.，Little，T.L.，jr.，Rider，J.N．およびJones ，A.B．「サルにおけるヘミスクシネートエステル由来のΔ⁹−テトラヒドロカン ナビノールの直腸での生物学的利用能」J．Pharm．Sci.，80(10)：942-945，199 1、 ElSohly，M.A.，Little，T.L.，Jr.，Hikal，A.H.，Harland，E.，Stanford， D.F.およびWalker,，L．「各種エステル由来のデルタ−９−テトラヒドロカンナ ビノールの直腸での生物学的利用能」Pharmacol．Biochem．Behav.，40：497-50 2，1991）は、プロドラッグとしてのΔ⁹−ＴＨＣのヘミスクシネートエステルを 含む座薬製剤の開発について報告した。この処方によって、Δ⁹−ＴＨＣの生物 学的利用能の一貫性が高くなった。プロドラッグΔ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネー トは座薬製剤に用いた親油性基剤中でかなり安定であったが、市販する製品に要 する保存寿命を提供するには十分ではなかった。それ故、必要な安定性および保 存寿命を提供する製剤を開発することが必要であった。 本発明の目的は、少なくとも１種類の生物学的に利用し得るΔ⁹−ＴＨＣ誘導 体を含む座薬製剤であって、座薬が長期間の安定性および保存寿命を有するもの を提供することである。 発明の概要 本発明は、長期安定性を有しかつΔ⁹−ＴＨＣ誘導体、たとえばΔ⁹−ＴＨＣ− ヘミスクシネートを含む座薬製剤に関する。Δ⁹−ＴＨＣ誘導体は、Δ⁹−ＴＨＣ のプロドラッグである。 発明の詳細な説明 本発明は、下記の式によって表わされる少なくとも１種類のΔ⁹−ＴＨＣエス テルプロドラッグ誘導体の治療上有効な量を含む座薬製剤に関する。 （式中、Ｒは極性の側鎖を有するアシル基であり、好ましくはＲは を表わし、Ｒ′はカルボキシルまたはアミノ基を含みかつ３〜１０個の炭素原子 を有するアルキルである。）本発明の好ましい態様では、Ｒはヘミコハク酸エス テルである。他の有用な極性エステルは、マロン酸のヘミエステルおよびアラニ ンのアラニネートエステルである。このエステルの末端カルボン酸基の塩、例え ばＮ−メチルグルタミン塩並びにナトリウムおよびカリウム塩も有用であること が判った。 これらの化合物は、米国特許第４，９３３，３６８号明細書に開示され、記載 されている。この第′３６８号特許明細書の開示内容および本明細書に引用され ている総ての文献の開示内容は、引用によって明白に本明細書に含有される。こ れらの化合物は、患者の症状や異常とは関係なく、Δ⁹−ＴＨＣを放出する血流 中で加水分解されて、高度のΔ⁹−ＴＨＣの生物学的利用能を提供する。 本発明の座薬製剤は、少なくとも１種類のΔ⁹−ＴＨＣプロドラッグエステル 誘導体の治療上有効量と、製薬上許容可能な座薬基剤組成物とを含み、座薬基剤 組成物は座薬製剤が長期安定性を有するようにするものであることを特徴とする 。具体的には、本発明に用いられる座薬基剤組成物は、投与する前にΔ⁹−ＴＨ Ｃプロドラッグエステル誘導体の実質的な量が加水分解して、遊離のΔ⁹−ＴＨ Ｃが実質的に回避されるようなものである。 本発明の範囲内では座薬製剤は、少なくとも１種類のΔ⁹−ＴＨＣプロドラッ グエステル誘導体の治療上有効量と座薬基剤とを混合することによって製造され 、座薬製剤に長期安定性を提供し、任意の認知された座薬の製造法によって混合 物から座薬を形成する。このような方法は、当業者には周知である。座薬基剤は 、座薬に含まれる（１種類以上の）Δ⁹−ＴＨＣプロドラッグ誘導体の実質的な 量の加水分解を実質的に回避できるものである。典型的には、このような座薬基 剤は親油性のものであり、更に好ましくは座薬基剤はトリグリセリド親油性基剤 または炭化水素の混合物を含んでなるパラフィン性基剤のような非プロトン性の 親油性基剤である。この座薬基剤は、挿入した後に合理的な時間内に座薬が確実 に融解する融点を有する。典型的には、座薬基剤は融点範囲が約３２〜３６℃の 炭化水素（パラフィン）の混合物または融点範囲が約３２〜３６℃の脂肪酸のト リグリセリド混合物を含むことができる。炭化水素の混合物は、好ましくは固形 パラフィン（約５０〜６０％）と融点範囲が約３２〜３６℃の流動パラフィン（ ４０〜５０％）との混合物であることができる。特に好ましいトリグリセリド基 剤はＷｅｃｏｂｅｅ生成物の一つであり、Ｗｅｃｏｂｅｅ Ｗが最も好ましい。 Δ⁹−ＴＨＣプロドラッグエステル誘導体は、座薬製剤において、血液中にΔ⁹ −ＴＨＣの十分な投与単位を確実に放出して、所望な治療効果を提供するのに 十分な無毒投与濃度で投与される。具体的には、Δ⁹−ＴＨＣプロドラッグエス テル誘導体の座薬に含まれる投与量は、（1）所望な鎮吐効果、所望な鎮痛効果 、または苦痛もしくは痙性軽減効果、所望な食欲剌激効果、所望な抗鬱効果、所 望な抗不安効果、所望な片頭痛の治療または予防、緑内障の治療を受けている患 者の眼内圧の所望な低下、または夜間視覚の所望な改善を提供するのに要する量 である。実際に投与される用量は、患者の体重、症状の重さ、および特発性疾患 などの物理的および生理的要因によって決定することができる。これらを考慮す ることにより、特定の被験者に対する放出可能なΔ⁹−ＴＨＣの用量および／ま たは治療の経路は容易に決定することができる。 下記の例を、具体的かつ好ましい態様として提供する。本発明を具体的態様と 共に記載したが、多くの変更および改変は当業者には明らかになるであろうこと は明白である。従って、本発明は請求の範囲の精神および範囲内にある総ての変 更および改変を包含するものである。本開示に記載の総ての文献および引例は、 引用によって本明細書に含有される。 例Ｉ Δ９−ＴＨＣ−ヘミスクシネート（ドロナビノールヘミスクシネート）を、４ 種類の座薬基剤、すなわちＷｅｃｏｂｅｅ Ｎ（Stephan Company）メイウッド 、ニュージャージー州）、ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５（Huls Petrarch Systems, ブリストル、ペンシルバニア州）、Ｈｙｄｒｏｋｏｔｅ（Capital City Product s company、コロンブス、オハイオ州）、およびパラフィン４５／５５（流動パ ラフィンと固形パラフィンとの４５：５５の比率での混合物であり、３２〜６６ ℃の融点範囲を提供するもの）に、６．５９ｍｇ/座薬（座薬当たり５ｍｇのΔ⁹ −ＴＨＣに相当）の濃度で処方した。それぞれの基剤をるつぼ中のΔ⁹−ＴＨＣ −ヘミスクシネートの一定量に適当な割合で加え、それぞれの坐薬の平均重量を １．９２ｇとした。次に、混合物を約７０℃の熱水浴上で共に融解した。総ての 基剤が融解して薬剤と十分混合した後、混合物を連続混合しながら冷却した。基 剤が再固化し始めたならば、予め潤滑化した座薬鋳型に入れた。座薬を鋳型中で 、少なくとも１時間室温で固化させた。次いで、過剰の基剤を型から掻き取って 除き、鋳型を開けて、座薬を回収した。 次に、４種類の基剤のそれぞれを用いて作成した座薬を、均等に３群に分割し た。それぞれの基剤からの一群を室温で保存し、一群は４℃で（冷蔵）、第三の 群は高い温度（一定温度のオーブン中で３４℃）で保存した。 それぞれの基剤からの座薬の試料を、時間ゼロで分析して、保存前の実際の濃 度を定めた。Δ⁹−ＴＨＣおよびΔ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートの４種類の座薬 基剤は、それぞれ親油性基剤に適用可能な下記の一般的操作法を用いてＨＰＬＣ によって分析した。Δ⁹−ＴＨＣおよびそのヘミスクシネートエステル用の様々な親油性座薬基剤の 分析 溶媒輸送系：U6K Injectorに接続したWaters Model 6000 Pump。 カラム： Waters μ BondaPak C₁₈、３．９ｍｍ×３０ｃｍ、粒度１０μｍ。 溶媒： １．２ｍｌ／分で用いた０．４５μのナイロンフィルターを通して 濾過したメタノール／水／酢酸（８０：２０：０．０１）。 検出器： ２１４ｎｍで操作した可変波長検出器（Altex 155-00フローセルを 備えたHitachi 100-40）。ピークはHP Model 3394A Integratorを 用いて積分した。 内部標準 Δ⁹−ＴＨＣ−ヘミグルタレートを内部標準として用い、抽出溶媒 （メタノール）中に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で加えた。 座薬基剤からのΔ⁹−ＴＨＣおよびΔ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートの抽出 座薬を完全に融解させ、融解した座薬の試料を予め秤量した１２×７５ｍｍの 試験管に移した（５ｍｇΔ⁹−ＴＨＣに相当する量を含む座薬約２００ｍｇおよ び１０ｍｇΔ⁹−ＴＨＣに相当する量を含む座薬約１００ｍg）。材料を室温に戻 した後、座薬試料の重量を正確に測定した。 座薬試料を含む試験管に、内部標準溶液（０．５ｍｇ／ｍｌのΔ⁹−ＴＨＣ− ヘミグルタレート／メタノール）１ｍｌを加えた。次いで、試験管を５０℃の加 熱ブロックに１分間挿入した後、（基剤を溶融したまま）熱時渦攪拌を３０秒間 行なった。次いで、試験管に蓋をして、冷蔵庫に移して、基剤を固化させた。次 に、メタノール抽出物を綿栓を通してＧＣバイアル瓶に濾過した。抽出物のアリ コット（１５μｌ）を、次にＨＰＬＣ装置に注入した。Δ⁹−ＴＨＣ、Δ⁹−ＴＨ Ｃ−ヘミスクシネートおよび内部標準のピーク面積を測定した。Δ⁹−ＴＨＣ／ 内部標準（Ｉ．Ｓ．）およびΔ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネート／内部標準のピー ク面積比を計算した。それぞれの座薬基剤について作成したΔ⁹−ＴＨＣおよび Δ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートのキャリブレーション曲線を用いて、これらの 分析物の濃度を測定した。Δ⁹−ＴＨＣおよびΔ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートのキャリブレーション曲線の 作成 キャリブレーション曲線は、基剤の試料２００ｍｇに様々な量のΔ⁹−ＴＨＣ およびΔ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートを加えた後、添加した試料を上記と同じ 操作法に従って抽出することによって作成した。０、１２５、２５０、３７５お よび５００μｇ／ｇ基剤の濃度のΔ⁹−ＴＨＣを用い、０、１．５、２．５、３ および３．７５ｍｇ／ｇ基剤の濃度のΔ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートを用いた 。 時間ゼロの分析の後に、座薬を様々な温度（室温、冷蔵および３４℃）で１２ か月間保存した後、同じ方法で再度分析を行なった。１年分析の結果を、表１に 示す。 データーは、室温または高い温度（３４℃）で座薬を保存すると、 Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５中で処方したヘミスクシネートエステルは著しく分解 し、４℃では中程度の損失である（２１％損失）ことを示している。他の３種類 の基剤のうち、Ｗｅｃｏｂｅｅだけが、４℃および室温のいずれでもヘミスクシ ネートの最初の濃度の＞９０％を保持した。パラフィン基剤は、４℃では分解は 全く見られなかった。 例ＩＩ Δ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートを、例Ｉに記載したのと同じ基剤に処方した 。座薬は時間ゼロで分析した後、冷蔵保存した（４℃）。それぞれの群（基剤） からの試料を定期的に採取して、２１か月間に亙って分析した。定期的分析の結 果を、表２に示す。 データーは、Δ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートがＨｙｄｒｏｋｏｔｅおよびＷ ｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５に処方したときに徐々に分解し、後者の方が一層著しい ことを示している。一方、Ｗｅｃｏｂｅｅおよびパラフィン基剤では２１ケ月ま で薬剤の最初の濃度の９５％以上を保持している。ＨＰＬＣクロマトグラムの検 討では、唯一の分解生成物はΔ⁹−ＴＨＣ自体であり、ヘミスクシネートエステ ルの加水分解が分解の原因であることを示している。 例ＩＩＩ Δ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートを、例Ｉに記載ししたのと同じ方法で様々な 親油性座薬基剤に処方した。この例で用いた基剤は、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５ 、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５に０．２５％酪酸を加えたもの、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５にパラフィン油に導入した薬剤を加えたもの、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１ ５に５％コーンスターチを加えたもの、Ｈｙｄｒｏｋｏｔｅ、およびＨｙｄｒｏ ｋｏｔｅに０．２５％酪酸を加えたものであった。座薬を時間ゼロで分析した後 、冷蔵保存（４℃）して、６か月間に亙って定期的に分析した。分析結果を、表 ３に示す。データーは、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５およびＨｙｄｒｏｋｏｔｅで 作 成した改変物は、Δ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートの安定性を著しくは増大しな かったことを示している。いずれの場合にも、出発材料の９０％未満が６か月後 に回収された。 この例は、不安定性の原因は座薬基剤の可能なハイドロスコープ性にはないこ とを示している。エステルを加水分解するための空気から引き込まれた水分を防 止するのを助ける材料を添加しても、エステルの安定性は増大しなかった。 例ＩＶ 座薬中の薬剤の濃度を二倍にした（１０ｍｇΔ⁹−ＴＨＣ／座薬に相当する１ ３．１８ｍｇ／座薬）ことを除き、Δ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネートを例Ｉに記 載したのと同じやり方でＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５、Ｈｙｄｒｏｋｏｔｅ、Ｋａ ｏｍｅｌおよびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ親油性基剤中で処方した。それぞれの基剤か らの座薬の各群を、時間ゼロで分析した。次に、座薬を１８か月間冷蔵保存（４ ℃）した後、例Ｉに記載したのと同じ操作法を用いて再度分析した。分析の結果 を、表４に示す。データーは、総ての基剤において１８か月間に亙ってかなりの 分解が起こったことを示している。 例Ｖ 薬剤の濃度が１０ｍｇΔ⁹−ＴＨＣ／座薬（１３．１８ｍｇΔ⁹−ＴＨＣ−ヘミ スクシネート／座薬）の当量であること以外は、Δ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクンネー トを例Ｉに記載したのと同じ方法で２種類の親水性座薬基剤、すなわちポリエチ レングリコール６００／３３５０およびＴｗｅｅｎ６１／グリセロールモノラウ レート中で処方した。座薬を、下記以外は例Ｉに記載した操作法に従って時間ゼ ロで分析した。 １． 内部標準は、０．２ｍｇ／ｍｌの濃度のオクタノフェノン／イソオクタ ンであった。 ２． 抽出法は下記の通りであった。すなわち、座薬の試料を１２×７５ｍｍ 試験管に正確に秤量した。次に、試験管に蒸留水１ｍｌおよび内部表準溶液１ｍ ｌを加え、基剤の総てが２種類の溶媒間に完全に分配されるまで混合物を渦攪拌 した。次に、イソオクタン層（上層）を別の試験管に移し、溶媒を蒸発させた。 次いで、残渣を１ｍｌのメタノールに溶解させ、最終溶液１５μｌをＨＰＬＣに 注入した。ピーク面積の測定および濃度計算は、上記と同様に行なった。 次いで、座薬を冷蔵保存して、３週間、６週間、および４か月間保存した後に 分析した。分析結果を、表５に示す。データーは、Δ⁹−ＴＨＣ−ヘミスクシネ ートは親水性基剤中では極めて不安定であることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 医薬上許容可能な直腸座薬基剤中に下記の式を有する少なくとも１種類 のΔ⁹−ＴＨＣプロドラッグエステル誘導体の治療上有効量を含んでなる長期間 安定な座薬製剤であって、座薬基剤が座薬製剤に含まれるΔ⁹−ＴＨＣプロドラ ッグエステル誘導体の長期間安定性を付与することを特徴とする、座薬製剤。 （式中、Ｒはカルボキシルまたはアミノ官能基を含むアルキルである。） ２． Ｒがコハク酸のヘミエステル、マロン酸のヘミエステル、またはアラニ ンのアラニネートエステルである、請求の範囲第１項に記載の製剤。 ３． 座薬基剤が親油性座薬基剤である、請求の範囲第１項に記載の製剤。 ４． 座薬基剤が非プロトン性の親油性座薬基剤である、請求の範囲第１項に 記載の製剤。 ５． 座薬基剤が炭化水素（パラフィン）の混合物または脂肪酸のトリグリセ リド混合物である、請求の範囲第１項に記載の製剤。 ６． 座薬基剤の融解範囲が約３２〜３６℃である、請求の範囲第５項に記載 の製剤。 ７． 座薬基剤がトリグリセリド混合物である、請求の範囲第５項に記載の製 剤。 ８． 基剤が約５０〜６０％の固形パラフィンと４０〜５０％の流動パラフイ ンとの混合物である、請求の範囲第５項に記載の製剤。 ９． Ｒがコハク酸のヘミエステルである、請求の範囲第７項に記載の製剤。 １０． Ｒがコハク酸のヘミエステルである、請求の範囲第８項に記載の製剤 。 １１． 請求の範囲第１項に記載の座薬製剤の有効量を直腸に投与することを 特徴とする、哺乳動物における痛覚脱失を誘発し、苦痛および痙性を軽減する方 法。 １２． 請求の範囲第１項に記載の座薬製剤の有効量を直腸に投与することを 特徴とする、哺乳動物における食欲を刺激する方法。 １３． 請求の範囲第１項に記載の座薬製剤の有効量を直腸に投与することを 特徴とする、哺乳動物における鬱病の治療法。 １４． 請求の範囲第１項に記載の座薬製剤の有効量を直腸に投与することを 特徴とする、哺乳動物における不安の治療法。 １５． 請求の範囲第１項に記載の座薬製剤の有効量を直腸に投与することを 特徴とする、哺乳動物における片頭痛の治療および予防法。 １６． 請求の範囲第１項に記載の座薬製剤の有効量を直腸に投与することを 特徴とする、哺乳動物における夜間視覚の改善法。