PL175578B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego za- wierajaca jako skladnik aktywny 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1- ilo)metylo]-4H-karbazol-4-on w polaczeniu z jedna lub wiecej niz jedna twarda podstawa tluszczowa, znamienna tym, ze zawiera skladnik aktywny w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu a twarda podstawa tluszczowa jedna lub wiecej niz jedna ma liczbe hydroksylowa w zakresie 60-70. 4. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierajacej jako skladnik aktywny 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo- 1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-on, znamienny tym, ze skladnik aktywny w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu zawiesza sie w stopionej jednej lub wiecej niz jednej twardej podstawie tluszczowej o liczbie hydroksylowej w zakresie 60-70. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną 1,2,3,99tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H9imidazol-1-ilo)metylo]-4H-kaobazol-4on, w postaci czopka do podawania doodbytniczego oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka.

1,2,3,9-tetoahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4H-kaobazol-4-on, opisany wzorem (I)

oraz jego dopuszczalne fizjologicznie sole i solwaty zostały ujawnione w opisie patentowym GB 2153821, FR 2633831. Związek o wzorze (I) o nazwie zwyczajowej ondansetron, jest opisany jako silny i selektywny antagonista 5-hydroksytryptaminy (5-HT) przy neuronalnych receptorach 5-HT typu zlokalizowanego na końcówkach głównych nerwów doprowadzających. Receptory tego typu są obecnie nazywane receptorami 5-HT 3 i są one także obecne w ośrodkowym układzie nerwowym. 5-HT występuje powszechnie w szlakach neuronalnych w ośrodkowym układzie nerwowym i wiadomo jest, że zakłócenie tych zawierających 5-HT szlaków zmienia zespoły zachowania się, takie jak nastrój, aktywność psychomotoryczna, apetyt i pamięć.

Związek opisano jako mający zastosowanie do leczenia ludzi lub zwierząt cierpiących na stany wywoływane przez zakłócenie neuronalnych funkcji 5-HT, np. do leczenia pacjentów cierpiących na ból migrenowy lub zaburzenie psychotyczne, takie jak schizofrenia. Stwierdzono

175 578 także, że związek może być użyteczny w leczeniu stanów takich jak lęk, otyłość i stan pobudzenia maniakalnego.

Następnie publikowane zgłoszenia patentowe ujawniają zastosowanie związku o wzorze (I) i innych antagonistów 5-HT3 do traktowania wielu innych stanów, takich jak demencja, zaburzenia poznania i wymioty.

Liczne badania kliniczne udowodniły skuteczność związków o wzorze (I) do traktowania wymiotów, w szczególności mdłości i wymiotów związanych z chemoterapią i radioterapią nowotworów oraz pooperacyjnych. Tym samym, lek zawsze jest podawany w postaci soli, w szczególności dihydratu dichlorowodorku drogą iniekcji lub doustną.

Podawanie doustne stanowi generalnie korzystną drogę podawania farmaceutyków, gdyż ta droga jest szczególnie wygodna i akceptowana przez pacjentów. Niestety, kompozycjom doustnym mogą towarzyszyć różne niedogodności, w szczególności podczas traktowania stanów towarzyszącym mdłościom i wymiotów. Jest wysoce pożądane, w szczególności w leczeniu stanów ostrych, aby kompozycje farmaceutyczne wykazywały szybkie i prawidłowe działanie połączone z przedłużoną aktywnością i dobrą biodostępnością. Szybkie wchłanianie można osiągnąć przez podanie iniekcyjne alejest to niedopuszczalne dla niektórych pacjentów, w szczególności jeśli lek jest stosowany bez bezpośredniego nadzoru medycznego, np. przez samego pacjenta.

Alternatywnymi drogami podawania związku o wzorze (I) są proponowane w opisie patentowym GB 2153821 i należy do nich podawanie doodbytnicze. W opisie patentowym GB 2153821 ujawniono wiele preparatów farmaceutycznych zawierających dihydrat dichlorowodorku 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3- [(2-metylo-1 H-imidazol-1 -ilo)metylo]-4H-karbazol4-onu jako substancję czynną. Specyficzny preparat czopkowy do podawania doodbytniczego zawierający tę substancję czynną ujawniono np. w opisie patentowym EP-0278161..

W znanych zastosowaniach, np. w w/w publikacjach patentowych, ondansetron jest stosowany w postaci soli. W EP 0278161 i FR 2633831 podano, że korzystną postacią jest sól chlorowodorkowa, a szczególnie korzystny jest dwuwodzian chlorowodorku. Ondansetron był zawsze stosowany jako dwuwodzian chlorowodorku i nie istniały żadne szczególne powody poszukiwania jego innych pochodnych, które mogły by być użyteczne w formulacjach farmaceutycznych.

Nieoczekiwanie, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że ondansetron w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu w połączeniu z określoną podstawą tłuszczową w kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka do podawania doodbytniczego ma znacznie zwiększoną biodostępność.

Z przeprowadzonych prób farmakokinetycznych wynika, że biodostępność substancji czynnej z czopków według wynalazku jest o około 100% lepsza w porównaniu ze znanymi czopkami.

Przedmiotem wynalazku jest szczególnie korzystny preparat farmaceutyczny, dotąd nie ujawniony, odpowiedni do podawania doodbytniczego związku o wzorze (I) w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.

Przedmiotem wynalazku jest więc kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierająca jako substancję czynną 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4-H-karbazol-4-on w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnego w farmacji solwatu w połączeniu z jedną lub więcej niż jedną twardą podstawą tłuszczową o liczbie hydroksylowej w zakresie 60-70.

Inaczej niż w przypadku dotychczas znanych kompozycji, kompozycja czopka według wynalazku zawiera substancję czynną w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnego w farmacji solwatu. Zgłaszający stwierdzili, że stosowanie wolnej zasady zamiast chlorowodorku związku o wzorze (I) jest zaskakująco korzystne przy podawaniu substancji czynnej doodbytniczo.

Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierającej składnik aktywny tj. 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-on w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnego w farmacji solwatu polegający na zawieszaniu składnika aktywnego

175 578 w stopionej jednej lub więcej niż jednej twardej podstawie tłuszczowej o liczbie hydroksylowej w zakresie 60-70.

Korzystnie, kompozycja czopka według wynalazku ma postać stałych dawek jednostkowych o odpowiednim kształcie, np. stożkowym, cylindrycznym lub o kształcie torpedopodobnym. Stałe postacie dawek mogą się topić w temperaturze ciała lub rozpuszczać albo zawieszać w wydzielinach śluzowych odbytnicy.

Do pospolitych nośników, jakie można stosować w kompozycjach według wynalazku, należą masło kakaowe, twarde tłuszcze, glicerydy kwasów tłuszczowych, podstawy glicerynowo-żelatynowe, makrogole (glikole polietylenowe) i ich mieszaniny. Korzystne kompozycje zawierają podstawy zawierające twarde tłuszcze, takie jak /.estryfikowane, uwodornione lub frakcjonowane oleje roślinne i mieszaniny syntetycznych triglicerydów wytwarzane pod nazwą stałych tłuszczów.

Korzystnymi twardymi tłuszczami w podstawach są twarde tłuszcze zawierające mieszaninę mono-, di- i triglicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych o 9-18 atomach węgla. Korzystnie, podstawa z twardego tłuszczu zawiera twarde tłuszcze otrzymane drogą estryfikacji kwasów tłuszczowych pochodzenia roślinnego za pomocą gliceryny, eter makrogolu zawierający 2-24 grup oksyetylenowych w łańcuchu polioksyetylenowym, np. eter polioksylo-20-cetostearylowy, oraz glicerydy, np. rycynooleinian gliceryny. Twardy tłuszcz w podstawie czopka według wynalazku ma wysoką wartość liczby hydroksylowej (USP Chemical Test) w zakresie 60-70.

Czopki doodbytnicze według wynalazku, można wytwarzać w zwykły sposób, np. za pomocą dobrego zmieszania substancji czynnej z nośnikiem, korzystnie ze stopionym nośnikiem. Korzystnie, substancję czynną miele się lub przesiewa przed zmieszaniem ze stopionym nośnikiem. Stopioną kompozycję można wlewać następnie do odpowiednich form, wykonanych np. z polichlorku winylu, polietylenu lub aluminium. Czopki można ewentualnie powlekać przed zapakowaniem, np. alkoholem cetylowym, makrogolem lub alkoholem poliwinylowym i polisorbitanami, dla zwiększenia czasu rozpraszania lub w celu posmarowania albo dla zmniejszenia przylegania podczas przechowywania.

Korzystnie, całkowita masa stałej formy wynosi około 1 lub 2 g i substancja aktywna stanowi 0,05% do 20% wagowych kompozycji, korzystnie 0,1-20% wagowych, korzystniej 0,2-5% wagowych, np. 0,4-3,2%.

Ilość wolnej zasady 1,2,3,9-tetral^h^<di'r^--^-imt;tt^lc^--^^[(i2^^n^l^t^i^<o-1H--imid^a^^<^l^1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-onu stosowana w kompozycjach według wynalazku może korzystnie wynosić od około 0,1 mg do około 100 mg, korzystniej od około 1 mg do około 50 mg, np. od około 2 mg do około 35 mg, tak jak od około 5 mg do około 20 mg.

Czopek według wynalazku ma zastosowanie w sposobie leczenia ssaków, w tym ludzi, cierpiących lub wrażliwych na choroby wywoływane działaniem 5-hydroksytryptaminy na receptory 5-HT3, polegającym na podawaniu doodbytniczym kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako substancję czynną 1,2,3,9Itetrrdlydro-9-metylo-3-I(2-metylo-1HIimidazol-lI i^metylo^H-karbazola-on w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnego w farmacji solwatu w połączeniu z jedną lub więcej niż jedną twardą podstawą tłuszczową. Należy pamiętać, że określenie leczenie lub traktowanie dotyczy zarówno zapobiegania jak łagodzenia występujących objawów.

Do stanów wywoływanych przez działanie 5-HT na receptory 5-HT3, należą takie jak demencja, w szczególności demencja zwyrodnieniowa (w tym demencja starcza, choroba Alzheimera, choroba Picka, pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona i choroba Creutzfeldta-Jakoba) i demencja naczyniowa (w tym demencja wielozawałowa), jak również demencja związana z uszkodzeniami przestrzeni wewnątrzczaszkowej, urazem, infekcjami i podobnymi (w tym infekcją HTV), metabolizmem, toksynami, niedotlenieniem tkanek i niedoborem witamin; łagodne upośledzenie poznawania związane z wiekiem, w szczególności upośledzenie pamięci związane z wiekiem; zaburzenia psychotyczne, takie jak schizofrenia i stan pobudzenia maniakalnego; zaburzenia lękowe, w tym panika, agorafobia, fobia towarzyska, zwykły chorobliwy lęk, obsesyjne natręctwa, napięcie pourazowe, lęk z depresją oraz uogólnione zaburzenia lękowe; mdłości i wymioty, w szczególności związane z chemoterapią i radioterapią nowotwo175 578 rów oraz pooperacyjne; zespół nadwrażliwości jelita grubego oraz uzależnienie od leków i nadużywania substancji. Do innych stanów powstających w ten sposób należy zastój żołądkowy, objawy zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takie jakie występują przy wrzodzie trawiennym, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej, wzdęcie i niestrawność; migrena; otyłość i stany, takie jak bulimia; ból; i depresja.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są szczególnie przydatne do traktowania mdłości i wymiotów, w szczególności związanych z chemoterapią i radioterapią, ale także występujących po operacji.

Należy rozumieć, że dokładna wielkość dawki terapeutycznej substancji czynnej będzie zależała od wieku, stanu pacjenta, rodzaju zwalczanej choroby a ostatecznie zależy od prowadzącego lekarza.

Na ogół jednak, skuteczna wielkość dawki w leczeniu stanów wywoływanych przez działanie 5-hydroksytryptaminą na receptory 5-HT3, np. takich jak pooperacyjne mdłości i wymioty, mieści się w zakresie od 0,1 do 200 mg, korzystnie 0,5 do 100 mg, najkorzystniej 1 do 50 mg, np. 4, 8, 16 lub 32 mg substancji czynnej w dawce jednostkowej, którą można podawać w pojedynczej lub dzielonej dawce, 1-4 razy dziennie.

Wynalazek jest ilustrowany następującymi, nie ograniczającymi przykładami.

Przykład 1

Czopki do podawania doodbytniczego

1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo1 H-imidazol-1 -ilo)metylo] -4H-karbazol-4-on (przesiewana wolna zasada)

Mieszanina twardych tłuszczów NF17, eteru polioksy-20-cetosteary lowego NF17 oraz rycynooleinianu glicerylu (sprzedawana pod nazwą firmową Witepsol S58)

Liczba hydroksylowa 60-70

Przygotowano zawiesinę substancji czynnej w stopionej podstawie i napełniono nią w zwykły sposób 1g formy do czopków.

Przykłady 2, 3,4 i 5

Czopki zawierające 1, 2, 4 lub 16 mg 1,2,3,9-tetr^lydro-9-metylo-3-[[2-metylo-1H-imidazol- 1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-onu (przesianej wolnej zasady) otrzymano sposobem opisanym dla czopków z przykładu 1.

Przykład 6

Czopki do podawania doodbytniczego

1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo1 H-imidazol-1 -ilo)metylo]-4H-karbaz.ol-4-on (przesiana wolna zasada)

Mieszanina twardych tłuszczów NF17, eteru polioksy-20-cetostearylowego NF17 oraz rycynooleinianu glicerylu (sprzedawana pod nazwą firmową Witepsol S58)

Liczba hydroksylowa 60-70

Przygotowano zawiesinę substancji czynnej w stopionej podstawie i napełniono nią w zwykły sposób 2 g formy do czopków.

Przykłady 7 i 8

Czopki zawierające 8 lub 32 mg 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[[2-metylo-1H-imidazol1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-onu (przesianej wolnej zasady) sporządzono sposobem opisanym dla czopków z przykładu 6.

Przykład 9

Czopki zawierające 4 mg 1,2,3,9-tetrahydrc>-9-metylo-3-[[2-metylo-1H-imidazol-1-ilo) metylo]-4H-karbazol-4-onu (przesianej wolnej zasady) sporządzono sposobem opisanym dla czopków z przykładu 6.

Ilość w czopku mg do 1 g

Ilość w czopku mg do2g

175 578

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierająca jako składnik aktywny 1,2,3,9-t.eti'ahydro-9--netylo-3-[(2nmetylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-on w połączeniu z jedną lub więcej niż jedną twardą podstawą tłuszczową, znamienna tym, że zawiera składnik aktywny w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu a twarda podstawa tłuszczowa jedna lub więcej niż jedna ma liczbę hydroksylową w zakresie 60-70.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 0,05 do 20% wagowych składnika aktywnego.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że zawiera od 0,1 do 100 mg składnika aktywnego.
4. 4. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci czopka do podawania doodbytniczego zawierającej jako składnik aktywny 1,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylolH-imidazol-1-ilo)Inetylo]94H-karbazol94-on, znamienny tym, że składnik aktywny w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu zawiesza się w stopionej jednej lub więcej niż jednej twardej podstawie tłuszczowej o liczbie hydroksylowej w zakresie 60-70.