JPH0717972A - 新規なスルホニルアミノピリミジン - Google Patents

新規なスルホニルアミノピリミジン

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JPH0717972A
JPH0717972A JP6146003A JP14600394A JPH0717972A JP H0717972 A JPH0717972 A JP H0717972A JP 6146003 A JP6146003 A JP 6146003A JP 14600394 A JP14600394 A JP 14600394A JP H0717972 A JPH0717972 A JP H0717972A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ） 【化４】 で表わされる化合物、例えばＲ1 はＨ、Ｒ2 とＲ3 は、
一緒になってエチレンジオキシ、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
9 、Ｒa 及びＲb はＨ、Ｒ5 はＣｌ、Ｒ8 はＯＣＨ3 、
Ｘは−Ｏ−、Ｙは、−ＮＨＣＯ（Ｏ）Ｒ10、Ｒ10は３−
ピリジル、そしてｍは２である式（Ｉ）の化合物、その
製造方法及びそれを含む薬剤。 【効果】 内皮結合を抑制する能力に基づいて、上記化
合物は、血管収縮の発生の増大に関連する疾患、例え
ば、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血・心筋虚
血、腎不全、透析、脳虚血、脳梗塞、偏頭痛、クモ膜下
出血を治療するための薬剤として使用することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なスルホニルアミノピリミ
ジンおよびそれらの薬としての用途に関する。特に、本
発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
【０００３】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は、それぞれ独立し
て、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−
アルキルチオ、低級−アルケニル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ハロ−低
級−アルコキシ、シクロ−低級−アルキル、ヒドロキシ
−低級−アルカノイルアミノ−低級−アルコキシ、アル
カノイルアミノ−低級−アルキル、カルボキシ−低級−
アルコキシ、カルボキシ−低級−アルキル、低級−アル
コキシカルボニル−低級−アルキル、低級−アルコキシ
カルボニル−低級−アルコキシ、アルカノイルオキシ−
低級−アルコキシ、アルカノイルオキシ−低級−アルキ
ル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、モノ
もしくはジ−（低級−アルキル）アミノまたは残基（Ｒ
c ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 Ｏ−もしくは
（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 −を表し；
Ｒ2 とＲ3 は、一緒になって、ブタジエニル、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシまたはイソプロピリデンジ
オキシを表し；Ｒ4 は、水素、低級−アルキル、シクロ
−低級−アルキル、トリフルオロメチル、低級−アルコ
キシ、低級−アルキニルオキシ、低級−アルキルチオ、
低級−アルキルチオ−低級−アルキル、低級−アルキル
チオ−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキ
ル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ジヒドロキシ−低
級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、
ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級
−アルコキシ−低級−アルコキシ、ジ（低級−アルコキ
シ）−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低
級−アルコキシ、低級−アルキルスルフィニル、低級−
アルキルスルフィニル−低級−アルコキシ、低級−アル
キルスルホニル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポ
キシ、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ
−低級−アルキル、低級−アルキルアミノ−低級−アル
キル、ジ−低級−アルキルアミノ−低級−アルキル、ア
ミノ、低級−アルキルアミノ、ジ−低級−アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、アリール、アリールチオ、アリー
ルオキシ、アリール−低級−アルキル、アリール−低級
−アルコキシ−低級−アルキル、アリール−低級−アル
キル−低級−アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リル−低級−アルキルまたはヘテロシクリル−低級−ア
ルコキシを表し；Ｒ5 〜Ｒ9 は、それぞれ独立して、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級−アルキル、
低級−アルコキシ、低級−アルキルチオ、低級−アルキ
ルスルフィニルまたは低級−アルキルスルホニルを表
し；Ｒ6 は、Ｒ5 もしくはＲ7 と一緒になって、ブタジ
エニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはイ
ソプロピリデンジオキシを表し；Ｒa およびＲb は、そ
れぞれ独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコ
キシまたは低級−アルキルチオを表し；Ｒc およびＲd
は、それぞれ独立して、水素、低級−アルキルまたはア
リールを表すか、あるいは、Ｒc およびＲd は、それら
と結合するＮ原子と一緒になって、５〜７員の複素環式
残基を表し；Ｙは、残基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＲ10を表し；Ｒ10は、低級−アルキル、シ
クロ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、
カルボキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシカルボ
ニル−低級−アルキル、低級−アルカノイルオキシ−低
級−アルキル、アリール、アリール−低級−アルキル、
アリールカルバモイル−低級−アルキル、ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクリル−低級−アルキルまたは残基（Ｒ
c ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）1-4 を表し；Ｒ
11は、水素または残基Ｒ10を表すか、あるいはＲ10とＲ
11は、それらと結合するＮ原子と一緒になって、５〜７
員の複素環式残基を表し；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または
−ＣＨ2 −を表し；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ
−を表し；ｎは、０または１を表し；そしてｍは、１、
２または３を表す）で示される新規なスルホニルアミノ
ピリミジンならびに薬学的に利用しうるその塩に関す
る。
【０００４】ここに使用する「低級」とは、Ｃ原子１〜
７個、好ましくは１〜４個をもつ基をいう。アルキル、
アルコキシおよびアルキルチオ基ならびにアルカノイル
基の成分としてのアルキル基は、直鎖でもよいし分岐し
たものでもよい。メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、第二級ブチルおよび第三級ブチルがその
ようなアルキル基の例である。「ハロゲン」とは、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。塩素が好ましい。
シクロアルキル残基は、Ｃ原子３〜８個を含むもの、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルである。アリール残基の例は、フェ
ニルならびに、考えられる置換基として特にハロゲン、
低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルキレン
ジオキシ、カルボキシおよびトリフルオロメチルによっ
て置換されたフェニル残基である。ヘテロシクリル残基
の例は、酸素、窒素または硫黄をヘテロ原子として有す
る単環式もしくは二環式の、５員、６員および７員の複
素環式残基、例えば、２−および３−フリル、２−、４
−および５−ピリミジニル、２−、３−および４−ピリ
ジルならびにピリジルＮ−オキシド、１，２−および
１，４−ジアジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チ
オモルホリノ−４，４−ジオキシド、２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラニル、２−および３−チエニル、
イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、
プリニル、キノリル、イソキノリルならびにキナゾリル
である。これらの残基は、例えば１個または２個の低級
−アルキルもしくは低級−アルコキシまたはハロゲン原
子によって置換されていてもよい。
【０００５】式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、ｎが１
である化合物、その中でも好ましくは、Ｚ＝−Ｏ−であ
る化合物からなる。ｎが１であり、Ｚが−Ｓ−である化
合物も好ましい。Ｘは、−Ｏ−であることが好ましい。
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11又はＯＣ（Ｏ）ＣＯＲ10
であることが好ましい。好ましくは、ｍは２である。好
ましい残基Ｒ1 〜Ｒ3 は、水素、低級−アルキル、シク
ロ−低級−アルキル、低級−アルキルチオ、低級−アル
コキシ、低級−アルケニル、アルカノイルオキシ−低級
−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、低級−
アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、ハロ−低
級−アルコキシ、ジ−（低級−アルキル）アミノまた
は、残基（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 Ｏ
−および（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 −
（式中、Ｒc とＲd は、一緒になって、ピペリジノもし
くはモルホリノ残基を形成する）である。さらに、Ｒ2
とＲ3 が、一緒になって、メチレンジオキシを表す化合
物が好ましい。
【０００６】水素、低級−アルキル、低級−アルキルチ
オ、フェニル−低級−アルコキシ−低級−アルキル、シ
クロ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アル
キル；フェニル、低級−アルコキシフェニル、チエニ
ル、ピリミジニルおよびモルホリノが好ましい残基Ｒ4
である。
【０００７】水素、ハロゲンおよび低級−アルコキシ
が、好ましい残基Ｒ5 〜Ｒ9 である。Ｒ5 がハロゲンで
あり、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ9 が水素であり、Ｒ8 が低級
−アルコキシである化合物が特に好ましい。好ましい残
基Ｒ10は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキ
ル、カルボキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシカ
ルボニル−低級−アルキル、低級−アルカノイルオキシ
−低級−アルキル、フェニル（これらは、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−
アルコキシカルボニル、低級−アルカノイルオキシ、ト
リフルオロメチルまたはメチレンジオキシによって置換
されていてもよい）；フェニル−カルバモイル−低級−
アルキル、シクロヘキシル；複素環式残基、例えばピリ
ジル、ピリジルＮ−オキシド、Ｎ−低級−アルキル−ピ
リジル、チエニル、フリル、Ｎ−低級−アルキル−ピロ
リル、１，４−ジアジニル；ピコリル、ピコリルＮ−オ
キシド、フリルメチル、キノリル、モルホリノ−カルボ
ニル、モルホリノ−カルボニル−低級−アルキルおよび
ピロリジノ−カルボニル−低級−アルキルである。さら
に、Ｒ10はアリール又はシクロ−低級−アルキルも好ま
しい。Ｒ11は、水素であることが好ましい。
【０００８】上記の式（Ｉ）の化合物は、内皮レセプタ
（endothelin receptors）の抑制因子である。したがっ
て、これらの化合物は、内皮の活性に関連する疾患、特
に高血圧、虚血、血管痙攣および狭心症のような循環系
の疾患の治療に使用することができる。
【０００９】したがって、本発明は、前述した疾患の治
療のための式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の用途、
前述した症候に対する薬の製造における活性成分として
のそれらの用途、ならびに式（Ｉ）の化合物またはそれ
らの塩を含有する薬組成物を含む。
【００１０】式（Ｉ）の化合物は、本発明により、式
（II）：
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ｒ1 〜Ｒ9 、Ｒa 、Ｒb 、Ｘ、
Ｚ、ｍおよびｎは上記の意味を有し、Ａは、ヒドロキシ
またはアミノである）で示される化合物を、 ａ）式Ｒ10ＮＣＯで示されるイソシアネートもしくは式
（Ｒ10Ｒ11）ＮＣＯＣｌ（式中、Ｒ10およびＲ11は、前
述した意味を有する）で示されるカルバモイルクロリド
と反応させるか、あるいは ｂ）ホスゲンと反応させ、さらにその後に、式Ｒ10ＯＨ
で示されるアルコールまたは式Ｒ10ＯＣ（Ｏ）Ｃｌで示
されるクロロホルメートと反応させるかし、次いで所望
により、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物に存
在する置換基を改質し、所望により、式（Ｉ）の化合物
を薬学的に利用しうる塩に転換することによって製造す
ることができる。
【００１３】ａ）の工程を経る反応は、アルコールおよ
びアミンから、それぞれカルバメートおよび尿素を製造
するために、それ自体公知の方法によって実施すること
ができる。このように、Ａがヒドロキシである式（II）
の化合物を、適当な無水有機溶媒、例えばトルエンのよ
うな炭化水素中で、好都合には加熱しながら、式Ｒ10Ｎ
ＣＯのイソシアネートと反応させて、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）
ＮＨＲ10である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
イソシアネートは、例えば式Ｒ10ＣＯＮ3 のアジドか
ら、熱分解によってその場で製造することができる。Ｙ
が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ10である式（Ｉ）の化合物は、Ａ
がアミノである式（II）の化合物を使用して、相当する
方法で得ることができる。あるいはまた、Ａがヒドロキ
シである式（II）の化合物を、同様な反応条件のもと、
式Ｒ10Ｒ11ＮＣ（Ｏ）Ｃｌの化合物と反応させて、Ｙが
残基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11である式（Ｉ）の化合物を
得ることができ、Ａがアミノである式（II）の化合物
を、Ｙが残基−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11であるところの
式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００１４】ｂ）の工程を経ると、Ａがヒドロキシであ
る式（II）の化合物を、ホスゲンと反応させ、さらにそ
の後に、式Ｒ10ＯＨのアルコールと反応させて、Ｙが残
基−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10である式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。ホスゲンに代えて、ジホスゲン（Ｃｌ−Ｃ
ＯＯＣＣｌ3 ）またはトリホスゲン（ＣＯ（ＯＣＣｌｌ
3 ）2 ）のようなホスゲン塩を使用することもできる。
Ｙが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ10である式（Ｉ）の化合物は、
Ａがアミノである式（II）の化合物から出発して同様に
得ることができる。ホスゲンは、不活性無水有機溶媒、
例えばトルエンのような炭化水素に溶解した溶液として
使用することが好都合である。ホスゲンとの反応は室温
で実施することができる。中間体として得られる酸塩化
物を、好都合には加熱しながら、アルコールＲ10ＯＨと
ただちに反応させる。
【００１５】このようにして得られた式（Ｉ）の化合物
に存在する置換基を改質することもできる。例えば、エ
ステル基をケン化するか還元するかしてアルコール基に
変えることができる。ピリジル残基のようなＮ−複素環
式残基は、酸化させてＮ−オキシドにすることもできる
し、Ｎアルキル化することもできる。カルボン酸基は、
エステルまたはアミドに転換することができる。最後
に、式（Ｉ）の化合物を、塩、例えばＮａ塩もしくはＫ
塩のようなアルカリ塩またはＣａ塩もしくはＭｇ塩のよ
うなアルカリ土類金属塩に転換することができる。これ
らの処理すべてはそれ自体公知の方法で実施することが
できる。
【００１６】出発原料として使用される化合物は、例え
ば、欧州特許公開第０５２６７０８号公報および第５１
０５２６号公報から公知であるか、そのような化合物が
個々には公知ではなく、その製造方法が以下に記載され
ない限りにおいて、公知の方法または以下に記載する方
法と同様にして製造することができる。
【００１７】内皮レセプタに対する式（Ｉ）の化合物の
抑制活性は、以下に記載する試験手法を使用して実証す
ることができる。
【００１８】 Ｉ：組換えＥＴA レセプタに対する内皮結合の抑制 人間の胎盤のヒトＥＴA レセプタのｃＤＮＡコーディン
グをクローニングし（M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furu
ichi and C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272）、バキ
ュロウイルス(baculovirus) −昆虫細胞系において発現
させた。２３リットルの発酵容器から得たバキュロウイ
ルス感染昆虫細胞を、感染から６０時間を経たのち、遠
心分離に付し（３，０００Ｇ、１５分間、４℃）、トリ
ス緩衝液（５mM、pH７．４、１mM、ＭｇＣｌ2 ）に再び
懸濁させ、再び遠心分離に付した。さらに再懸濁させ、
遠心分離に付したのち、細胞を同じ緩衝液８００mlに懸
濁させ、−１２０℃で凍結乾燥させた。低張性の緩衝液
混合物中の懸濁液が融解したとき、細胞は分解した。凍
結乾燥／融解のサイクルを繰り返したのち、懸濁液を均
質化し、遠心分離に付した（２５，０００Ｇ、１５分
間、４℃）。トリス緩衝液（７５mM、pH７．４、２５m
M、ＭｇＣｌ2 、２５０mMサッカロース）に再び懸濁さ
せたのち、１mlアリコート（タンパク質含量約３．５mg
/ml ）を−８５℃で貯蔵した。
【００１９】結合検定を行うため、凍結乾燥させた膜調
製物を融解し、２０℃および２５，０００Ｇで１０分間
遠心分離に付したのち、検定緩衝液（５０mMのトリス緩
衝液、pH７．４、２５mMのＭｎＣｌ2 、１mMのＥＤＴＡ
および０．５％ウシ血清アルブミンを含有）に再び懸濁
させた。タンパク質７０mgを含有するこの膜懸濁液１０
０mlを、検定緩衝液（２５，０００cpm 、最終濃度２０
pM）および異なる濃度の試験化合物を含有する検定緩衝
液１００mlおよび 125Ｉ−内皮（比活性２，２００Ci/m
M ）５０mlと共にインキュベートした。インキュベーシ
ョンは、２０℃で２時間または４℃で２４時間実施し
た。遊離放射配位子および膜結合放射配位子の分離は、
ガラス繊維フィルタ上でのろ過によって実施した。
【００２０】この試験手法によって測定した式（Ｉ）の
化合物の抑制活性を、ＩＣ50として、すなわち、 125Ｉ
−内皮の特異的な結合の５０％を抑制するのに必要な濃
度〔mM〕として表１に示した。
【００２１】
【表１】
【００２２】II．単離したラット大動脈輪における内皮
誘発性収縮の抑制 成体のウィスターキョートラットの胸大動脈から長さ５
mmの輪を切り取った。内面を軽くこすることにより、内
皮をはがした。９５％Ｏ2 および５％ＣＯ2 ガスを導入
しながら、各輪を、３７℃で、分離した槽中でクレブス
−ヘンゼライト溶液１０mlに浸漬した。輪の等大的伸び
を測定した。輪を予め３g の張力で伸ばした。試験化合
物またはビヒクルとともに１０分間インキュベートした
のち、内皮−１を漸増的用量で加えていった。種々の濃
度の拮抗薬の存在における内皮−１の用量−活性曲線の
右側への移行が観察されたことにより、試験化合物の活
性が確認された。この右側への移行（または「用量比」
ＤＲ）は、拮抗薬の存在および非存在における内皮−１
のＥＣ50値からの指数に相当する。ＥＣ50の値は、最大
収縮の半分に必要とされる内皮濃度を示す。
【００２３】試験化合物の活性の測定値である相当する
ＰＡ2 値は、コンピュータプログラムを使用して、以下
の式にしたがって、各個々の用量−活性曲線についての
「用量比」ＤＲから計算した。
【００２４】 ｐＡ2 ＝log （ＤＲ−１）−log （拮抗薬濃度）
【００２５】試験化合物の非存在における内皮のＥＣ50
は、０．３mMである。式（Ｉ）の化合物を用いて得られ
るｐＡ2 値を表２に掲げる。
【００２６】
【表２】
【００２７】III．病理生理的に関連するラットモデル
において式（Ｉ）の化合物の生体内活性を次のように実
証することができる。動脈血圧および心拍数を継続的に
監視することができるように、遠隔計測システム（PA-C
40インプラント）を、麻酔下にある‘発作を起こしがち
な’自然に高血圧のラットに埋植した。ラットは、術後
２週間は、回復するように休ませておいた。
【００２８】遠隔計測は、ラットの平均動脈血圧が増大
し、約１９０mmHgであることを示した。最終的に、プロ
ーブを用いて相当する試験化合物（アラビアゴム中３０
mg/kg ）を投与し、血圧を連続的に記録した。式（Ｉ）
の化合物が血圧の降下を引き起こし、アラビアゴムのみ
（プラセボ対照）の投与は血圧に有意な影響を及ぼさな
いことが明らかになった。
【００２９】式（Ｉ）の一つの化合物を用いて得られた
結果を表３に示した。
【００３０】
【表３】
【００３１】内皮結合を抑制する能力に基づいて、式
（Ｉ）の化合物は、血管収縮の発生の増大に関連する疾
患を治療するための薬剤として使用することができる。
そのような疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不
全、腎虚血・心筋虚血、腎不全、透析、脳虚血、脳梗
塞、偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群および肺性
高圧である。この化合物は、また、アテローム硬化、バ
ルーン誘発性血管拡大ののちの再狭窄、炎症、胃潰瘍・
十二指腸潰瘍、脚潰瘍（ulcus cruris）、グラム陰性セ
プシス、ショック、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、喘
息、糖尿病合併症およびシクロスポリン投与における合
併症の治療および予防ならびに内皮活性に関連する他の
疾患に使用することができる。
【００３２】式（Ｉ）の化合物は、経口的、経直腸的、
非経口的、例えば経静脈的、経筋肉的、皮下的、鞘内的
または経皮的に投与することもできるし、舌下的に投与
することもできるし、眼科用製剤もしくはエアロゾルと
して投与することもできる。
【００３３】経口投与のためのカプセル、錠剤、懸濁液
もしくは溶液、坐薬、注射溶液、点眼薬、軟膏薬または
噴霧溶液が投与形態の例である。
【００３４】経静脈的、経筋肉的または経口的な投与が
好ましい。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量
は、個々の活性成分の性質、患者の年齢および要求基準
ならびに投与形態に依存する。一般に、体重１kgあたり
１日に約０．１〜１００mgの用量が考えられる。式
（Ｉ）の化合物を含有する製剤は、不活性添加物または
薬力学的に活性の添加物を含むことができる。例えば錠
剤または顆粒は、一連の結合剤、充填剤、担体または希
釈剤を含むことができる。液状製剤は、例えば、水混和
性の無菌溶液の形態で存在することができる。カプセル
は、活性成分に加えて、充填剤または増粘剤を含むこと
ができる。さらに、風味改善添加剤ならびに通常は防腐
剤、安定剤、保湿剤および乳化剤として使用される物質
ならびに浸透圧を変化させるための塩、緩衝液ならびに
他の添加物をも存在させることもできる。
【００３５】前述した担体物質および希釈剤は、有機物
質または無機物質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビ
アゴム、ポリアルキレングリコールなどからなることが
できる。この製剤の製造に使用されるすべての添加剤は
無毒性であることが必要である。
【００３６】
【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに詳述す
る。ここに使用する略号のうち、ＴＨＦはテトラヒドロ
フランを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表
し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ｂ．ｐ．は沸点を表
し、ｍ．ｐ．は融点を表す。
【００３７】実施例１ ａ）Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−６−スルホンアミド１２１．５mgを乾燥トルエ
ン１mlに溶解した溶液に、３−ピリジルイソシアネート
５７mgを加えた。この反応混合物を１００℃で１時間攪
拌した。次に、この溶液をシリカゲルカラムに加え、こ
れをＥｔＯＡｃで溶離させた。ピリジン−３−イルカル
バミン酸 ２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−６−イルスルホニルアミノ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルの白色粉末を得
た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３０．４（Ｍ＋Ｈ）+
【００３８】出発原料の調製 ｂ）M. JuliaおよびI. de Rosnayの手法（Chimie Thera
peutique 5 (1969), 334）にしたがって、塩化スルフリ
ルを使用して３−メトキシフェノールを２−クロロ−５
−メトキシフェノールに転換した。
【００３９】ｃ）２−クロロ−５−メトキシフェノール
１８．２g を乾燥メタノール１５０mlに溶解した。Ｍｅ
ＯＮａ９．３g を加え、続いてジメチルクロロマロネー
ト２５g を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間攪
拌した。溶媒を留去したのち、残渣を分液漏斗の中でト
ルエンとＨ2 Ｏとに分配し、洗浄して中性にした。エタ
ノール中で結晶化させて、ジメチル（２−クロロ−５−
メトキシ）フェノキシ−マロネートの白色結晶を得た。 ｍ．ｐ．６８〜６９℃
【００４０】ｄ）Ｎａ１．４３g をＭｅＯＨ７０mlに溶
解した。次に、ジメチル（２−クロロ−５−メトキシ）
フェノキシ−マロネート５．８g および酢酸ホルムアミ
ジン２．２９g を加えた。この反応混合物を還流下に
１．５時間攪拌した。次に、溶媒を留去し、残渣をＨ2
Ｏ中に取り、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を捨
て、水相を酢酸でpH４に酸性化させて、５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ）フェノキシ−４，６−（１Ｈ，５
Ｈ）−ピリミジンジオンを白色粉末として分離した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８（Ｍ）
【００４１】ｅ）５−（２−クロロ−５−メトキシ）フ
ェノキシ−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオン
３．７５g 、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５．４g
およびＰＯＣｌ3 １２．５mlをジオキサン２０mlに加え
た混合物を還流下に１８時間攪拌した。揮発性成分を留
去したのち、残渣を酢酸エチルとＨ2 Ｏとに分配し、洗
浄して中性にした。溶媒を留去したのち、化合物を、シ
リカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 を溶離剤として使用して精製
した。ＥｔＯＨから結晶化させて、４，６−ジクロロ−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジンを白色結晶として得た。 ｍ．ｐ．８８〜８９℃
【００４２】ｆ）塩化スルフリル２９g をＤＭＦ１５．
７g に滴下することにより、Vilsmeier 試薬を調製し
た。続いて、１，２−エチレンジオキシベンゼン２７．
３g を滴下した。滴下し終えると、反応混合物を１００
℃で１時間攪拌した。次に、この溶液を氷に注加し、生
成したスルホクロリドをＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。ジク
ロロメタンを留去したのち、残渣をＴＨＦ中に取った。
２５％ＮＨ4 ＯＨ溶液１０mlを加え、この混合物を０．
５時間攪拌した。生成した１，４−ベンゾジオキサン−
６−スルホンアミドを酢酸エチルから結晶化させた。青
みを帯びた黄色の結晶を得た。化学量論的量のＫＯＨを
加えることにより、このスルホンアミドをＫ塩に転換し
た。
【００４３】ｇ）４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン９１７mgお
よびｆ）の１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホンア
ミド塩１．２９g をＤＭＳＯ４mlに溶解した。反応は１
００℃で１時間後に終了した。溶媒を留去したのち、残
渣を１ＮのＨＣｌと酢酸エチルとに分配した。反応生成
物を単離したのち、Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−
６−スルホンアミドをプロパノールから結晶化させた。 ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃
【００４４】ｈ）Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−
６−スルホンアミド４８５mgをＮａグリコレート溶液
（エチレングリコール２g 中Ｎａ１１５mg）に加えた。
この混合物を１００℃で１時間反応させた。反応生成物
を単離したのち、それを、シリカゲル上、ジクロロメタ
ン−ジエチルエーテル（容量比１：１）を溶離剤として
用いたクロマトグラフィーに付した。ジイソプロピルエ
ーテルから結晶化させて、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−ピリミジン−４−イル〕−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホンアミドを白
色結晶として得た。 ｍ．ｐ．１８０〜１８１℃
【００４５】実施例２ ａ）４−ピリジルカルボン酸アジド１００mgを無水トル
エン２mlに加えた溶液を１００℃で１時間保持すると、
相当するイソシアネートが生成した。次に、Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド１０
０mgを加え、この混合物をこの温度で２時間反応させ
た。次に、反応溶液をシリカゲルカラムに加え、酢酸エ
チルで溶離させた。得られたピリジン−４−イルカルバ
ミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルエステルをＣＨＣｌ3 から結晶化させた。 ｍ．ｐ．２３０℃（分解）
【００４６】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｆ）の手順にしたがって、１．３−ベン
ゾジオキソールから出発して、（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−スルホンアミド）Ｋを調製した。
【００４７】ｃ）４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン４５８mgお
よび（１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド）Ｋ５７４mgをＮ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ドに転換した。ＭｅＯＨから白色結晶を得た。 ｍ．ｐ．２３０℃
【００４８】ｄ）実施例２のｃ）の化合物４７０．３mg
を、Ｎａグリコレートのエチレングリコール溶液によ
り、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホンアミドに転換した。白色結晶を得た。 ｍ．ｐ．１６４℃
【００４９】ｅ）イソニコチン酸６．１５g およびトリ
エチルアミン５．５５g をアセトン５０mlに溶解した。
−１０℃に冷却しておいたこの溶液にエチルクロロホル
メート６g を滴下した。２時間後、ＮａＮ3 ５g をＨ2
Ｏ２０mlに溶解した溶液を０℃で滴下した。室温で１時
間後、固形物をろ別し、捨てた。溶液を室温で蒸留し、
残渣をジクロロメタンで抽出した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥
させたのち、溶媒を留去し、後に残った液体を、シリカ
ゲル上、ジクロロメタンを溶離剤として用いてろ過し
た。４−ピリジルカルボン酸アジドを、ディープフリー
ザ（−１８℃）の中で結晶化した無色の液体として得
た。 ＩＲ：２１４１、２１９０cm-1（Ｎ3 ）
【００５０】実施例３ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド１００mgおよび３−
ピリジルカルボン酸アジド１００mgから、ピリジン−３
−カルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ）−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃（分解）
【００５１】出発原料の調製 ｂ）実施例２のｃ）の手順にしたがって、ニコチン酸か
ら３−ピリジルカルボン酸アジドを調製した。 ＩＲ：２１３７、２１７９cm-1（Ｎ3 ）
【００５２】実施例４ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド２５０mgおよび２−
ピリジルカルボン酸アジド２２５mgから、ピリジン−２
−カルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．２０６℃（分解）
【００５３】出発原料の調製 ｂ）実施例２のｅ）の手順にしたがって、ピコリン酸か
ら２−ピリジルカルボン酸アジドを調製した。
【００５４】実施例５ ａ）実施例２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシメチ
ル〕−ベンゼン−スルホンアミド１００mgおよび３−ピ
リジルカルボン酸アジド１００mgから、ピリジン−３−
カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７２．６（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００５５】出発原料の調製 ｂ）メトキシアセトニトリル１６g およびエタノール１
１．４５g をジエチルエーテル５０mlに溶解した。この
溶液を０℃で乾燥ＨＣｌで飽和させた。溶液を室温で３
日間放置した。次に、溶媒を留去すると、結晶化が起き
た。 ｍ．ｐ．１２２℃（分解）
【００５６】ｃ）上記ｂ）のイミドエステル塩酸塩１
５．３g をメタノール２５mlに溶解した。６．５N のＮ
Ｈ3 のメタノール溶液１５．４mlを一度に注加すると、
生成した沈殿物が急速に溶解した。この溶液を室温で２
４時間放置した。次に、溶媒を留去すると、結晶化が徐
々に起きた。
【００５７】ｄ）実施例１のｄ）と同様にして、メトキ
シメチルアミジン塩酸塩５．１g およびジメチル（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−マロネート１
１．２g から、２−メトキシメチル−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−
ピリミジンジオンを白色粉末として得た。 ＭＳ：３１２（Ｍ）
【００５８】ｅ）実施例１のｅ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−メトキシメチル−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを得た。 ｍ．ｐ．１０５℃（ＥｔＯＨから）
【００５９】ｆ）実施例１のｇ）と同様にして、ｅ）の
ジクロリドおよび（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホ
ンアミド）Ｋから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロ
ロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：５２６（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００６０】ｇ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
５のｆ）の化合物０．３g から、４−tert−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシメチ
ル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド
を得た。 ＭＳ：５５１（Ｍ）
【００６１】実施例６ 実施例２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシメチル−ピリ
ミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド１００mg
および２−ピリジルカルボン酸アジド１００mgから、ピ
リジン−２−カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃（ＥｔＯＨから）
【００６２】実施例７ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド２００mgおよび２−ピリジルカルボン酸アジド１６５
mgから、ピリジン−２−カルバミン酸２−〔６−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２
−メトキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃
【００６３】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、４，６−ジクロロ−
２−メトキシメチル−５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン７００mgおよび（１，３−
ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）Ｋ７６６mg
から、Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−２−メトキシメチル−ピリミジン
−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１１４〜１１６℃（ＥｔＯＨから）
【００６４】ｃ）実施例１のｈ）と同様にして、この化
合物を、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メ
トキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−スルホンアミドに転換した。
【００６５】実施例８ 実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオ
キソール−５−スルホンアミド１２５mgおよび１−メチ
ル−ピロール−２−カルボン酸アジド９０mgから、１−
メチル−ピロール−２−カルバミン酸２−〔６−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６１８．３（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００６６】実施例２のｅ）の方法を使用して、１−メ
チル−ピロール−２−カルボン酸から、１−メチル−ピ
ロール−２−カルボン酸アジドを無色の液体として得
た。 ＩＲ：２１３２cm-1（Ｎ3 ）
【００６７】実施例９ 実施例２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼン−スルホンアミド９５mgおよび１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−カルボン酸アジド９０mgから、１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６７１．４（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００６８】実施例２のｅ）の手順にしたがって、１，
３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸アジドを、相
当するカルボン酸から得た。 ＩＲ：２１４４cm-1（Ｎ3 ）
【００６９】実施例１０ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−２−（２−メトキシエチル）−ピリミジン
−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホンアミド１００mgおよび２−ピリジルカルボン酸アジ
ド８０mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（２−メトキシエチル）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１５６℃（ＥｔＯＨから）
【００７０】出発原料の調製 ｂ）実施例５のｂ）と同様にして、メトキシプロピオニ
トリル、ＨＣｌおよびエタノールから、メトキシエチル
−イミドエチルエステル塩酸塩を得た。 ＭＳ：１１６（Ｍ−ＣＨ3 ）
【００７１】ｃ）実施例５のｃ）と同様にして、メトキ
シエチル−アミジン塩酸塩を得た。
【００７２】ｄ）実施例１のｄ）と同様にして、実施例
１０のｃ）のアミジン塩酸塩４．１６g およびジメチル
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）マロネート
８．６６g から、（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−２−メトキシエチル−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−
ピリミジンジオンを得た。 ＭＳ：３２６（Ｍ）
【００７３】ｅ）実施例１のｅ）の手順にしたがって、
ピリミジンジオンを、４，６−ジクロロ−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メトキシエチ
ル−ピリミジンに転換した。 ｍ．ｐ．６６．５〜６７．５℃（ＥｔＯＨから）
【００７４】ｆ）実施例１０のｅ）のジクロリド７２７
mgおよび（１，３−ベンゾジキソール−５−スルホンア
ミド）Ｋ７１８mgから、Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−メト
キシ−エチル）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１５４〜１５５℃（ＭｅＯＨから）
【００７５】ｇ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１０のｆ）の化合物を、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−
４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホ
ンアミドに転換した。 ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃（ジエチルエーテルから）
【００７６】実施例１１ 実施例２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベン
ゼンスルホンアミド１００mgおよびチオフェン−３−カ
ルボン酸アジド１２２mgから、チオフェン−３−イルカ
ルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニル
スルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステルを得た。 ＭＳ：６３３．２（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００７７】実施例２のｅ）の手順にしたがって、チオ
フェン−３−カルボン酸から、チオフェン−３−カルボ
ン酸アジドを、ディープフリーザの中（−１８℃）で結
晶化した無色の液体として得た。 ＩＲ：２１３９、２２７３cm-1（Ｎ3 ）
【００７８】実施例１２ 実施例２と同様にして、Ｎ−〔（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−スルホンアミド１００mgおよびチオフェン
−３−カルボン酸アジド１２２mgから、チオフェン−３
−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６２１．２（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００７９】実施例１３ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−
イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンア
ミド１００mgおよび２−ピリジルカルボン酸アジド８２
mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。白色結晶であった。 ｍ．ｐ．１７３〜１７４℃（ＥｔＯＨから）
【００８０】ｂ）Ｎａメチレート２３０mgのメタノール
１５ml溶液、ジメチル（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−マロネート１．４５g およびチオ尿素３８
１mgを還流下に５時間保持した。次に、溶媒を留去し、
残渣をＨ2 Ｏ１０mlに溶解した。ジメチルスルフェート
６３０mgをこの溶液に加え、それを室温で２時間攪拌し
た。次に、酢酸３００mgを加えると、生成した５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−４，６−ジヒ
ドロキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジンが分離
した。 ＭＳ：３１４（Ｍ）
【００８１】ｃ）実施例１のｅ）と同様にして、この
４，６−ジヒドロキシピリミジンを４，６−ジクロロ化
合物に転換した。 ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃
【００８２】ｄ）実施例１のｇ）と同様にして、ジクロ
ロ化合物５００mgおよび（１，３−ベンゾジオキソール
−５−スルホンアミド）Ｋ５４７mgから、Ｎ−〔６−ク
ロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル〕−
１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを得
た。 ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃（ＥｔＯＨから）
【００８３】ｅ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１３のｄ）の化合物３５０mgおよびＮａグリコレートの
エチレングリコール溶液から、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−
４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホ
ンアミドを得た。 ＭＳ：５４２（Ｍ）
【００８４】実施例１４ 実施例２と同様にして、Ｎ−〔（２−クロロ−５−メト
キシフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル〕−１，
３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド９０mgお
よびチオフェン−３−カルボン酸アジド８９mgから、チ
オフェン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
メトキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステルを得た。 ＭＳ：６６５．１（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００８５】実施例１５ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオ
キソール−５−スルホンアミド１５０mgおよびチオフェ
ン−２−カルボン酸アジド１３９mgから、チオフェン−
２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６２１．３（Ｍ＋Ｈ+ ） ｍ．ｐ．１７５℃（分解）
【００８６】ｂ）実施例２のｅ）の手順にしたがって、
チオフェン−２−カルボン酸から、チオフェン−２−カ
ルボン酸アジドを調製した。
【００８７】実施例１６ 実施例２と同様にして、Ｎ−〔（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−２−（メトキシエチル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド１２５mgおよびチオフェン−３−カルボン酸アジド１
０３mgから、チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７９．３（Ｍ＋Ｈ+ ）
【００８８】実施例１７ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド２００mgおよび２−ピリジル−カルボン酸アジド１９
５mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．２１７〜２１８℃（ＥｔＯＨから）
【００８９】出発原料の調製 ｂ）実施例５のｂ）と同様にして、４−メトキシ−フェ
ニルシアニド、メタノールおよびＨＣｌから、４−メト
キシフェニル−メチルイミドエステル塩酸塩を得た。 ＭＳ：１６５（Ｍ）
【００９０】ｃ）この化合物をＮＨ3 によって４−メト
キシ−フェニルアミジン塩酸塩に転換した。 ＭＳ：１５０（Ｍ）
【００９１】ｄ）実施例１のｄ）と同様にして、ジメチ
ル（２−メトキシ−フェノキシ）−マロネート７．６３
g および（４−メトキシ−フェニル）−アミジン塩酸塩
５．６g から、２−（４−メトキシフェニル）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−４，６（１Ｈ，５Ｈ）
−ピリミジンジオンを得た。 ＭＳ：３４０（Ｍ）
【００９２】ｅ）実施例１のｃ）と同様にして、４，６
−ジクロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを得た。 ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃（ＥｔＯＨから）
【００９３】ｆ）実施例１のｇ）と同様にして、実施例
１７のｅ）の化合物７５５mgおよび（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−スルホンアミド）Ｋ７６５mgから、Ｎ
−〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ドを得た。 ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃（ＥｔＯＨから）
【００９４】ｇ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１７のｆ）の化合物５４２mgおよびＮａグリコレートか
ら、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メトキシ−
フェニル）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミドを得た。 ＭＳ：５６７（Ｍ）
【００９５】実施例１８ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２−フェニル−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−スルホンアミド２００mgおよび２
−ピリジルカルボン酸アジド１６５mgから、ピリジン−
２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジ
オキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１８７℃（ＥｔＯＨから）
【００９６】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、４，６−ジクロロ−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−フェニル−ピ
リミジン１．４g および（１，３−ベンゾジオキソール
−５−スルホンアミド）Ｋ１．９g から、Ｎ−〔６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−フェニ
ル−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃
【００９７】ｃ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１８のｂ）の化合物１．５g およびＮａグリコレートか
ら、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミ
ジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−
スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１５９．５〜１６０℃
【００９８】実施例１９ ａ）実施例２と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（３，５−ジメトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−スルホンアミド１２５mgおよび２−ピリジ
ルカルボン酸アジド７５mgから、ピリジン−２−イルカ
ルバミン酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルスルホニルアミノ）−５−（３，５−ジメト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ＭＳ：６１２．３（Ｍ＋Ｈ+ ） ｍ．ｐ．２１２℃（分解）
【００９９】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、４，６−ジクロロ−
５−（３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
１．２g および（１，３−ベンゾジオキソール−５−ス
ルホンアミド）Ｋ１．４５g から、Ｎ−〔６−クロロ−
５−（３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１６７〜１６８℃
【０１００】ｃ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
１９のｂ）の化合物０．３１g から、Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３，５−ジメトキシ−
フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１８２℃（酢酸エチルから）
【０１０１】実施例２０ ａ）実施例１のａ）と同様にして、３−フルオロフェニ
ルイソシアネート０．０４４mlおよびｐ−tert−ブチル
−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）
−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニ
ル〕ベンゼンスルホンアミド１００mgから、３−フルオ
ロフェニルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチ
ルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４４（Ｍ）
【０１０２】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、実施例１のｅ）の
４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−
フェノキシ）ピリミジン４g および（４−tert−ブチル
−ベンゼンスルホンアミド）Ｋ７．１g から、ｐ−tert
−ブチル−Ｎ−〔（６−クロロ−５−（２−クロロ−５
−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼン
スルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃
【０１０３】ｃ）実施例１のｈ）と同様にして、実施例
２０のｂ）の塩化物２．５５g およびナトリウム０．８
５g をエチレングリコール３０mlに加えたものから、ｐ
−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４
−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１４０℃
【０１０４】実施例２１ 実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロフェニルイ
シソアネート０．０４４mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベ
ンゼンスルホンアミド１００mgから、２−フルオロフェ
ニルカルバミン酸 ２−〔（６−（４−tert−ブチル−
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４４（Ｍ）
【０１０５】実施例２２ 実施例１のａ）と同様にして、フェニルイシソアネート
０．０４２mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、フェニルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６２７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１０６】実施例２３ 実施例１のａ）と同様にして、４−クロロフェニルイシ
ソアネート６０mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンス
ルホンアミド１００mgから、４−クロロ−フェニルカル
バミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルス
ルファノイルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを得た。 ＭＳ：６６１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１０７】実施例２４ 実施例１のａ）と同様にして、３−メトキシフェニルイ
シソアネート５０mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼン
スルホンアミド１００mgから、３−メトキシ−フェニル
カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを得た。 ＭＳ：６５７．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１０８】実施例２５ 実施例１のａ）と同様にして、４−トリフルオロメチル
フェニルイシソアネート０．０５６mlおよびｐ−tert−
ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノ
キシ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミ
ジニル〕ベンゼンスルホンアミド１００mgから、４−ト
リフルオロメチル−フェニルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６９５．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１０９】実施例２６ 実施例１のａ）と同様にして、２−カルボメトキシフェ
ニルイシソアネート６９mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベ
ンゼンスルホンアミド１００mgから、２−〔２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−安息香酸メ
チルエステルを得た。 ＭＳ：６８５．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１１０】実施例２７ 実施例１のａ）と同様にして、３−メチルフェニルイシ
ソアネート０．０５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベン
ゼンスルホンアミド１００mgから、３−トリルカルバミ
ン酸 ２−（６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６４０（Ｍ）
【０１１１】実施例２８ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジド５８mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ピリジン−２−イルカルバミン
酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６２８．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１１２】実施例２９ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピラジンカルボン酸
アジド５９mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ピラジン−２−イルカルバミン
酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：４０８（Ｍ−Ｃ5 Ｈ4 Ｎ3 Ｏ3 ＳＣｌ）
【０１１３】実施例３０ 実施例２のａ）と同様にして、３−ピリジルカルボン酸
アジド５８mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ピリジン−３−イルカルバミン
酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６２８．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１１４】実施例３１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジド５８mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ピリジン−４−イルカルバミン
酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。
【０１１５】実施例３２ 実施例１のａ）と同様にして、２−メトキシフェニルイ
ソシアネート０．０５２mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベ
ンゼンスルホンアミド１００mgから、２−メトキシ−フ
ェノキシカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６５６（Ｍ）
【０１１６】実施例３３ 実施例２のａ）と同様にして、２−アセトキシフェニル
カルボン酸アジドおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンス
ルホンアミド１００mgから、酢酸 ２−〔２−〔（６−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−クロロ−５−メトキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−フェニルエステル
を得た。 ＭＳ：６４２（Ｍ−Ｃ2 Ｈ2 Ｏ）
【０１１７】実施例３４ 実施例３３の化合物９０mgをエタノール５mlに溶解し、
６N のＨＣｌ（１ml）で処理し、還流下に６時間加熱し
た。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルと水とに分配
した。有機相を乾燥させ、溶媒を回転エバポレータ上で
除去し、残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エ
チル（６：１）を溶離剤として使用したクロマトグラフ
ィーに付した。このようにして、２−ヒドロキシ−フェ
ニルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチルフェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ＭＳ：４２８（Ｍ−Ｃ7 Ｈ5 ＮＯ4 ＳＣｌ）
【０１１８】実施例３５ 実施例１のａ）と同様にして、ベンジルイソシアネート
０．０４８mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド１００mgから、ベンジルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６４１（Ｍ＋Ｈ）
【０１１９】実施例３６ 実施例１のａ）と同様にして、イソプロピルイソシアネ
ート０．０３８mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンス
ルホンアミド１００mgから、イソプロピルカルバミン酸
２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：５９２（Ｍ）
【０１２０】実施例３７ 実施例１のａ）と同様にして、エチルイソシアネート
０．０２５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド７５mgから、エチルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５７９（Ｍ）
【０１２１】実施例３８ 実施例２８の化合物１００mgをＣＨ2 Ｃｌ2 １５mlに溶
解し、３−クロロ過安息香酸６０mgで処理し、続いて還
流下に１２時間加熱した。続いて、この混合物を水に注
加し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を乾燥させ、続
いて回転エバポレータ上で除去した。残渣を、シリカゲ
ル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離剤と
して使用したクロマトグラフィーに付した。このように
して、１−オキシ−ピリジン−２−イルカルバミン酸
２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニル−スルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６４４．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】実施例３９ 実施例３８と同様にして、実施例３１で調製した化合物
６０mgおよび３−クロロ過安息香酸３３mgから、１−オ
キシ−ピリジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４４．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２３】実施例４０ 実施例１のａ）の化合物をヨウ化メチルによってアルキ
ル化することにより、３−〔２−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エトキシ−カル
ボニルアミノ〕−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物を
得た。
【０１２４】実施例４１ ナトリウムメチレートを塩基として用いて実施例４０の
化合物を脱プロトン化することにより、Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−
（１−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイルオキ
シ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イル〕−１，３−
ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドを得た。
【０１２５】実施例４２ 実施例１のａ）と同様にして、フェニルイソシアネート
０．０５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシフェノキ
シ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド（欧
州特許公開第５２６７０８号公報）１００mgから、フェ
ニルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：５９３．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１２６】実施例４３ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジド６２mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシ−フェノ
キシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド１
００mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９４．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２７】実施例４４ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジド６２mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシ−フェノ
キシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド１
００mgから、ピリジン−４−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９４．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１２８】実施例４５ 実施例２のａ）と同様にして、キナルジン酸アジド８４
mgおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−５−（ｍ−メトキシフェノキシ）−４−
ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド１００mgから、
キノリン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４４．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１２９】実施例４６ 実施例１のａ）と同様にして、（Ｒ）−１−フェニルエ
チルイソシアネート０．０６２mlおよびｐ−tert−ブチ
ル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ
−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼン
スルホンアミド１００mgから、（Ｒ）−１−フェニルエ
チルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】実施例４７ 実施例１のａ）と同様にして、シクロヘキシルイソシア
ネート０．０５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシフェ
ノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド
１００mgから、シクロヘキシルカルバミン酸 ２−〔６
−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９９．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３１】実施例４８ 実施例１のａ）と同様にして、エチルイソシアナトアセ
テート０．２４mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキシフェ
ノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンアミド
５００mgから、〔２−〔６−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エトキシカル
ボニルアミノ〕−酢酸 エチルエステルを得た。 ＭＳ：６０３．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】実施例４９ 〔２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕
−酢酸 エチルエステル４１０mgをエタノール２０mlに
加えたものを、１N のＮａＯＨ１．３６mlで処理し、こ
の反応溶液を６０℃で２時間加熱した。続いて、この混
合物を１N のＨＣｌ（１．３６ml）で処理し、回転エバ
ポレータ上で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離剤として用いたク
ロマトグラフィーに付した。このようにして、２−〔６
−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ−酢酸３００
mgを得た。 ＭＳ：５７３．３（Ｍ−Ｈ）
【０１３３】実施例５０ 〔２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニル
アミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕
−酢酸 エチルエステル１００mgをエタノール３mlに溶
解し、ＴＨＦ３mlおよびＣａＣｌ2 ３６mgで処理し、次
いでＮａＢＨ4 ２５mgを室温で加えた。この混合物を室
温で２時間攪拌し、回転エバポレータ上で濃縮し、残渣
を希釈クエン酸と酢酸エチルとに分配した。有機相を乾
燥させ、溶媒を除去し、残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離剤として用いたク
ロマトグラフィーに付した。このようにして、２−ヒド
ロキシ−エチルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステル７８mgを得た。 ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】実施例５１ 実施例１のａ）と同様にして、モルホリン−４−カルボ
ニルクロリド０．１５mlおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ｍ−メト
キシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド２００mgから、それにジメチルアミノピリジン
１５４mgを加えて１２時間反応させて、モルホリン−４
−カルボン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：５８７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３５】実施例５２ ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルア
ミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エトキシカルボニルアミノ−酢
酸１００mgをＣＨ2 Ｃｌ2 １５mlに加えたものを、モル
ホリン０．０１５ml、ジメチルアミノピリジン２２mgお
よびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩３３mgで処理し、この溶液
を室温で一夜攪拌した。続いて、これを回転エバポレー
タ上で濃縮し、残渣を酢酸エチルとＨ2 Ｏとに分配し
た。有機相を乾燥させたのち、溶媒を回転エバポレータ
上で除去し、残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ（４０：１）を溶離剤として用いたクロマトグラ
フィーに付した。このようにして、２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エチルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステル８０mgを得た。 ＭＳ：６４４．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１３６】実施例５３ 実施例５２と同様にして、２−〔６−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エト
キシ−カルボニルアミノ−酢酸１００mgおよびピロリジ
ン０．０１４mlから、２−オキソ−２−ピロリジン−１
−イル−エチルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ＭＳ：６２８．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】実施例５４ 実施例５２と同様にして、２−〔６−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（３−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エト
キシ−カルボニルアミノ−酢酸１００mgおよびアニリン
０．０１６mlから、フェニルカルバモイルメチルカルバ
ミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスル
ホニルアミノ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６５０．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１３８】実施例５５ 実施例１のａ）と同様にして、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｍ−メトキ
シフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホン
アミド１００mgおよびエチル ２−イソシアナト−４−
メチル−バレレート７８mgから、２−〔２−〔６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−４−メチル−
ペンタン酸 エチルエステルを得た。 ＭＳ：６５９（Ｍ＋Ｈ）
【０１３９】実施例５６ ピリジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチルフェニル−スルホニルアミノ）−５−（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イルオキシ〕エチルエステルをヨウ化メチルでアルキ
ル化することにより、４−〔２−〔６−（４−tert−ブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−１−メチル−
ピリジニウムヨウ化物を得た。
【０１４０】実施例５７ 実施例２のａ）と同様にして、３−フリルイソシアネー
トおよびＮ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミ
ジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキサール−５−
スルホンアミドから、フラン−３−イルカルバミン酸
２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルス
ルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−
フェノキシ−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルを得た。
【０１４１】実施例５８ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−２−イソプロピル−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミド（欧州特許公開第５２６７０８号公
報）から、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６
−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−
２−イソプロピル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ｍ．ｐ．１１９〜１２０℃
【０１４２】実施例５９ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例５８の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステルを得た。
【０１４３】実施例６０ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）
−２−プロピル−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホン
アミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報）から、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert
−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−プロピル−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃
【０１４４】実施例６１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６０の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−プロピル−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステルを得た。
【０１４５】実施例６２ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔２−tert−ブチ
ル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｏ−メト
キシフェノキシ）−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホ
ンアミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報を参照）
から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔２−tert
−ブチル−６−（４−tert−ブチルフェニルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。
【０１４６】実施例６３ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６２の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔２−tert−ブチル−６−
（４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。
【０１４７】実施例６４ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔２−シクロプロ
ピル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報
を参照）から、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。
【０１４８】実施例６５ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６４の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−２−シクロプロピル−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。
【０１４９】実施例６６ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミド（欧州特許公開第５２
６７０８号公報を参照）から、ピリジン−２−イルカル
バミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１７５〜１８０℃
【０１５０】実施例６７ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６６の出発化合物から、ピリミジン
−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−チオフェン−２−イル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１８８〜１９２℃
【０１５１】実施例６８ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよびｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチル−４−ピリミジニル〕ベンゼンスルホンア
ミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報を参照）か
ら、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１６９〜１７０℃
【０１５２】実施例６９ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例６８の出発化合物から、ピリジン−
４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１５５〜１５８℃
【０１５３】実施例７０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミド（欧州特許公開第５２６７０８号公報
を参照）から、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−
ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ｍ．ｐ．２０３〜２０４℃
【０１５４】ナトリウム塩の調製 ｂ）上記の化合物４１４mgをジオキサンに溶解した。続
いてこの溶液を、化学量論的量のナトリウムメチレート
をメタノール２mlに加えたもので処理すると、相当する
ナトリウム塩が分離した。続いてこの塩を吸引下にろ別
し、注意深く６０℃で乾燥させた。 計算値：Ｃ５７．１４、Ｈ４．６５、Ｎ１４．１３、Ｓ
４．６２ 実測値：Ｃ５６．８５、Ｈ４．８５、Ｎ１３．９４、Ｓ
４．６０
【０１５５】塩酸塩の調製 ｃ）実施例７０のａ）で調製した化合物４１４mgを無水
ジオキサンに溶解し、過剰量の塩化水素を無水ジオキサ
ンに加えたもので処理した。非晶質の沈殿物が形成し、
これを吸引下にろ別し、水流減圧下に３０℃で、恒量に
なるまで乾燥した。
【０１５６】実施例７１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび実施例７０のａ）の出発化合物から、ピリ
ジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１３８〜１４１℃
【０１５７】実施例７２ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−
４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−
２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（２−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフ
ェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７９．３（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７３５（ＫＢｒ、カルバメート）
【０１５８】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｄ）と同様にして、ジメチル（２−メト
キシ−フェノキシ）−マロネート（欧州特許公開第５２
６７０８号公報）およびモルホリノ−ホルムアミジンか
ら、５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（モルホ
リン−４−イル）−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジン
ジオンを得た。この化合物から、ＰＯＣｌ3 を用いて、
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジンを得て、さ
らにこの化合物から、（４−tert−ブチルベンゼン−ス
ルホンアミド）Ｋを用いて、〔４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミド〕を得て、最後にＮａエチレ
ングリコレートを用いて、４−tert−ブチル−Ｎ−〔６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−（モルホリン−４−イル）〕−ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。
【０１５９】実施例７３ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イル〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−４−
イルカルバミン酸 ２−〔６−（２−tert−ブチル−フ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７９．５（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７３９（ＫＢｒ、カルバメート）
【０１６０】実施例７４ 実施例２のａ）と同様にして、３−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イル）〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−３
−イルカルバミン酸 ２−〔６−（２−tert−ブチル−
フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７９．７（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７３５（ＫＢｒ、カルバメート）
【０１６１】実施例７５ 実施例２のａ）と同様にして、２−フランカルボン酸ア
ジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−（モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドから、フラン−２−イル
カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６６８．２（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７１８（ＫＢｒ、カルバメート）
【０１６２】実施例７６ 実施例２のａ）と同様にして、３−メチルイソキサゾー
ル−５−イル−カルボン酸アジドおよび４−tert−ブチ
ル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（モルホリン−４
−イル−ピリミジニル−４−イル）〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、３−メチル−イソキサゾール−５−イル
−カルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１０３〜１０７℃
【０１６３】使用したカルボン酸アジドは、３−メチル
−イソキサゾール−５−イル−カルボン酸（Tetrahedro
n Letters, 327, 1967）およびＮａＮ3 から出発して、
実施例２のｅ）と同様にして得た。
【０１６４】実施例７７ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−シクロプロピル−Ｎ−〔６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−ベン
ゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イル−カルバ
ミン酸 ２−〔６−（４−シクロプロピル−フェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステルを得た。 ＭＳ：６５６（Ｍ＋Ｈ） ＩＲ：１７３２（カルバメート）
【０１６５】出発原料の調製 ｂ）４−シクロプロピルアニリン（Bull. Soc. Chim. B
elg. 1975, 84, 1197）をジアゾ化し、ＳＯ2 ／Ｃｕ2
Ｃｌ2 によって相当する４−シクロプロピルベンゼンス
ルホニルクロリドに転換した（室温で３時間）。続い
て、水酸化アンモニウムでアミノリシスに付して、相当
する４−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを得た
（ｍ．ｐ．１５８〜１６８℃）。最終的に、これをＫＯ
ＨのＥｔＯＨ溶液によってカリウム塩に転換した。
【０１６６】（４−シクロプロピルベンゼンスルホンア
ミド）Ｋおよび４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン（欧州特許公
開第５２６７０８号公報）から、４−シクロプロピル−
Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得て、これを最終的に
ナトリウムエチレングリコレートと反応させた。
【０１６７】実施例７８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ニルアジドおよび４−メチルスルファニル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イルカル
バミン酸 ２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
６−（４−メチルスルファニル−フェニルスルホニルア
ミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１７５〜１７８℃
【０１６８】出発原料の調製 ｂ）実施例１のｇ）と同様にして、（ｐ−メチルチオベ
ンゼンスルホンアミド）Ｋおよび４，６−ジクロロ−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミ
ジンから、４−メチルスルファニル−Ｎ−〔６−クロロ
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジ
ン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンス
ルホンアミドを得て、この化合物から、ナトリウムエチ
レングリコレートにより、４−メチルスルホニル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１９４〜１９５℃
【０１６９】実施例７９ 実施例２のａ）と同様にして、４−メチルスルファニル
−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ドおよび３−メチル−イソキサゾール−５−イル−カル
ボン酸アジドから、３−メチル−イソキサゾール−５−
イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−６−（４−メチルスルファニル−フェニルスル
ホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−イルオ
キシ−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１８７〜１８９℃
【０１７０】実施例８０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−ビニル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２
−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−ビ
ニル−フェニルスルホニルアミノ）−２，２′−ビピリ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１６６〜１７３℃
【０１７１】ｂ）出発化合物は、（ｐ−ビニル−ベンゼ
ンスルホンアミド）Ｋおよび４，６−ジクロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジ
ンを、４−ビニル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メト
キシ−フェノキシ−２−ピリミジン−２−イル）−ピリ
ミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドに転換
し、この化合物をナトリウムエチレングリコレートと反
応させることによって調製した。 ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃
【０１７２】実施例８１ ａ）実施例２のａ）と同様にして、４−tert−ブチル−
Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシベンジル）−２−（モルホリン−４
−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドおよび３−メチル−イソキサゾール−５−イル−
カルボン酸アジドから、３−メチル−イソキサゾール−
５−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル
−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−ベンジル）−２−モルホリン−４−イル−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：７１５．５（Ｍ）
【０１７３】出発原料は次のようにして合成した。 ｂ）４−クロロ−ｍ−クレゾールをジメチルスルフェー
トでメチル化して、１−クロロ−４−メトキシ−２−メ
チルベンゼンを得た。これをＮ−ブロモスクシンイミド
で２−ブロモメチル−１−クロロ−４−メトキシベンゼ
ンに転換した。続いて、ジエチルマロネートによってア
ルキル化して、ジエチル（２−クロロ−５−メトキシ−
ベンジル）−マロネートを得た。これを、実施例１の
ｄ）と同様にして、モルホリン−ホルムアミジンと縮合
させて、５−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）
−２−（モルホリン−４−イル）−４，６（１Ｈ，５
Ｈ）−ピリミジンジオンを得た。続いて、実施例１の
ｅ）と同様にしてＰＯＣｌ3 で塩素化して、４，６−ジ
クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）
−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジンを得て、
これを、実施例１のｇ）と同様にして、さらに（４−te
rt−ブチルベンゼンスルホンアミド）Ｋと反応させて、
４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−ベンジル）−２−（モルホリン−４
−イル）−ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドを得た。続いて、実施例１のｈ）と同様にしてナト
リウムエチレングリコレートと反応させて、最終的に４
−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−クロロ−５−メトキシベンジル）−２
−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル〕−
ベンゼンスルホンアミドを得た。 ｍ．ｐ．１５９〜１６２℃
【０１７４】実施例８２ ４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（２−メトキシフェニル−スルファニル）
−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド
０．１g および２−ピリジルカルボン酸アジド０．１g
をトルエン２０mlに加えたものを１１０℃で３時間攪拌
し、濃縮した。残渣を水とクロロホルムとに分配し、有
機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上、ク
ロロホルムで精製し、クロロホルムエーテルから再結晶
させた。ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ）−エチルエステル０．０９g を得
た。 ｍ．ｐ．１９３℃ ＭＳ：６０９
【０１７５】出発原料は次のようにして調製した。 ａ）酢酸ホルムアミジン０．８６g およびジメチル（２
−メトキシ−フェニルスルファニル）−マロネート（J.
Org. Chem. 55, 33-38[1990] ）２g を、ＭｅＯＨ４０
mlとナトリウム０．５４g からのナトリウムメチレート
溶液に加えた。この反応混合物を８０℃で４時間攪拌
し、濃縮した。残渣をトルエンと水とに分配し、水相を
pH３に調節した。沈殿物を吸引下にろ別し、エーテルで
洗浄し、乾燥させた。６−ヒドロキシ−５−（２−メト
キシ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−ピ
リミジン−４−オン０．４g を得た。 ｍ．ｐ．２９１℃
【０１７６】ｂ）６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ
−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−ピリミ
ジン−４−オン０．３５g をジオキサン１０mlに加えた
ものを、Heunig塩基０．７mlおよびＰＯＣｌ3 ０．６５
mlで処理した。橙色の反応混合物を８０℃で２０時間攪
拌し、その後、過剰の試薬およびジオキサンを留去し
た。残渣をジクロロメタン中に取り、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 および水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、
残渣を、シリカゲル上、ジクロロメタンで精製した。
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェニルスル
ファニル）−ピリミジン０．２７g を得た。 ｍ．ｐ．１０３℃
【０１７７】ｃ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキ
シ−フェニルスルファニル）−ピリミジン０．２４g お
よび（ｐ−tert−ブチルスルホンアミド）カリウム０．
４１５g を乾燥ジメチルスルホキシド５mlに加えたもの
をアルゴン下に１２０℃で１時間加熱した。その後、反
応混合物を水５０mlで処理し、pH１に調節した。沈殿物
を吸引下にろ別し、水洗し、酢酸エチルと水とに分配し
た。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を、シリ
カゲル上、ジクロロメタンおよびクロロホルムで精製し
た。４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−
メトキシ−フェニルスルファニル）−ピリミジン−４−
イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．２６g を得た。 ｍ．ｐ．１８６℃
【０１７８】ｄ）４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ
−５−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピリ
ミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．１g
を、ナトリウム０．０１５g とエチレングリコール０．
３２６g からのナトリウムグリコレート溶液に加えた。
この反応混合物をアルゴン下に６０℃で２時間攪拌し、
１N 塩酸と酢酸エチルとに分配した。有機相を水洗し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣
を、シリカゲル上、クロロホルムでクロマトグラフィー
に付した。４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェニルスル
ファニル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドを発泡体として得た。 ＭＳ：４８９（Ｍ）
【０１７９】実施例８３ 実施例８２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−〔６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェニルスルファニル）−２，２′−ビピリミジン−
４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−
３−イルカルバミン酸 ２−〔６−tert−ブチル−フェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェニ
ルスルファニル）−２，２′−ビピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１１５℃
【０１８０】出発原料は次のようにして調製した。 ａ）実施例８２のａ）と同様にして、ジメチル（２−メ
トキシ−フェニル−スルファニル）−マロネートおよび
２−アミジンピリミジンから、６−ヒドロキシ−５−
（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２，２′−ビピリミジン−４−オンを油状物と
して得て、これを、実施例８２のｂ）と同様にしてＰＯ
Ｃｌ3 と反応させた。こうして４，６−ジクロロ−５−
（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−２，２′−
ジピリミジンを得て、これを、実施例８２のｃ）と同様
にして、（ｐ−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミ
ド）カリウムと反応させた。こうして、４−tert−ブチ
ル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェニル
スルファニル）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドを得て、これを、実施例８２
のｄ）と同様にして、ナトリウムグリコレートで、４−
tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−
２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドに転換した。
【０１８１】実施例８４ ａ）実施例８２と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピ
リジルカルボン酸アジドから、ピリジン−４−イルカル
バミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェニルスル
ファニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１５７℃
【０１８２】ｂ）上記に使用したスルホンアミドは、実
施例８２のａ）〜ｄ）の合成手順にしたがって合成した
ものである。ただし、ａ）での酢酸ホルムアミジンに代
えて塩酸アセトアミジンを用いた。
【０１８３】実施例８５ ａ）実施例２のａ）と同様にして、ｐ−tert−ブチル−
Ｎ−〔５−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−ピリミジニ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピリジルカル
ボン酸アジドから、ピリジル−２−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェノキシ）
−６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。
【０１８４】出発原料の調製 ｂ）４，６−ジクロロ−５−（３−メトキシフェノキ
シ）−ピリミジンを、１００℃のＮ−ブロモスクシンイ
ミドの酢酸／酢酸無水物溶液で臭素化することにより、
４，６−ジクロロ−５−（２−ブロモ−５−メトキシフ
ェノキシ）ピリミジンを得て、この化合物から、ｐ−te
rt−ベンゼンスルホンアミドＫを用いて、Ｎ−〔５−
（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−６−クロロ
ピリミジン−４−イル〕−４−tert−ブチル−ベンゼン
スルホンアミドを得て、さらにこの化合物から、Ｎａエ
チレングリコレートを用いて、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕−ベ
ンゼンスルホンアミドを得た。
【０１８５】実施例８６ ａ）実施例２のａ）と同様にして、ｐ−tert−ブチル−
Ｎ−〔５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピリミジニル〕−ベ
ンゼンスルホンアミドから、ピリジン−４−イルカルバ
ミン酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスル
ホニルアミノ）−５−（３，４−ジメトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。
【０１８６】出発原料の調製 ｂ）２−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−プロパ
ン−１，３−ジオン酸を酢酸ホルムアミジンと縮合させ
ることにより、５−（３，４−ジメトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４，６−ジオールを得て、この化合
物から、ＰＯＣｌ3 を用いて、４，６−ジクロロ−５−
（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを得
て、さらにこの化合物から、ｐ−tert−ブチルベンゼン
スルホンアミドＫを用いて、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−クロロ−５−（３，４−ジメトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ドを得て、さらにこの化合物から、Ｎａエチレングリコ
レートを用いて、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（３，
４−ジメトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスルホンア
ミドを得た。
【０１８７】実施例８７ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（３，
４−ジメトキシフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスルホンアミ
ドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−
（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５
−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８８】実施例８８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンス
ルホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−６−（３，４−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミ
ノ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６３２．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１８９】ｂ）この出発原料は、実施例１のｅ）の化
合物から出発して、実施例１のｇ）およびｈ）の方法と
同様にして、（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンア
ミド）Ｋを成分として使用することによって得た。 ＭＳ：４１２（Ｍ−ＳＯ2 Ｃｌ）
【０１９０】実施例８９ ａ）実施例１のａ）と同様にして、フェニルイソシアネ
ートおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−４−イルアミノスルホニル〕−フェノキシ〕−
エチルエステルから、酢酸 ２−〔４−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（２−フェニルカルバモイ
ルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスルファ
モイル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６３９．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１９１】出発原料の調製 ｂ）２−フェノキシ−酢酸エチル９g を塩化メチレン７
５mlに溶解し、続いて、この溶液を、氷冷したクロロス
ルホン酸１１mlに滴下した。この混合物を室温で１時間
反応させ、氷水とＣＨ2 Ｃｌ2 とに分配し、有機相を乾
燥させ、溶媒を最終的に回転エバポレータ上で除去し
た。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。こ
のようにして、２−（４−クロロスルホニルフェノキ
シ）−酢酸エチル４．３g を得た。
【０１９２】ｃ）６−〔２−（tert−ジメチルシリルオ
キシ）エトキシ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
ピリミジン−４−イルアミン（欧州特許公開第５２６７
０８号公報に記載）０．７８３g をテトラヒドロフラン
３０mlに加えた溶液を、ＮａＨ（６０％）０．４３６g
で処理し、室温で１時間攪拌した。その後、２−（４−
クロロスルホニルフェノキシ）−酢酸エチル０．７g を
加えた。この反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、氷
に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させた。
溶媒を除去し、シリカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチ
ル（１０：１）でクロマトグラフィーに付したのち、な
おもシリル基で保護された生成物４６０mgを白色発泡体
として得た。これを、０℃のアセトニトリル２０mlに加
えて、４０％ＨＦ３mlでゆっくりと処理した。この反応
混合物を１０℃で３０分間、さらに室温で９０分間攪拌
し、次いで氷／２N のＫＨＣＯ3 溶液に注加し、ＣＨ2
Ｃｌ2 で抽出し、有機相を乾燥させた。溶媒を除去した
のち、残渣を、シリカゲル上、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
（３０：１）を溶離剤として用いたクロマトグラフィー
に付した。このようにして、目的生成物３１９mgを得
た。 ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）
【０１９３】実施例９０ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジ
ン−４−イルアミノスルホニル〕フェノキシ〕−エチル
エステルから、酢酸 ２−〔４−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−６−（２−ピリジン−２−イルカルバモ
イルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスルフ
ァモイル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４０．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１９４】実施例９１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジ
ン−４−イルアミノスルホニル〕フェノキシ〕エチルエ
ステルから、酢酸 ２−〔４−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−（２−ピリジン−４−イルカルバモイ
ルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスルファ
モイル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４０．５（Ｍ＋Ｈ）
【０１９５】実施例９２ 実施例２のａ）と同様にして、３−ピリジルカルボン酸
アジドおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジ
ン−４−イルアミノスルホニル〕フェノキシ〕−エチル
エステルから、酢酸 ２−〔４−〔５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−６−（２−ピリジン−４−イルカルバ
モイルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスル
ファモイル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６４０．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１９６】実施例９３ 実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロフェニルイ
ソシアネートおよび酢酸 ２−〔４−〔６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピ
リミジン−４−イルアミノスルホニル〕フェノキシ〕−
エチルエステルから、酢酸 ２−〔４−〔６−〔２−
（２−フルオロ−フェニルカルバモイルオキシ）−エト
キシ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルスルファモイル〕−フェノキシ〕−エチル
エステルを得た。 ＭＳ：６５７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１９７】実施例９４ 実施例８９の化合物の塩基性ケン化により、フェニルカ
ルバミン酸 ２−〔６−〔４−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−フェニルスルホニルアミノ〕−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９７．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１９８】実施例９５ 実施例９０で調製した化合物の塩基性ケン化により、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９８．６（Ｍ＋Ｈ）
【０１９９】実施例９６ 実施例９１で調製した化合物の塩基性ケン化により、ピ
リジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル−スルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９６．６（Ｍ−Ｈ）
【０２００】実施例９７ 実施例９２で調製した化合物の塩基性ケン化により、ピ
リジン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル−スルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２０１】実施例９８ 実施例９３で調製した化合物の塩基性ケン化により、２
−フルオロ−フェニルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルスルホニルア
ミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６１５．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２０２】実施例９９ 実施例１のａ）と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ−３−（２−
モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベン
ゼンスルホンアミドおよび２−フルオロイソシアネート
から、２−フルオロ−フェニルカルバミン酸 ２−〔６
−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−
２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミノ〕
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７２８．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２０３】出発原料の調製のためには、２−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−１−（モルホリン−４−イル）
−エタンをクロロスルホン酸と反応させて、４−メトキ
シ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エ
トキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドを得て、これを
実施例８９のｃ）のアミンと、同様に反応させた。 ＭＳ：５９１（Ｍ＋Ｈ）
【０２０４】実施例１００ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび酢酸 Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イル〕−４−メトキシ−３−（２−モルホリン
−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホ
ンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−〔４−メトキシ−３−〔２−モルホリン−４−イ
ル−２−オキソ−エトキシ〕−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７０９．２（Ｍ−Ｈ）
【０２０５】実施例１０１ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イル〕−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−
イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミ
ドから、ピリジン−４−イルカルバミン酸 ２−〔６−
〔４−メトキシ−３−〔２−モルホリン−４−イル−２
−オキソ−エトキシ〕−フェニルスルホニルアミノ〕−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１１．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２０６】実施例１０２ 実施例２のａ）と同様にして、ピラジンカルボン酸アジ
ドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル
−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドか
ら、ピラジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−〔４−
メトキシ−３−〔２−モルホリン−４−イル−２−オキ
ソ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミノ〕−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１２．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２０７】実施例１０３ ａ）実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロ−イソ
シアネートおよび酢酸２−〔４−〔５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミノスルホニル〕
−フェノキシ〕−エチルエステルから、酢酸 ２−〔４
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−〔２−（２−フルオロ−フェニルカルバモイルオキ
シ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イルスルファモイ
ル〕−フェノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６９１．６（Ｍ＋Ｈ）
【０２０８】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物（ＭＳ：５５４．３（Ｍ＋
Ｈ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、６−〔２−
（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキ
シ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルアミンおよび実施例８９のｂ）
のスルホニルクロリドから調製した。
【０２０９】ｃ）実施例１のｅ）の４，６−ジクロロ−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン９．９g をエタノール４００mlに加えた−７８℃
の溶液に、ＮＨ3 約５００mlを導入した。その後、この
反応混合物を−７８℃で１５時間、さらに室温で５０時
間攪拌し、最終的に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ルと水とに分配し、有機相を処理した。このようにし
て、６−クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミン８．５３g を
黄色の結晶として得た。 ＭＳ：２８５（Ｍ）
【０２１０】ｄ）ナトリウム０．８２g をエチレングリ
コール１００mlに加えた５０℃の溶液に、先に得た化合
物８．５３g を加えた。この溶液を１００℃で２０時間
加熱し、その後、半−飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液とＣＨ2 Ｃｌ
2 とに分配し、処理した。２−〔６−アミノ−５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−１−エタノ−ル８．３g を白色
固体として得て、これを、さらに精製することなしにシ
リル化した。このために、上記の物質８．３gを塩化メ
チレン３００mlに溶解し、ジメチルアミノピリジン８．
１５g で処理し、最終的に室温で、tert−ブチルジメチ
ルクロロシラン１０．０５g で処理した。この反応溶液
を室温で５時間攪拌した。次に、この溶液をろ過し、溶
液を蒸発させ、蒸発残渣を半−飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液と酢
酸エチルとに分配し、有機相を処理した。続いて、塩化
メチレン／ヘキサンから結晶化させて、６−〔２−（te
rt−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イルアミンを得た。 ＭＳ：４１０（Ｍ−ＣＨ3 ）
【０２１１】実施例１０４ 実施例１０３のａ）で調製した化合物の塩基性ケン化に
より、２−フルオロ−フェニルカルバミン酸 ２−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルスルホ
ニルアミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステルを得た。
【０２１２】実施例１０５ 実施例２のａ）と同様にして、酢酸 ２−〔４−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミ
ノスルホニル〕−フェノキシ〕−エチルエステルおよび
２−ピリジルカルボン酸アジドから、酢酸 ２−〔４−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ−エト
キシ）−ピリミジン−４−イルスルファモイル〕−フェ
ノキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６７４．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２１３】実施例１０６ 実施例１０５で調製した化合物の塩基性ケン化により、
ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔４−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミノ〕
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６３２．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２１４】実施例１０７ ａ）実施例１のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メト
キシ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−
エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドおよび２−フルオ
ロ−イソシアネートから、２−フルオロ−フェニルカル
バミン酸 ２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリ
ン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスル
ホニルアミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステルを得た。 ＭＳ：７６２．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２１５】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した出発化合物（ＭＳ：５２５（Ｍ−Ｓ
Ｏ2 Ｃｌ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、実施
例９９のスルホニルクロリドおよび６−〔２−（tert−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルアミンから調製した。
【０２１６】実施例１０８ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ
−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エト
キシ）−ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピリジルカ
ルボン酸アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニル
アミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：７４５．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２１７】実施例１０９ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ
−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エト
キシ）−ベンゼンスルホンアミドおよび４−ピリジルカ
ルボン酸アジドから、ピリジン−４−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニル
アミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：７４５．６（Ｍ＋Ｈ）
【０２１８】実施例１１０ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ
−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エト
キシ）−ベンゼンスルホンアミドおよびピラジンカルボ
ン酸アジドから、ピラジン−２−イルカルバミン酸 ２
−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−
６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル
−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：７４６．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２１９】実施例１１１ ａ）実施例１のａ）と同様にして、フェニルイソシアネ
ートおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イル〕−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イ
ル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
から、フェニルカルバミン酸 ２−〔６−〔４−メトキ
シ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エ
トキシ）−フェニルスルホニルアミノ〕−５−（３−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１０．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２２０】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物は、実施例８９のｃ）と同様
にして、実施例９９のスルホニルクロリドおよび６−
〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−
エトキシ〕−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−４−イルアミンから得た。
【０２２１】ｃ）ｂ）に使用したアミンは、実施例１０
３のｃ）およびｄ）にしたがって、４，６−ジクロロ−
５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン（欧州
特許公開第５２６７０８号公報に記載）から得た。
【０２２２】実施例１１２ ａ）実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロ−イソ
シアネートおよび５−〔Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エト
キシ）−ピリミジン−４−イル〕アミノスルホニル〕−
２−メトキシ−フェノキシ酢酸 エチルエステルから、
〔５−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−６−〔２−（２−フルオロフェニルカルバモイル
オキシ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イルスルファ
モイル〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−酢酸 エチル
エステルを得た。 ＭＳ：６２１（Ｍ−ＳＯ2 Ｃｌ）
【０２２３】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した出発原料（ＭＳ：４８４（Ｍ−ＳＯ
2 Ｃｌ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、６−
〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−
エトキシ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−４−イルアミンおよび（２−メト
キシ−５−クロロスルホニル）フェノキシ酢酸 エチル
エステル（調製法は欧州特許公開第５２６７０８号公報
に記載）から得た。
【０２２４】実施例１１３ 実施例１１２のａ）で調製した化合物の塩基性ケン化に
より、５−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−〔２−（２−フルオロ−フェニル−カルバ
モイルオキシ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イルス
ルファモイル〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−酢酸を
得た。 ＭＳ：６９３．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２２５】実施例１１４ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−４−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンア
ミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
〔４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エト
キシ〕−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１５．３（Ｍ＋Ｈ）
【０２２６】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物（ＭＳ：４９５（Ｍ−ＳＯ2
Ｃｌ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、６−〔２
−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エト
キシ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルアミンおよび４−（２−モ
ルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼ
ンスルホニルクロリドから得た。
【０２２７】ｃ）上記に使用したスルホニルクロリド
は、実施例８９のｂ）と同様にして、４−（フェノキシ
アセチル）−モルホリンおよびクロロスルホン酸から得
た。
【０２２８】実施例１１５ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−（２−モ
ルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゼ
ンスルホンアミドおよびピラジンカルボン酸アジドか
ら、ピラジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔４−
（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ〕
−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１６．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２２９】実施例１１６ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−（２−モルホリン−４−イル−２−
オキソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドから、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−６−〔４−（２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エトキシ〕−フェニルスルホニル
アミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６８１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０２３０】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料は、実施例８９のｃ）と同様にし
て、実施例１１４の化合物をスルホニルクロリドとして
使用して調製した。
【０２３１】実施例１１７ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イル〕−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキ
ソ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジ
ン−４−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−６−〔４−（２−モルホリン−４−イ
ル−２−オキソ−エトキシ）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：６８１．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２３２】実施例１１８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−（３−モルホリン−４−イル−３−
オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドから、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−６−〔４−（３−モルホリン−４
−イル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニル
アミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６７９．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２３３】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：５５８（Ｍ））は、実施例
８９のｃ）と同様にして、４−（３−モルホリン−４−
イル−３−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルク
ロリドをスルホニルクロリドとして使用して得た。
【０２３４】ｃ）前述のスルホクロリド（ＭＳ：３１７
（Ｍ＋Ｈ））は、実施例８９のｂ）にしたがって、４−
（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−モルホリンお
よびクロロスルホン酸から出発して得た。
【０２３５】実施例１１９ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−４−（３−モルホリン−４
−イル−３−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンア
ミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
〔４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロ
ピル）−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７１３．６（Ｍ＋Ｈ）
【０２３６】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：５５７（Ｍ−Ｃｌ））は、
実施例８９のｃ）と同様にして、６−〔２−（tert−ブ
チル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルアミンおよび実施例１１８のスルホニルク
ロリドから出発して得た。
【０２３７】実施例１２０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−メトキシ−３−（３−モルホリン−
４−イル−３−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホン
アミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−〔４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イ
ル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７０９．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２３８】出発原料の調製 ｂ）前述の化合物（ＭＳ：５２４（Ｍ−ＳＯ2 ））は、
実施例８９のｃ）と同様にして、４−メトキシ−３−
（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）
−ベンゼンスルホニルクロリドを出発原料として使用し
て得た。
【０２３９】ｃ）上記のスルホクロリドは、実施例８９
のｂ）と同様にして、３−（２−メトキシ−フェニル）
−１−モルホリン−４−イルプロパノンおよびクロロス
ルホン酸から調製した。
【０２４０】実施例１２１ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ−３−（３−
モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−ベン
ゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミ
ン酸 ２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−〔４−メトキシ−３−（３−モルホリン−
４−イル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニ
ルアミノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルを得た。 ＭＳ：７４３．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２４１】ｂ）前述の化合物（ＭＳ：６２３．６（Ｍ
＋Ｈ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、６−〔２
−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エト
キシ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルアミンおよび実施例１２０
のｂ）スルホニルクロリドから得た。
【０２４２】実施例１２２ 実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ
−３−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロ
ピル）−ベンゼンスルホンアミドおよびピラジンカルボ
ン酸アジドから、ピリミジン−２−イルカルバミン酸
２−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−６−〔４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イ
ル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を得た。 ＭＳ：７４４．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２４３】実施例１２３ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−メトキシ−３−（３−オキソ−３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホン
アミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔５−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−〔４−メト
キシ−３−（３−ピペリジン−１−イル−３−オキソ−
プロピル）−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７０７．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２４４】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料は、実施例８９のｃ）と同様にし
て、４−メトキシ−３−（３−オキソ−ピペリジン−１
−イル−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロリドを反
応成分として使用して得た。
【０２４５】ｃ）前述のスルホニルクロリド（ＭＳ：３
４５（Ｍ））は、実施例８９のｂ）にしたがって、３−
（２−メトキシ−フェニル）−１−ピペリジン−１−イ
ル−プロパノンおよびクロロスルホン酸から合成した。
【０２４６】実施例１２４ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−〔２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−
ビピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ−３−（３−
ピペリジン−１−イル−３−オキソ−プロピル）−ベン
ゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミ
ン酸 ２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−
〔４−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イル−３
−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニルアミノ〕−
２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルを得た。 ＭＳ：７８５．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２４７】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物（ＭＳ：６６５．５（Ｍ＋
Ｈ））は、実施例８９のｃ）と同様にして、実施例１２
３のｂ）のスルホニルクロリドおよび６−〔２−（tert
−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリ
ミジン−４−イルアミンから得た。
【０２４８】ｃ）上記の出発原料（ＭＳ：４５４（Ｍ−
ＣＨ3 ））は、実施例１０３のｃ）およびｄ）にしたが
って、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２，２′−ビピリミジンから得た。
【０２４９】実施例１２５ ａ）実施例１のａ）と同様にして、２−フルオロ−イソ
シアネートおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−メトキシ−３−（２−オキソ−２−
ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゼンスルホン
アミドから、２−フルオロ−フェニルカルバミン酸 ２
−〔６−〔４−メトキシ−３−（２−オキソ−２−ピペ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニルスルホニルア
ミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７２６．６（Ｍ＋Ｈ）
【０２５０】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：５２４（Ｍ−ＳＯ2 ））
は、実施例８９のｃ）と同様にして、４−メトキシ−３
−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−ベンゼンスルホニルクロリドを反応成分として使
用して得た。
【０２５１】ｃ）前述のスルホニルクロリドは、実施例
８９のｂ）にしたがって、２−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−１−ピペリジン−１−イル−エタノンから合成
した。
【０２５２】実施例１２６ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよびＮ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−４−メトキシ−２−（３−モルホリン−
４−イル−３−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホン
アミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−〔４−メトキシ−２−（３−モルホリン−４−イ
ル−３−オキソ−プロピル）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：７０９．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２５３】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：５２４（Ｍ−ＳＯ2 ））
は、実施例８９のｃ）と同様にして、４−メトキシ−２
−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピ
ル）−ベンゼンスルホンアミドを反応成分として使用し
て得た。
【０２５４】ｃ）前述のスルホニルクロリドは、実施例
８９のｂ）と同様にして、３−（３−メトキシ−フェニ
ル）−１−モルホリン−４−イル−プロパノンおよびク
ロロスルホン酸から合成した。
【０２５５】実施例１２７ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび４−（２−ブロモ−エトキシ）−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−４−ピリミジニル〕−ベンゼンスル
ホンアミドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２
−〔６−〔４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニルス
ルホニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６６０．３（Ｍ＋Ｈ）
【０２５６】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：４７５（Ｍ−ＳＯ2 ））
は、実施例８９のｃ）にしたがって、４−（２−ブロモ
−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドを反応成分
として使用して得た。
【０２５７】実施例１２８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボ
ン酸アジドおよび酢酸３−〔４−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イルスルファモイル〕−フェノキシ〕
−プロピルエステルから、酢酸 ３−〔４−〔５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ピリジン−２−
イルカルバモイルオキシ−エトキシ）−ピリミジン−４
−イルスルファモイル〕−フェノキシ〕−プロピルエス
テルを得た。 ＭＳ：６５４．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２５８】出発原料の調製 ｂ）上記に使用した化合物（ＭＳ：５３４．３（Ｍ＋
Ｈ））は、実施例８９のｃ）にしたがって、酢酸 ３−
（４−クロロスルホニルフェノキシ）−プロピルエステ
ルをスルホニルクロリドとして使用して得た。
【０２５９】ｃ）前述のスルホクロリドは、実施例８９
のｂ）と同様にして、３−フェノキシ−１−プロパノー
ルアセテートおよびクロロスルホン酸から得た。
【０２６０】実施例１２９ 実施例１２８のａ）で調製した化合物のアルカリ性ケン
化により、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６
−〔４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルス
ルホニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得
た。 ＭＳ：６１２．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２６１】実施例１３０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−４−メトキシ−３−
（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−
ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピリジルカルボン酸
アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−〔４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イ
ル−２−オキソ−エチル）−フェニルスルホニルアミ
ノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ＭＳ：６９５．６（Ｍ＋Ｈ）
【０２６２】出発原料の調製 ｂ）上記の化合物（ＭＳ：５１０（Ｍ−ＳＯ2 ））は、
実施例８９のｃ）と同様にして、４−メトキシ−３−
（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−
ベンゼンスルホニルクロリドから得た。
【０２６３】ｃ）スルホニルクロリドは、実施例８９の
ｂ）と同様にして、２−（２−メトキシ−フェニル）−
１−（モルホリン−４−イル）−エタノンおよびクロロ
スルホン酸から得た。
【０２６４】実施例１３１ ａ）実施例１のａ）と同様にして、４−tert−ブチル−
Ｎ−〔６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドおよびフェニルイソシア
ネートから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−（３−フ
ェニル−ウレイド）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：５２６（Ｍ−ＳＯ2 Ｃｌ）
【０２６５】出発原料の調製 ｂ）上記の出発原料（ＭＳ：４０７（Ｍ−ＳＯ2 Ｃ
ｌ））は、実施例１のｈ）と同様にして調製した。ただ
しエチレングリコールに代えてエタノールアミンを用
い、実施例２０のｂ）の化合物を使用した。
【０２６６】実施例１３２ 実施例１のａ）と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕
−ベンゼンスルホンアミドおよび２−フルオロ−イソシ
アネートから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−〔３−
（２−フルオロ−フェニル）−ウレイド〕−エトキシ〕
−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを
得た。 ＭＳ：５４４（Ｍ−ＳＯ2 Ｃｌ）
【０２６７】実施例１３３ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−アミ
ノ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−（３−
ピリジン−２−イル−ウレイド）−エトキシ〕−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：６２７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２６８】実施例１３４ 実施例２のａ）と同様にして、４−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−アミ
ノ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−（３−
ピリジン−４−イル−ウレイド）−エトキシ〕−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：６２７．５（Ｍ＋Ｈ）
【０２６９】実施例１３５ 実施例２のａ）と同様にして、３−ピリジルカルボン酸
アジドおよび４−tert−ブチル−Ｎ−〔６−（２−アミ
ノ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミドから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−（３−
ピリジン−３−イル−ウレイド）−エトキシ〕−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳ：４０７（Ｍ−ＳＯ2 −Ｃ6 Ｎ4 Ｎ2 Ｏ）
【０２７０】実施例１３６ 実施例３８と同様にして、実施例１３５で調製した化合
物を酸化させることにより、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−〔２−（３−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ウ
レイド〕−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミドを得た。
【０２７１】実施例１３７ ａ）実施例２のａ）と同様にして、４−tert−ブチル−
Ｎ−〔６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび２−ピリジルカル
ボン酸アジドから、４−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−６−〔２−
（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−エトキシ〕−
ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得
た。 ＭＳ：６０７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２７２】出発原料の調製 ｂ）上記の化合物（ＭＳ：４８７．５（Ｍ＋Ｈ））は、
実施例１のｈ）と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスルホン
アミド（調製法は欧州特許公開第５１０５２６号公報に
記載）から出発して得た。ただし、エチレングリコール
に代えてエタノールアミンを用いた。
【０２７３】実施例１３８ Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３，
５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミ
ド１１０mgを乾燥ＴＨＦ３mlに溶解し、次いで、ＣＯＣ
ｌ2 をトルエンに加えた２M 溶液３mlを加えた。この混
合物を室温で２日間反応させた。次に、溶媒および過剰
の試薬を留去した。残渣を無水ジオキサン２mlに溶解
し、２−ヒドロキシメチル−ピリジン２５０mgを加え
た。この溶液を７０℃で２時間保持した。次に、揮発性
成分を留去した。後に残る残渣を、シリカゲル上、酢酸
エチルを溶離剤として用いたクロマトグラフィーに付し
た。炭酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イルスルホニルアミノ）−５−（３，５−ジメトキ
シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルピリジン−３−イルメチルエステル７０mg
を得た。 ＭＳ：６２７．３（Ｍ＋Ｈ+ ）
【０２７４】実施例１３９ 実施例１３８と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド２５０mgから、炭酸
２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−スル
ホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルピリジン−２−イルメチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃（ＥｔＯＨから）
【０２７５】実施例１４０ 実施例１３８と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド２５０mgから、炭酸
２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
スルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステルピリジン−２−イルメチルエステルを得た。 ＭＳ：６２９．２（Ｍ−Ｈ- ）
【０２７６】実施例１４１ 実施例１３８と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル）−ベンゼン−スルホンアミド１７５mgおよび２−ヒ
ドロキシメチル−ピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４
−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピリジン−２−
イルメチルエステルを得た。 ＩＲ：１７５１cm-1（エステルＣ＝Ｏ）
【０２７７】実施例１４２ 実施例１３８と同様にして、Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−スルホンアミド１２５mgおよび３−
（ヒドロキシメチルフラン）から、炭酸 ２−〔６−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
フラン−３−イルメチルエステルを得た。 ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ+ ）
【０２７８】実施例１４３ ホスゲンをトルエンに２０％加えた溶液０．３mlを、４
−tert−ブチル−Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキ
シ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−２−メチル−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミド（欧州特許公開第０５２６，７０８号公報）
０．１g をジクロロメタン１mlに加えた溶液に加えた。
この反応混合物を２０℃で３０分間攪拌し、濃縮した。
トルエン５mlに入れた残渣を３−ヒドロキシメチルピリ
ジン０．１８３mlで処理し、濃縮した。残渣をクロロホ
ルムと水とに分配し、有機相を乾燥し、濃縮した。ジク
ロロメタン−酢酸エチル８：２でシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、エタノールから結晶化させて、炭酸
２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルア
ミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルピリジン−３−イルメチルエステル４３mg
を得た。 ｍ．ｐ．１１８〜１１９℃ ＭＳ：Ｍ＝６５７
【０２７９】実施例１４４ 実施例１４３と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび２−
ヒドロキシメチルピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピ
リジン−２−イルメチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１２２℃ ＭＳ：Ｍ＝６５７
【０２８０】実施例１４５ 実施例１４３と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリミ
ジン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび４−
ヒドロキシメチルピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４
−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−メチ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピ
リミジン−４−イルメチルエステルの発泡体を得た。 ＭＳ：Ｍ＝６５７
【０２８１】実施例１４６ 実施例１３８と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェニルスルファニル）−２，２′−ビピリミジ
ン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヒ
ドロキシメチルピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェニルスルファニル）−２，２′−ビピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピリジン
−３−イルメチルエステルを得た。
【０２８２】実施例１４７ 実施例１３８と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−ピリミジ
ン−４−イル〕−ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヒ
ドロキシメチルピリジンから、炭酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルピリジン
−３−イルメチルエステルを得た。
【０２８３】実施例１４８ ａ）実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔２−（２−ベ
ンジルオキシ−エチル）−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−スルホンアミドおよび２−ピリジルカルボ
ン酸アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２
−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニルアミノ）−２−（２−ベンジルオキシ−エチル〕
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１４３℃
【０２８４】ｂ）上記に使用した出発原料は、実施例１
のｄ）およびｅ）ならびに実施例２のｂ）ｃ）および
ｄ）の方法にしたがって得た。ただし、実施例１のｄ）
での酢酸ホルムアミジンに代えて２−ベンジルオキシエ
チルアミジン塩酸塩を用いた。
【０２８５】実施例１４９ ａ）実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル〕−３−イソ
プロピル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドおよ
び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリジン−２−
イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−６−（３−イソプロピル−４−メ
トキシ−フェニルスルホニルアミノ）−ピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１９１〜１９３℃
【０２８６】ｂ）上記に使用した出発原料（ｍ．ｐ．１
６７〜１６８℃）は、実施例１のｅ）の化合物から出発
して、実施例１のｇ）による（４−メトキシ−３−イソ
プロピルフェニルスルホンアミド）Ｋとの反応、続いて
実施例１のｈ）によるグリコリシスによって得た。
【０２８７】実施例１５０ ａ）実施例２のａ）と同様にして、Ｎ−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−２−（３−メトキシ−プロピル）−
ピリミジン−４−イル〕−１，３−ベンゾジオキソール
−５−スルホンアミドおよび２−ピリジルカルボン酸ア
ジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルを得た。 ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃
【０２８８】ｂ）上記の出発原料（ｍ．ｐ．１３７℃）
は、実施例１０のｂ）〜ｇ）と同様にして得た。ただ
し、実施例１０のｂ）でのメトキシプロピオニトリルに
代えてメトキシブチロニトリルを使用した。
【０２８９】実施例１５１ 実施例２のａ）と同様にして、２−ピリジンカルボン酸
アジドおよび４−ジメチルアミノ−Ｎ−〔６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドから、ピリジン−２−イ
ルカルバミン酸 ２−〔６−（４−ジメチルアミノフェ
ニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テルを得た。 ＭＳ：６６４．４（Ｍ−Ｈ）
【０２９０】上記に使用した出発原料は、実施例７２の
ｂ）にしたがって、（４−ジメチルアミノベンゼンスル
ホンアミド）Ｋを反応成分として使用して調製した。
【０２９１】実施例１５２ 実施例１と同様にして、次の化合物を得ることができ
た。 フラン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６０４．９（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルフ
ァニル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステ
ル ｍ．ｐ．１７１〜１７２℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１３５℃（分解） フラン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５
−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ＭＳ：７１１．２（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１５５℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３−メトキ
シ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチ
ルエステル ｍ．ｐ．１９９〜２００℃
【０２９２】ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−メトキシ−フェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１９９〜２００℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１６８℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８８℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン
−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステル ｍ．ｐ．２１９〜２２０℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３，４，５
−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ＭＳ：７４８．４（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−〔４−メチル
スルファニル−３−（モルホリン−４−イルカルボニ
ル）−フェニルスルホニルアミノ〕−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．２０３℃（分解）
【０２９３】ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 （ＲＳ）−２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２，３−ジメトキシ−プロポキシ）−ピリ
ミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１７３〜１７４℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−
（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１５８〜１５９℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−２−フラン
−２−イルメトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６９０．２（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−６−（４−メチルスルファニル−３−モルホリン
−４−イルカルボニル−フェニルスルホニル−アミノ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：８０１．４〔（Ｍ−Ｈ）+ 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 （ＲＳ）−２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−メチルスルフィニル−エトキシ）−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８３℃（エタノールから） チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２
−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６９５．２（Ｍ＋Ｈ+ ）
【０２９４】ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．２１１〜２１２℃（エタノールから） チオフェン−３−イルカルバミン酸 （ＲＳ）−２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（２−メチルスルフィニル−エトキシ）
−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：７２７．３（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−メ
トキシ−５−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４
−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８８〜１８９℃（エタノールから） チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６７７．３（Ｍ＋Ｈ+ ） チオフェン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６７５．３〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−２−フェニ
ル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−（２−メトキシ−
フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステル ｍ．ｐ．１５７℃（分解）
【０２９５】チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６９３．１〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔２−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃（エタノールから） ピリミジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）
−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６１５．２〔（Ｍ−Ｈ）+ 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−フェニルスルホニルアミノ
−２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステル ｍ．ｐ．１９０℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（４−メチル−フェニルス
ルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１９４℃（エタノールから） チオフェン−３−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニ
ルスルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６４９．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 ピリミジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−
tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６７１．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕
【０２９６】フラン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ
−フェニルスルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６３５．４〔Ｍ＋Ｈ+ 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−イ
ソブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１７６〜１７７℃ ピラジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニル
スルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１８２〜１８３℃ フラン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−tert
−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６５９．５〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 ピリジン−２−イルカルバミン酸 （Ｓ）−２−〔６−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルエステル ｍ．ｐ．１７８℃（エタノールから） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−メ
トキシ−３−モルホリン−４−イルカルボニル−フェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１４７℃（分解） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピペリジン−
１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テル ｍ．ｐ．２１４〜２１５℃
【０２９７】ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−
〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−チオモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．２１０℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−プロプ−２−
イニルオキシ−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステル ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃ ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピロリジン−
１−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエス
テル ｍ．ｐ．２３６℃（分解） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニルアミノ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−アゼパン−１
−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステ
ル ｍ．ｐ．２０１〜２０２℃
【０２９８】実施例１５３ ＣＯＣｌ2 １．９M のトルエン溶液３mlを、Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル〕−
４−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド１２５mgをジ
クロロメタン２mlに加えた溶液に滴下した。室温で１時
間を経たのち、クロロホルメートが形成した。過剰の試
薬を留去し、残渣をテトラヒドロフラン５mlに溶解し
た。その後、激しく攪拌しながら、２５％水酸化アンモ
ニウム溶液２mlを加えた。室温で１５分を経たのち、得
られたカルバメートを単離した。カルバミン酸 ２−
〔６−（４−イソブチル−フェニルスルホニルアミノ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピ
リミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル１００mg
を得た。 ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃（ジエチルエーテルから）
【０２９９】実施例１５４ 実施例１５３と同様にして、次の化合物を得ることがで
きた。 モルホリン−４−カルボン酸 ２−〔６−（４−イソブ
チル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃（ジエチルエーテルから） イミダゾール−１−カルボン酸 ２−〔６−（４−イソ
ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミジン−４−イ
ルオキシ〕−エチルエステル ｍ．ｐ．１５３℃（分解） イミダゾール−２−カルボン酸 ２−〔６−（４−tert
−ブチル−フェニルスルホニル）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６４６．４（Ｍ＋Ｈ+ ） ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−〔６−（４−te
rt−ブチル−フェニルスルホニル）−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２−メチルスルホニル−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６７２．２（Ｍ＋Ｈ+ ） （Ｓ）−２−〔２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオン酸tert−ブチルエステル ＭＳ：７８５．４（Ｍ＋Ｈ+ ） （Ｓ）−２−〔２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオン酸エチルエステル ＭＳ：７５７（Ｍ＋Ｈ+ ） チアゾール−２−イルカルバミン酸 ２−〔５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシ−フェニ
ルスルホニルアミノ）−２，２′−ビピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６５０．３〔（Ｍ−Ｈ）- 〕
【０３００】実施例１５５ 実施例１３８と同様にして、次の化合物を得ることがで
きた。 炭酸 １，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエ
ステル２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステル ｍ．ｐ．１５４〜１５５℃（エタノールから） 炭酸 ２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−
イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン
−４−イルオキシ〕−エチルエステル ＭＳ：６９２．４（Ｍ＋Ｈ+ ） 炭酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルピリジン−３−イルメチルエステル ＭＳ：６８５．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 炭酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルフラン−２−イルメチルエステル ＭＳ：６７４．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 炭酸 ２−〔６−（４−tert−ブチル−フェニルスルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２′−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステルフラン−３−イルメチルエステル ＭＳ：６７４．４〔（Ｍ−Ｈ）- 〕
【０３０１】実施例１５６ 〔Ｓ〕−２−〔２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−イル
オキシ〕−エトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル
−プロピオン酸エチルエステルのエチルエステル基をＫ
ＯＨでケン化することにより、（Ｓ）−２−〔２−〔６
−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−フ
ェニル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エトキシカル
ボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸（白色固
体）を得た。 ＭＳ：７２９．３（Ｍ＋Ｈ+ ）
【０３０２】実施例１５７ １N のＨＣｌを８０℃のジオキサンに加えて１時間処理
することにより、ピリジン−２−イルカルバミン酸
（Ｓ）−２−〔６−（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステルから、ピリジン−２
−イルカルバミン酸 （Ｒ）−２−〔６−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−（２，３
−ジヒドロキシ−プロポキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチル
エステルを得た。 ｍ．ｐ．１４２〜１４３℃（エタノールから）
【０３０３】実施例Ａ 従来の方法で、以下の成分を含有する錠剤を製造するこ
とができる。 成分 １錠あたり含有量 式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０mg ラクトース １２５．０mg トウモロコシデンプン ７５．０mg タルク ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg
【０３０４】実施例Ｂ 従来の方法で、以下の成分を含有するカプセルを製造す
ることができる。 成分 １カプセルあたり含有量 式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg ラクトース １５０．０mg トウモロコシデンプン ２０．０mg タルク ５．０mg
【０３０５】実施例Ｃ 注射溶液は、以下の成分を含有することができる。 式（Ｉ）の化合物 ３．０mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg 水分 ａｄ１．０ｍｌ
【０３０６】実施例Ｄ 式（Ｉ）の化合物５００ｍｇを、Myglyol 812 （３．５
ml）およびベンジルアルコール０．０８g に懸濁させ
た。この懸濁液を、用量弁を有する容器に充填した。加
圧下のフレオン12（５．０g ）を、この弁を介して容器
に充填した。容器を振せんすることにより、フレオン
を、Myglyol とベンジルアルコールとの混合物に溶解さ
せた。このスプレー容器は、個々に投与することができ
る約１００回分の用量を含むことができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ 9454−4Ｃ ＡＣＬ 9454−4Ｃ ＡＣＶ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＢＬ 9454−4Ｃ ＡＣＦ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 239/69 Ｂ 8615−4Ｃ 401/12 ２３９ 401/14 ２３９ 405/14 ２１３ 409/12 ２３９ 409/14 ２３９ (72)発明者 カスパール・ブリ スイス国、ツェーハー−4102 ビニンゲ ン、ヘーエンヴェーク 47 (72)発明者 ジーン−マリー・カッサル フランス国、エフ−68100 ミュールーズ、 リュ・デュ・マルクスタン ４ (72)発明者 マルチン・クローゼ フランス国、エフ−68300 サンルウィ、 リュ・オベリン 11 (72)発明者 ジョルジュ・ヒルト フランス国、エフ−68330 ユニング、リ ュ・ドゥ・ランクル ７ (72)発明者 ベルンド−ミカエル・レフラー ドイツ連邦共和国、デー−79206 オーベ ルリムジンゲン、ザイルホーフ 21 (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー−4402 フレンケン ドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者 ヴェルナー・ナイドハルト フランス国、エフ−68870 バルテンハイ ム、リュ・デュ・ジュラ ５ (72)発明者 アンリ・ラミュ スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、ラインパルクシュトラーセ ３

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は、それぞれ独立して、水素、低級
    −アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルキルチオ、
    低級−アルケニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
    ドロキシ−低級−アルコキシ、ハロ−低級−アルコキ
    シ、シクロ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アル
    カノイルアミノ−低級−アルコキシ、アルカノイルアミ
    ノ−低級−アルキル、カルボキシ−低級−アルコキシ、
    カルボキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシカルボ
    ニル−低級−アルキル、低級−アルコキシカルボニル−
    低級−アルコキシ、アルカノイルオキシ−低級−アルコ
    キシ、アルカノイルオキシ−低級−アルキル、アルコキ
    シカルボニル、カルボキシ、アミノ、モノもしくはジ−
    （低級−アルキル）アミノまたは残基（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ
    −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 Ｏ−もしくは（Ｒc ，Ｒd ）
    Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）0-4 −を表し；Ｒ2 とＲ3 は、
    一緒になって、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチ
    レンジオキシまたはイソプロピリデンジオキシを表し；
    Ｒ4 は、水素、低級−アルキル、シクロ−低級−アルキ
    ル、トリフルオロメチル、低級−アルコキシ、低級−ア
    ルキニルオキシ、低級−アルキルチオ、低級−アルキル
    チオ−低級−アルキル、低級−アルキルチオ−低級−ア
    ルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−
    低級−アルコキシ、ジヒドロキシ−低級−アルコキシ、
    低級−アルコキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級
    −アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低
    級−アルコキシ、ジ（低級−アルコキシ）−アルコキ
    シ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルコキ
    シ、低級−アルキルスルフィニル、低級−アルキルスル
    フィニル−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニ
    ル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒ
    ドロキシ−３−フェニルプロピル、アミノ−低級−アル
    キル、低級−アルキルアミノ−低級−アルキル、ジ−低
    級−アルキルアミノ−低級−アルキル、アミノ、低級−
    アルキルアミノ、ジ−低級−アルキルアミノ、アリール
    アミノ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、ア
    リール−低級−アルキル、アリール−低級−アルコキシ
    −低級−アルキル、アリール−低級−アルキル−低級−
    アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級−
    アルキルまたはヘテロシクリル−低級−アルコキシを表
    し；Ｒ5 〜Ｒ9 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、低級−アルキル、低級−アル
    コキシ、低級−アルキルチオ、低級−アルキルスルフィ
    ニルまたは低級−アルキルスルホニルを表し；Ｒ6 は、
    Ｒ5 もしくはＲ7 と一緒になって、ブタジエニル、メチ
    レンジオキシ、エチレンジオキシまたはイソプロピリデ
    ンジオキシを表し；Ｒa およびＲb は、それぞれ独立し
    て、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシまたは低
    級−アルキルチオを表し；Ｒc およびＲd は、それぞれ
    独立して、水素、低級−アルキルまたはアリールを表す
    か、あるいは、Ｒc およびＲd は、それらと結合するＮ
    原子と一緒になって、５〜７員の複素環式残基を表し；
    Ｙは、残基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ10Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ10または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ10を表し；Ｒ10は、低級−アルキル、シクロ−低級−
    アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、カルボキシ−
    低級−アルキル、低級−アルコキシカルボニル−低級−
    アルキル、低級−アルカノイルオキシ−低級−アルキ
    ル、アリール、アリール−低級−アルキル、アリールカ
    ルバモイル−低級−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
    シクリル−低級−アルキルまたは残基（Ｒc ，Ｒd ）Ｎ
    −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）1-4 を表し；Ｒ11は、水素または
    残基Ｒ10を表すか、あるいはＲ10とＲ11は、それらと結
    合するＮ原子と一緒になって、５〜７員の複素環式残基
    を表し；Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ2 −を表
    し；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表し；ｎ
    は、０または１を表し；そしてｍは、１、２または３を
    表す）で示されることを特徴とする化合物ならびに薬学
    的に利用しうるその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物ならびに通常の担
    体および添加剤を含有することを特徴とする薬学的組成
    物。
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