PL177031B1 - Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne - Google Patents

Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne

Info

Publication number
PL177031B1
PL177031B1 PL94323036A PL32303694A PL177031B1 PL 177031 B1 PL177031 B1 PL 177031B1 PL 94323036 A PL94323036 A PL 94323036A PL 32303694 A PL32303694 A PL 32303694A PL 177031 B1 PL177031 B1 PL 177031B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
groups
7alkoxy
7alkyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL94323036A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Löffler
Marcel Müller
Wemer Neidhart
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL177031B1 publication Critical patent/PL177031B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1 1 Nowe sulfonyloaminopirymidyny, o ogólnym wzorze 1, w którym R1-R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, grupy C 1-7alkilowe, grupy C 1-7alkoksylowe, C 1 -7alkilotio, grupy C 1-7alkenylowe, atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, grupy hydroksy-C1-7alkoksylowe, grupy chlorowco-C1-7alkoksylowe, gru- py cykloC3-8alkilowe, grupy hydroksy-C1-7alkilowe, grupy amino-C1 - 7alkilowe, grupy amino-C 1-7 alkoksylowe, grupy alkanoiloamino- -C 1 -7alkoksylowe, grupy alkanoiloamino-C1 -7-alkilowe, grupy karboksy- C 1-7alkoksylowe, grupy karboksy-C1-7alkilowe, grupy C 1-7alkoksy-kar bonylo-C1-7alkilowe, grupy C 1-7alkoksykarbonylo-C1-7alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-C1-7alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-C1-7alk i lowe, grupy alkoksykarbonylowe, grupy karboksylowe, grupy ami- nowe, grupy mono- lub di(C 1-7alkilo)-aminowe albo grupy (Rc, Rd)N-C/O/(CH2)0-4O- albo (RcRd)N-C/O/(CH2)0 -4O , R2 i R3 razem oznaczaja grupe butadienylowa, metylenodioksy, etylenodioksy al- bo izopropylidenodioksy, R4 oznacza atom wodoru, grupe C 1 - 7alkilo w a, grupe cykloC3-8alkilowa, grupe trifluorometyl owa, grupe C 1-7alkoksylowa, grupe C 1-7alkinyloksylowa, grupe C 1-7alkilotio, gru- pe C 1-7alkilotio-C1-7alkilowa, grupe C 1-7alkilotio-C1-7-alkoksylowa, grupe hydroksy-C1-7alkilowa, grupe hydroksy-C1-7alkoksylowa, grupe dihydroksy-C1 -7alkoksylowa, grupe C 1-7alkoksy-C1 -7-alkilowa, grupe hydroksy-C1 -7alkoksy-C1 -7alkilowa, grupe C 1-7alkoksy-C1 -7alkoksylo wa, grupe di-(C1 -7alkoksy)-alkoksylowa, gr upe hydroksy-C1- 7alkoksy-C1- 7alkoksylow a, grupe C 1-7alkilosulfinylowa, grupe C 1-7alkilosu-1 - finylo-C1 -7alkoksylowa, grupe C 1 -7alkilosulfonylowa, grupe 2-metoksy- 3-hydroksypropoksylowa, grupe 2-hydroksy-3-fenylo-propylowa, grupe amino-C1-7alkilowa, grupe C 1-7alkiloamino-C1 -7alkilowa, grupe di-C1- 7alkiloamino-C1-7alkilowa, grupe aminowa, grupe C 1 -7alkiloaminowa, grupe di-C1-7alkiloaminowa, grupe aryloaminowa, grupe arylowa, grupe arylotio, grupe aryloksylowa, grupe arylo-C1-7alkilowa, grupe arylo- C 1- 7alkoksy-C1- 7alkilowa, grupe arylo-C1-7alkilo-C1-7alkoksylowa, grupe heterocyklilowa, grupe hetero- cyklilo-C1-7alkilowa albo grupe heterocykliloalkoksylowa, R5 do R9 oznaczaja atomy wodoru, .... Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonyloaminopirymidyny o zastosowaniu jako środki lecznicze, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne.
W szczególności wynalazek dotyczy nowych sulfonyloaminopirymidyn o wzorze 1, w którym R1-R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C1-7 alkilowe, grupy C1-7alkoksylowe, grupy C1-7alkilotio, grupy C1-7alkenylowe, atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, grupy hydroksyl ^alkoksylowe, grupy chlorowco-C1-7alkoksylowe, grupy cyklo-Cs ^alkilowe, grupy hydroksy-Cmalkilowe, grupy amino-Cmalkilowe, grupy amino-Cnzalkoksylowe, grupy alkanoiloamino-C1-7alkilowe, grupy C1-7alkoksykarbonylo-C1_7alkilowe, grupy Cmalkoksykarbonylo-C1-7 alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-Coz alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-C1-7alkilowe, grupy alkoksykarbonylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub di-(C1-7alkilo)-aminowe albo grupy (Rc, Rd)N-C(O) (CH2)o-4O - albo (Rc, R^N-CCO) (CH2)o-4-, r2 i r3 razem oznaczają grupę butadienylową, metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy, r4 oznacza atom wodoru, C1-7 grupę alkilowa, grupę cykloCs-salkilową, grupę trifluorometylową, grupę C^alkoksylową, grupę C1-7alkinyloksylową, grupę C1-7alkilotio, grupę C1-7 alkilotio-C1-7 alkilową, grupę C1-7alkilotio-C1-7alkoksylową, grupę hydroksyC1-7alkilową, grupę hydroksy-C1-7alkoksylową, grupę dihydroksy-C1-7alkoksylową, grupę C1-7alkoksy-C1-7alkilową, grupę hydroksy-C1-7-alkoksy-C1-7alkilową, grupę Cn7alkoksy-C1-7 alkoksylową, grupę di-(Cb.7alkoksy)alkoksylową, grupę hydroksy-C1-7alkoksy-C1-7alkoksylową, grupę C1_7alkilosulfinylową, grupę C1-7alkilosulfinylo-C1-7alkoksylową, grupę C1-7alkilosulfonylową, grupę 2-metoksy-3-hydroksypropoksylową, 2-hydroksy-3-fenylopropylową, grupę amino-C1-7alkilową, grupę C1-7alkiloamino-C1-7alkilową, grupę di-C1-7alkiloamino-C1-7alkilową, grupę aminową, grupę C^alkiloaminową, grupę di-C1-7alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę arylową, grupę arylotio, grupę aryloksylową, grupę arylo-C1-7alkilową, grupę arylo-C1-7 alkoksy-C1-7 alkilową, grupę arylo-Cn7 alkilo-C1-7alkoksylową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-C1-7alkilową albo grupę heterocykliloalkoksylową;
R5 do R9 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowe, grupy C1-7alkilowe, grupy Cmalkoksylowe, grupy Cn7alkilotio, grupy C1-7 alkilosulfinylowe albo grupy C1-7alkilosulfonylowe, R6 wraz z R5 lub R7 oznacza grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, etylenodioksy lub izopropylidenodioksy;
Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C1-7alkilowe, grupy C1-7alkoksylowe albo grupy C1-7alkilotio;
Rc i Rd niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C1-7alkilowe albo grupy arylowe, albo Rc i Rd wraz z łączącym je atomem azotu tworzą 5-7-członową grupę heterocykliczną; Y oznacza grupę -OC(O)OR1q, albo -NHC(O)OR1°, Rw oznacza grupę C1-7alkilową,
177 031 grupę cyklo-C3-8alkilową, grupę hydroksy-Cmalkilową, grupę karboksy-Ci-3alkilową, grupę Cmyalkoksykarbonylo-Cmalkilową, grupę Cmalkanoiloksy-Cmalkilową, grupę arylową, grupę arylo-C|-7a.lkilową, grupę arylokarbamoilo-C1-7alkilową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-C1-7alkilową, albo grupę (Rc,Rd)N-C(O) (CH2)1-4,
Rn oznacza atom wodoru albo grupę R, Rw i Rn wraz z łączącym je atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną, przy czym określenie grupa heterocyklilową oznacza mono- lub bicykliczne 5-, 6- lub 7-członowe grupy heterocykliczne zawierające atomy tlenu, azotu lub siarki, Z oznacza -O-, -S- albo -CH2-, X oznacza -O-, -S- albo -NH-, n oznacza 0 albo barn oznaccz b 2 albo 3, oraaich farmaacutyccnie ddpuszzcalnych soll.
Grupy alkilowe, alkpksylowu i alkilotio oraz grupy alkilowe jako składniki grup alkanoilowych zawierają 1-7, korzystnie 1-4 atomów węgla w części alkilowej i mogą być proste lub rozgałęzione. Jako przykłady takich grup alkilowych wymienia się grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, Il-rz. i III-az.0utylową. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod, przy czym korzystny jest chlor. Grupy cyklρalkilpwu zawierają 3-8 atomów jak grupa cyklppropylowa, cyktobutylowa, ccklpuuntclpwa lub cyklohukzclpwa. Przykładami grup a^lowych są grupa fenylowa i podstawione grupy fenylowe, przy czym jako podstawniki bierne się pod uwagę zwłaszcza atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkρksylowu, niższe grupy alkilenpdipksc, grupy karboksylowe i tπaluoaometyΊpwu.
Jako przykłady grup huteroccklilpwych wymienia się grupy mono- lub Oicykliczycch, 5-, 6- i 7-cnłpnpwcch Ι^^ο^υί z tlenem, azotem lub siarką jako heteroatomem, jak 2- i 3-furyl,
2- , 4- i 5-uiacmidynyl, 2-, 3- i 4-piaydcl i N-tlenek pirydylowy, 1,2- i 1,4-0^2^^, grupa moaaoliyowa, tiomorapliaowa, 4,4-dwutlunek tiomzaapliny, 2,2-dimetylo-b3-diokzplancl, 2- i
3- 1^^, izpksczplil, ρksazplil, tiazolil, imidcnplil, pirolil, uiaplidcncl, piperydyny! anupaac!
Oeynoauraayl, benzo^ny! indoli! purynyl, chino!! i chiaazpli! przy czym grupy te mogą być podstawione, np. przez 1 albo 2 niższe grupy alkilowe albo niższe grupy alkoksylowe albo atomy chlorowców.
Korzystną grupę związków o wzorze 1 stanowią te związki, w których n=3, a spośród nich korzystne są te, w których Z oznacza -O-, X korzystnie oznacza -O-, m korzystnie oznacza 2. Korzystnymi resztami R1-R3 są atomy wodoru, grupy Cl-7clkilowe, grupy cyklo-C3.8alkilowe, grupy Cl-7alkilztio, grupy Cl-7alkokzylpwu, grupy Croalkenylowe, grupy αlkanoilokzc-Cl-7alkoksylowe, grupy hydaokzy-C^7a]kzksylpwu, grupy C^7alkpksc-kaabonylr-Cl-7αlkoksylowe, grupy chlorowco-Cl-7alkpksylowu, grupy di-(Cl-7alkilp)-amiyowu, albo grupy (Rc,Rd)N-C(O) (CH2)o-4O- i (Rc,Rd)N-C(O) (CH2)o-4, w których Rc i Rd razem tworzą grupę pipe^dynową lub morfoliyową. Ponadto korzystne są takie związki, w których R2 i RSrazem oznaczają grupę metcleypdiρkzy.
Jako korzystne reszty R4 wymienia się atom wodoru, grupę Croalkilową, grupę C1-7alkilotio, grupę fenylo-Cro alkpkzy-Cl-7clkilową, grupę cyklρ-C3.8alkilową, grupę C1-7 alkoksyCi-7alkilową, grupę fenylową, grupę Cl-7alkokscaenylρwą, grupę Heniową, grupę pirymidynylową i grupę moaaoliyową.
Korzystnymi resztami R5-R9 są atomy wodnu, chlorowca i grupy ^l-7alkpkzylowe. Szczególnie korzystne są związki, w których R5 oznacza atom chlorowca, R6, r7 i r9 oznaczają atomy wodoru, a R8 oznacza grupę Cl-7alkoksylzwą. Jako korzystne reszty Rw wymienia się grupę Cl-7αlkilpwą, grupę hydroksc-C^7-clkilpwą, grupę karboksy-Croalkilową, grupę C1-7 alkoksykcrbonylo-Cl-7αlkilpwą, grupę Cl-7αlkanoilpksy-Cl-7alkilową, grupę fenylową, która może być podstawiona przez atomy chlorowca, grupy hydroksylowe, grupy Cl-7alkilpwe, grupy Cl-7alkoksylowu, grupy Cl-7alkoksckαrbonylpwu, grupy C^7a]kanoikrksylrwe, grupy tn^uorometylowe lub grupy metyleyodipkzc; grupę fuyclr-kaabamoilr-C^7alkilρwą, grupę cykloheksylową, grupy heterocykliczne, takie jak pirydyl, N-tlenek pirydyldwy, N-Cl-7alkilρ-pirydyl, tienyl, fury! N-C1-7alkilo-pirolil, b4-diazcyy! pikolil, N-tlenek pikolilu, furylpmetyl, chinonl, mρraoliaρ-karbony!moaapliyo-karbonylo-Cl-7alkil i pirolidcao-kcrbonylo-C^7alkil. Rn korzyztaiu oznacza atom wodoru.
177 031
Związki o wzorze 1 stanowią substancje hamujące receptory endoteliny. Można je więc stosować do leczenia schorzeń związanych z działaniem endoteliny, zwłaszcza chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń i dusznica bolesna.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 i ich sole stosuje się do leczenia wyżej podanych chorób, jako substancje czynne do wytwarzania środków leczniczych dla powyższych wskazań. Przedmiotem wynalazku są też preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 albo ich sole.
Według wynalazku związki o wzorze 1 można wytwarzać w ten sposób, że związek o wzorze 2, w którym R!-R9, Ra, Rb, X, Z, m i n mają znaczenie wyżej podane, a A oznacza grupę hydroksylową lub aminową, poddaje się reakcji z fosgenem i następnie z alkoholem o wzorze R10OH albo z estrem kwasu chloromrówkowego o wzorze R10OC(O)Cl, w których to wzorach
R ma znaczenie wyżej podane, i ewentualnie w tak otrzymanym związku o wzorze 1 przekształca się występujące podstawniki.
Sposobem według wynalazku związek o wzorze 2, w którym A oznaczaagrupę hydroksylową, można poddawać reakcji z fosgenem i następnie z alkoholem o wzorze RmOH do związku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę -OC(O)ORW. Zamiast fosgenu można stosować sól fosgenu, taką jak difosgen (Cl-COOCCb) albo trifosgen (CO)(OCCb)2- Analogicznie wychodząc ze związków o wzorze 2, w którym A oznacza grupę aminową, otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę NHC(O)OR10 Fosgen stosuje się przy tym korzystnie w postaci roztworu w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak węglowodór, np. toluen. Reakcję z fosgenem można prowadzić w temperaturze pokojowej. Otrzymany pośrednio chlorek kwasowy poddaje się bezpośrednio reakcji z alkoholem RroOH, korzystnie z ogrzewaniem.
W tak otrzymanych związkach o wzorze 1 można przekształcać występujące podstawniki. Na przykład grupy estrowe można zmydlać albo redukować do grupy alkoholowej; grupy N-heterocykliczne, jak grupy pirydylowe, można utleniać do N-tlenków albo poddawać N-alkilowaniu; grupy kwasów karboksylowych można przeprowadzać w estry lub amidy. Można wreszcie związki o wzorze 1 przeprowadzać w sole, np. sole metali alkalicznych, takie jak sole Na i K, albo sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole Ca lub Mg. Wszystkie te operacje można przeprowadzać w znany sposób.
Związki stosowane jako materiał wyjściowy są na ogół znane, np. z europejskich opisów patentowych EP-A-0526708 i EP-A-510526, albo gdy nie są w szczególności znane albo ich wytwarzanie nie jest niżej opisane, to można je wytwarzać analogicznie do sposobów znanych lub niżej opisanych.
Działanie hamujące związków o wzorze 1 wobec receptorów endoteliny można wykazać za pomocą następujących testów.
I. Hamowanie wiązania endoteliny przy rekombinacyjnym receptorze ETa cDNA kodowany z ludzkiego łożyska dla ludzkiego receptora ETa poddaje się klonowaniu (M. Adachi, Y.Y. Yang, Y. Furuichi i C. Miyamoto, BBRC 18(0,1265-1272) i wyraża w układzie Baculowirus-komórki owadów. Komórki owadów zakażone Baculowirusem z 23-litrowego fermentora odwirowuje się w 60 godzin po infekcji (3000 x g, 15 minut, 4°C), ponownie zawiesza w buforze Tris (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCb) i ponownie odwirowuje. Po ponownym przeprowadzeniu w zawiesinę i odwirowaniu komórki zawiesza się w 800 ml tego samego buforu i wymraża w temperaturze -120°C. Pęknięcie komórek zachodzi podczas roztapiania zawiesiny w tej hipotonicznej mieszaninie buforowej. Po kilkakrotnym powtarzaniu cyklu zamrażanie/roztapianie zawiesinę homogenizuje się i odwirowuje (25000 x g, 15 minut, 4°C). Z zawiesiny w buforze Tris (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCb, 250 mM sacharozy) przechowuje się 1 ml próbki (zawartość protein około 3,5 mg/ml) w temperaturze -85°C.
Do testu wiązania zamrożone preparaty błon rozmraża się i po 10 minutach wirowania przy 25000 g w temperaturze 20°C ponownie zawiesza w buforze do testów (50 mM buforu Tris, pH 7,4, zawierający 25 mM MnCb, 1 mM EDTA i 0,5% albuminy surowicy bydlęcej). 100 pl tej zawiesiny błon zawierającej 70 pg białka poddaje się inkubacji z 50 pl 125J-endoteliny (specyficzna aktywność 2200 Ci/mmol) w buforze testowym (25000 cpm, stężenie końcowe 20
170 031 pM) i 100 μl buforu testowego, który zawiera różne stężenia testowanego związku. Inkubację prowadzi się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C albo w ciągu 2 godzin w temperaturze 4°C. Rozdzielanie wolnych i związanych z błoną radioligandów prowadzi się drogą sączenia przez filtr z włókna szklanego.
W tabeli 1 podaje się uzyskane w tym teście działanie hamujące związków o wzorze 1 jako IC50, to jest stężenie (μΜ) potrzebne do hamowania 50% specyficznego wiązania 125J-endoteliny.
Tabela 1
Związek z przykładu IC50 (μΜ)
ΙΠ 0,009
II. Hamowame wywołanych endoteliidc skterczSku na iz^c^lowani^c^h pierścieniach aorty szczura
Z aorty piersiowej dojrzałych szczurów Wistar-Kyoto wycina się pierścienie o długości 5 mm. Drogą lekkiego pocierania usuwa się nabłonek z powierzchni wewnętrznej. Każdy pierścień zanurza się w temperaturze 37°C w 10 ml roztworu Krebsa-Henseleita w oddzielnej kąpieli, stosując przegazowanie 95% O2 i 5% CO2. Mierzy się izometryczne napięcie pierścieni. Pierścienie napina się na napięcie wstępne 3 g. Po 10 minutach inkubacji z testowanym związkiem lub podłożem dodaje się skumulowane dawki endoteliny-1. Aktywność testowanego związku określa się przez obserwowane przesunięcie na prawo krzywej dawka - działanie endoteliny-1 w obecności różnych stężeń antagonisty. To przesunięcie na prawo (albo też dose ratio, DR) odpowiada przy tym ilorazowi wartości EC50 endoteliny-1 w obecności i w nieobecności antagonisty, przy czym wartość EC50 oznacza stężenie endoteliny potrzebne do pólmaksymalnego skurczu.
Z tego dose ratio DR za pomocą programu komputerowego wylicza się dla każdej krzywej dawka - działanie według poniższego równania odpowiednią wartość pA 2, która stanowi miarę aktywności testowanego związku.
pA2 = log (DR-1) - log (stężenie antagonisty)
Wartość EC50 endoteliny w nieobecności testowanych związków wynosi 0,3 μΜ.
Wartości pA uzyskane przy użyciu związków o wzorze 1 podane są w tabeli 2.
Tabela 2
Związek z przykładu Wskaźnik dawkowania (przesunięcie na prawo)
ΙΠ 7,0
III. Aktywność związahw a wyocza Z in vivomożna wykazai na przykiadzie pathfipjołoaiczeis ndpcwtsdetsgn mndsłu eo szczurach
Leżącym brzuchem w dół szczurom z samoistnym nadciśnieniem implantuje się pod znieczuleniem system telemetryczny (implantat PA-C40), aby móc mierzyć w sposób ciągły tętnicze ciśnienie krwi i częstość uderzeń serca. Po operacji zwierzęta pozostawia się w ciągu 2 tygodni w spokoju, aby mogły przyjść do siebie.
Pomiary telemetryczne wykazują, że średnie tętnicze ciśnienie krwi zwierząt jest podwyższone i wynosi około 190 mm Hg. Odpowiedni związek testowy (30 mg/kg w gumie arabskiej) podaje się za pomocą zgłębnika i rejestruje ciśnienie krwi w sposób ciągły. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 powodują obniżenie ciśnienia krwi, przy czym podawanie samej gumy arabskiej (kontrola placebo) nie miało żadnego znaczącego wpływu na ciśnienie krwi.
Wartość pomiaru uzyskana przy użyciu związku o wzorze 1 podana jest w tabeli 3.
177 031
Tabela 3
Związek z przykładu % obniżenia średniego tętniczego ciśnienia krwi (mm Hg)
LXX 30
Związki o wzorze 1 ze względu na ich zdolność hamowania wiązania endoteliny można stosować jako środki do leczenia schorzeń związanych z procesami podwyższającymi skurcze naczyń. Jako przykłady takich schorzeń wymienia się nadciśnienie tętnicze, schorzenia wieńcowe, niewydolność serca, niedokrwienie nerek i mięśnia sercowego, niewydolność nerek, dializa, niedokrwienie mózgu, zawał mózgowy, migrena, krwawienie podpajęczynówkowe, zespół Raynauda i nadciśnienie płucne. Można je również stosować w przypadku miażdżycy tętnic, do zapobiegania ponownemu zwężeniu naczyń po rozszerzaniu metodą nadymania, w przypadku stanów zapalnych, wrzodów żołądka i dwunastnicy, owrzodzenia podudzia, w przypadku chorób takich jak posocznica gram-ujemna, wstrząs, zapalenie kłębuszków nerkowych, kolka nerkowa, jaskra, astma, w terapii i profilaktyce komplikacji cukrzycowych i komplikacji przy podawaniu cyklosporyny, oraz innych schorzeń związanych z działaniem endoteliny.
Związki o wzorze 1 można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dooponowo lub poprzezskórnie, albo też podjęzykowo albo w postaci preparatu oftalmologicznego, albo jako aerozol. Jako przykłady postaci do aplikowania wymienia się kapsułki, tabletki, doustne zawiesiny lub roztwory, czopki, roztwory iniekcyjne, krople do oczu, maści lub roztwory do rozpylania.
Korzystnym sposobem podawania jest aplikowanie dożylne, domięśniowe albo doustne. Dawkowanie, w którym związki o wzorze 1 podaje się w ilościach skutecznych, zależy od rodzaju danej substancji czynnej, od wieku i potrzeb pocjenta i od sposobu aplikowania. Na ogół bierze się pod uwagę dawkowanie około 0,1-100 mg/kg wagi ciała dziennie. Preparaty zawierające związki o wzorze 1 mogą też zawierać obojętne albo także farmakodynamicznie czynne dodatki. Tabletki lub granulaty mogą np. zawierać szereg środków wiążących, wypełniaczy, nośników albo rozcieńczalników. Preparaty ciekłe mogą na przykład występować w postaci sterylnego rozworu mieszającego się z wodą. Kapsułki obok substancji czynnej mogą dodatkowo zawierać wypełniacz lub zagęszczacz. Ponadto mogą tam występować dodatki polepszające smak, oraz substancje stosowane zaz.wycz.aj jako środki konserwujące, stabilizujące, utrzymujące wilgoć i emulgujące, a ponadto też sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory i inne dodatki.
Wymienione wyżej nośniki i rozcieńczalniki mogą się składać z substancji organicznych lub nieorganicznych, np. takich jak woda, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, guma arabska, glikole polialkilenowe i tym podobne. Warunkiem jest to, aby wszystkie substancje pomocnicze stosowane przy wytwarzaniu preparatów były nietoksyczne.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. Wśród stosowanych skrótów THF oznacza tetrahydrofuran, DMSO oznacza sulfotlenek dimetylowy, MeOH oznacza metanol, t.wrz. oznacza temperaturę wrzenia, a t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. 110mg N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(3,5-dimetoksy-fenoksy)-pirymidyn4-ylo]-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu rozpuszcza się w 3 ml bezwodnego ThF, po czym dodaje 3 ml 2M roztworu COCĘ w toluenie. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik i nadmiar reagentu. Pozostałość rozpuszcza się w 2 ml absolutnego dioksanu i dodaje 250 mg 2-hydroksymetylo-pirydyny. Roztwór ten utrzymuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze 70°C. Następnie oddestylowuje się lotne składniki. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu jako środka rozwijającego. Otrzymuje się 70 mg estru pirydyn-3-ylometylowego kwasu 2-[6-(1,3-benzodioksol-5-il()Suli'onylo;mT]mo)-5-(3,5-dimetoksy-fenoksy--pirymidyn-4yloksyj-etoksykarboksylowego. MS: 627,3 (M+H+).
Przykład II. Analogicznie do przykładu I z 250 mg N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2chlo^^-5-metoł^i^^^-^:fei^(^l^!^:y)^^:^ir^r^ii^>^i^--^-;^ll^]-1 AbenzodioksoloAsulfonamidu otrzymuje się io
I77 03i ester pirydyn-2-ylomet.ylowy kwasu 2-[6-(1,3-benzodioksolo-5-sulfonnloamino)-5-(2-chloro5-metoksy-fenoksy)-pirymidnn-4-yloksy]-etoksnkarboksylowego o t.t. I48-I5O°C (z EtOH).
Przykład III. Analogicznie do przykładu I z 250 mg N-[6-(2-hndroksy-etoksy)-5-(2chloro-S-metoksy-fenoksykpirymidyn-d-yloj-i^-benzodioksolo-S-sulfonamidu otrzymuje się ester pirydyn-2-yloo^et.ylown kwasu 2-[6-(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonnloammo)-5-(2-fhloro5-metoksn-fenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]-etoksnkarboksylowego. MS 629,2 (M+H+).
Przykład IV. Analogicznie do przykładu I z i75 mg 4-In-rz.butylo-N-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksn)-pirymidyn-4-nlo]-Wenzenosulfonamidu i 2-hydroksymetnlo-pirndnnn otrzymuje się ester pirydyn-2-ylometylowy kwasu 2-[6-(-In-rz.butylobenzenosulfonnloammo)-5-(2-chloro-5-metoksn-fenoksy)-pirymidyn-4-ylcksn]-etoksykarboksylowego. IR i75i cm4 (ester C=0).
Przykład V. Analogicznie do przykładu I z I25 mg N-[6-(2-hydroksy-et<^oksy)-5-(2-fhloro-5-metoksyifenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-1,3-Wenzodioksolo-5-sulfonamidu i 3-(hydroksymetylofuranu) otrzymuje się ester furan-3-ylometylowy kwasu 2-[6-(I,3-benzodioksolo-5-ilosulfonyloamino)-5-22-ch)oro-5-metoksn-fenoksy)-pirnmidyn-4-nloksy]etoksykarboksylowego. MS 620 (M+H+).
Przykład VI. Do roztworu 0,i g 4-IΠ-rz.bulylo-N-[5-(2-fhloro-metoksy-fenoksy)-6(2-hndroksy-etoksy)-2-metnlo-pi]rymidnn-4-nlo]-benzenosulfonamidu (EP-A-0526,708) w i ml dichlorometanu wprowadza się 0,3 ml 20% roztworu fosgenu w toluenie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C i zatęża. Pozostałość traktuje się w 5 ml toluenu 0,183 ml 3-hydroksymetylopirydyny i zatęża. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chloroform i wodę, fazę organiczną, suszy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu-octanu etylu 82 i krystalizuje z etanolu, otrzymując 43 mg estru pirydnn-3-ylometnlowego kwasu 2-[6-(4-III-rz.butylo-fenylosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksy-fenoksn)-2-metnlo-pirymidyn-4-yloksy]-etoksy-karboksylowego. MS M=657.
Przykład VII. Analogicznie do przykładu VI z 4-IΠ-rz.butylo-N-[5-(2-fhloro-5-metoksn-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-2-menι)o-prrnmidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i 2hndroksnmetylopirndyny otrzymuje się ester pirydyn-2-nlometylowy kwasu 2-[6(4-ΠI-rz.butylo-fenylosulfonnloamino)-5-(2-fhloro-5-metoksy-fenoksn)-2-metylo-pirnmidnn-4-yloksy]-etoksykarboksnlowego o t.t. I22°C. MS M=657.
Przykład VIII. Analogicznie do przykładu VI z 4-IΠ-rz.butylo-N-[5-(2-fhloyo-5-metoksn-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-2-metylo-pirnmidnn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i 4hndroksymetylopirydynn otrzymuje się ester piyndnn-4-ylometnlowy kwasu
2- [6-(4-IΠ-rz.butylo-fenylosulfonyloammo)-5-(2-fhloro-5-metoksy-fenoksy)-2-metylo-pi rymidyn-4-nloksyj-etoksykarboksnlowego. MS M=657.
Przykład IX. Analogicznie do przykładu I z 4-nI-rz.butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksy-fenylosulfanylo)-2,2'-bipirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i
3- tlndlrΌksymetylopirndyny otrzymuje się ester pirydyn-3-ylometylowy kwasu 2-[6- (4-IIIrz.buty lo-fennlosulfony loamino)-5-(2-metoksy-fenylosulianylo)2,2-bipiry midyn(-yloksyTetoksy karboksylowego.
Przykład X. Analogicznie do przykładu I z 4-ΠI-rz.butylo-N-[6-(2-hydroksn-etoksy)-5-(2-metoksn-fenylosulfanylo)22-mety)o-prrnmidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i 3hydroksymetylopirndnnn otrzymuje się ester pirydyn-3-ylometylowy kwasu 2-[6-(4-IH -yz.butylo-fenylosulfonnloamino)-5-(2-metoksn-fennlosulfanylo)-2-metnlo-pirymidyn-4yloksy]-etoksnkarboksylowego.
Przykład XI. Analogicznie do przykładu I otrzymuje się następujące związki ester i,3-benzodioksol-5-ilometylowy kwasu 2-[6-(i,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino)-5-(2-chloro-5-metoksn-fenoksy)-pirnmidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylO’ wego o t.t I54-I55°C (z etanolu), ester kwasu 2-(6-( 1,3-b>enzodioksol-5-i)osulfonnloamino)-5-(2-metoksn-fenoksn)-2-(2metoksn-fennlo)-pirymidnn-4-yloksy]-etnlokarboksylowego. MS 692,4 (M+H+),
177 031 ester pirydyy-3-clometylowc kwasu 2-[6-(4-III.az.butylo-fenylosulapyylramiyo)-5-(2metokscfeyoksy)-2,2'-Oipiacmidyy-4-ylpksy]-etpksykaaOoksylowego. MS: 685,4 (M+H+), ester furan-2-ylometylowy kwasu 2-[6-)4-in-^^.b-^t)^ll^-i^^i^)^ll^!^i^lf(^r^;^l^:^:^ii^o)^^-(2-metpksc-feazksc)-2;2'-biuiacmidca-4-clokzy]-etoksc'kαa0oksylowugo. MS: 674,4 (M+H+), ester furan-3-ylzmetylowc kwasu 2-|6-(4-III-a^,.bl^S1/llPta^Ia/llz^^-Slaoy^llP^τmiiyr)^:5-(2-mutokzy-feaokzy)2,2'-0ipiaymidyy-4-ylρkscl-utpkzykarboksylowugo, MS: 674,4 (M+H+).
Przykład XI. Analogicznie do sposobów wyżej opisanych z 4-III-rz.butylo-N-[6;-(2-hydrokzy-etokzy)-5-(2-mutpkscfuyylosulfanclo-(2-metylo-pircmidyy-4-ylo]-beyzenosulfoyamidu i azydku kwasu 2-pirydylokarboksylowegp otrzymuje się ester 2-[6-(4-IΠ-rz.butylo-fenclPZulfoaylocmiyo)-5-(2-metokzc·-ί'eyylosslla'αycΊp)-2-me1:ylo-pirymidyn-4-ylok.sy]-utcΊpwy kwasu pirydyn-4-ylokαabaImnowegp o t.t 157°C.
Przykład A. Tabletki zawierające następujące składniki można wytwarzać w nnayc sposób:
Składniki na tabletkę
związek o wzorze 1 10,0-1)0,0 mg
laktoza 125,0 mg
skrobia kukurydziana 75,0 mg
talk 1,0 mg
stearynian magnezu 1,0 mg
Przykład B. Kapsułki zawierające następujące składniki można wytwarzać w znany sposób:
Składniki na tabletkę
związek o wzorze 1 25,0 mg
laktoza 150,0 mg
skrobia kukurydziana 20,0 mg
talk 5,0 mg
stearynian magnezu 1,0 mg
Przykład C. Roztwory do iniekcji mogą zawierać następujące składniki:
związek o wzorze 1 3,0 mg
żelatyna 150,0 mg
fenol 4,7 mg
woda do roztworów iniekcyjnych do 1,0 mg
Przykład D. W 3,5 ml Myglcpl 812 i 0,08 g alkoholu benzylowego zawiesza się 500 mg związku o wzorze 1. Zawiesiną tą napełnia się pojemnik z zaworem dawkującym. Do pojemnika wprowadza się poprzez zawór dawkujący 5,0 g freonu 12 pod ciśnieniem. Drogą wstrząsania freon rozpuszcza się w mieszaninie Mcglyplu i alkoholu benzylowego. Ten pojemnik do rozpylania zawiera około 100 dawek jednostkowych, które można aplikować pojedynczo.
i77 03i
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe sulfonyloaminopirymidyny, o ogólnym wzorze 1, w którym rLr3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C^alkilowe, grupy Ci-7alkoksylowe, C1-7alkilotio, grupy Ci-7alkenylowe, atomy chlorowca, grupy trifluorometylowe, grupy hydroksy-Ci-7 alkoksylowe, grupy chlorowco-Ci-7alkoksylowe, grupy cyklo-C 3-8alkilowe, grupy hydroksy-Ci-7alkilowe, grupy amino-Ci-7alkilowe, grupy amino-Ci-7alkoksylowe, grupy alkanoiloamino-C1-7alkoksylowe, grupy alkanoiloamino-Ci-7-alkilowe, grupy karboksy-Ci-7alkoksylowe, grupy karboksy-Ci-7alkilowe, grupy Ci-7alkoksy-karbonylo-Ci-7alkilowe, grupy Ci-7 alkoksykarbonylo-Ci-7 alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-Ci-7 alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-Ci-7 alkilowe, grupy alkoksykarbonylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub di(Ci-7 alkiloj-aminowe albo grupy (Rc, Rd)N-C/O/(CH2)o-4O - albo (RcRd)N-C/O/(CH2)o-4O; R2 i R3 razem oznaczają grupę butadienylową, metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy; R4 oznacza atom wodoru, grupę Ci-7alkilową, grupę cykloC3-salkilową, grupę trifluorometylową, grupę Ci-7alkoksylową, grupę Ci-7alkinyloksylową, grupę Ci-7alkilotio, grupę Ci-7alkilotio-Ci-7 alkilową, grupę Ci-7alkilotio-Ci-7-alkoksylową, grupę hydroksy-Ci-7alkilową, grupę hydroksy-Ci-7alkoksylową, grupę dihydroksy-Ci-7alkoksylową, grupę Ci-7alkoksy-Ci-7-alkilową, grupę hydroksy-Ci-7alkoksy-Ci-7 alkilową, grupę Ci-7alkoksy-Ci-7 alkoksylową, grupę di-(Ci-7 alkoksy)-alkoksylową, grupę hydroksy-Ci-7alkoksy-Ci-7alkoksylową, grupę Ci-7alkilosulfinylową, grupę Ci-7alkilosulfinylo-Ci-7alkoksylową, grupę C1-7alkilosulfonylową, grupę 2-metoksy-3-hydroksypropoksylową, grupę 2-hydroksy-3-fenylo-propylową, grupę amino-Ci-7alkilową, grupę Ci-7alkiloamino-Ci-7alkilową, grupę di-Ci-7alkiloaminoCi-7alkilową, grupę aminową, grupę Ci-7alkiloaminową, grupę di-Ci-7alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę arylową, grupę arylotio, grupę aryloksylową, grupę arylo-Ci-7alkilową, grupę ar/lo-Ci-7alkoksy-Ci-7alkilową, grupę arylo-Ci-7alkilo-Ci-7alkoksylową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-Ci-7alkilową albo grupę heterocykliloalkoksylową; R’do R9 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowe, grupy Ci-7alkilowe, grupy Ci-7 alkoksylowe, grupy Ci-7 alkilotio, grupy Ci-7 alkilosulfinylowe albo grupy Ci-7 alkilosulfonylowe, R6 wraz z R5 albo R7 oznacza grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy; Rio oznacza grupę Ci-7alkilową, grupę cykloC3-8alkilową, grupę hydroksy-Ci-7alkilową, grupę karboksy-Ci-7alkilową, grupę Ci-7alkoksykarbonylo-Ci-7alkilową, grupę Ci-7alkanoiloksy-Ci-7alkilową, grupę arylową, grupę arylo-Ci-7-alkilową, grupę arylokarbamoilo-Ci-7alkilową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-Ci-7alkilową albo grupę (Rc, Rd)N-C(O)-(CH2)i-4; Rii oznacza atom wodoru albo grupę R, albo Rio i Ri i wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną; Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-7alkilowe, grupy Ci-7alkoksylowe albo grupy Ci-7alkilotio; Rc i Ra niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-7alkilowe albo grupy arylowe, albo Rc i Rd wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną; przy czym określenie grupa heterocyklilowa oznacza mono- lub bicykliczne 5-, 6 - lub 7-członowe grupy heterocykliczne zawierające atomy tlenu, azotu lub siarki, Y oznacza grupę -OC(O)OR10 albo -NHC(O)Or1°; Z oznacza -O-, -S- albo -CH2-; X oznacza - O-, -S- albo
    -NH-; n oznacza 0 albo i, a m oznacza i, 2 albo 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. i, w których n oznacza i, a Z oznacza -O-.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których X oznacza -O-.
  4. 4. Związki według zastrz. i, albo 2, albo 3, w których r5 oznacza atom chlorowca, R8 oznacza grupę C1-7 a R6, R7 i R9 oznaczają atomy wodom.
  5. 5. Związki według zastrz. i, albo 2, albo 3, w których r3 oznacza grupę Ci-7alkilową, a R1 i r2 oznaczają atomy wodoru.
    177 031
  6. 6. Związki według zastrz. 1, albo 2, albo 3, w których R4 oznacza atom wodoru, grupę Ci-7a^lową, grupę C^alkoksy-C^alkilową, grupę C1-7alkilotio, grupę fenylową, grupę C^alkoksyfenylową, grupę fenylo-Ci- alkoksy-Ci-7alkilową, grupę Ci-7cykloalkilową, grupę pirymidynylową, grupę morfolinową albo grupę tienylową.
  7. 7. Związki według zastrz. 1, albo 2, albo 3, w których Y oznacza grupę -OC(O)OR .
  8. 8. Związki według zastrz. 7, stanowiące ester pirydyn-3-ylo-metylowy kwasu 2-[6-/1.3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamiiio/-5-/3,5-dimetoksy-ienoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylowego, ester pirydyn-2-ylometylowy kwasu 2-[6-/1,3-benzodioksolo-5-sulfonyloamino/-5-/2chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylowego, ester pirydyn-2-ylometylowy kwasu 2-[6-/i,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoksy-karboksylowego, ester pirydyn-2-ylometylowy kwasu 2-[6-/4-III-rz.butylobenzenosulfonyloamino/-5-/2chloro-5-metoksy-fenoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylowego.
    ester furan-3-ylometylowy kwasu 2-[6-/1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino/-5-/2chl()ro-5-metoksy©'enoksy/-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylowego, ester pirydyn-3-ylometylowy kwasu 2-[6-/4-III-rz.butylofenylosulfonyloamino/-5-/2chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metylo-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylowego, ester pirydyn-2-ylometylowy kwasu 2-[6-/4-nI-rz.butylofenylosulfonyloamino/-5-/2chloiO-5-metoksy-ienoksy'/-2-metylo-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylow'ego, ester pirymidyn-4-ylometylowy kwasu 2-[6-/4-ni-rz.butylofenylosulfonyloamino/-572chloro-5-metoksy-fenoksy/-2-metylo-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylowego, ester pirydyn-3-ylometylowy kwasu 2-[6-/4-nI-rz.butylofenylosulfonyloamino/-5-/2metoksy-fenylosulfony'lo/-2,2'bipii'ymidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylowego, ester pirymidyn-3-ylometylowy kwasu 2-[6-/4-II[-rz.butylofenylosulfonyloamino/-5-/2metoksy-fenylosulfonylo/-2-metylo-pirymidyn-4-yloksy]-etoksykarboksylowego,
  9. 9. Związki według zastrz. 1, w których n oznacza 1, a Z oznacza -S-.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, stanowiący ester 2-[6-/4-ID-^-r^.ł^i^^^^-fen^5dc^.si^li^(^i^;yloamino/5-/2/-metoksy-fenylosulfonylo/-2-metylo-pirymidyn-4-yloksy]-etylowy kwasu pirydyn-4-ylokarbaminow'ego.
  11. 11. Preparaty farmaceutyczne, zawierające znane nośniki i substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają terapeutycznie skuteczną ilość nowych sulfonyloaminopirymidyn o wzorze 1, w którym R^R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C1-7alkilowe, grupy C^alkoksylowe, Cmalkilotio, grupy C1-7alkenylowe, atomy chlorowca, grupy triΠuoιΌmetylow'e. grupy hydroksy-Ci-7alkoksylowe, grupy chlorowcu- C1 ^alkoksylowe, grupy cyklo-C3-salkilowe, grupy hydroksyfCl-7alkilowe. grupy amino-C1-7alkilowe, grupy amino-C^alkoksylowe, grupy alkanoiloaminOfCi.7 alkoksylowe, grupy alkanoiloamino-C1-7alkilowe, grupy karboksyfCl-7alkoksylowe, grupy karboksy-C1-7alkilowe, grupy C1-7alkoksykarbonylo-C1-7alkilowe, grupy Cmalkoksykarbonylo-Cualkoksylowe, grupy alkanoiloksyfCl-7alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-C1-7alkilowe, grupy alkoksykarbonylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub di(C1-7alkilo)-aminowe albo grupy (Rc, Rd)N-C/O/(CH2)o-4O- albo (RcRd)N-C/O/(CH2)o-4O; R2 i r3 razem oznaczają grupę butadienylową, metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy;
    R oznacza atom wodoru, grupę C1-7alkilową, grupę cyklo-C3-8alkilową, grupę trifluorometylową, grupę C^alkoksylową, grupę C1-7alkinyloksylową, grupę C1-7alkilotio, grupę C1-7alkilotio-C1-7 alkilową, grupę C1-7alkilotio-C1-7alkoksylową, grupę hydroksyfClf7alkilową, grupę hydroksy-C1-7alkoksylową, grupę dihydroksy-C^ alkoksylową, grupę Cl-7alkoksy-Cl-7alf kilową, grupę hydroksy-Ci-7alkoksyfCi-7alkilową, grupę Cl.7alkoksy-Cl-7falkoksylową, grupę di(C1-7alkoksy)-alkoksylową, grupę hydroksy-Ci-7alkoksy-Cl-7alkoksylową, grupę C1-7 alk:ik3,sul)iny'k7v^ąp grupę C1-7alkilosulfinylo-C1-7alkoksylową, grupę C1-7alkilosulfonylową, grupę 2-metoksy-3-hydroksypropoksylową, grupę 2fhydroksy-3-fenylOfpropylową, grupę amino-C1-7alkilową, grupę C^alkiloamino-C^alkilową, grupę di-C^alkiloamino-C^alkilową, grupę aminową, grupę C1-7alkiloaminową, grupę di-C1-7alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę
    177 031 arylową, grupę arylotio, grupę aryloksylową, grupę arylo-Ci-7alkilową, grupę arylo-Ci-7-alkoksy-Ci-7-alkilową, grupę arylo-Ci-7-alkilo-Ci-7-alkoksylową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-Ci-7alk.ilową albo grupę heterocykliloalkoksylową;
    R5 do R9 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowe, grupy C^alkilowe, grupy Ci_7alkoksylowe, grupy Ci-7 alkilotio, grupy Ci-7 alkilosulfinylowe albo grupy C1-7 alkilosulfonylowe, R6 wraz z R^albo r7 oznacza grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropylidenodioksy;
    R10 oznacza grupę Ci-7alkilową, grupę cyklo-Cj-salkilową, grupę hydroksy-Ci-7-alkilową, grupę karboksy-Ci-7alkilową, grupę Ci-7alkoksykarbonylo-Ci-7alkilową, grupę Ci-7alkanoiloksy-Ci-7alkilową, grupę aiylową, grupę arylo-Ci-7-alkilową, grupę arylokarbamoilo-C1-7alkilową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-Cimilkilową albo grupę (Rc,Rd)N-C(O)-(CH2)i-4; Rn oznacza atom wodoru albo grupę R, albo R10 i R11 wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną;
    Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-7 alkilowe, grupy Ci-7alkoksylowe albo grupy Ci-7alkilotio; Rc i Rd niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-7alkilowe albo grupy arylowe, albo Rc i Rd wraz ze związanym z nimi atomem /azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną; przy czym określenie grupa heterocyklilową oznacza mono- lub bicykliczne 5-, 6- lub 7-członowe grupy heterocykliczne zawierające atomy tlenu, azotu lub siarki, Y oznacza grupę -OC(O)OR™ albo -NHC(O)ORW; Z oznacza -O-, -S- albo -CH2-; X oznacza -O-, -S- albo -NH-; n oznacza 0 albo i, a m oznacza i, 2 albo 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    i2. SposóS wytw areania nowycn sulfonyloaminopirymidyn o wzorze 1, w którym R’-R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-7alkilowe, grupy Cl-7alkoksnlowe, Ci-7alkilotio, grupy Ci-7alkenylowe, atomy chlorowca, grupy triffuorometylowe, grupy hydroksy-Ci-7alkoksylowe, grupy chlorowfo-Cl-7alkoksylowe, grupy cyklo-C3-8alkilowe, grupy hndyoksn-Ci-7ylkilowe, grupy amino-Ci-7alkilowe, grupy amino-Ci-7alkoksylowe, grupy alkanoiloamino-Cl-7alkoksnlowe, grupy alkanoiloamino-Ci-7alkilowe, grupy karboksy-Ci-7-alkoksylowe, grupy karboksy-Ci-7-alkilowe, grupy Ci-7alkoksykarbonylo-Ci-7alkilowe, grupy Ci-7alkoksykal'bonylo-Ci-7alkoksnlowe, grupy alkanoiloksy-Ci-7alkoksylowe, grupy alkanoiloksy-Ci-7alkilowe, grupy alkoksnkoybonylowe, grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono- lub di(Cl-7ylkilo)-aminowe albo grupy (Rc, Rd)N-C/O/(CH2)o-4O- albo (Rc, Rd)NC/O/(CH2)(mO-;
    R i R razem oznaczają grupę butadienylową, metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropnlidenodioksy; r4 oznacza atom wodoru, grupę Ci-yalkilową, grupę cykloC 3-8alkilową, grupę trriluorometylową, grupę Ci-7alkoksylową, grupę Ci-7alkinyloksylową, grupę Ci-7alkilotio, grupę Ci-7alkilotio-Ci-7olkilową, grupę Ci-7alkilotio-Ci-7al.k^ksylową, grupę hydroksy-Ci-7alkilową, grupę hydroksy-Ci-7alkoksylową, grupę dihydroksy-Ci-7alkoksylową, grupę Ci-7olkoksy-Ci-7alkilową, grupę hydroksy-Ci-7ałkoksy-Ci-7alkilowa, grupę Cl-7alkoksn-Ci-7alkoksylową, grupę di(Ci-7alkoksy)-alkoksylową, grupę hydroksy-Ci-7alkoksy-Ci-7alkoksylową, grupę Ci-7alkilosulfinylową, grupę Ci.7alkilosulfinylo-Ci-7alkoksylową, grupę Ci-7alkilosulfonylową, grupę 2-metoksn-3-hndroksnpropoksylową, grupę 2-hydroksy-3-fenylopropylową, grupę amino-Ci-zalkilową, grupę Ci-7alkiloamino-Ci-7alkilową, grupę di-Ci-7alkiloamino-Ci-7alkilową, grupę aminową, grupę Ci-7alkiloaminową, grupę di-Ci.7alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę arylową, grupę arylotio, grupę aryloksylową, grupę arylo-Ci-7alkilową, grupę arylo-Ci.7alkoksy-Ci-7 alkilową, grupę arylo-Ci-7 alkilo-Ci-7alkoksnlową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-Cmalkilową albo grupę heterocykliloalkoksylową;
    R5 do R9 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowe, grupy Ci-7alkilowe, grupy Ci-7alkoksylowe, grupy Ci-7 alkilotio, grupy Ci-7alkilosulfmylowe albo grupy Ci-7alkilosulfonnlowe, r6 wraz z Rr albo R7 oznacza grupę butadienylową, grupę metylenodioksy, etylenodioksy albo izopropnlidenodioksy; Rw oznacza grupę Ci-7 alkilową, grupę cyklo-C3-8alkilową, grupę hydroksy-Ci-7alkilową, grupę karboksy-Ci-7alkilową, grupę Ci-7 alkoksykarbonylo-Ci-7alkilową, grupę Ci-7 alkanoiloksy-Ci-7alkilową, grupę arylową, grupę arylo-Ci-7-alkilową, grupę arylokarbamoilo-Ci-7alkilową, grupę heterocyklilową, grupę heterocyklilo-Ci-7alkilową m 031 albo grupę (Rc, Rd)N-C(O)-(CH2)i-4; R11 oznacza atom wodoru albo grupę Rw; albo R i R wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną; Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Cmalkilowe, grupy Ct-zalkoksylowe albo grupy Ci-7alkilotio; Rc i Rd niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C1-7alkilowe albo grupy arylowe, albo Rc i Rd wraz ze związanym z nimi atomem azotu oznaczają 5-7-członową grupę heterocykliczną; przy czym określenie grupa heterocyklilową oznacza mono- lub bicykliczne 5-, 6- lub 7-członowe grupy heterocykliczne zawierające atomy tlenu, azotu lub siarki, Y oznacza grupę -OC(O)OR30 albo -NHC(O)ORW; Z oznacza -O-, -S- albo -CH2-; X oznacza -O-, -S- albo -NH-; n oznacza 0 albo 1, a m oznacza 1, 2 albo 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Rt-R9,Ra, Rb, X, Z, m i n mają znaczenie wyżej podane, a A oznacza grupę hydroksylową lub aminową, poddaje się reakcji z fosgenem i następnie z alkoholem o wzorze RwOh, albo z estrem kwasu chloromrówkowego o wzorze R10OC/O/Cl, po czym tak otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w inne pochodne o wzorze 1 i związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL94323036A 1993-06-28 1994-06-27 Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne PL177031B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH192493 1993-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL177031B1 true PL177031B1 (pl) 1999-09-30

Family

ID=4221780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94323036A PL177031B1 (pl) 1993-06-28 1994-06-27 Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
PL94304007A PL175771B1 (pl) 1993-06-28 1994-06-27 Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn oraz kompozycja farmaceutyczna

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94304007A PL175771B1 (pl) 1993-06-28 1994-06-27 Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób wytwarzania nowych sulfonyloaminopirymidyn oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5541186A (pl)
EP (1) EP0633259B1 (pl)
JP (1) JP2545200B2 (pl)
KR (1) KR100338905B1 (pl)
CN (1) CN1050839C (pl)
AT (1) ATE175669T1 (pl)
AU (1) AU678467B2 (pl)
BG (1) BG61691B1 (pl)
BR (2) BR9402558A (pl)
CA (1) CA2125730C (pl)
CO (1) CO4230230A1 (pl)
CZ (1) CZ287184B6 (pl)
DE (1) DE59407626D1 (pl)
DK (1) DK0633259T3 (pl)
EC (1) ECSP941111A (pl)
ES (1) ES2127850T3 (pl)
FI (1) FI112944B (pl)
GR (1) GR3029874T3 (pl)
HR (1) HRP940370B1 (pl)
HU (2) HUT67636A (pl)
IL (1) IL110089A (pl)
IS (1) IS4185A (pl)
LT (1) LT3723B (pl)
LV (1) LV11175B (pl)
MY (1) MY110871A (pl)
NO (1) NO306403B1 (pl)
NZ (1) NZ260842A (pl)
PE (1) PE56794A1 (pl)
PH (1) PH30688A (pl)
PL (2) PL177031B1 (pl)
RO (1) RO114325B1 (pl)
RU (1) RU2142457C1 (pl)
SG (1) SG43888A1 (pl)
SI (1) SI0633259T1 (pl)
SK (1) SK280736B6 (pl)
SV (1) SV1994000028A (pl)
TW (1) TW394761B (pl)
UA (1) UA40578C2 (pl)
UY (1) UY23797A1 (pl)
YU (1) YU40794A (pl)
ZA (1) ZA944434B (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US6743783B1 (en) * 1993-12-01 2004-06-01 Marine Polymer Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising poly-β-1→4-N-acetylglucosamine
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
MX9703518A (es) 1994-11-16 1997-08-30 Synaptic Pharma Corp Dihidropirimidinas y usos de las mismas.
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
TW313568B (pl) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
RU2151767C1 (ru) * 1994-12-20 2000-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Сульфонамиды и фармацевтическая композиция
HUT77534A (hu) * 1994-12-28 1998-05-28 Kowa Co. Ltd. Pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) * 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
KR100453097B1 (ko) * 1995-09-06 2004-12-31 코와 가부시키가이샤 피리미딘유도체
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
JP3087968B2 (ja) * 1995-12-20 2000-09-18 山之内製薬株式会社 アリールエテンスルホンアミド誘導体及びその医薬組成物
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
JP2001523218A (ja) 1996-02-20 2001-11-20 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO1998011913A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-26 Dalhousie University Use of igf-i for the treatment of polycystic kidney disease and related indications
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
CA2315614C (en) * 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US7091201B2 (en) 2000-09-25 2006-08-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
IL155486A (en) * 2000-10-17 2009-09-22 Ihara Chemical Ind Co Process for the production of a modified aniline compound
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
KR100374326B1 (ko) * 2000-11-29 2003-03-03 한국과학기술연구원 6-히드록시-1, 3-디옥신-4-온 고리를 가진인간면역결핍바이러스 프로테아제 억제 화합물 및 그의제조방법
AU2002227984B8 (en) 2000-12-18 2007-01-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
WO2002083650A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
NZ566263A (en) * 2002-05-24 2009-09-25 Millennium Pharm Inc CCR9 inhibitors and methods of use thereof
AU2011218661B2 (en) * 2002-05-24 2012-07-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
KR100874292B1 (ko) * 2002-11-18 2008-12-18 케모센트릭스 아릴 술폰아마이드
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
CA2507334C (en) * 2002-12-02 2013-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist
DE102004027119A1 (de) 2003-06-06 2004-12-30 Schott Ag UV-Strahlung absorbierendes Glas mit geringer Absorption im sichtbaren Bereich, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
CA2557372C (en) * 2004-03-05 2013-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
TWI380816B (zh) * 2004-04-13 2013-01-01 Synta Pharmaceuticals Corp 抑制介白素-１２（ｉｌ-１２）生成之二鹽抑制劑
KR100847203B1 (ko) * 2004-06-28 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미딘 유도체
CA2571361C (en) * 2004-06-28 2011-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as 11beta-hsd1 inhibitors
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
EP1924564B1 (en) * 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
MX2008002731A (es) * 2005-09-01 2008-03-26 Hoffmann La Roche Diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 y p3x2/3.
ES2562056T3 (es) 2005-09-01 2016-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidinas como moduladores P2X3 y P2X2/3
JP2009530284A (ja) * 2006-03-13 2009-08-27 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 拡張期心不全を治療するための方法と組成物
CA2644784A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Jinling Chen Formulations of sitaxsentan sodium
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
AU2008219065B2 (en) * 2007-02-19 2014-01-30 Marine Polymer Technologies, Inc. Hemostatic compositions and therapeutic regimens
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
BR112012025844A2 (pt) 2010-04-15 2017-07-18 Marine Polymer Tech Inc uso de nanofibras snag
CA2832859C (en) 2011-04-15 2020-06-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers
RU2604060C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
UA120571C2 (uk) 2016-03-22 2019-12-26 Мерк Шарп Енд Дохме Корп. Алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів
RU2643356C2 (ru) * 2016-06-22 2018-02-01 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3663598D1 (en) 1985-07-24 1989-06-29 Siemens Ag Nuclear-fuel assembly
TW270116B (pl) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (pl) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
IL110089A (en) 2000-08-31
CZ287184B6 (en) 2000-10-11
IL110089A0 (en) 1994-10-07
SK280736B6 (sk) 2000-07-11
US5541186A (en) 1996-07-30
HRP940370A2 (en) 1996-12-31
HRP940370B1 (en) 1999-12-31
PE56794A1 (es) 1995-02-07
HU211533A9 (en) 1995-12-28
BR9402558A (pt) 1995-03-28
SG43888A1 (en) 1997-11-14
KR100338905B1 (ko) 2002-11-13
ES2127850T3 (es) 1999-05-01
YU40794A (sh) 1997-07-31
ZA944434B (en) 1995-01-03
TW394761B (en) 2000-06-21
PL304007A1 (en) 1995-01-09
AU678467B2 (en) 1997-05-29
CN1050839C (zh) 2000-03-29
HU9401907D0 (en) 1994-09-28
PL175771B1 (pl) 1999-02-26
LV11175A (lv) 1996-04-20
FI943084A7 (fi) 1994-12-29
EP0633259A1 (de) 1995-01-11
BG61691B1 (bg) 1998-03-31
LT3723B (en) 1996-02-26
BG98880A (bg) 1995-05-31
RU2142457C1 (ru) 1999-12-10
ECSP941111A (es) 1994-11-16
ATE175669T1 (de) 1999-01-15
NO306403B1 (no) 1999-11-01
RO114325B1 (ro) 1999-03-30
CA2125730A1 (en) 1994-12-29
NZ260842A (en) 1996-05-28
SI0633259T1 (en) 1999-06-30
CN1106007A (zh) 1995-08-02
GR3029874T3 (en) 1999-07-30
HUT67636A (en) 1995-04-28
EP0633259B1 (de) 1999-01-13
CZ157394A3 (en) 1995-01-18
NO942428D0 (no) 1994-06-27
FI112944B (fi) 2004-02-13
UY23797A1 (es) 1994-12-16
IS4185A (is) 1994-12-29
CA2125730C (en) 2005-10-18
LV11175B (en) 1996-06-20
KR950000676A (ko) 1995-01-03
RU94022258A (ru) 1996-04-20
CO4230230A1 (es) 1995-10-19
DE59407626D1 (de) 1999-02-25
DK0633259T3 (da) 1999-09-06
LTIP1979A (en) 1995-01-31
JPH0717972A (ja) 1995-01-20
FI943084A0 (fi) 1994-06-27
NO942428L (no) 1994-12-29
SV1994000028A (es) 1995-04-19
AU6594894A (en) 1995-01-05
MY110871A (en) 1999-05-31
JP2545200B2 (ja) 1996-10-16
SK77994A3 (en) 1995-03-08
PH30688A (en) 1997-09-16
BR1100089A (pt) 2000-03-14
UA40578C2 (uk) 2001-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL177031B1 (pl) Nowe sulfonyloaminopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
DE69531457T2 (de) Sulfonamide
EP0601386B1 (de) Neue Sulfonamide
AU733417B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
ES2344347T3 (es) Derivados de cianopiridina novedosos utiles en el tratamiento de cancer y otros trastornos.
US6239138B1 (en) Vitronectin receptor antagonist
US20040152738A1 (en) Pyridyl-substituted triazoles as tgf inhibitors
JP6158891B2 (ja) 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
CA2872933A1 (en) Substituted cycloalkenopyrazoles as bub1 inhibitors for the treatment cancer
JP2004517068A (ja) 化合物
JP6158892B2 (ja) 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
WO2021188944A1 (en) Phd inhibitor compounds, compositions, and their use
JP2755565B2 (ja) 新規スルホンアミド類
JP2023518953A (ja) Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、および使用
KR20220156890A (ko) Phd 억제제 화합물, 조성물, 및 용도
US6825188B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
TW202220961A (zh) Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法
TWI917364B (zh) Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法
RU2156241C2 (ru) Новые сульфонамиды
RU2173317C2 (ru) Сульфонамидные производные и фармацевтический препарат
CZ2000979A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru