PL175860B1 - Preparat w postaci kropli do oczu i sposób wytwarzania preparatu w postaci kropli do oczu. - Google Patents

Abstract

1. Preparat w postaci kropli do oczu zawierajacy lacznie pilokarpine oraz ß-bloker, jak równiez oftalmologicznie dopuszczalny nosnik i ewentualnie dodatkowe oftalmologicznie dopuszczalne adiuwanty, znamienny tym, ze jego stezenie ß-blokera wynosi od 0,1 do 1% wagowo objetosciowy, korzystnie od 0,25 do 0,5% wagowo objetosciowych, stezenie pilo- karpiny wynosi od 1 do 5% wagowo objetosciowych, korzystnie od 2 do 4% wagowo objeto- sciowych, pH preparatu wynosi od 4,5 do 5,5, a jego lepkosc wynosi od 10 do 150 mPa · s, korzystnie od 15 do 50 mPa · s. 6. Sposób wytwarzania preparatu w postaci kropli do oczu, znamienny tym, ze laczy sie pilokarpine i drugi srodek leczacy nadcisnienie sródgalkowe z oftalmologicznie dopusz- czalnym nosnikiem, doprowadza sie pH do wartosci 4,5 do 5,5, a lepkosc do poziomu 10 do 150 mPa · s i ewentualnie dodaje sie dodatkowe oftalmologicznie dopuszczalne adiuwanty. PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest preparat oftalmologiczny, a bardziej szczegółowo, preparat w postaci kropli do oczu, który zawiera, łącznie, pilokarpinę oraz drugi środek do leczenia nadciśnienia śródgałkowego, taki jak β-bloker, na przykład tymolol, jak również oftalmologicznie dopuszczalny nośnik i, ewentualnie, dodatkowe, oftalmologicznie dopuszczalne adiuwanty. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania wspomnianego preparatu, jak również jego zastosowania do leczenia nadciśnienia śródgałkowego i jaskry.

Ze zgłoszenia patentowego EP 253 717 wiadomo, że podaje się do oka jednocześnie β-bloker i pilokarpinę w postaci preparatu złożonego, stanowiącego krople do oczu, zbuforowanego od pH 6,0 do 6,8. Stosowanie raczej preparatu złożonego niż podawanie obu tych leków osobno odznacza się, poza dobroczynnymi skutkami terapeutycznymi, tą dalszą korzyścią, że przyczynia się do zwiększenia zdyscyplinowania pacjenta.

Jednakże, preparat według zgłoszenia patentowego EP 253 717 ma tę wadę, że utworzony roztwór nadaje się do użycia jedynie przez krótki czas, z czego wynika, że należy go sporządzić na krótko przed pierwszym użyciem, albo za pomocą połączenia substancji stałej z roztworem, albo za pomocąpołączenia dwóch odrębnych roztworów. Toteż, preparatu według wspomnianego zgłoszenia patentowego EP nie można pakować i dostarczać użytkownikowi w tradycyjnym opakowaniu, a mianowicie w buteleczkach lub jako opakowanie jednodawkowe, ponieważ od obu tych form opakowaniowych wymaga się, aby zawarty w nich roztwór był gotowy do wprowadzenia do oka od razu, a także dlatego, że preparat tego rodzaju nie jest w dostatecznym stopniu trwały.

Preparat ujawniony w zgłoszeniu patentowym EP 253 717 stawia surowe wymagania odnośnie do przyjętej technologii pakowania, a także, jeśli chodzi o zaakceptowanie przez pacjenta. Następnie, tak bardzo skomplikowane opakowania są w zasadniczym stopniu droższe od opako175 860 wań tradycyjnych, ponieważ muszą one być tak skonstruowane, aby umożliwiały sporządzenie preparatu na krótko przed jego użyciem. Poszczególne składniki preparatu są więc łączone ze sobą przez kogoś innego niż jego wytwórca, z czego wynika określone ryzyko popełnienia błędów przy dawkowaniu leku. Dla zapewnienia jałowości, także po zmieszaniu ze sobą jego składników, preparat zawiera konserwanty działające przeciwbakteryjnie.

Jednakże, od dłuższego już czasu wiadomo, że środki konserwujące działające przeciwbakteryjnie wywierają szereg działań ubocznych w stosunku do rogówki. W terapii okulistycznej coraz to bardziej zyskuje na uznaniu stosowanie preparatów nie zawierających środków konserwujących, a zapakowanych w postaci dawekjednostkowych. Innym powodem zrezygnowania z pojemników wielodawkowych, przeznaczonych do wielokrotnego podawania leku, jest to, że ten sam pojemnik wykorzystuje się do podawania leku wielu różnym pacjentom i zwiększa to ryzyko zanieczyszczenia leku i rozprzestrzeniania zaraźliwych chorób poprzez roztwór stanowiący krople do oczu.

Zgodnie z wynalazkiem, zgłaszający nieoczekiwanie odkryli, że jest rzeczą możliwą wytworzenie złożonego preparatu, stanowiącego krople do oczu, który w tym samym roztworze zawiera pilokarpinę i drugi środek do leczenia nadciśnienia śródgałkowego, a w szczególności β-bloker, i który to preparatjest trwały w stopniu wystarczaj ącym do tego, aby można go było pakować i dostarczać w postaci gotowej do użycia, zarówno w tradycyjnych buteleczkach nadających się do zakrapiania,jak i pojemnikachjednodawkowych, przeznaczonych dojednorazowego użytku.

Uzyskuje się to sposobem według wynalazku, przez otrzymanie preparatu, którego pH wynosi od 3,5 do 5,8, a lepkość od 10 do 25000 mPa · s.

Korzystnie, pH wynosi od4,5 do 5,5, a lepkość jest nie wyższa niż 150 mPa · s i wynosi, korzystnie, od 15 do 50 mPa · s.

Pomiaru lepkości dokonuje się przy użyciu wiskozymetru Brookfielda (typ LVDV-III), w temperaturze 22°C, przy szybkości ścinania (D) wynoszącej 1 s'¹ dla lepkości w zakresie od 100 do 25000 mPa · s, i przy szybkości ścinania wynoszącej 8 s⁴ dla lepkości w zakresie od 10 do 100 mPa · s.

Wiadomo, że trwałość pilokarpiny zmniejsza się w miarę zbliżania się do pH obojętnego. Przy pH 6, lub wyższym, pilokarpina jest trwała tylko przez kilka tygodni, jeżeli nie dni. Jednakże, przez obniżenie pH poniżej 6, rozkład pilokarpiny zmniejsza się wyraźnie i w tych warunkach jest ona dostatecznie trwała z handlowego punktu widzenia.

Jednakże, w przypadku obniżenia wartości pH, dostępność biologiczna składników czynnych zmniejsza się w porównaniu z roztworami o odczynie niemal obojętnym. Według wynalazku, to zmniejszenie dostępności biologicznej rekompensowane jest przez wzrost lepkości preparatu, dzięki któremu zapewnione jest uzyskanie produktu, który umożliwia dłuższy czas kontaktowania się leku z powierzchnią oka.

Mówiąc ogólnie, środkami nadającymi się do użycia zgodnie z wynalazkiem (w kombinacji z pilokarpiną) w zastosowaniu do leczenia nadciśnienia śródgałkowego, są inhibitory dehydratazy węglanowej, prostaglandyny lub jakiekolwiek inne znane w tej dziedzinie wiedzy środki blokujące, lub aktywujące, receptory adrenergiczne, takiejak β-blokery. Typowymi przykładami środków tego rodzaju są: karteolol, befunolol, metypronalol, pindolol, betoksolol, lewobunolol, a zwłaszcza tymolol, oraz ich oftalmologicznie dopuszczalne sole i proleki.

Oftalmologicznie dopuszczalnym vehiculum stanowiącym nośnik korzystnie jest woda, albo mieszaniny wody i oftalmologicznie dopuszczalnego rozpuszczalnika organicznego, co także jest znane w tej dziedzinie techniki. Preparat według wynalazku może także zawierać dodatkowe, oftalmologicznie dopuszczalne adiuwanty.

Do regulowania i stabilizowania pH użyć można typowych środków regulujących pH, takich jak kwasy lub zasady, albo stosowne bufory, takie jak bufor fosforanowy, bufor boranowy, bufor octanowy lub bufor cytrynianowy. Do regulowania toniczności produktu, wykorzystać można substancje zwykle używane w tym przeznaczeniu, takie jak chlorek sodowy, chlorek potasowy, gliceryna, mannitol, sorbitol, boran sodowy, octan sodowy itp.

175 860

Lepkość doprowadza się do właściwego poziomu przy użyciu, w preparacie, odpowiedniego środka zwiększającego lepkość, w ilości zapewniającej uzyskanie pożądanego poziomu lepkości. Typowymi przykładami są w tym przypadku pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC; na przykład Methocel, produkt firmy Colorcon, Zjednoczone Królestwo); sól sodowa karboksymetylocelulozy (na przykład Blanose, produkt firmy Aqualon, Zjednoczone Królestwo); metyloceluloza (na przykład Methocel A, produkt firmy Colorcon, Zjednoczone Królestwo); poliwinylopirolidon (na przykład Plasdone, produkt firmy GAF, Zjednoczone Królestwo); polialkohole winylowe (na przykład Polyviol, produkt firmy Wacker Chemicals, Zjednoczone Królestwo); dekstrany (na przykład Dextran, produkt firmy Sigma, USA); polikwasy akrylowe (na przykład Carbopol, produkt ' firmy Goodrich, Zjednoczone Królestwo) itd. Ilość dodawanego polimeru zależy od pożądanego poziomu lepkości, a także od rodzaju polimeru i fachowiec w tej dziedzinie techniki może ją w łatwy sposób ustalić. Poza zwiększeniem lepkości preparatu, użycie wspomnianych polimerów może przynieść dodatkowe korzyści, takie jak, na przykład, działanie smarujące w stosunku do oczu, jak również działanie utrwalające błonę płynu łzowego na powierzchni oka i jest to działanie dobroczynne w przypadku pacjentów cierpiących na suchość oczu.

W przypadku, gdy potrzebne jest wprowadzenieśrodka przeciwbakteryjnego, takjakma to miejsce wtedy, gdy preparat zapakowuje się do pojemników wielodawkowych, ale nie wtedy, gdy opakowaniem preparatu sąpojemniki jednodawkowe, można wykorzystać środki znane z takiego właśnie zastosowania takie jak, na przykład, czwartorzędowe związki amoniowe, na przykład chlorek benzalkoniowy, alkohol benzylowy, sole rtęciowe, tiomersal, chloroheksydryna, chlorobutanol itp., indywidualnie lub w kombinacji.

Korzystny preparat stanowiący krople do oczu według wynalazku wytwarza się w postaci jałowego roztworu w wodzie, stanowiącej nośmkimaon skład następujący (%wag/obj) : chlorowodorek pilokarpiny 1 - 5%, korzystnie 2 - 4%; β-bloker, zwłaszcza tymolol, w ilości 0,1 -1%, korzystnie 0,25 - 0,5%; HPMC, jako środek zwiększający lepkość, w ilości 0,3 -1%, z zapewnieniem lepkości wynoszącej 10-150 mPa · s, korzystnie 15 do 50 mPa · s, oraz bufor cytrynianowy w ilości zapewniającej pH 4,5 - 5,5. Oprócz tego, preparat może zawierać dopuszczalny środek konserwujący o działaniu przeciwbakteryjnym, taki jak chlorek benzalkoniowy, typowo w ilości 0,04 - 0,2 mg/ml.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania preparatu w postaci kropli do oczu, powyżej zdefiniowanego, który to sposób obejmuje połączenie pilokarpiny i drugiego środka do leczenia nadciśnienia śródgałkowego, z oftalmologicznie dopuszczalnym nośnikiem, doprowadzenie pH do wartości 3,5 do 5,8, a lepkości do poziomu 10 do 25000 mPa-s i, ewentualnie, dodanie dodatkowych, oftalmologicznie dopuszczalnych adiuwantów.

Wynalazek dotyczy także zastosowania preparatu w postaci kropli do oczu do leczenia nadciśnienia środgałkowego i jaskry.

Wynalazek objaśniają, nie ograniczając jego zakresu, następujące przykłady.

Przykład I.

Preparat wielodawkowy

Skład (mg)	A	B
Chlorowodorek pilokarpiny	20,0	40,0
Maleinian tymololu	6,84	6,84
Monohydrat kwasu cytrynowego	1,12	0,88
Dihydrat cytrynianu sodowego	5,79	6,13
Chlorek benzalkoniowy	0,1	0,1
HPMC	5,0	5,0
Woda jałowa do	1,0 ml	1,0 ml

Roztwór przeznaczony do zakrapiania do oczu według niniejszego przykładu wytwarza się w trzech etapach.

175 860

W etapie pierwszym hydroksypropylometylocelulozę miesza się w wodzie jałowej. Otrzymany roztwór wyjaławia się w autoklawie. Wyjałowiony roztwór ochładza się do temperatury pokojowej przy mieszaniu.

W etapie drugim rozpuszcza się chlorek benzalkoniowy, kwas cytrynowy, cytrynian sodowy, chlorowodorek pilokarpiny i maleinian tymololu w wodzie jałowej, w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór wyjaławia się za pomocą przesączenia przez filtr o wielkości porów wynoszącej 0,2 pm.

W etapie trzecim, który jest etapem ostatnim, łączy się ze sobą, w warunkach aseptycznych, roztwory otrzymane w dwóch poprzednich etapach i całość miesza się, aż do powstania roztworu jednolitego. pH otrzymanego roztworu wynosi 5,3, a jego lepkość 25 mPa · s. Roztwór ten zapakowuje się do tradycyjnych buteleczek przenoszonych do zakrapiania leku do oczu.

Przykład II.

Preparat jednodawkowy.

Skład (mg)	A	B
Chlorowodorek pilokarpiny	20,0	00,0
Maleinian tymololu	6,80	6,80
Monohydrat kwasu cytrynowego	1,12	0,88
Dihydrat cytrynianu sodowego	5,79	6,13
HPMC	5,0	5,0
Woda jałowa do	1,0 ml	1,0 ml

Roztwory sporządza się sposobem opisanym w przykładzie 1. pH otrzymanego roztworu wynosi 5,3, a jego lepkość 25 mPa · s. Roztwór ten zapakowuje się do pojemników do jednorazowego podawania.

Przykład III Preparat jednodawkowy

Skład (mg)

Chlorowodorek pilokarpiny 22,0

Hemihydrat tymololu 5,12

Monohydrat kwasu cytrynowego 22,0

Dihydrat cytrynianu sodowego 4,00

HPMC 5,0

Woda jałowa do 1,0 ml

Roztwór wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1. pH otrzymanego roztworu wynosi 5,5, a jego lepkość 25 mPa · s. Roztwór ten zapakowuje się do pojemników do jednorazowego podawania. Przez dodanie do preparatu chlorku benzalkoniowego w ilości 0,10 mg/ml, otrzymuje się odpowiedni preparat wielodawkowy.

Przykład IV

Skład (mg)

Chlorowodorek pilokarpiny	20,0
Maleinian tymololu	6,84
Monohydrat kwasu cytrynowego	LU
Dihydrat cytrynianu sodowego	5/77
Chlorek benzalkoniowy	0,11
Polialkohol winylowy 115000	40,00
Woda jałowa do	1,0 ml
Roztwór wytwarza się sposobem opisanym	w przykładzie 1. pH otrzymanego roztworu
wynosi 5,3, a jego lepkość 35 mPa · s.
Przykład V
Skład (mg)
Chlorowodorek pilokarpiny	20,0 mg
Chlorowodorek betaksololu	5,6 mg
HPMC	5,0 mg

175 860

NaOH/HCl do pH 5,3

Woda jałowa do 1,0 ml

Roztwór wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1. pH otrzymanego roztworu wynosi 5,3, a jego lepkość 25 mPa · s.

Przykład VI

Poniżej opisano wytwarzanie dwóch preparatów o wysokiej lepkości.

Skład (mg)

Chlorowodorek pilokarpiny 20,0

Maleinian tymololu 6,84

Monohydrat kwasu cytrynowego 1,12

Dihydrat cytrynianu sodowego 5,,79

Chlorek benzalkoniowy 0,10

Carbopol® 941 9,0

Wodorotlenek sodowy q.s. do pH 5,0 - 5,55 Woda jałowa oo l,0g

Roztwór wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1. pH otrzymanego roztworu wynosi 5,2, a jego lepkość 24000 mPa · s.

Chlorowodorek pilokarpiny Hemihydrat tymololu Monohydrat kwasu cytrynowego Dihydrat cytrynianu sodowego Chlorek benzalkoniowy Carbopol® 941

Wodorotlenek sodowy q.s .

Woda jałowa do do

1^00)

5.12

1J2

5,79

040 pH 5,0-5,55

1,0

Roztwór wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1. pH otrzymanego roztworu wynosi 5,5, a jego lepkość 13700 mPa · s.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (6)

1. Preparat w postaci kropli do oczu zawierający łącznie pilokarpinę oraz β-bloker, jak również oftalmologicznie dopuszczalny nośnik i ewentualnie dodatkowe oftalmologicznie dopuszczalne adiuwanty, znamienny tym, że jego stężenie β-blokera wynosi od 0,1 do 1% wagowo objętościowy, korzystnie od 0,25 do 0,5% wagowo objętościowych, stężenie pilokarpiny wynosi od 1 do 5% wagowo objętościowych, korzystnie od 2 do 4% wagowo objętościowych, pH preparatu wynosi od 4,5 do 5,5, a jego lepkość wynosi od 10 do 150 mPa · s, korzystnie od 15 do 50 mPa· s.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pH ma doprowadzone do właściwej wartości buforem, zwłaszcza buforem cytrynianowym.

3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek zwiększający lepkość zawiera hydroksypropylometylocelulozę.

4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako β-bloker zawiera związek tymololu, taki jak tymolol w postaci zasady, hemihydrat tymololu, farmaceutycznie dopuszczalną sól tymololu, taka jak maleinian tymololu.

5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać dawki jednostkowej.

6. Sposób wytwarzania preparatu w postaci kropli do oczu, znamienny tym, że łączy się pilokarpinę i drugi środek leczący nadciśnienie śródgałkowe z oftalmologicznie dopuszczalnym nośnikiem, doprowadza się pH do wartości 4,5 do 5,5, a lepkość do poziomu 10 do 150 mPa · s i ewentualnie dodaje się dodatkowe oftalmologicznie dopuszczalne adiuwanty.