PL175596B1

PL175596B1 - Sposób i urządzenie do formowania leku w proszku oraz lek w proszku

Info

Publication number: PL175596B1
Application number: PL94313766A
Authority: PL
Inventors: Eva Trofast; Magnus Olsson; Claes Ahlneck
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 1999-01-29
Also published as: CA2172055A1; CZ94196A3; BR9407687A; NO316747B1; DK0721332T3; IS4214A; CN1132477A; JPH09504225A; EG21071A; FI961431A0; IL111081A0; UA42736C2; NO961291L; CZ289394B6; NZ274278A; SK283554B6; US6371171B1; HU226493B1; RU2170083C2; HU9600823D0

Abstract

1. Sposób formowania leku w proszku, silnie rozdrobnionego, zawierajacego cza- stki wyjsciowe o wielkosci ponizej 10 µ m i wykazujacego slaba plynnosc, w sposób kontrolowany, w postaci brylek lub pastylek wykazujacych dobra plynnosc, które sa zdolne do rozpadania tworzac silnie rozdrobniony lek, polegajacy na zbrylaniu proszku, znamienny tym, ze doprowadza sie material w postaci silnie rozdrobnionego leku w proszku na sito w ksztalcie litery "U", wymusza sie mechanicznie jego przechodzenie przez oczka sita za pomoca mechanicznego urzadzenia wirujacego i uzyskuje sie brylki, które nastepnie poddaje sie sferoidyzacji, po czym uzyskane brylki bardziej kuliste, bardziej geste i bardziej zwarte niz brylki uzyskiwane w procesie zbrylania na sicie sortuje sie wymiarowo i uzyskuje sie gotowy wyrób o równomiernych wymiarach. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób i urządzenie do wytwarzania leku w proszku oraz lek w proszku.

Znane są proszki zawierające bardzo małe cząstki, które stosuje się powszechnie w leczeniu inhalacyjnym, gdzie wymiary cząstek mają decydujące znaczenie. Warunkiem zapewnienia odpowiedniego wnikania nadających się do wdychania cząstek do oskrzelowych partii płuc jest ich średnica poniżej 10 /im.

Większość silnie rozdrobnionych proszków, takich jak proszki mikrometrowe, jest lekka, pylista i puszysta i często są z nimi problemy podczas manipulowania, przetwarzania i magazynowania. W przypadku cząstek o średnicach poniżej 10 μπι siły van der Wahlsa są na ogół większe od siły grawitacji, w związku z czym materiał jest kohezyjny. Cząstki wykazują skłonność do przywierania do siebie i tworzenia nieokreślonych bryłek. Proszki tego typu są słabo sypkie, co stawia pod znakiem zapytania manipulowanie nimi i precyzyjne odmierzanie.

Jednym z możliwych sposobów nadania tym proszkom sypkości lub co najmniej polepszenia ich właściwości z punktu widzenia sypkości, jest zmuszenie, w sposób kontrolowany, cząstek pierwotnych do tworzenia cząstek większych, bryłek. Nieokreślone bryłki

175 596 powstają w sposób chaotyczny podczas manipulowania takim silnie rozdrobnionym materiałem, na przykład podczas magazynowania, transportu, sitowania, przesiewania, mieszania lub mielenia.

Powszechnie wiadomo, że bryłki kuliste są sypkie, można je łatwo i równomiernie pakować, mają idealną postać z punktu widzenia stosowania ich do powlekania i w związku z tym używa się ich powszechnie do wytwarzania leków.

Sypkość silnie kohezyjnych proszków można poprawić poprzez zbrylanie wibracyjne. W zależności od typu proszku, podczas procesu zbrylania dodaje się ciecz (często wodę) lub spoiwa stałe, ale można też obyć się bez spoiw.

Sposób zbrylania stosuje się w zasadzie do wszystkich materiałów, w tym do mieszanek różnych proszków. Każdy proszek, pod warunkiem, że zawiera odpowiednią ilość drobnych cząstek o wymiarach mniejszych niż 10 μm, można granulować lub pastylkować bez spoiwa poprzez systematyczne mieszanie lub wałkowanie rozdrobnionego materiału stałego.

Zbrylone proszki składają się ze stosunkowo dużych, bardziej gęstych i zwartych kulek o normalnej sypkości, ale równocześnie kulki te powinny cechować się odpowiednio niską spójnością wewnętrzną, dzięki której podczas wdychania mogą pękać w inhalatorze na małe cząstki wyjściowe leku o wymiarach odpowiednich z leczniczego punktu widzenia.

Inhalacja umożliwia doprowadzenie dawki bezpośrednio do dróg oddechowych. Tego typu zażywanie leków umożliwia wprowadzanie małych dawek a tym samym minimalizację niepożądanych efektów ubocznych, które mogą na przykład występować w przypadku osadzania się substancji w innych częściach ciała, np. w przewodzie żołądkowo-jelitowym lub przewodzie ustno-krtaniowym.

W technice znane są sposoby zbrylania w sposób kontrolowany. Przykładowo, Claussen i Petzow (Journal of Materials Technology, vol. 4(3), 148-156 (1973)) opisują suchy sposób zbrylania, w którym nie dodaje się w sposób zamierzony żadnych spoiw w celu sporządzenia kulek o średnicach z przedziału wartości 0,1 - 3 mm, polegający na bębnowaniu w bębnie pochylonym pod kątem do poziomej osi obrotu. Według autorów, warunkiem rozpoczęcia procesu suchego zbrylania małych cząstek jest istnienie zarodków, ale prawie we wszystkich proszkach znajdują się naturalne bryłki pełniące rolę zarodków. Formułują oni wniosek, że wymiary bryłek wytworzonych w powszechnie stosowanych urządzeniach, takich jak wirujące bębny lub panwie granulujące, są szeroko rozrzucone, co często wymaga sitowania. Uzyskany wyrób nie jest często sferyczny i ma małą gęstość.

W opisie patentowym US-A-5 143 126 ujawniono przenośnik wibracyjny do wytwarzania sypkich bryłek z silnie rozdrobnionych proszków o małej sypkości sposobem polegającym na poddawaniu proszku o słabej sypkości, przed transportem i odmierzaniem, działaniu wibracji mechanicznych.

W opisie patentowym GB-A-1 659 611 ujawniono proces zbrylania leku w miękkie pastylki. W procesie tym spoiwem jest wilgoć, dzięki której powstaje ciasto, które zmusza się do przejścia przez sito wytwarzające bryłki.

W opisie patentowym GB-A-2 187 952 ujawniono sposób, w którym zagęszcza się krystaliczny ibuprofen ugniatając go podczas przemieszczania za pomocą ślimaka transportowego przez wytłaczarkę. Wytworzone bryłki można również przepuszczać przez płytę wytłaczającą przymocowaną do końcówki wytłaczarki.

W opisie patentowym EP-A-0 490 649 opisano laboratoryjny proces uzyskiwania miękkich pastylek. W procesie tym stosuje się sito z oczkami o wymiarach od 210 do 500 mikrometrów. Do wymuszania przejścia proszku przez sito stosuje się łopatkę zgarniającą. Przetłoczony wyrób umieszcza się w szklanym słoiku, a ten na zespole rolek w celu dalszej obróbki.

Celem wynalazku jest uzyskanie sterowanego zbrylania silnie rozdrobnionego leku w proszku, którego wyjściowe cząstki mają wymiary poniżej 10 μm, korzystnie, poniżej 5 mm, na przykład takiego jak proszki o wymiarach mikrometrowych, w którym nie są potrzebne żadne spoiwa, i w którym powstające bryłki mają równomierne wielkości, mającego strukturę zapewniającą dostateczną sypkość do transportu i odmierzania dawek takich pro175 596 szków, ale, nie mniej jednak, mających spójność wewnętrzną na tyle małą, żeby rozpadały się wewnątrz inhalatora, na przykład inhalatora do suchych proszków, na cząstki leku o wymiarach najbardziej efektywnych z leczniczego punktu widzenia, np. o wymiarach poniżej 10 μ m.

Sposób według wynalazku zapewnia proces ułatwiania manipulacji technicznych i znacznie zwiększa wartość medyczną substancji. Stwierdzono, że sposób ten umożliwia wytwarzanie bryłek o znakomitych właściwościach manipulacyjnych i wytrzymałości mechanicznej umożliwiającej przetrwanie podczas pakowania i magazynowania, ale jednocześnie na tyle miękkich, żeby rozpadały się na cząstki wyjściowe przy wyrzucaniu z inhalatora podczas leczenia inhalacyjnego.

Według wynalazku uzyskano sposób wytwarzania bryłek, obejmujący działanie urządzeniem mechanicznym, w pewnych warunkach, na silnie rozdrobnione cząstki leku, który może być mieszanką z dowolnym innym składnikiem nadającym się do łączenia w bryłki. A dokładniej, uzyskano sposób obróbki silnie rozdrobnionego leku w proszku w postaci cząstek o wymiarach poniżej 10um i słabej sypkości, w celu utworzenia, w sposób sterowany, bryłek lub pastylek, które mają dobrą sypkość, i które są w stanie pękać, dając w wyniku silnie rozdrobniony lek.

Sposób formowania leku w proszku, silnie rozdrobnionego, zawierającego cząstki wyjściowe o wielkości poniżej 10μιη i wykazującego słabą płynność, w sposób kontrolowany, w postaci bryłek lub pastylek wykazujących dobrą płynność, które są zdolne do rozpadania tworząc silnie rozdrobniony lek, polegający na zbrylaniu proszku, według wynalazku charakteryzuje się tym, że doprowadza się materiał w postaci silnie rozdrobnionego leku w proszku na sito w kształcie litery U, wymusza się mechanicznie jego przechodzenie przez oczka sita za pomocą mechanicznego urządzenia wirującego i uzyskuje się bryłki, które następnie poddaje się sferoidyzacji, po czym uzyskane bryłki bardziej kuliste, bardziej gęste i bardziej zwarte niż bryłki uzyskiwane w procesie zbrylania na sicie sortuje się wymiarowo i uzyskuje się gotowy wyrób o równomiernych wymiarach.

Korzystnie bryłki powstające podczas zbrylania poddaje się sferoidyzacji w pochylonym pojemniku granulującym.

Korzystnie sferoidyzację prowadzi się w pojemniku granulującym wyposażonym w co najmniej jeden zgarniak.

Korzystnie sortuje się wymiarowo wytwarzane bryłki za pomocą sita.

Korzystnie stosuje się wymiary cząstek wyjściowych silnie rozdrobnionego leku w proszku mniejsze od l0gm oraz uzyskuje się wymiary bryłek w procesie zbrylania mniejsze lub równe 2 mm.

Korzystnie podczas zbrylania wymusza się mechanicznie przechodzenie silnie rozdrobnionego leku w proszku przez oczka sita mającego postać rynny w kształcie litery U o wymiarach od 0,2 do 2,0 mm.

Korzystnie podczas zbrylania wymusza się mechanicznie przechodzenie silnie rozdrobnionego leku w proszku przez oczka sita o wymiarach od 0,3 do 1,0 mm.

Korzystnie po początkowym zbrylaniu i sferoidyzowaniu prowadzi się następne sortowanie wymiarowe i sferoidyzowanie.

Korzystnie prowadzi się następne sortowanie wymiarowe przez kolejne sito i przeprowadza się następną sferoidyzację w kolejnym pojemniku granulującym.

Korzystnie następną sferoidyzację prowadzi się w kolejnym pojemniku granulującym wyposażonym w co najmniej jeden zgarniak.

Korzystnie prowadzi się następne sortowanie wymiarowe przy pomocy kolejnego sita o wymiarach oczek wynoszących od 0,2 do 2,0 mm.

Korzystnie prowadzi się następne sortowanie wymiarowe przy pomocy kolejnego sita o wymiarach occek wynk sząnych oy 0,3_do 1,0 mm.

Korzystnie sferoidyzację prowadzi się przy prędkości obwodowej pojemnika granulującego wynoszącej od 0,5 do 1,0 m/s.

Korzystnie czas prowadzenia sferoidyzacji wynosi od 2 do 20 minut.

175 596

Urządzenie do formowania leku w proszku w postaci cząstek o wielkości poniżej 10,um i słabej płynności, w sposób kontrolowany w postaci bryłek lub pastylek, które mają dobrą płynność, i które są zdolne do rozpadania się z utworzeniem silnie rozdrobnionego leku w proszku, zawierające sito z oczkami, oraz element wymuszający mechanicznie przechodzenie silnie rozdrobnionego, sproszkowanego leku przez nie, uzyskując bryłki, według wynalazku charakteryzuje się tym, że sito jest w postaci rynny w kształcie litery U' wyposażonej w mechaniczne urządzenie wirujące, a urządzenie wyposażone jest ponadto w urządzenie sferoidyzujące powstające bryłki i urządzenie sortujące wymiarowo bryłki na gotowy wyrób o jednorodnych wymiarach.

Korzystnie urządzenie sferoidyzujące jest pochylonym pojemnikiem granuluj ącym.

Korzystnie pochylony pojemnik granulujący, jest wyposażony w co najmniej jeden zgarniak.

Korzystnie urządzenie sortujące wymiarowo jest sitem.

Korzystnie mechaniczne urządzenie wirujące jest urządzeniem oscylującym i/lub wirującym zamontowanym wewnątrz rynny w kształcie litery U.

Korzystnie urządzenie oscylujące i/lub wirujące zawiera wał usytuowany wzdłuż podłużnej osi rynny w kształcie litery U i ma co najmniej jedno ramię biegnące prostopadle do wału, przy czym na ramieniu tym znajdują się płytkowe wytłoczki usytuowane prostopadle do ramienia stycznie z powierzchnią siatki.

Korzystnie urządzenie zawiera kolejne sito sortujące wymiarowo bryłki oraz kolejny pochylony pojemnik granulujący.

Korzystnie, kolejny pochylony pojemnik granulujący, wyposażony jest w co najmniej jedno urządzenie zgarniające.

Korzystnie, wymiary oczek sit wynoszą od 0,2 do 2,0 mm.

Korzystnie, wymiary oczek sit wynoszą od 0,3 do 1,0 mm.

Korzystnie, pojemnik granulujący posiada prędkość obwodową wynoszącą od 0,5 do 1,0 m/s.

Lek w proszku mający cząstki o wielkości poniżej 10 ^m, według wynalazku charakteryzuje się tym, że pole powierzchni cząstek wynosi od 2 do 20 m²/g.

Korzystnie, pole powierzchni cząstek wynosi od 3 do 12 m²/g.

Korzystnie, lek ma gęstość nasypową wynoszącą od 0,2 mg/ml do 0,4 g/ml.

Wynalazek przedstawiono w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia schematycznie pierwszy przykład wykonania urządzenia i sposób według wynalazku, fig. 2 - urządzenie w przekroju poprowadzonym płaszczyzną A-A na fig. 1, fig. 3 - schematycznie alternatywne urządzenie i sposób w stosunku do pokazanych na fig. 1, fig. 4 - schematycznie drugi przykład wykonania urządzenia i sposób według wynalazku, fig. 5 - schematycznie alternatywne urządzenie i sposób do pokazanych na fig. 4, fig. 6 - schematycznie urządzenie według wynalazku z trzecim przykładem wykonania sita zbrylającego, fig. 7 - wykres rozkładu wielkości kulek w funkcji różnych wielkości oczek w stosowanym sicie.

Według wynalazku sposób wytwarzania leku w proszku polega na tym, że silnie rozdrobniony lek w proszku doprowadza się na sito 2,102,202, gdzie wymusza się przejście proszku przez oczka. Do wymuszania przechodzenia proszku przez oczka stosuje się urządzenia mechaniczne. Podczas tej obróbki powstają małe, miękkie grudki lub pastylki, które mogą rozpadać się, co zapewnia silnie rozdrobniony lek w proszku, i które poddaje się następnie sferoidyzacji uzyskując je w postaci bardziej kulistej, bardziej gęstej i bardziej trwałej. Bryłki uzyskane podczas procesu sferoidyzacji są twardsze od bryłek powstałych po procesie zbrylania, ale nadal są w stanie rozpadać się, w wyniku czego powstaje silnie rozdrobniony lek, co, jak już wspomniano wcześniej, ma zasadnicze znaczenie w przypadku przeznaczenia bryłek do leczenia inhalacyjnego.

Bryłki uzyskane na sicie po procesie zbrylania mają różne wymiary i są stosunkowo miękkie i celem nadania im odpowiednich właściwości trzeba je poddać dalszej obróbce. Z tego względu bryłki gromadzi się w urządzeniu sferoidyzującym, korzystnie wirującym pojemniku, takim jak panew lub bęben 18, w którym znajdują się, korzystnie, jeden lub więcej zgarniaków 20 (pokazanych na rysunkach tylko schematycznie). Pojemnik 18 jest

175 596 pochylony i wiruje. Dzięki wirowaniu i pochyleniu pojemnika 18 bryłki uzyskują ruch wirowy i są bębnowane. Bryłki uzyskują ponadto ruch wirowy od zgarniaków, które dodatkowo kształtują je, poprawiając tym samym sferoidyzację. Wskutek wirowania bryłki stają się bardziej wytrzymałe, bardziej kuliste, gęste, zwarte i jednorodne oraz uzyskują gładszą powierzchnię zewnętrzną. Tego typu poprawa kształtu, twardości i gęstości, osiągana w wirującym pojemniku 18, dodatkowo poprawia sypkość i wytrzymałość bryłek na kruszenie podczas manipulowania i magazynowania. Prędkość pojemnika determinuje właściwości bryłek po zakończeniu procesu sferoidyzacji. Przeprowadzone testy wykazały, że optymalna prędkość obwodowa pojemnika wynosi od 0,2 do 2,0, korzystnie od 0,4 do 1,0 m/s. Czas sferoidyzacji bryłek wynosi, korzystnie, 1-20 min. Badania wykazały, że po 3-10 minutach bryłki często uzyskiwały wymagane z punktu widzenia dalszego ich użytkowania optymalne wymiary, zdolność do kruszenia się umożliwiającą powstawanie silnie rozdrobnionego leku oraz gęstość.

Po sferoidyzacji w pochylonym pojemniku 18, bryłki podaje się do urządzenia kalibrującego (sortującego), korzystnie na sito 22, z oczkami o wielkościach od 0,2 do 2,0 mm, korzystnie, od 0,3 do 1,0 mm. Zadaniem tego końcowego sortowania jest uzyskanie bryłek o jednorodnych wymiarach. Konieczność zastosowania procesu tego typu silnie zależy od typu inhalatora, jaki ma być używany.

Warunek jednorodności pod względem wymiarowym i odpowiedniej gęstości jest bardziej rygorystyczny o ile bryłki mają być stosowane w inhalatorach do proszku suchego. Najważniejszą sprawą podczas inhalacji jest rozpadanie się bryłek na dużą ilość cząstek wyjściowych o wymiarach poniżej 10 /im.

Korzystnie, warunkiem najbardziej skutecznego i ekonomicznego wykorzystania procesu oraz minimalizacji bryłek o zbyt dużych wymiarach, które w takim przypadku trzeba zawracać do procesu, jest dołączenie do procesu następnych etapów sortowania wymiarowego i sferoidyzacji bryłek. Ostateczne bryłki są również bardziej jednorodne, co poprawi rozpadanie się bryłek podczas inhalacji na cząstki wyjściowe. W związku z tym, w proces wytwarzania włącza się dodatkowy etap klasyfikacji, który następuje po sferoidyzacji, oraz drugą sferoidyzację, po dodatkowym sortowaniu.

Urządzenie według tego przykładu wykonania wynalazku pokazano na fig. 3. Silnie rozdrobniony lek w proszku zbryla się w rynnie 6' w kształcie, w zasadzie, litery U, a powstające bryłki doprowadza się do pojemnika granulującego 18'. Po sferoidyzacji, bryłki doprowadza się na sito 24' w celu uzyskania większej jednorodności wymiarowej. Po tym sitowaniu bryłki sferoidyzuje się po raz drugi w drugim pojemniku 26'. Ten drugi pojemnik granulujący 26' jest urządzeniem takiego samego typu jak pojemnik pierwszy 18', natomiast jego prędkość obwodowa i czas sferoidyzacji są wyższe niż w pierwszym etapie sferoidyzacji. Po tym drugim etapie sferoidyzacji, bryłki sortuje się przez końcowe sito 22', za którym uzyskuje się gotowy wyrób o jednorodnych wymiarach. Sortowanie jest niezbędne, ponieważ w pewnych przypadkach podczas drugiej sferoidyzacji bryłki mogą być zbyt ' duże, a stąd gotowy wyrób mógłby zawierać bryłki o wymiarach większych od wymaganych, np. 0,12 - 2 mm, korzystnie 0,,3 -1 mm.

Pierwszy przykład wykonania urządzenia do realizacji sposobu według wynalazku można zobaczyć na fig. 1. Sito 2, stosowane do zbrylania, ma tu postać rynny 6, o kształcie w zasadzie przypominającym literę U. Ścianki U-kształtnej rynny są wykonane z siatki 8 z dowolnego sztywnego materiału, takiego jak metal, tworzywa sztuczne lub inne, nadające się do tego celu.

Wymiary powstających bryłek zależą od wielkości oczek w sicie 8. W celu uzyskania bryłek o wymiarach i kształcie umożliwiających następnie ich obróbkę sferoidyzacyjną, co opisano szczegółowo dalej, wielkość oczek powinna wynosić pomiędzy 0,2 - 2,0 mm, korzystnie 0,,3 -1,0 mm.

Wewnątrz rynny w kształcie litery U znajduje się urządzenie oscylacyjne i/lub wibracyjne 10. Korzystnie, urządzenie oscylacyjne 10 ma co najmniej jedno ramię 12 zamontowane na wale 14 biegnącym wzdłuż podłużnej osi rynny 6 w kształcie litery U, jak widać na fig. 1 i 2. W zalecanym przykładzie wykonania urządzenie oscylacyjne 10 ma cztery

175 596 ramiona 12 osadzone prostopadle do siebie. Na końcu każdego ramienia, pod kątem prostym do niego, jest osadzona płytka 16, patrz fig. 2. Płytki te, w wyniku oscylacyjnego ruchu urządzenia oscylacyjnego 10, podczas oscylowania i/lub obracania się, wymuszają przechodzenie silnie rozdrobnionego leku, doprowadzanego do rynny w kształcie litery U, przez oczka 8 sita, w wyniku czego powstają bryłki.

Wał 14 urządzenia oscylacynego 10 jest osadzony na silniku 4 lub podobnym zespole, którego zadaniem jest wytwarzanie i przekazywanie na urządzenie ruchu oscylacyjnego i/lub obrotowego.

Urządzenie do sferoidyzacji ma postać pochylonego pod odpowiednim kątem pojemnika. Badania wykazały, że najbardziej optymalny kąt pochylenia pojemnika 18 wynosi 10° - 80° od pionu, korzystnie od 30° do 60°, ponieważ kąt taki daje najlepszy efekt zagęszczania i narastania bryłek.

Pojemnik do granulowania jest wykonany z materiału, który jest obojętny i nie zanieczyszcza proszku, na przykład z metalu, tworzywa sztucznego lub dowolnego innego, odpowiedniego do tego celu materiału. W celu eliminacji powstawania sił elektrostatycznych podczas procesu sferoidyzacji bryłek, pojemnik ten można uziemić.

Na fig. 4 przedstawiono drugi przykład wykonania urządzenia do realizacji sposobu według wynalazku. W tym przypadku silnie rozdrobniony lek w proszku doprowadza się do płaskiego, w zasadzie poziomego sita 106, w którym znajduje się urządzenie mechaniczne 110 do wymuszania przechodzenia silnie rozdrobnionego proszku przez oczka siatki 108 w sicie 106. Podczas tego wymuszonego przechodzenia proszku przez oczka powstają małe, miękkie bryłki lub pastylki o odpowiednich właściwościach z punktu widzenia następującej potem obróbki zagęszczającej w pojemniku granulującym. Również w tym przykładzie wykonania ostatnim etapem procesu jest sortowanie bryłek w celu uzyskania jednorodnych wymiarów gotowego wyrobu.

Urządzenie mechaniczne do wymuszania przechodzenia proszku przez oczka sita może mieć postać, korzystnie, zgarniaka 112 poruszającego się po siatce 108 sita 106 ruchem posuwisto zwrotnym i podczas tego ruchu wymuszającego przejście silnie rozdrobnionego leku w proszku przez oczka siatka sita 106.

Wielkość oczek sita jest powiązana z wymaganą wielkością bryłek. Jak już wspomniano wcześniej, wielkość ta wynosi pomiędzy 0,2-2,0 mm, korzystnie pomiędzy 0,3 -1,0 mm. Dzięki zalecanemu wymiarowi oczek uzyskuje się bryłki, których wielkość jest odpowiednia z punktu widzenia następującego później etapu sferoidyzacji.

Również w tym przykładzie wykonania wynalazku, warunkiem uzyskania odpowiednich właściwości przez bryłki powstające podczas zbrylania na płaskim, w zasadzie poziomym sicie 106 jest ich dalsza obróbka. W związku z tym bryłki te zbiera się w obracającym się pojemniku 118 z jednym lub więcej zgarniakami 120. Pojemnik ten jest takiego samego typu jak opisany w odniesieniu do pierwszego przykładu wykonania wynalazku; również jego prędkość oraz czas sferoidyzacji i kąt pochylenia są takie same.

Następnie proces kończy ostateczne sortowanie wymiarowe na sicie 122, co opisano w odniesieniu do pierwszego przykładu wykonania.

W razie potrzeby, proces według drugiego przykładu wykonania można również uzupełnić o kolejne etapy sortowania i sferoidyzacji, jak opisano powyżej w odniesieniu do pierwszego przykładu realizacji sposobu według wynalazku.

Alternatywne rozwiązanie według drugiego przykładu wykonania przedstawiono na fig. 5, gdzie w urządzenie wprowadzono drugie sito 124 i drugi pojemnik granulujący 126, umieszczając je za pierwszym pojemnikiem granulującym 118' a przed końcowym sortowaniem wymiarowym na sicie 122'.

Na fig. 6 przedstawiono trzeci przykład wykonania sita do formowania bryłek. Siatce 208 sita nadano postać stożka ściętego i wyposażono w urządzenie zgarniające 212. Urządzenie zgarniające może mieć dowolną postać, ale, korzystnie, jest elementem poziomym osadzonym na wale. Z poziomego ramienia wystają na zewnątrz pod pewnym kątem do siatki 208, na przykład kątem stożka ściętego, co najmniej dwa ramiona. Wał jest sprzężony z silnikiem 204, nadającym urządzeniu

175 596 zgarniającemu 212 ruch obrotowy. Podczas procesu zbrylania wirujące zgarniaki wymuszają przechodzenie silnie rozdrobnionych cząstek proszku przez oczka siatki 208, w wyniku czego powstają dobrze ukształtowane bryłki o odpowiednich właściwościach.

Po zbryleniu bryłki poddaje się takiej samej obróbce jak w pierwszym i drugim przykładzie wykonania według niniejszego wynalazku.

Zbrylony proszek według wynalazku uzyskany wyżej opisanym sposobem z wykorzystaniem opisanego wyżej urządzenia posiada typowo, gęstość nasypową zbrylonych proszków złożonych z silnie rozdrobnionych cząstek można wyznaczyć dla cząstek o wymiarach poniżej 10 μπι jako zmienną pomiędzy 0,2 mg a 0,4 g/ml. Pole powierzchni zmienia się w zależności od substancji, ale nie ma różnicy pomiędzy proszkiem o wymiarach mikrometrowych, a zbrylonym (i sferoidyzowanym) proszkiem o wymiarach mikrometrowych. Pole to wynosi od 2 do 20 m2/g, korzystnie 3 -12 m2/g.

Proces zbrylania według wynalazku przedstawiono na przykładach zastosowania, które należy traktować ilustracyjnie, a nie jako ograniczające zakres wynalazku przedstawiony w załączonych zastrzeżeniach.

Bryłki uzyskane po procesie według wynalazku mogą być przeznaczone do inhalatorów sucho-proszkowych, a korzystnie do inhalatorów sucho-proszkowych działających pod wpływem oddechu. W związku z tym istotne znaczenie ma twardość bryłek. Wymaganą twardość bryłek, które są w stanie rozpadać się podczas inhalacji na cząstki wyjściowe mierzono urządzeniem MHT-4 Microhardness (A. Paar, Austria) stwierdzając, że jej wartość waha się w przedziale 0,5 do 20 mN dla bryłek o odpowiednich właściwościach z punktu widzenia kruszenia się i rozpadających się w inhalatorze podczas inhalacji na pożądane cząstki wyjściowe. Dla twardości powyżej 20 mN bryłki rozpadają się w mniejszym stopniu, a powyżej 100 mN proces rozpadu jest bardzo słaby.

Przykład 1. Wyznaczono właściwości bryłek trzech różnych proszków i przedstawiono je w poniższej tabeli. Proszek składał się z silnie rozdrobnionych cząstek, które poddawano obróbce w etapach wchodzących w skład sposobu według wynalazku:

Substancja	Średnica masowa (mm)	Pole powierzchni (m2/g)	Gęstość nasypowa
Terbutalina	1,7	9	0,25
Budesonide	2,0	6	0,24
Laktoza	3,0	6	0,32

Przykład 2. Laktozę o wymiarach mikrometrowych 3,2 mm (średnia średnica masowa (MMd)) powoli wprowadzano na urządzenie oscylacyjne złożone z sita w kształcie litery U zamontowanego na urządzeniu Erweka AR 400. Pręty oscylującego urządzenia wymuszały przechodzenie laktozy przez siatkę sita. Wymiary oczek używanej siatki sita wynosiły w jednym z eksperymentów 0,63 mm, a w innym 1,0 mm. W obu eksperymentach częstotliwość oscylacji wynosiła 90 obrotów na minutę. Uformowane bryłki zbierano i wprowadzano do granulatora ze stali nierdzewnej (typ Eirisch, średnica 240 mm), ustawionego pod kątem około 45° i wyposażonego w zgarniak, na wypadek wystąpienia wzrostu kulek. Bębnowanie bryłek odbywało się z prędkością 50 obrotów na minutę w ciągu 8 minut. Uzyskane kulki zbierano i analizowano pod kątem rozkładu wymiarów na sicie Retscha z oczkami o wielkości do 2 mm. Dla porównania sferoidyzowano laktozę o wymiarach mikrometrowych bez uprzedniej obróbki na sicie oscylacyjnym. Uzyskane wyniki przedstawiono na wykresie z fig. 7.

Przykład 3. Zbrylanie rozpoczyna się od zetknięcia się cząstek ze sobą i przywierania ich do siebie (zarodkowanie). Obiekty te działają na dalszy wzrost bryłek jak jądra zarodkujące. W procesie zbrylania według niniejszego wynalazku, na etapie bębnowania, powstają małe kuleczki o stosunkowo jednorodnych wymiarach, podczas gdy w bezpośrednim procesie bębnowania drobnego proszku kohezyjnego tworzą się duże kulki o szeroko rozrzuconych wymiarach. Zatem różnica w wielkościach kulek wynika z różnego wzrostu występującego podczas bębnowania. Ponieważ w wyniku przesiewania przez urzą10

175 596 dzenie oscylujące o małych oczkach sita powstają jądra zarodkowania o regulowanej wielkości, pozostaje mniej niezbrylonych drobnych cząstek, które mogłyby ewentualnie przyczyniać się do wzrostu wymiarów bryłek. Obecność dużej ilości niezbrylonych drobnych cząstek daje niekontrolowany wzrost kulek podczas bębnowania oraz przyczynia się do większego rozrzutu wielkości kulek i wpływa na większą przeciętną średnicę i przeciętną objętość kulek. Widać to na zamieszczonym poniżej wykresie, gdzie obliczono przeciętną średnicę kulek (msd) i przeciętną wagową objętość kulek (msv) dla kulek uzyskanych po ośmiu minutach wzrastania w granulatorze ze stali nierdzewnej, jak również odpowiednie względne odchylenie standardowe (RSD).

	MSD	RSD	MSV	RSD
Etap zarodkowania	mm	%	mm	%
Sito 0,63	0,813	1,4	0,335	3
Sito 1,0	0,851	7,4	0,433	9,8
Bez sita	3,18	13,3	73,2	92,1

Z przeprowadzonych eksperymentów wyraźnie wynika wąski rozkład wielkości kulek uzyskiwanych za pomocą sita w kształcie litery U w porównaniu z procedurą bezpośredniej sferoidyzacji wyjściowego, silnie rozdrobnionego proszku. W związku z tym zaleca się stosowanie kulek o bardziej równomiernych i mniejszych średnicach o wielkościach, korzystnie, 0,3 do 1,2. Większe bryłki (kulki mogą w końcu rozpaść się, w wyniku czego powstają kulki) bryłki o szerokim rozkładzie średnic, co zmniejsza dokładność dawkowania.

W konsekwencji, opisaną techniką według niniejszego wynalazku uzyskuje się zbrylony proszek o dopuszczalnych pomiędzy poszczególnymi partiami gotowego wyrobu różnicach właściwości. Niewielkie zmiany mają bardzo istotny wpływ na dokładności dawki z inhalatora.

Oczywiście, zarówno sposób jak i urządzenie według wynalazku można modyfikować bez odchodzenia od istoty wynalazku określonej w załączonych zastrzeżeniach.

Zatem istnieje możliwość modyfikowania zarówno kształtu sita jak i urządzenia wymuszającego przechodzenie proszku przez oczka, a także wielkości oczek. Wielkość tę trzeba wybierać z uwzględnieniem właściwości zbrylanego, silnie rozdrobnionego leku w proszku. Przykładowo, oczka w sicie mogą mieć różne kształty, np. okrągłe, lub o dowolnym innym zalecanym kształcie.

Urządzenie oscylujące i/lub obracające się oraz mechaniczne urządzenie zgarniające do wymuszania przechodzenia proszku przez oczka siatki mogą mieć dowolną, odpowiednią do tego celu postać. Przykładowo, w pierwszym przykładzie wykonania z rynną w kształcie litery U, urządzenie to może mieć postać taśmy ze skrzydełkami umieszczonymi na taśmie prostopadłej do siatki. W zakresie wynalazku są również możliwe inne postacie.

Możliwe jest również modyfikowanie wymiarów, kształtu, prędkości i kąta pochylenia pojemnika granulującego, a tym samym zmienianie wielkości gotowych bryłek.

Sferoidyzację można również przeprowadzić za pomocą tak zwanego marumeryzatora, będącego dostępnym na rynku aparatem do sferoidyzacji lub granulacji. Sferoidy zację można również przeprowadzić w dowolny inny sposób za pomocą wirującego symetrycznego zbiornika lub pojemnika, który można obracać, na przykład za pomocą dowolnego pojemnika w kształcie cylindra lub bębna.

175 596

Rozkład wielkości kulek

o— Sito do odsiewania zarodników 0,63 mm ·♦— Sito do odsiewania zarodników 1,0 mm <— Bez odsiewania

175 596

FIG.6

FIG.1

FIG.2

FIG.3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób formowania leku w proszku, silnie rozdrobnionego, zawierającego cząstki wyjściowe o wielkości poniżej 10 /tm i wykazującego słabą płynność, w sposób kontrolowany, w postaci bryłek lub pastylek wykazujących dobrą płynność, które są zdolne do rozpadania tworząc silnie rozdrobniony lek, polegający na zbrylaniu proszku, znamienny tym, że doprowadza się materiał w postaci silnie rozdrobnionego leku w proszku na sito w kształcie litery U, wymusza się mechanicznie jego przechodzenie przez oczka sita za pomocą mechanicznego urządzenia wirującego i uzyskuje się bryłki, które następnie poddaje się sferoidyzacji, po czym uzyskane bryłki bardziej kuliste, bardziej gęste i bardziej zwarte niż bryłki uzyskiwane w procesie zbrylania na sicie sortuje się wymiarowo i uzyskuje się gotowy wyrób o równomiernych wymiarach.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że bryłki powstające podczas zbrylania poddaje się sferoidyzacji w pochylonym pojemniku granulującym.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że sferoidyzację prowadzi się w pojemniku granulującym wyposażonym w co najmniej jeden zgarniak.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sortuje się wymiarowo wytwarzane bryłki za pomocą sita.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wymiary cząstek wyjściowych silnie rozdrobnionego leku w proszku mniejsze od 10 μm oraz uzyskuje się wymiary bryłek w procesie zbrylania mniejsze lub równe 2 mm.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podczas zbrylania wymusza się mechanicznie przechodzenie silnie rozdrobnionego leku w proszku przez oczka sita mającego postać rynny w kształcie litery U o wymiarach od 0,2 do 2,0 mm.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że podczas zbrylania wymusza się mechanicznie przechodzenie silnie rozdrobnionego leku w proszku przez oczka sita o wymiarach od 0,3 do 1,0 mm.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po początkowym zbrylaniu i sferoidyzowaniu prowadzi się następne sortowanie wymiarowe i sferoidyzowanie.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że prowadzi się następne sortowanie wymiarowe przez kolejne sito i przeprowadza się następną sferoidyzację w kolejnym pojemniku granulującym.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że następną sferoidyzację prowadzi się w kolejnym pojemniku granulującym wyposażonym w co najmniej jeden zgarniak.
11. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że prowadzi się następne sortowanie wymiarowe przy pomocy kolejnego sita o wymiarach oczek wynoszących od 0,2 do 2,0 mm.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że prowadzi się następne sortowanie wymiarowe przy pomocy kolejnego sita o wymiarach oczek wynoszących od 0,3 do 1,0 mm.
13. Sposób według zastrz. 2 albo 9, znamienny tym, że sferoidyzację prowadzi się przy prędkości obwodowej pojemnika granulującego wynoszącej od 0,5 do 1,0 m/s.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czas prowadzenia sferoidyzacji wynosi od 2 do 20 minut.
15. Urządzenie do formowania leku w proszku w postaci cząstek o wielkości poniżej 10 μ m i słabej płynności, w sposób kontrolowany w postaci bryłek lub pastylek, które mają dobrą płynność, i które są zdolne do rozpadania się z utworzeniem silnie rozdrobnionego leku w proszku, zawierające sito z oczkami, oraz element wymuszający mechanicznie przechodzenie silnie rozdrobnionego, sproszkowanego leku przez nie uzyskując bryłki,

175 596 znamienne tym, że sito jest w postaci rynny (6, 6') w kształcie litery U wyposażonej w mechaniczne urządzenie wirujące (10), a urządzenie wyposażone jest ponadto w urządzenie sferoidyzujące powstające bryłki i urządzenie sortujące wymiarowo bryłki na gotowy wyrób o jednorodnych wymiarach.
16. Urządzenie według zastrz. 15, znamienne tym, że urządzenie sferoidyzujące jest pochylonym pojemnikiem granulującym (18,18', 118, 118').
17. Urządzenie według zastrz. 16, znamienne tym, że pochylony pojemnik granulujący (18,18', 118,118'), jest wyposażony w co najmniej jeden zgarniak (20,120).
18. Urządzenie według zastrz. 15, znamienne tym, że urządzenie sortujące wymiarowo jest sitem (22, 22', 122,122').
19. Urządzenie według zastrz. 15, znamienne tym, że mechaniczne urządzenie wirujące jest urządzeniem oscylującym i/lub wirującym (10) zamontowanym wewnątrz rynny w kształcie litery U.
20. Urządzenie według zastrz. 19, znamienne tym, że urządzenie oscylujące i/lub wirujące (10) zawiera wał (14) usytuowany wzdłuż podłużnej osi rynny (6, 6') w kształcie litery U i ma co najmniej jedno ramię (12) biegnące prostopadle do wału (14), przy czym na ramieniu tym znajdują się płytkowe wytłoczki (16) usytuowane prostopadle do ramienia (12) stycznie z powierzchnią siatki.
21. Urządzenie według zastrz. 15, znamienne tym, że zawiera kolejne sito (24,124) sortujące wymiarowo bryłki oraz kolejny pochylony pojemnik granulujący (26,126).
22. Urządzenie według zastrz. 21, znamienne tym, że kolejny pochylony pojemnik granulujący (26,126), wyposażony jest w co najmniej jedno urządzenie zgarniające.
23. Urządzenie według zastrz. 18 albo 21, znamienne tym, że wymiary oczek sit wynoszą od 0,2 do 2,0 mm.
24. Urządzenie według zastrz. 23, znamienne tym, że wymiary oczek sit wynoszą od 0,3 do 1,0 mm.
25. Urządzenie według zastrz. 16, znamienne tym, że pojemnik granulujący posiada prędkość obwodową wynoszącą od 0,5 do 1,0 m/s.
26. Lek w proszku mający cząstki o wielkości poniżej 10 urn, znamienny tym, że pole powierzchni cząstek wynosi od 2 do 20 m²/g.
27. Lek według zastrz. 26, znamienny tym, że pole powierzchni cząstek wynosi od 3 do 12 m2/g.
28. Lek według zastrz. 26, znamienny tym, że ma gęstość nasypową wynoszącą od 0,2 mg/ml do 0,4 g/ml.