BE1007158A3

BE1007158A3 - Composition pharmaceutique a base d'une imidazolylcarbazolone destinee a l'adminstration rectale.

Info

Publication number: BE1007158A3
Application number: BE9400528A
Authority: BE
Inventors: Isabelle Et Richard Thielemans
Original assignee: Glaxo Lab Sa
Priority date: 1993-05-25
Filing date: 1994-05-24
Publication date: 1995-04-11
Also published as: IS4168A; HRP940315B1; HUT74867A; AP9400643A0; ATE183643T1; ITRM940322A1; SI0700290T1; US5741806A; CN1106194C; AU680918B2; NZ267415A; GB9409835D0; IE940420A1; WO1994027599A1; ECSP941088A; CO4230094A1; KR100297212B1; CZ308595A3; DE69420266D1; IL109749A

Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique destinée à l'administration par la voie rectale, caractérisée en ce qu'elle comprend de la 1,2,3,9-tétra-hydro-9-méthyl-3-((2-méthyl-1H-imidazole-1-yl)-méthyl)-4H-carbazole-4-one sous forme de sa base libre ou d'un solvate pharmaceutiquement acceptable de celle-ci à titre d'ingrédient actif, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne aussi la fabrication de compositions de ce genre et leur emploi en vue du traitement d'états commandés par l'action de la 5-hydroxytrypt-amine sur les récepteurs 5-HT3.

Description


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  Composition pharmaceutique à base d'une imidazolylcarbazolone destinée à l'administration rectale 
La présente invention concerne une composition pharmaceutique qui contient, à titre d'ingrédient actif, 
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 la 1, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl-1H-imidazolel-yl)-méthyl]-4H-carbazole-4-one, plus spécialement, une composition destinée à l'administration rectale. 



  La 1, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3- [ (2-méthyl-lHimidazole-l-yl)-méthyl]-4H-carbazole-4-one, que l'on peut représenter par la formule ci-dessous : 
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 et ses solvates et sels physiologiquement acceptables sont décrits dans le brevet GB-2 153 821. On y décrit le composé de la formule susmentionnée comme constituant un antagoniste puissant et sélectif de la 5-hydroxytryptamine (5-HT) aux récepteurs 5-HT"neuronaux"du type situé sur les terminaisons des nerfs afférents primaires. 



  Les récepteurs de ce type sont actuellement appelés récepteurs 5-HT3 et sont présents dans le système nerveux central. La 5-HT se manifeste largement dans les trajets neuronaux dans le système nerveux central et on sait que la perturbation de ces trajets contenant la 5-HT altère des syndromes de comportement, comme l'humeur, l'activité psychomotrice, l'appétit et la mémoire. 



   Le composé est décrit comme étant utile pour le traitement d'un sujet humain ou animal souffrant d'un état provoqué par une perturbation de la fonction 5-HT 

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 neuronale, par exemple pour le traitement d'un sujet humain souffrant de douleurs migraineuses ou de désordres psychotiques, comme la schizophrénie. Il est également mentionné que le composé peut être intéressant pour le traitement d'états, comme l'anxiété, l'obésité et les manies. 



   Des demandes de brevet ultérieurement publiées décrivent l'utilisation du composé de la formule susmentionnée et d'autres antagonistes de la 5-HT3 pour le traitement d'un certain nombre d'autres états, comme la démence, les troubles cognitifs et les états émétiques. 



   De nombreuses études cliniques ont démontré l'efficacité du composé de la formule susmentionnée pour le traitement d'états émétiques, plus spécialement les nausées et les vomissements associés à la radiothérapie et à la chimiothérapie du cancer et à ceux postopératoires. Jusqu'à présent, cette substance médicamenteuse a toujours été administrée sous forme d'un sel, plus spécialement sous la forme de son sel du type chlorhydrate dihydraté, que ce soit par injection ou par la voie buccale. 



   L'administration orale constitue le mode d'administration généralement préféré de produits pharmaceutiques, étant donné qu'elle est particulièrement commode et acceptable pour les patients. Malheureusement, les compositions orales peuvent être tributaires de certains désavantages, plus spécialement pour le traitement d'états qui s'accompagnent de nausées et/ou de vomissements. Il est extrêmement souhaitable, plus spécialement pour le traitement d'états aigus, que les compositions pharmaceutiques aient un début d'action rapide et efficace ou uniforme, allié à une activité soutenue et une bonne biodisponibilité.

   Une absorption rapide peut être atteinte par l'injection parentérale, mais elle est inacceptable pour certains patients, en particulier lorsque 

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 le médicament doit être administré sans surveillance médicale directe, c'est-à-dire qu'il doit être autoadministré. 



   D'autres modes d'administration du composé de la formule susmentionnée sont proposés dans le brevet GB-2 153 821, y compris l'administration rectale. Le brevet GB-2 153 821 décrit, de manière spécifique, un certain nombre de compositions pharmaceutiques contenant le chlorhydrate dihydraté de la 1, 2,3,   9-tétrahydro-9-méthyl-     3- [ (2-méthyl-lH-imidazole-1-yl)-méthyl]-4H-carbazole-4-   one à titre d'ingrédient actif et une composition de suppositoire spécifique pour l'administration rectale contenant cet ingrédient actif a été décrite, par exemple, dans le brevet EP-0278161. 



   La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique particulièrement avantageuse, non encore spécifiquement décrite jusqu'à ce jour, qui convient à l'administration rectale du composé de la formule susmentionnée. 



   Par conséquent, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique destinée à l'administration rectale, qui comprend de la 1,2, 3,9-tétrahy-   dro-9-méthyl-3- [ (2-mêthyl-lH-imidazole-l-yl)-méthyl]-4H-   carbazole-4-one, sous la forme de sa base libre ou d'un solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé à titre d'ingrédient actif, ainsi qu'un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. 



   Contrairement aux compositions de la technique antérieure, les préparations conformes à l'invention contiennent l'ingrédient actif sous la forme de sa base libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celleci. La Demanderesse a découvert que l'emploi de la base libre plutôt que du sel du type chlorhydrate du composé de la formule susmentionnée était étonnamment avantageux lorsque l'ingrédient actif s'administrait par la voie 

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 rectale. 



   Les compositions conformes à la présente invention peuvent se présenter sous la forme de lavements à rétention, de formes de dosage solides, comme des suppositoires, ou des gélules en gélatine molle, ou sous des formes de dosage semi-solides, comme une crème ou un gel rectal. De préférence, les compositions sont façonnées en doses unitaires solides de forme appropriée, par exemple conique, cylindrique ou en torpille, en vue de l'administration rectale. Les formes de dosage solides peuvent soit fondre à la température corporelle, soit se dissoudre ou se disperser dans les mucosités de la cavité rectale. 



   Des véhicules classiques que l'on peut utiliser dans les compositions conformes à la présente invention, comprennent l'huile de théobroma, des graisses dures, des glycérides d'acides gras, des bases de glycérol-gélatine, des macrogols (polyéthylèneglycols) et leurs mélanges. 



  Les compositions préférées comprennent des bases de graisses dures, comme des huiles végétales estérifiées, hydrogénées ou fractionnées et des mélanges de triglycérides synthétiques produits sous   le nom de adeps   solidus. 



   Des bases de graisses dures préférées sont des graisses dures contenant un mélange de mono-, di-et triglycérides d'acides gras saturés en   C9   à   C1s'De préfé-   rence, la base de graisse dure comprend des graisses dures obtenues par l'estérification d'acides gras d'origine végétale avec le glycérol, un éther du type macrogol contenant 20 à 24 groupes oxyéthylène dans la chaîne polyoxyéthylénique, par exemple l'éther polyoxy-20-cétostéarylique et des glycérides, par exemple le ricinoléate de glycéryle. De préférence, la base de graisse dure possède un indice d'hydroxyle élevé (test chimique USP), par exemple, un indice d'hydroxyle qui varie de 20 à 100, comme de 40 à 80, plus particulièrement de 60 à 70. 

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   On peut préparer des formes de dosage solides, comme des suppositoires, d'une manière classique, par exemple, par le mélange intime de l'ingrédient actif et du véhicule, de préférence, le véhicule fondu. De préférence, on broie ou tamise l'ingrédient actif avant son incorporation au véhicule fondu. La composition fondue peut ensuite être versée dans des moules convenables, par exemple des moules en PVC, polyéthylène ou aluminium. On peut éventuellement enrober les suppositoires, avant leur emballage, par exemple d'alcool cétylique, de macrogol, ou de poly (alcool vinylique) et de polysorbates pour augmenter la durée de désintégration, ou pour assurer la lubrification, ou pour réduire l'adhérence en cours de conservation. 



   De préférence, le poids total de la forme de dosage solide est d'environ 1 ou 2 g et l'ingrédient actif peut constituer de 0,05 à 20% en poids de la composition, de préférence 0,1 à 20% en poids de la composition, plus spécialement 0,2 à 5% en poids de la composition, comme 0,4 à 3,2% en poids de la composition. 



   La quantité de 1, 2,3,   9-tétrahydro-9-méthyl-3-     (2-méthyl-lH-imidazole-1-yl)-méthyl]-4H-carbazole-4-one   base libre employée dans les compositions de l'invention varie, de préférence, dans la plage d'environ 0,1 mg à environ 100 mg, de préférence environ 1 mg à environ 50 mg, comme environ 2 mg à environ 35 mg, par exemple environ 5 mg à environ 20 mg. 



   Selon une autre caractéristique de la présente invention, cette dernière a pour objet l'utilisation de 
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 la l, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3- [ (2-méthyl-lH-imidazole- 1-yl} -méthyl]-4H-carbazole-4-one sous forme de sa base libre ou d'un solvate pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, à titre d'ingrédient actif, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'administration par la voie rectale, qui comprend l'ingrédient actif 

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 ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables destinés au traitement d'un mammifère, y compris l'homme, souffrant ou susceptible de souffrir d'un état provoqué par l'action de la 5-hydroxytryptamine aux récepteurs de 5-HT3. Le traitement en question vise aussi bien à inclure la prophylaxie que le soulagement de symptômes établis. 



   Les états qui se trouvent commandés par l'action de la 5-HT aux récepteurs de 5-HT3 comprennent des troubles cognitifs, comme la démence, plus spécialement la démence dégénérative (y compris démence sénile, maladie d'Alzheimer, maladie de Pick, chorée de Huntington, maladie de Parkinson et maladie de Creutzfeldt-Jakob) et la démence vasculaire, (y compris une démence due à des infarctus multiples) aussi bien que la démence associée à des lésions occupant l'espace intracrânien, des traumatismes, des infections et des états apparentés (y compris l'infection par HIV), au métabolisme, à des toxines, à l'anoxie et à la carence vitaminique ; et un trouble modéré de la cognition associé au vieillissement, plus spécialement les perturbations de la mémoire associées à l'âge ; des troubles psychotiques, comme la schizophrénie et les manies ;

   les troubles dus à l'anxiété, y compris des troubles paniques, l'agoraphobie, les phobies sociales, les phobies simples, les troubles par compulsion obsessionnelle, les troubles de stress posttraumatique, les dépressions et les anxiétés mixtes et les troubles d'anxiété généralisée ; les nausées et les vomissements, plus particulièrement les nausées et les vomissements associés à la-radiothérapie et à la chimiothérapie du cancer et également les nausées et les vomissements postopératoires ; le syndrome de l'intestin irritable et l'assuétude aux médicaments et aux substances dont on abuse.

   D'autres états commandés de cette manière comprennent une stase gastrique ; des 

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 symptômes d'un disfonctionnement gastro-intestinal, comme on les constate dans le cas d'un ulcère peptique, d'une oesophagite à reflux, les flatulences et la dispepsie ; les migraines ; l'obésité et des états comme la boulimie ; la douleur et la dépression. 



   Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention présentent un intérêt particulier pour le traitement des nausées et des vomissements, plus spécialement à ceux associés à la radiothérapie et à la chimiothérapie du cancer, mais également aux nausées et vomissements postopératoires. 



   Il faut comprendre que la dose thérapeutique précise de l'ingrédient actif dépend de   l'âge   et de l'état du patient, ainsi que de la nature de l'état à traiter et est laissée à la décision finale du médecin traitant. 



   Cependant, dans l'ensemble, les doses convenant au traitement d'états commandés par l'action de la 5-hydroxytryptamine aux récepteurs de 5-HT3, par exemple les nausées et les vomissements postopératoires, se situent dans la plage de 0,1 à 200 mg, de préférence de 0,5 à 100 mg et, plus avantageusement de 1 à 50 mg, par exemple 4,8, 16 ou 32 mg, de l'ingrédient actif par dose unitaire qui pourrait être administrée sous forme de doses uniques ou subdivisées, par exemple de 1 à 4 fois par jour. 



   L'invention sera à présent davantage illustrée à l'aide des exemples non limitatifs sui suivent. 

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  EXEMPLE 1 Suppositoire pour l'administration rectale
Formule unitaire (par suppositoire) 1, 2,3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3-   [ (2-méthyl-1H-imidazole-1-yl) -   méthyl]-4H-carbazole-4-one (base libre tamisée) 8 mg Mélange de graisses dures NF17, d'éther polyoxy-20-cétostéarylique NF17 et de ricinoléate de glycéryle (vendu dans le commerce sous la marque Witepsol S58) jusqu'à 1 g Indice d'hydroxyle 60 à 70 
On a préparé une suspension de l'ingrédient actif dans la base fondue et on a introduit la suspension de manière classique dans des moules pour suppositoires d'un calibre de 1 g. 



  EXEMPLES 2, 3, 4 ET 5
On a préparé des suppositoires contenant 1,2, 
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 4 ou 16 mg de 1, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl- 1H-imidazole-1-yl) -méthyl]-4H-carbazole-4-one (base libre tamisée) de la même manière que celle décrite à propos des suppositoires de l'exemple 1. 



  EXEMPLE 6 suppositoire pour l'administration rectale 
Formule unitaire (par suppositoire) 1, 2,3,   9-tétrahydro-9-méthyl-3-     [ (2-méthyl-1H-imidazole-1-yl) méthyl]-4H-carbazole-4-one.   



  (base libre tamisée) 16 mg Mélange de graisses dures NF17, d'éther polyoxy-20-cétostéarylique NF17 et de ricinoléate de glycéryle (vendu dans le commerce sous la marque Witepsol S58) jusqu'à 2 g Indice d'hydroxyle 60 à 70 

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On a préparé une suspension de l'ingrédient actif dans la base fondue et on a introduit la suspension de manière classique dans des moules pour suppositoires d'un calibre de 2 g. 



  EXEMPLES 7 ET 8
On a préparé des suppositoires contenant 8 ou 
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 32 mg de l, 2, 3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3- [ (2-méthyl-lH-imidazole-l-yl) -méthyl]-4H-carbazole-4-one (baselibretamisée) de la même manière que celle décrite à propos des suppositoires de l'exemple 6. 



  EXEMPLE 9
On a préparé des suppositoires contenant 4 mg de 1, 2,3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazole-   l-yl)-méthyl]-4H-carbazole-4-one   (base libre tamisée) de la même manière que celle décrite à propos des suppositoires de l'exemple 6.

Claims

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R E V E N D I C A T I O N S REVENDICATIONS 1. - Composition pharmaceutique destinée à l'administration par la voie rectale, caractérisée en ce qu'elle comprend de la 1, 2,3, 9-tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2- méthyl-1H-imidazole-1-yl) -méthyl]-4H-carbazole-4-one sous forme de sa base libre ou d'un solvate pharmaceutiquement acceptable de celle-ci à titre d'ingrédient actif, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
2.-Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, sous forme de dose unitaire.
3.-Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 2, sous forme d'un suppositoire.
4.-Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique comprend des bases de graisses dures.
5.-Composition pharmaceutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce que la base de graisse dure possède un indice d'hydroxyle de 20 à 100.
6.-Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,05 à 20% en poids de l'ingrédient actif.
7.-Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 100 mg d'ingrédient actif.
8.-Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on mélange intimement l'ingrédient actif au véhicule.
9.-Utilisation de la 1, 2,3, 9-tétrahydro-9- méthyl-3-[ (2-méthyl-1H-imidazole-1-yl) -méthyl]-4H-car- bazole-4-one sous forme de sa base libre ou d'un solvate <Desc/Clms Page number 11> pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, à titre d'ingrédient actif, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'administration rectale, qui comprend l'ingrédient actif ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables, en vue du traitement d'un mammifère, y compris l'homme, souffrant ou susceptible de souffrir d'un état commandé par l'action de la 5-hydroxytryptamine aux récepteurs de 5-HT3.
10.-Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'état est une nausée ou un vomissement.