PL176659B1 - Sposób wytwarzania kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowegoInfo
- Publication number
- PL176659B1 PL176659B1 PL93309567A PL30956793A PL176659B1 PL 176659 B1 PL176659 B1 PL 176659B1 PL 93309567 A PL93309567 A PL 93309567A PL 30956793 A PL30956793 A PL 30956793A PL 176659 B1 PL176659 B1 PL 176659B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- carbon atoms
- group
- alkyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical group ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N camphorsultam Chemical compound C1S(=O)(=O)N[C@H]2C[C@H]3C(C)(C)[C@@]12CC3 DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- -1 aliphatic halogenated hydrocarbon Chemical class 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1 LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LKQUCICFTHBFAL-UHFFFAOYSA-N n-benzylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 LKQUCICFTHBFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- TYHGKLBJBHACOI-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 TYHGKLBJBHACOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQVJPHCAWYRYCK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CCC(Cl)=O)C=C1 FQVJPHCAWYRYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHMZGCNWLTEMV-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OCNC1C1=CC=CC=C1 OJHMZGCNWLTEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCWADPKJOCXLDQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine;pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC=N1.CN(C)C1=CC=NC=C1 VCWADPKJOCXLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSBNSVOXWMXLL-UHFFFAOYSA-M potassium;benzenesulfinate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 LZSBNSVOXWMXLL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 . S po so b w y tw arzan ia kw asu 1,3-oksazohdyno-5-kartooksylow ego o w zorze ogólnym (I), w k tó ry m A r o z n a c z a g ru p e fe n y lo w a e w e n tu a ln ie p o d sta w io n a je d n y m lu b k ilk o m a ato m a m i c h lo ro w c a , g ru p a lk ilo w y c h lu b a lk o k s y lo w y c h , w k tó - ry ch c z esc i a lk ilo w e z a w ie r a ja o d 1 d o 4 ato m ó w w eg la, R 1 o zn acza g rupe b e n z o ilo w a lub g rupe R 2-O -C O -, w k tórej R 2 o zn acza g ru p e a lk ilo w a zaw iera ja c a od 1 d o 4 a to m ó w w eg la, Ph o z n acza grupe fen y lo w a ew en tu aln ie p o d staw io n a je d n a lu b k ilk o m a g rap am i a lk o k sy lo w y ch z a w ierajacy ch o d 1 d o 4 ato m o w w egla, z n a m ie n n y ty m , ze p o d d aje sie reakcji cyklizacji zw iazek o w zo rze o gólnym (II) w k tórym A r, R j i Ph m a ja w yzej p o d an e o kreslenia, a X o zn acza reszte L (+ )-2 ,1 0 -k am fo ro su ltam u lub reszte -O -R , w k lo rej R o z n a c z a g ru p e a lk ilo w a za- w ie ra ja ca 1 d o 4 ato m o w w eg la ew en tu aln ie, a n astepnie otrzy m an y p ro d u k t o w zo rze ogólnym (III) w którym A r, R j, Ph i X, m a ja w yzej podane o k reslen ia po d d aje sie reakcji h y d ro lizy lub zm y d len ia w z n an y ch w arunkach 2. S posó b w ed lu g z a strz 1, z n a m ien n y tym , ze cy k lizacje p row adzi sie w ro zp u szczaln ik u organicznym w o becnosci sro d k a u tle n iaja c eg o w tem p eratu rze zaw artej m ied zy 0 °C i tem p e ra tu ra w rzenia m ieszan in y reakcyjnej PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego o wzorze ogólnym (I):
Ar COOH
w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych, w których części alkilowe zawierająod 1do 4 atomów węgla, R1 oznacza grupę benzoilowąlub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1do 4 atomów węgla, Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla.
Ze zgłoszenia patentowego WO 92/09589 znany jest sposób otrzymywania pochodnych kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego. Sposób ten oparty jest na niżej przedstawionej reakcji.
metoksyalken/lub gem-dwumetoksyalkan/lub 1. silny kwas gem-dwumetoksycykloalkan 2. zmydlenie
Ar COOR,
BocNH OH
W sposobie tym stosowane są trochę inne substraty niż w metodzie według wynalazku i w związku z tym otrzymany związek różni się strukturą chemiczną od przedmiotowego, a zwłaszcza podstawnikami w pozycji 2 pierścienia oksazolidyny.
Sposób według wynalazku polega na reakcji cyklizacji związku o wzorze (II),
R-l-N O
lub na reakcji związku o wzorze Ph-C^-O-Rj ze związkiem o wzorze (XVI)
Ar
COOR
R^NH w obu przypadkach w obecności środka utleniającego, a następnie hydrolizie i zmydleniu otrzymanego produktu.
Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie kwasu o wzorze (I), który nie zawiera epimeru o wzorze (XX)
176 659
Kwas ten następnie stosuje się do otrzymywania pochodnych taksanu (o wzorze (XXI), które w związku z tym praktycznie nie zawierają w/w epimeru w pozycji 2'.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się związki o wzorze (I), w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawionąjednym lub kilkoma atomami wybranymi pośród atomów chlorowca takichjak fluor, chlor, brom, jod, grup alkilowych, alkoksylowych, R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1do 4 atomów węgla, Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla.
Według niniejszego wynalazku, kwas o wzorze ogólnym (I) może być otrzymany przez cyklizację produktu o wzorze ogólnym II:
FL-N
(II) w którym Ar, R1 i Ph mają wyżej podane znaczenia, X oznacza resztę zasady organicznej optycznie czynnej tzn, L (+)-2,10-kamforosultamu lub resztę -O-R, w której R oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, a następnie przez hydrolizę lub zmydlenie otrzymanego produktu o wzorze ogólnym (III):
Ar CO-X
U
-ΝΧ
Ph (III) w którym Ar, R1, Ph i X mają wyżej podane znaczenia.
Cyklizację prowadzi się zazwyczaj w środowisku bezwodnym, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, estrów, ketonów, nitryli, węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych ewentualnie chlorowcowanych, w obecności środka utleniającego takiego jak dichlorodicyjanobenzochinon, w temperaturze zawartej między 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Reakcję prowadzi się korzystnie w chlorowcowęglowodorze alifatycznym w temperaturze około 20°C. Produkt o wzorze ogólnym (III), w którym X oznacza korzystnie resztę L (+)-2,10-kamforosultamu o wzorze (IV):
(IV)
176 659 hydrolizuje się do kwasu o wzorze ogólnym (I) za pomocą zasady mineralnej takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu w środowisku wodnym lub wodnoorganicznym. Szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji w mieszaninie tetrahydrofuran-woda w obecności wody utlenionej. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj między -101 20°C, a korzystnie wynosi około 0°C. Produkt o wzorze ogólnym (III), w którym X oznacza resztę -O-R, zmydla się do kwasu o wzorze ogólnym (I) za pomocązasady mineralnej takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (litu, potasu, sodu), węglan lub kwaśny węglan metalu alkalicznego (kwaśny węglan sodu, węglan lub kwaśny węglan potasu) w środowisku wodno-alkoholowym takim jak mieszanina metanol-woda, w temperaturze między 10 i 40°C, korzystnie około 20°C. Produkt o wzorze ogólnym (II) można otrzymać poprzez działanie N-karbonyloaryloiminy o wzorze ogólnym (V):
Ar-CH-N-R, (V) w którym Ar i Ri, mają wyżej podane znaczenia, na amon optycznie czynnego amidu zabezpieczonego kwasu hydroksyoctowego o wzorze ogólnym:
Ph-CH2-O-CH2-CO-X (V)I w którym Ph i X mają wyżej podane znaczenia.
Zazwyczaj działa się N-karbonyloaryloiminąo wzorze ogólnym (V), ewentualnie wytworzoną in situ, na uprzednio anionizowany za pomocą amidku metalu alkalicznego amid kwasu hydroksyoctowego o wzorze ogólnym (VI). Spośród amidków nadających się do tego celu można wymienić bis(trimetylosililo)amidek sodu (NHMDS), litu (LHMdS) lub potasu (KHMDS), diizopropyloamidek litu (LDA), dietyloamidek litu (LDEA), dicykloheksyloamidek litu (LdChA) oraz (CH3)3SiN (Rm Li (R oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, arylową). Można również wymienić tert-BuLi. Szczególnie korzystny jest bis(trimetylosililo)amidek litu, umożliwiający uzyskanie wysokiej wydajności i znakomitej selektywności.
N-karbonyloaryloimina o wzorze ogólnym (V) może być otrzymana działaniem halogenku benzoilu ewentualnie podstawionego lub reaktywnej pochodnej o wzorze ogólnym:
R2-O-CO-Y (VII) w którym R2 jest określony jak poprzednio a Y oznacza atom chlorowca (fluoru, chloru) lub resztę -O-R2 lub -O-CO-OR2, na produkt o wzorze ogólnym:
Ar-CH=N-Z (VIII) w którym Ar jest określony jak poprzednio a Z oznacza grupę reaktywną takąjak grupa tnalkilosililowa, na przykład trimetylosililowa.
Działanie halogenkiem benzoilu ewentualnie podstawionym lub produktami o wzorze ogólnym (VII) na produkt o wzorze ogólnym (VIII) prowadzi się zazwyczaj przez ogrzewanie w rozpuszczalniku organicznym takim jak ester (octan etylu) lub chlorowcowany węglowodór alifatyczny (dichlorometan lub chloroform) bądź węglowodór aromatyczny (toluen lub benzen).
Imina o wzorze ogólnym (VIII) może być otrzymana znanymi metodami z aldehydu o wzorze ogólnym;
Ar-CHO (IX) w którym Ar jest określony jak poprzednio. Na przykład, produkt o wzorze ogólnym (VIII), w którym Z oznacza grupę trimetylosililowąmoże być otrzymany według D.J. Harta i współprac., J. Org. Chem., 4&, 289 (1983) działaniem bis(trimetylosililo)amidku litu (LHMDS), ewentualnie
176 659 sporządzonego in situ przez reakcję butylolitu z bis(trimetylosililo)aminą, na odpowiedni aldehyd o wzorze ogólnym (IX).
Imina o wzorze ogólnym (V) może być również otrzymana z produktu o wzorze ogólnym:
S(O)n-Phx (X)
Ar NH-Rą w którym Ar i Ri są określone jak poprzednio, Phi oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną, na przykład grupą metylową, a n jest równe 0 lub 2.
Imina o wzorze ogólnym (V) może być wytworzona in situ działaniem silnej zasady takiej jak amidek [bis(trimetylosililo)amidek litu] na produkt o wzorze ogólnym (X), w którym n jest równe 0.
Imina o wzorze ogólnym (V) może być wytworzona działaniem zasady takiej jak węglan sodu lub potasu w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak tetrahydrofuran i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen lub toluen w temperaturze między 50 i 100°C.
Produkt o wzorze ogólnym (X), w którym n jest równe 2 może być otrzymany działaniem sulfinianu alkalicznego takiego jak fenylosulfinian sodu lub potasu na mieszaninę aldehydu o wzorze ogólnym (IX), w którym Ar jest określony jak poprzednio i amidu o wzorze ogólnym:
H2N-R, (XI) w którym Ri jest określony jak poprzednio. Reakcję prowadzi się w środowisku wodno-organicznym takim jak mieszanina wody i alkoholu alifatycznego zawierającego 1 do 3 atomów węgla (metanol, etanol), w obecności kwasu takiego jak mrówkowy.
Optycznie czynny amid o wzorze ogólnym (VI) może być otrzymany działaniem aktywnej pochodnej zabezpieczonego kwasu hydroksyoctowego o wzorze ogólnym:
Ph-CH2-O-CH2-COOH (XII) w którym Ph jest określonyjak poprzednio, ewentualnie w postaci soli, halogenku lub bezwodnika na odpowiednią zasadę nukleofilową ewentualnie anionizowaną.
Produkt o wzorze ogólnym (XII) może być otrzymany działaniem alkoholanu metalu o wzorze ogólnym:
Ph-CH2-OM (ΧΙΠ) w którym Ph jest określony jak poprzednio a M oznacza atom metalu alkalicznego wybranego spośród sodu, potasu lub litu, na kwas o wzorze ogólnym:
Hal-CH2-COOH (XIV) ewentualnie w postaci soli metalu alkalicznego, w którym Hal oznacza atom chlorowca wybrany spośród atomów chloru i bromu.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak tetrahydrofuran, amidów takichjak dimetyloformamid i węglowodorów aromatycznych takich jak toluen, lub mieszanin tych rozpuszczalników, w temperaturze zawartej między 20°C i temperaturą refluksu mieszaniny reakcyjnej.
Produkt o wzorze ogólnym (XII), w postaci halogenku może być otrzymany działaniem chlorku tionylu lub chlorku oksalilu na odpowiedni kwas. Reakcję prowadzi się w obojętnym
176 659 rozpuszczalniku organicznym takim jak węglowodór alifatyczny (heksan) lub węglowodór aromatyczny (benzen lub toluen), w temperaturze około 20°C.
Produkt o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę -O-R może być otrzymany, ewentualnie in situ, działaniem imidanu o wzorze ogólnym:
NH
R3-C-O-CH2-Ph (XV) w którym R3 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, ewentualnie podstawionąjednym lub kilkoma atomami chlorowca, korzystnie grupę trichlorometylową, a pH jest określony jak poprzednio, na ester o wzorze ogólnym:
Rl-NH θ (XVI)
Ar - O-R
OH w którym Ar, R1 i R są określone jak poprzednio.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych wybranych spośród węglowodorów cykloalifatycznych i węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych, w temperaturze między 0 i 50°C, korzystnie około 20°C.
Ester o wzorze ogólnym (XVI) może być otrzymany przez acylowanie pochodnej fenyloizoseryny o wzorze ogólnym (XVII):
«2?
/Ą ,COOR
Ar (XVII)
ÓH w którym Ar i R są określone jak poprzednio, za pomocą chlorku benzoilu ewentualnie podstawionego lub reaktywnej pochodnej o wzorze ogólnym (VII). Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym takim jak ester alifatyczny (octan etylu) lub chlorowcowany węglowodór alifatyczny (dichlorometan) lub ewentualnie w wodzie, w obecności zasady mineralnej takiej jak kwaśny węglan sodu lub organicznej takiej jak trietyloamina. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w temperaturze między 0 i 50°C, korzystnie około 20°C. Produkt o wzorze ogólnym (XVII) może być otrzymany w warunkach opisanych w zgłoszeniu międzynarodowym PCT WO92/09589.
Produkt o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę -O-R może być również otrzymany z produktu o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę L (+)-2,10-kamforosultamu. W tym celu produkt o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę L (+)-2,10-kamforosultamu, hydrolizuje się w warunkach opisanych poprzednio dla hydrolizy produktu o wzorze ogólnym (III), otrzymując kwas o wzorze ogólnym (XVIII):
R, — NH
Ar
O-CH2-Ph w którym Ar, R1 i Ph są określone jak poprzednio, który estryfikuje się znanymi metodami uzyskując produkt o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza resztę -O-R.
176 659
Według niniejszego wynalazku, kwas o wzorze ogólnym (I) może również być otrzymany działaniem eteru o wzorze ogólnym:
Ph-CH2-O-R3 (XIX) w którym pH jest określony jak poprzednio a R3 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub grupę arylową, na pochodną fenyloizoseryny o wzorze ogólnym (XVI), korzystnie w formie 2R, 3S. Reakcję prowadzi się w środowisku bezwodnym w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, estrów, ketonów, nitryli, węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych ewentualnie chlorowcowanych, w obecności środka utleniającego takiegojak dichlorodicyjanobenzochinon, w temperaturze zawartej między 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym tak otrzymany ester o wzorze ogólnym (II) zmydla się w środowisku zasadowym.
Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie kwasu o wzorze ogólnym (I) praktycznie nie zawierającego epimeru o wzorze ogólnym:
R
(XX) w którym Ar, R1 i Ph są określone jak poprzednio.
Wynika stąd, że kwas o wzorze ogólnym (I) pozwala na otrzymanie pochodnych taksanu o wzorze ogólnym:
w którym Ar i R1 są określone jak poprzednio a R4 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, praktycznie nie zawierających epimeru w pozycji 2'.
Pochodne taksanu o wzorze ogólnym (XXI) mogą być otrzymane przez:
- kondensację kavasu o wzorze ogólnym (I), lub pochopnej teno kwas u, z ło^ricatynkail kibl
10-dezacetylobakatyną III o wzorze ogólnym:
ococ6h5
176 659 w którym G1 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową a G2 oznacza grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, z wytworzeniem produktu o wzorze ogólnym:
(XXIII) w którym Ar, R1, Ph, Gi i G2 są określone jak poprzednio,
- odbezpieczenie łańcucha bocznego i ewentualnie funkcj i liy^drok^:^\'k)wy^c^h zabezpieczonych przez GĄ G2, z wytworzeniem produktu o wzorze ogólnym:
w którym Ar i R1 są określone jak poprzednio, G'1 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylowąa G'2 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, po czym
- ewentualnie uastipienie grup zabu/piee/ajacych G', i ewentualnie G'2 w produpcie u wzo rze (XXIV) atomami wodoru dla uzyskania produktu o wzorze ogólnym (XXI).
Esiryfikayję produktu o wzorze ogólnym (XXII) prowadzi się za pomocą kwasu o wzobce ogólnym (I) ewentualnie w postaci bezwodnika lub w postaci halogenku lub bezwodnika mieszanego.
Korzystnie stosuje się kwas o wzorne ogólnym (I) lub jego aktywne pochodne, w którym to wzorze Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawionąjedną lub kilkoma grupami elektronodonorowymi wybranymi zwłaszcza spośród grup alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla.
Estryfikacja za pomocą kwasu o wcorcu ogólnym (I) może być prowadzona w obecności środka kondensuj ącego takiego jak karbodiimid (diyykloeeksylokarbodiimid) lub reaktywny węglan taki jak węglan 2-dipirydylu, oraz środka aktywującego takiego jak aminopirydyna ^-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidyno-piiydyna).
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak teicaeydrofUran, eter diizopropylowy, eter metylowo-tert-butylowy lub dioksan, ketonów takich jak metyloizobutyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acutonitcyl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, lub węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chloroeenzun, w temperaturze między -10 do 90°C. Szczególnie korzystne jest prowadzenie eshyfikacji w rozpuszczalniku aromatycznym w temperaturze około 20°C.
176 659
Estryfikację można również prowadzić stosując kwas o wzorze ogólnym (I) w postaci bezwodnika o wzorze ogólnym:
(XXV) w którym Ar, R1 i Ph są określone jak poprzednio, w obecności środka aktywującego takiego jak aminopirydyna (4-dimetyloaminopirydyna). Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylowo-tert-butylowy lub dioksan, ketonów takichjak metyloizobutyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, lub węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen, w temperaturze między 0 i 90°C.
Estryfikację można również prowadzić stosując kwas o wzorze ogólnym (I) w postaci halogenku lub w postaci bezwodnika mieszanego o wzorze ogólnym:
o
(XXVI) w którym Ar, R1 i Ph są określone jak poprzednio a Χ1 oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksy bądź aroiloksy, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady, korzystnie azotowej zasady organicznej takiej jak trzeciorzędowa amina alifatyczna (trietyloamina lub pirydyna), bądź takiej jak aminopirydyna (4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna). Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylowo-tert-butylowy lub dioksan, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, lub węglowodorów aromatycznych takichjak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen, w temperaturze między 10 i 80°C, korzystnie około 20°C.
Korzystnie stosuje się aktywną pochodną o wzorze ogólnym (XXVI), w którym Χ1 oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksy zawierającą 1 do 5 atomów węgla bądź grupę aroiloksy, w której część arylowa jest grupą fenylową ewentualnie podstawioną 1 do 5 atomami lub grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca (chlor, brom) i grup nitrowych, metylowych bądź metoksylowych.
Odbezpieczanie łańcucha bocznego można prowadzić w obecności kwasu mineralnego (kwas solny, kwas siarkowy) lub organicznego (kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy) użytego pojedynczo lub w mieszaninie. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi (metanol,
176 659 etanol, propanol, izopropanyl), eterów (tetrahyeryfzran, eter eiizopropylowy, eter metylowo-tert-butylowy), estrów (octan etylu, octan izopropylu, octan n-butylu), węglowodorów alifatycznych (pentan, heksan, heptan), chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych (dichlorometan, t^-dichloroetan), węglowodorów aromatycznych (benzen, toluen, ksyleny) i nitryli (acotoaiIryl), w temperaturze między -10 i 60°C, korzystnie między 15 i 30°C. Kwas mineralny lub organiczny może być użyty w ilości katalitycznej lub stechiometrycznej lub w nadmiarze.
Odbezpieczenie można również prowadzić w warunkach utleniających, stosując na przykład azotan amonowo-cerowy IV w mieszaninie acetyniIryl-woda lub 2,3-dichlory-5,6-dicyjano-M-benzochinon w mieszaninie dichlorometan-woda.
Odbezpieczenie można również prowadzić w warunkach redukujących, na przykład przez hydrogenolizę w obecności katalizatora.
Grupy zabezpieczające G) i G2 są korzystnie grupami 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowymi, 2-(2-Irichlorometylopropoksy)-karyynylywymi, benzylowymi, 4-alkoksybonzylowymi lub 2,4-dialkoksybenzylowymi, w których części alkoksylowe zawierają 1 do 4 atomów węgla, lub grupami trialkilysililywymi, dialkilyarylysililowymi, alkilodiarylosililowymi lub triarylosililowymi, w których części alkilowe zawierają 1 do 4 atomów węgla a części arylowe są korzystnie grupami fenylowymi.
Zastępowanie atomami wodoru grup zabezpieczających G, i ewentualnie G2 oznaczających grupę sililową można prowadzić równocześnie z odbezpieczaniem łańcucha bocznego.
Zastępowanie grup zabezpieczających G1 i ewentualnie G2 oznaczających grupę 2,2,2-trichlorootoksykarbonylowa lub 2-(2-Iπch(oromoty(opropoksy)karbynylrwa prowadzi się za pomocą cynku, ewentualnie połączonego z miedzią, w obecności kwasu octowego, w temperaturze między 20 i 70°C lub za pomocą kwasu mineralnego bądź organicznego takiego jak’ kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla lub w estrze alifatycznym takim jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku, ewentualnie połączonego z miedzią.
Kwasy o wzorze ogólnym (I) są szczególnie użyteczne przy wytwarzaniu pochodnych taksanu o wzorze ogólnym (XXI), w którym R4 oznacza grupę acetylową, R1 oznacza grupę benzoilowąa Ar oznacza grupę fenylową(taksy() lub też, w których R4 oznacza atom wydyru, R1 oznacza grupę Ierΐ-yutoksykarbonylowa a Ar oznacza grupę fenylową (produkt o nazwie Taxotere).
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Przykład 1. Do kolby o pojemności 10 cm3, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 157 mg (0,40 mmola) L-(+)-N-(4-metoksybenzyloksyacetylo)-2,10-kamfyrosultamu i 1,5 cm3 bezwodnego tetrahydrofilraau. Otrzymany roztwór oziębia się do -30°C, po czym wkrapla się 0,44 cm3 (0,44 mola) 1M roztworu yls(trimoIy(osllllo)amidku litu (LHMDS) w totrahydrofuraale. Pozostawia się do reakcji w ciągu 15 minut w -30°C, po czym wkrapla się 130 mg (0,63 mmola) N-tert-yutoksykaryonylobenzyloiminy w roztworze w 1,0 cm3 bezwodnego’ teIrahyerofuranu. Pozostawia się do reakcji w ciągu 15 minut w -30°C, po czym mieszaninę reakcyjnąhydrolizuje się w tej temperaturze przez dodanie wodnego nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do wzrostu temperatury do około 20°C, po czym ekstrahuje 2 razy eterem etylowym. Połączone fazy organiczne przemywa się 3 razy wodą, następnie 1 raz wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 290 mg oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę heksan-octan etylu (85-15 ybjsIośclowy). W ten sposób otrzymuje się, z wydajnością 60%, 146 mg (0,24 mmola) L-(+)-N-[2-(4-metoksyyeazyl<rksy)-3-tert-butyksykarbonyloammy-3-fenyloproplonyly]-syn-2,10-kamforosultamu, o następujących własnościach:
- temperatura topnienia: 85-86°C,
- skręcalność właściwa: [α]β25 = +54,7° (c=0,93, CHCl3),
176 659
- widmo w podczerwieni (film) : charakterystyczne pasma absorpcji przy 3425,2950,2920; 2850, 1720, 1710, 1610, 1580, 1510, 1490, 1385, 1360, 1325, 1270, 1240, 1210, 1160, 1130, 1100, 1055, 1030, 1005, 980, 900, 720 i 690 cm·’,
-widmo magnetycznego rezonansujddrowego protonu (300 MHz ; CDC13 ; przesunięcia chemiczne w ppm; stałr sprrężrnia J w Hz): 0,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,:2-1,6 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); 1,89-2,30 (m, 5H); 3,51 (ABq, JAB=13,6; 5^=21,7, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,00 (zdeform. t, J=6,0 i 6,5 1H); 4,29 (ABq, Jab=1’,3; 5^=123,3,2H); 4,83 (s, 1H); 5,31 (d, J=9,3,1H); 5,57 (d, J-9,3, 1H); 6,68-6,74 (m, 2H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,20-7,43 (m, 5H),
- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego 13C (50,3 MHz; CDCh,; przesunięcia chemiczne w ppm): 19,91 (CH3); 20,58 (CH3); 26,53 (CH2); 28,18 (CHO; 32,74 (CH2); 37,49 (CH2), 44,43 (CH); 47,85 (C); 48,81 (C); 53,04 (CH2); 55,09 (CH3); 55,64 (CH); 65,00 (CH); 72,1 (CH2); 79,19 (C); 80,88 (CH); 113,39 (CH); 126,71 (CH); 127,05 (CH); 127,99 (CH); 128,77 (C); 129,46 (CH); 139,56 (C); 154,86 (C); 159,09 (C); 169,94 (C),
- widmo masowe (LC. ; NH3 + izobuaan) : 599 (MHł+; ; 538; 499; 345 ; 233 ; 216; 206; 197; 180; 154; 150; 137; 121; 106,
- analiza elementarna (C^Hą^OyS):
obliczono C% 64,19 H% 7,07 N% 4,68 znaleziono 64,10 7,19 4,71
Do kolby jednoszyjrej o pojemności 10 cm^ wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 90 mg (0,15 mmola) L-(+)-N-[2-(4-metoksyberzyloksy)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-(enylopropionylo]-syn-2,10-kam(orosultamu i 2,25 cm3 suchego dichlorometanu. Do otrzymanego roztworu dodaje się 15 ziaren sita molekularnego 4A, a następnie, za pomocą dozownika dla ciała stałego, 102 mg (0,45 mmola) dichlorodicyjanobenzochinonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 14 godzin w temperaturze około 20°C.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 40 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemywa się 3 razy 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 3 razy 5 cm3 wody, a następnie 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 103 mg oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter etylowy-dichlorometan (1-99 objętościowo). W ten sposób otrzymuje się z wydajnością 91% 81 mg (0,136 mmola) (2R, 4s, 5R)-L-(+)-N-2,10-kam(orosultamo-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksy(enylo)-4-fenylo-5-karbamylo-1,3-oksazolidyny, o następujących własnościach:
- temperatura topnienia: 147-148°C,
- skręcalność właściwa: [a]D 25 = +52,9° (c=0,95; CHC^),
- widmo w podczerwieni (film): charakterystyczne pasma absorpcji przy 2970, 1710, 1620, 1595, 1520, 1460, 1395, 1375, 1345, 1300, 1280, 1250, 1225, 1170, 1140, 1095, 1070, 1030 i 830 cm-’
- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (300 MHz; CDC^; przesunięcia chemiczne w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 0,85 (s,3H); 0,90 (s,3H); 1,01 (s,9H); 1,26-1,52 (m, 2H); 1,84-1,87 (m, 3H); 2,07-2,10 (m, 2H); 3,33 (s, 2H); 3,75-3,88 (m, 1H); 3,81 (s, 1H); 5,16-5,27 (m, 2H); 6,28 (s, 1H); 6,89-6,92 (m, 2H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,50-7,53 (m, 2H),
- wik^n^o magnetycznego rezonansu ąądoowego ’3C 5503 MHz ; CDd3 ; ρκββιτ^οΐβ chemiczne w ppm): 19,54 (CH3); 20,38 (CH3); 26,07 (CH2); 27,57 (CH3) 32,38 (CH2); 37,92 (CH2), 44,42 (CH); 47,45 (C); 48,36 (C); 52,51 (CH2); 55,06 (CH3); 64,73 (CH); 65,31 (CH); 80,19(C); 82,13 (CH); 92,41 (CH); 113,27 (CH); 126,58 (CH); 127,87 (CH), 128,38 (CH); 129,02 (CH); 130,79 (C); 138,20 (C); 151,33 (C); 159,94 (C); 167,86 (C),
- analiza elementarna (C32H40N2O7S):
obliczono C% 64,41 H% 6,76 N%4,69 znaleziono 64,15 6,85, 4,80
Do kolby jednoszyjnej o poj. 10 cm! wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 27 mg (0,045 mmola) amidu otrzymanego powyżej i 0,7 cm3 mieszaniny
176 676 tetrahydrofuran-woda (4-1 objętościowo). Zawartość kolby oziębia się do 0°C, po czym dodaje się 36 μΐ (0,36 mmola) wody utlenionej o stężeniu 30% objętościowych i 7,9 mg (0,188 mmola) uwodnionego wodorotlenku litu (LiOH -H2(O). Pozostawia się do reakcji w ciągu 30 minut w 0°C, po czym miesza się w ciągu 15 godzin w 20°C.
Po zakończeniu reakcji dodaje się 10 cm3 dichlorometanu, 10 cm3 wody, a następnie 57 mg (0,45 mmola) sproszkowanego siarczynu sodu. Obie fazy miesza się energicznie, po czym rozdziela przez dekantację. Zasadową fazę wodną przemywa się 3 razy 10 cik dichlorometanu, po czym oziębia do 0°C i, przy energicznym mieszaniu i w obecności 20 cm3 dichlorometanu, zakwasza do pH 1-2 za pomocą IM wodnego roztworu kwasu solnego. Następnie fazę wodną ekstrahuje się 6 razy 15 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 3 razy 5 cm3 wody i 1 raz 5 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się, z wydajnością 78%, 14 mg (0,0351 mmola) kwasu (2R,4S, 5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(-4-metoksyfeny]o)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego, którego czystość diastereoizomeryczna w C2 jest wyższa od 97% i którego własności są następujące:
- temperatura topnienia: 140-141°C,
- widmo w podczerwieni (film): charakterystyczne pasma absorpcji przy 3700-2300, 2985,2925,1T70, 1710, 1615,1595,1520,1410,1370,1250,1175,1090,1035,920, 83^,730i 700 cm'1,
- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu 2200 MHiz; CDCl·;; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 1,06 (s, 9H); 3,81 (s, 3H); 4,61 (d, J=4,2,1H); 5,40 (zdeform. d, J=4,7, 1H); 5,54 (bardzo szeroki s, 1H); 6,38 (s, 1H); 6,89-6,95 (m, 2H); 7,26-7,42 (m, 7H),
- wzu^n^o ιη3βΐ^νοζι^ο rezonansu Arowego I3C (75Ą MHz ; CDC13 ; przesιmięcla chemiczne w ppm): 27,79 (CH3); 55,28 (CH3); 63,67 (CH); 81,04 (C); 82,66 (CH); 92,39 (CH); 113,94 (CH); 126,33 (CH); 128,08 (CH); 128,37 (CH); 128,82 (CH); 130,51 (C); 140,42 (C); 151,71 (C); 160,43 (C); 170,67 (C),
- widmo masowe (I.C.; NH3 + izobutan): 417 (MH+ + NH3); 400 (MH+); 361, 356; 344; 317; 300; 264; 256; 236; 213; 199; 180; 154; 137; 124; 110,
- analiza elementarna (C22H25NO6):
obliczono C% 66,15 H% 6,31 N%3,51 znaleziono 66,01 6,35 3,56
L-(+)-N-(4-metoksybrnzyloksyacrtylo)-2,10-kamforosultam może być otrzymany w sposób następujący:
Do kolby jednoszyjnej o pojemności 500 cm! wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się 3,16 g (79 mmoli) wodorku sodu o stężeniu 60% w zawiesinie w oleju oraz 140 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę oziębia się do 0°C, po czym dodaje 3,036 g (22 mmole) alkoholu p-metoksybenzylowego w roztworze w 70 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu.
Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reakcji w ciągu 30 minut w 0°C, po czym wprowadza się małymi porcjami 4,6 g (33 mmole) kwasu bromooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze refluksu rozpuszczalnika w ciągu 18 godzin. Pozostawia się do powrotu temperatury do około 20°C, po czym usuwa się tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym i roztwór wlewa się do wody oziębionej do 0°C. Uzyskaną mieszaninę zakwasza się 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Otrzymane fazy rozdziela się, fazę organiczną przemywa się dwa razy wodą, następnie 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się
4,9 g oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninąheksan-octan etylu (50-50 objętościowo). Otrzymuje się 4,3 g (22 mmole) kwasu p-mrtoksybenzyloksyoctowego, o następujących własnościach:
176 659
- temperatura topnienia: 54-55°C
- widmo w podczerwieni (film): charakterystyczne pasma absorpcji przy 3600-2300,2940, 1730, 1615, 1590, 1520, 1305, 1250, 1180, 1110, 1035 i 820 cm1,
- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; CDCl·,; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 3,81 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,90 (d, J=8,6, 2H); 7,28 (d, J=8,6, 2H);
- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego 13C (503 MHz; CDC13 ; przesunięcia chemiczne w ppm): 55,14 (CH3); 66,06 (CH2); 72,92 (CH2); 113,86 (CH); 128,56 (C); 129,40 (C); 159,48 (C); 175,66 (C).
Do kolby jednoszyjnej o pojemności 500 cm3, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 1,0 g (5,1 mmoli) kwasu otrzymanego powyżej, 210 cm3 suchego heksanu i 0,4 cm3 (380 mg, 5,2 mmoli) N,N-dimetyk>formamidu. Do otrzymanego roztworu dodaje się 2,1 cm3 (3,055 g, 24,07 mmoli) świeżo destylowanego chlorku oksalilu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reakcji w ciągu 1 godziny w temperaturze około 20°C. Oddziela się warstwę organiczną od nierozpuszczalnej oleistej pozostałości znajdującej się na dnie kolby i usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar chlorku oksalilu oraz heksan. Uzyskaną pozostałość oczyszcza się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem (0,01 mm Hg; 0,013 kPa). W ten sposób otrzymuje się, z wydajnością79%, 863 mg (4,02 mmoli) chlorku kwasu p-metrksybrnzyloksyoctowrgo, o następujących własnościach:
- widmo w podczeiwieni ffilm) ; pasma absorpcji przy 2970,2930,2875;
1810, 1620, 1590, 1520, 1470, 1420, 1390, 1305, 1260, 1190, 1180, 1130, 1040, 940, 820, 770 i 750 cm'1
W kolbie o pojemności 15 cmi wyposażonej w mieszadło magnetyczne, umieszcza się 611 mg (2,84 mmoli) L-(+)-2,10-kamforosultamu w roztworze w 6 cm3 bezwodnego toluenu. Roztwór oziębia się do 0°C, po czym dodaje się 168 mg (4,2 mmoli) wodorku sodu o stężeniu 60% w zawiesinie w oleju. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reakcji w ciągu 30 minut w temperaturze około 20°C, po czym oziębia do 0°C i dodaje 763 mg (3,56 mmoli) chlorku kwasu p-metoksybenzylooctowego. Pozwala się na wzrost temperatury do około 20°C, po czym pozostawia do reakcji w ciągu 15 godzin. Po zakończeniu reakcji otrzymana mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się przez dodanie dichlorometanu, po czym bardzo powoli dodaje się wodę. Fazę organicznąprzemywa się 1 raz wodą, następnie 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i odparowaniu dichlorometanu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 1,34 g oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan-octan etylu (80-20 objętościowo). Otrzymuje się, z wydajnością 90% 1,01 g (2,57 mmoli) L-(+)-N-[(4-metoksybenzyloksyacetylo)-2,10-kamforosultamu, o następujących własnościach:
- skręcalność właściwa: [a]D 25 = +87,1° (c=3,25; CHC^),
- widmo w podczerwieni (film): charakterystyczne pasma absorpcji przy 2970,1715,1620; 1590, 1520, 1470, 1415, 1400, 1380, 1340, 1280, 1250, 1240, 1220, 1170, 1135, 1115, 1060, 1035,985, 820 i 780 cm4,
- wddmo magnetycznego rezonansu ądchowego protonu 2200 .MHz; CDO3; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 0,96 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H); 1,8-2,3 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,8-4,0 (m, 1H); 4,3-4,7 (m, 4H); 6,87 (d, J=8,6,2H); 7,30 (d, J=8,6, 2H),
-wktaio magnetycznego rezonansu jądrowego nC (503 MHz ; CDO3 ; przcsunięcta chemiczne w ppm): 19,62 (CH3); 20,53 (CH3); 26,18 (CH2); 32,51 (CH2); 37,98 (CH2), 44,37 (CH); 47,57 (C); 49,02 (C); 52,41 (CH2); 55,02 (CH3); 64,73 (CH); 68,03 (CH2); 73,00 (CH2); 113,60 (CH); 129,01 (C); 129,60 (C); 159,21 (C); 168,82 (C),
- analiza elementarna (C20H27NO5S):
obliczono C% 61,07 H% 6,87 N% 3,56 znaleziono 61,23 7,05 3,62
176 659
Przykład 2. W kolbie o pojemności 10 cm3, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, umieszcza się w atmosferze argonu 5 mg (0,125 mmola) wodorku sodu o stężeniu 60% w oleju mineralnym, w zawiesinie w 2,5 cm3 bezwodnego eteru. Następnie dodaje się 156 μΐ (172,8 mg, 1,251 mmola) czystego alkoholu 4-metoksybenzylowego. Otrzymany jednorodny roztwór miesza się (wydzielanie gazu) w ciągu 30 minut w temperaturze około 20°C, po czym oziębia do 0°C. Następnie dodaje się 125 μ! (180 mg, 1,20 mmola) tnchloroacetomtrylu. Pozostawia się do reakcji w ciągu 4 godzin, pozwalając na powolny wzrost temperatury do około 20°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żółto-pomarańczowy olej, który rozpuszcza się w 1,7 cm3 heksanu zawierającego 5,5 pl suchego metanolu. Zawiesinę sączy się przez celit pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe przemywa się 1 raz 5 cm3 heksanu, po czym usuwa się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany żółty olej (tnchloroacetimidian 4-metoksybenzylu) rozpuszcza się w 2 cm·5 cykloheksanu. Następnie dodaje się 240 mg (0,81 mmola) (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu metylu, 1,0 cm3 suchego dichlorometanu i 4 μΐ eteratu trifluorku boru. Pozostawia się do reakcji w temperaturze około 20°C w ciągu 13 godzin.Mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit. Ciało stałe przemywa się 3 razy 10 cm3 mieszaniny dichlorometan-cykloheksan (1-2 objętościowo). Otrzymaną fazę organicznąprzemywa się 2 razy 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 3 razy 5 cm3 wody i 1 raz 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się pozostałość (547 mg), którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym przy eluowaniu mieszaniną heksan-octan etylu (70-30 objętościowo). Otrzymuje się 282 mg ciała stałego, które oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny dichlorometan-heksan w 0°C. Po oddzieleniu otrzymanych kryształów (zanieczyszczenia) fazę ciekłą (“ługi pokrystalizacyjne”) odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się z wydajnością68% 228 mg (0,55 mmola) (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-(4-metoksybenzyloksy)propiomanu metylu, o następujących własnościach:
- temperatura topnienia: 105-106°C (cykloheksan-dichlorometan),
- skręcalność właściwa [α]^5 = +37,6° (c=1,1, chloroform),
- widmo w podczdweeni ffilm) : charakteiy^syrozne pasma absoipcji przy 3440,2970,2950, 2840, 1760,1720, 1620,1590, 1455, 1420,1^^^, 1370,1215,1170,1110,1030,820 i 700 cm'1,
- widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; CDC^; przesunięcia chemiczne w ppm, stałe sprzężenia J w Hz): 1,39 (s, 9h); 3,78 (s, 6H); 4,12 (d, J=2, 1H); 4,40 (ABq, JAB= 11,4, δΑ-δΒ=78,33, 2H); 5,20 (zdeform. d, J=9, 1H); 5,60 (zdeform. d, J=9, 1H); 6,68-6,76 (m, 2H); 6,83-6,95 (m, 2H); 7,18-7,36 (m, 5H),
- widmo magnttycznego eezonansujądroweoo l3C (100 MHz ; przesunięcia chemiczne w ppm): 28,18 (CH3); 52,17 (CH3); 55,16 (CH3); 55,99 (CH); 72,37 (CH2); 79,62 (C); 79,68 (CH); 113,58 (CH); 126,57 (CH); 127,32 (CH); 128,23 (CH); 128,58 (C); 129,54 (CH); 139,49 (C); 155,08 (C); 159,26 (C); 170,77 (C),
- widmo maoowe ILC. , NH, + ^butan) : 433 (MH+ + NH3) , 416 (MH+) , 377 , 360, 354; 316; 206; 162; 138; 121; 106,
- analiza elementarna (C23H29NO6) obliczono C% 66,49 H% 7,03 N% 3,37 znaleziono 66,27 7,07 3,31
Do kolby o pojemności 15 cm3, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 130 mg (0,31 mmola) produktu otrzymanego powyżej i 4,5 cm3 suchego dichlorometanu. Do otrzymanego roztworu dodaje się 10 ziaren sita molekularnego 4 A, a następnie, za pomocą dozownika dla ciała stałego, 211 mg (0,93 mmola) dichlOTodicyjanobenzochinonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze około 20°C, po czym rozcieńcza 40 cm3 dichlorometanu. Fazę orgamcznąpdc.emywa się 3 razy 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, 3 razy 5 cm3 wody, 1 raz 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesącze176 659 niu i usunięciu pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnika otrzymuje się 130 mg pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eter etylowy-heksan (20-80 objętościowo). W ten sposób otrzymuje się, z wydajnością66%, 85 mg (0,206 mmola) czystej (2R, 4S, 5R)-3-tert-butoksykarbonylo-4-fenylo-2-(4-metoksyfenylo)-5-metoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny o następujących własnościach:
- temperatura topnienia: 104-105°C (dichlorometan-heksan),
- skręcalność właściwa [a]D 25 = +58,8° (c=0,85; CHCl3),
- widmo w podczrrwien i (film) : chrraktrrystyczne pasma absorpci i przy 2970, 2950, 2920,2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375, 1255, 1175, 1140, 1030, 930 i 830 cm'1,
- wd^n^o magnetyczncs0 eezonansu jddoowego pocooma (200 MHz ; CDC13 ; posunięcia chemiczne w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,07 (s, 9H); 3,59 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,57 (d, J=4, 1H); 5,41 (szeroki s, 1H); 6,37 (szeroki s, 1H); 6.91 (d, J=8,8, 2H); 7,28-7,40 (m, 7H),
- widmo magnzSzcrzzeo rzcozansujądroweeo 13C (50,3 MHz, CDClĄ; 27,81 (CH3); 52,42 (CH3); 55,27 (CH3); 63,30 (CH); 80,64 (C); 83,00 (CH); 91,95 (CH); 113,63 (CH); 126,34 (CH); 127,92 (CH); 128,32(CH); 128,72(CH); 130,85 (C); 140,74(C); 151,69 (C); 160,10(C); 170,20 (C),
- widmo masowe (I.C,; NH3 + izobutan): 414 (MH+); 375; 358; 314; 250; 206
- analiza elementarna (C^H^NO^ obliczono C% 66,81 H% 6,58 N% 3,39 znaleziono 66,85 6,56 3,45
Do kolby o pojemności 15 cm3, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się w atmosferze argonu 42 mg (0,102 mmola) czystego produktu otrzymanego powyżej i 4 cm3 metanolu. Następnie dodaje się 2 cm3 wody destylowanej i 41,4 mg (0,3 mmola) stałego węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reagowania w temperaturze około 20°C w ciągu 15 godzin. Po zakończeniu reakcji usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem metanol, po czym dodaje się 10 cm3 wody. Zasadową fazę wodną ekstrahuje się 3 razy 10 cm3 dichlorometanu. Następnie fazę wodną oziębia się do 0°C i, przy energicznym mieszaniu i w obecności 20 cm3 dichlorometanu, zakwasza się ją do pH=1-2 za pomocą 1 M wodnego roztworu kwasu solnego. Kwaśną fazę wodną ekstrahuje się 5 razy 15 cm3 dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 3 razy 5 cm3 wody, 1 raz 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu pod cmnleCacozzm ciśnieniem rozpuszczalników otrzymuje się z wydajnością 98% 40 mg (0,1 mmola) kwasu (2R, 4S, 5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-okaazolidzns-5-karboksylowego, którego własności są takie same jak produktu otrzymanego w przykładzie 1.
Przykład 3. Do kolby o pojemności 10 cm3, wyposażonej w mieszadło magzzSzczzz, układ destylacyjny oraz dozownik dla ciała stałego, wprowadza się kolejno 104 mg (0,35 mmola) (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloamlno-3-fezylo-2-hzdroksyproplozlazu metylu, 243 mg (1,6 mmola) eteru p-mztokayfzzzlsmetylowomzSzlowego, 5 cm3 aceton^lu świeżo destylowanego znad wodorku wapnia i kilka ziaren sita molekularnego 4A. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury refluksu, po czym dodaje się jednorazowo, za pomocą dozownika dla ciała stałego, 217 mg (0,96 mmola) dichlorodlcyjanobencochlnonu. Miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze refluksu, usuwając destylacyjnie utworzony metanol. Mieszaninę cieńcza się suchym dichlorometanem i sączy przez celit. Celit przemywa się 4 razy dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się 3 razy 5% (wag./obj.) wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 331 mg oleistej pozostałości, którą oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym [krzemionka impregnowana 2,5% (obj./obj.) SrieSzloaminy], eluując mieszaniną heksan-octan etylu (95-5 objętościowo). Otrzymuje się 136 mg produktu “rozpływającego się”, który ρrcekrzstalizowujz się z mieszaniny dlchloromztan-heksan. W ten sposób otrzymuje się z wydajnością 77% 110 mg (0,27 mmola) 2R, 4S,
176 659
5R)-3-tert-butoksykarbonylo-4-fenylo-2-(4-metoksyfenylo)-5 -me toksykarbonylo-1,3-oksazolidyny, której własności są takie same jak produktu 2.
Przykład 4. Do reaktora o pojemności 25 cm3, wyposażonego w mieszadło magnetyczne i termometr, wprowadza się w atmosferze argonu 0,29 g L-^-N-^-metoksybenzyloksyayetylo)-2,10-kamforosultamu i 3 cm3 tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się w temperaturze -72°C 0,808 cm3 1M roztworu bis(tnmetylosililo)amidku litu w tetrahydrofurame. Po 15 minutach mieszania dodaje się roztwór 0,2 g N-bonzoiloeenzylolminy w 1,5 cm3 tetrahydrofuranu. Miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze -78°C, po czym mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się przez dodanie 0,6 cm310% kwasu solnego. Dodaje się 10 cm3 eteru izopropylowego i 2 cm3 wody. Przez dodanie stężonego kwasu solnego doprowadza się pH mieszaniny reakcyjnej do 4. Oddziela się fazę wodną przez dekantację, zaś fazę organiczną przemywa się 3 razy 2 cm3 wody i 1 raz 2 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,522 g oleju, który oczyszcza się chromatograficznie na 17 g żelu krzemionkowego, przy eluowaniu mieszaniną octan utylu-eepian (30-70 objętościowo). W ten sposób otrzymuje się, z wydajnością 80,8%, 0,35 g L-(+)-N-[2-(4-motoksybenzyloksy)-3-bonzoiloamino-3-fenylopropionylo]-2,10-kamforosultamu w postaci mieszaniny syn/anti (85/15).
Tak otrzymany produkt przeprowadza się w warunkach opisanych w przykładzie 1 w kwas (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-motoksyfonylo)-4-funylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylouy
N-benzoilobenzyloimina może być otrzymana w sposób następujący:
Do reaktora o pojemności 500 cm3, wyposażonego w mieszadło magnetyczne i chłodnicę, wprowadza się roztwór 40,2 g fenylosulfmianu sodu w 200 cm3 wody. Następnie dodaje się mieszaninę 12,35 g benzamidu i 21,22 g benzaldehydu. Z kolei dodaje się 60 crA metanolu, tak aby uzyskać białawą emulsję, a potem 7,54 cm3 kwasu mrówkowego (d=1,22). Po 41,5 godzinach mieszania w temperaturze około 20°C ogrzewa się w ciągu 3 godzin w 65°C. Po przesączeniu przez spiek szklany nr 4 otrzymany produkt przemywa się 2 razy 15 cm3 eteru izopropylowego oraz 2 razy 15 cm3 wody. Po wysuszeniu otrzymuje się, z wydajnością 15,6%, 5,48 gN-(a-fenylosulfonyloeenzylo)-eenzamidu.
Z ługów pofϊltracyjnyce odzyskuje się 15,4 g N^a-fenylosulfonylobenzylo^enzamidu.
Wydajność całkowita wynosi około 60%.
Do roztworu 1 g sulfonu otrzymanego poprzednio w 50 cm3 tetrahydrofuranu, ogrzanego do 55°C, dodaje się 0,472 g węglanu potasu. Ogrzewa się w 55°C w ciągu 3,5 godzin, następnie w ciągu 2,5 godzin w temperaturze refluksu. Po oziębieniu do temperatury około 0°C utworzony osad oddziela się przez odsączenie na spieku szklanym nr 4. Przesącz zatęża się do sucha, a następnie dodaje 5 cm3 eteru izopropylowego. Utworzony biały osad oddziela się przez odsączenie, po czym przemywa eterem izopropylowym. W ten sposób odzyskuje się 0,162 g sulfonu wyjściowego.
Przesącz, po zatężeniu do sucha, dostarcza 0,46 g N-benzoilobenzyloimmy. której strukturę potwierdza widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego o wzorze ogólnym (I); Ar COOH w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych, w których części alkilowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla, R1 oznacza grupę benzoiłowąlub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla, znamienny tym, że poddaje się reakcji cyklizacji związek o wzorze ogólnym (II):w którym Ar, Ri i Ph mają wyżej podane określenia, a X oznacza resztę L (+)-2,10-kamforosultamu lub resztę -O-R, w której R oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla ewentualnie, a następnie otrzymany produkt o wzorze ogólnym (III):Ar CO-X w którym Ar, R1, Ph i X, mająwyżej podane określenia poddaje się reakcji hydrolizy lub zmydlenia w znanych warunkach.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizację prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w obecności środka utleniającego w temperaturze zawartej między 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród eterów, ketonów, nitryli, węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych.
- 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny, który jest bezwodny.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek utleniający stosuje się dichlorodicyjanobenzochinon.
- 6. Sposób wytwarzania kwasu 1,3 -oksazolidyno-5 -karboksylowego o wzorze ogólnym (I):176 659Ar COOHR w którym Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych, w których części alkilowe zawierają od 1do 4 atomów węgla, R1 oznacza grupę benzoilowąlub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, Ph oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla, znamienny tym, że eter o wzorze ogólnym (XIX):Ph-CH2-O-R3 w którym Ph oznacza grupę fenylową podstawionąjedną lub kilkoma grupami alkoksylowych zawierającymi od 1 do 4 atomów węgla a R3 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla lub grupę arylową, poddaje się reakcji kondensacji z pochodną fenyloizoseryny o wzorze ogólnym (XVI):Ąr COORRrNH OH w którym Ar, R1 mająwyżej podane określenia a R oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, po czym otrzymany ester o wzorze ogólnym IIIa:w którym Ar, R1R i Ph są określone jak wyżej, zmydla się znanymi metodami w środowisku zasadowym.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję eteru z pochodną fenyloizoseryny prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w obecności środka utleniającego, w temperaturze zawartej między 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród eterów, estrów, ketonów, nitryli, węglowodorów alifatycznych ewentualnie chlorowcowanych i węglowodorów aromatycznych ewentualnie chlorowcowanych.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny, który jest bezwodny.
- 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako środek utleniający stosuje się dichlorodicyj anobenzochinon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213939A FR2698361B1 (fr) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| PCT/FR1993/001133 WO1994012482A1 (fr) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Procede de preparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL309567A1 PL309567A1 (en) | 1995-10-30 |
| PL176659B1 true PL176659B1 (pl) | 1999-07-30 |
Family
ID=9435720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93309567A PL176659B1 (pl) | 1992-11-20 | 1993-11-18 | Sposób wytwarzania kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811550A (pl) |
| EP (1) | EP0669915B1 (pl) |
| JP (1) | JP3648554B2 (pl) |
| KR (1) | KR100330317B1 (pl) |
| AT (1) | ATE154600T1 (pl) |
| AU (1) | AU679195B2 (pl) |
| CA (1) | CA2149637C (pl) |
| CZ (1) | CZ283525B6 (pl) |
| DE (1) | DE69311736T2 (pl) |
| DK (1) | DK0669915T3 (pl) |
| ES (1) | ES2105596T3 (pl) |
| FI (1) | FI119289B (pl) |
| FR (2) | FR2698361B1 (pl) |
| GR (1) | GR3023803T3 (pl) |
| HU (1) | HU221164B1 (pl) |
| MX (1) | MX9306923A (pl) |
| NO (1) | NO304786B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ257875A (pl) |
| OA (1) | OA10155A (pl) |
| PL (1) | PL176659B1 (pl) |
| RU (1) | RU2114834C1 (pl) |
| SK (2) | SK280965B6 (pl) |
| TW (1) | TW305839B (pl) |
| WO (1) | WO1994012482A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA938588B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| RU2181719C2 (ru) * | 2000-06-16 | 2002-04-27 | Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН | N-нитрооксазолидины-1,3 и способ их получения |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| FR2986526A1 (fr) | 2012-02-03 | 2013-08-09 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4162251A (en) * | 1976-04-05 | 1979-07-24 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of β-lactam compounds |
| USRE34277E (en) * | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| JPH07501835A (ja) * | 1992-10-07 | 1995-02-23 | デリバドス・デル・エチロ・ソシエダッド・アノニマ | オフロキサジン，レボフロキサジン及び誘導体の合成に使用されるベンゾキサジンの製造法 |
| DE4239445C2 (de) * | 1992-11-24 | 1995-12-14 | Hagen Kinsel | Vorrichtung zum Beladen von mit Revolvertrommeln ausgerüsteten Waffen |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2702212B1 (fr) * | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5502192A (en) * | 1994-08-08 | 1996-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of quinacridones from dihydroquinacridones in an aqueous medium |
-
1992
- 1992-11-20 FR FR9213939A patent/FR2698361B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-25 FR FR9302143A patent/FR2698360B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 MX MX9306923A patent/MX9306923A/es unknown
- 1993-11-17 ZA ZA938588A patent/ZA938588B/xx unknown
- 1993-11-18 KR KR1019950702041A patent/KR100330317B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 NZ NZ257875A patent/NZ257875A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HU HU9501474A patent/HU221164B1/hu unknown
- 1993-11-18 DK DK94900207.5T patent/DK0669915T3/da active
- 1993-11-18 ES ES94900207T patent/ES2105596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 SK SK1126-99A patent/SK280965B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 SK SK662-95A patent/SK280964B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AT AT94900207T patent/ATE154600T1/de active
- 1993-11-18 CA CA002149637A patent/CA2149637C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 WO PCT/FR1993/001133 patent/WO1994012482A1/fr not_active Ceased
- 1993-11-18 JP JP51283694A patent/JP3648554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 EP EP94900207A patent/EP0669915B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 RU RU95113420A patent/RU2114834C1/ru active
- 1993-11-18 PL PL93309567A patent/PL176659B1/pl unknown
- 1993-11-18 CZ CZ951310A patent/CZ283525B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU54688/94A patent/AU679195B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 US US08/897,650 patent/US5811550A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 DE DE69311736T patent/DE69311736T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 TW TW082109676A patent/TW305839B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-10 NO NO950221A patent/NO304786B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 OA OA60660A patent/OA10155A/fr unknown
- 1995-05-19 FI FI952462A patent/FI119289B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-19 GR GR970400431T patent/GR3023803T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4924011A (en) | Process for preparing taxol | |
| EP0209352B1 (en) | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| PL179147B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP2161260B1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10 deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel | |
| PL176659B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego | |
| PL143370B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 6-monobromopenicillanic acid | |
| JPH1171347A (ja) | マレアミド酸の製造方法，及びマレイミド化合物の製造方法 | |
| EP1197490A1 (en) | Process for preparing N-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanine N-carboxyanhydride | |
| US6130336A (en) | Process for preparing paclitaxel | |
| SK43795A3 (en) | Method for the stereoselective preparation of a derivative of beta -phenylisoserine and its use in the preparations of taxane derivatives | |
| KR880001990B1 (ko) | 페니실린과 세팔로스포린 화합물의 제조방법 및 이들의 제조에 사용한 새로운 중간체의 제조방법 | |
| US5559237A (en) | Process for preparation of 2-oxo-1-piperidinyl derivatives | |
| JPH06192220A (ja) | β−メチルカルバペネム中間体の製造法 | |
| US5106978A (en) | Process and intermediates for the preparation of spiro(isoquinoline-4(1H), 3'-pyrrolidine)-1,2', 3,5'(2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors | |
| US4235813A (en) | Aromatic sulfonamide sulfonyl chloride compounds | |
| CN114195748A (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法 | |
| KR0131993B1 (ko) | 4-에톡시카르보닐-6, 7-디히드로-5h-1-피린딘의 제조방법 | |
| JPH0797381A (ja) | アゼチジノン化合物の新規な製法およびその新規原料化合物 | |
| JP2001516741A (ja) | スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法 | |
| Qiu et al. | A New Route to Synthesis of 3, 6‐Diaryl‐1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐b] 1, 3, 4‐oxadiazoles | |
| CS243578B1 (sk) | Sposob přípravy etylesteru 4-bróm-2-(metoxyimino)-3-nxo-butánovej kyseliny | |
| JPH0446174A (ja) | （４ｒ，５ｒ）―４―〔（ｓ）―（１― アミノ―２― シクロヘキシル）エチル〕―１，３―ジオキソラン誘導体およびその製造方法 | |
| Katkevich et al. | Synthesis of derivatives of oxazolidin-5-ones | |
| JPH0142946B2 (pl) | ||
| KR19990060686A (ko) | 파클리탁셀의 제조방법 |