BG98880A - Сулфониламинопиримидини - Google Patents

Сулфониламинопиримидини Download PDF

Info

Publication number
BG98880A
BG98880A BG98880A BG9888094A BG98880A BG 98880 A BG98880 A BG 98880A BG 98880 A BG98880 A BG 98880A BG 9888094 A BG9888094 A BG 9888094A BG 98880 A BG98880 A BG 98880A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methoxy
phenoxy
pyrimidin
yloxy
ethyl ester
Prior art date
Application number
BG98880A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61691B1 (bg
Inventor
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Loeffler
Marcel Mueller
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BG98880A publication Critical patent/BG98880A/bg
Publication of BG61691B1 publication Critical patent/BG61691B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение като лекарствени средства, по-специално за лечение и профилактика на заболявания, свързани е активността на ендотелина. Те имат формула в която R1 до R9, Ra, Rb, X, V, Z, и m и и имат значенията, посочени в описанието.

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови сулфониламинопиримидини и тяхната употреба като лекарствени средства» По' специално изобретението се отнася до нови сулфониламинопиримидини с формула
където ι „з
R -R означават независимо един от друг водород, нисш алкил нисш алкокси, нисш алкилтио, нисш алкенил, халоген, трифлуорометил, хидрокси-нисш алкокси, халоген нисш алкокси, цикло-нисш-алкил, хидрокси-нисш алкил, аминонисш алкил, амино-нисш алкокси, алканоиламино-нисшалкокси, алканоиламино-нисш-алкил, карбокси-нисш-алкокси, карбокси-нисш-алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш-алкокси, алканоилоксинисш-алкокси, алканоилокси-нисш-алкил, алкоксикарбони, карбокси, амино, моно- или ди-/нисш, -алкил/амино или CRC,RdЖ-С(О)(Cff2)о_дО- CRG,Rd)N-C(O)CCH2)o_4-;
- 2 остатък (RetRd)n.-cC0)CCK2)o_40~ или (Rc,Rd)n-cCo)(снр^-г r2 и r3 означават заедно бутадиенил, метилендиокси,етилендиокси или изопропшидендиоксм;
r4 е водород, нисш алкил, цикло-нисш алкил, трифлуорометил, нисш алкокси, нисш алкинилокси, нисш алкилтио, нисш алкилтио-нисш-алкил, нисш-алкилтио-нисш-алкокси, хидрокси-нисш-алкокси,дихидрокси-нисш-алкокси, нисш-алкоксинисш-алкил,хидрокси-нисш-алкокси-нисш-алкил, нисш алкокси-нис-алкокси, ди-/нисш-алкокси/-алкокси, хидроксинисш-алкокси-нисш-алкокси, нисш-алкилсулфинил, нисшалкилсулфинил-нисш-алкокси; нисш-алкилсулфонил, 2метокси-3-хидроксипропокси, 2-хидрокси-8-фенилпропил, амино-нисш-алкил, нисш-алкиламино-нисш-алкил, ди-нисшалкиламино-нисш-алкил, амино, нисш-алкиламино, ди-нисшалкиламино, ариламино, арил, арилтио, арилокси, арилнисш-алкил, арил-нисш-алкокси-нисш-алкил, арил-нисш-а алкил-нисш-алкокси, хетероциклил, хетерориклил-нисшалкил или хетероциклилалкокси;
r5 и р означават независимо един от друг водород, халоген, трифлуорометил, нисш-алкил, нисш алкокси, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил или нисш алкилсулфонил;
r6 заедно с r5 или r? означава бутадиенил, метилендиокси, етилен^иокси, или изопропилидендиокси;
r® и Rb означават независимо един от друг водород, нисш алкил, нисш алкокси, или нисш алкилтио;
r® и Rd независимо един от друг означават водород, нисш алкил, или арил; или rc и Rd заедно със свързания към тях _ N-атом един 5-7 членен хетероцикличен остатък;
У е -oc(o)hr1°,r11, -rhc(o)nr1o,r11 ,-oc(o)or10 или -RHC(O)OR10;
и е нисш алкил, цикло-нисш-алкил, хидрокси-нисш-алкял, карбокси-нисш-алкил, нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, ниошалканоилокси-нисш-алкил, арил, арил-нисш-алкил, арилкарбамоил-нисш-адкил, хетероциклил, хетероциклил-нисш-алкил, или остатък (H®,Rd)ir-c(o)CcH2)1-4;
4* ф 4 Λ
R е водород или остатък R ,
R10 и означават заедно с Н атом един 5-7 членен хетероцикличен пръстен^ ζ е -0-, -s- или -бй2-;
X е -0-,-3- или NH-;
η е 2 или 1 : и ® е 1,2 или, 3, и техни фармацевтично приемливи соли.
Тук използваният термин нисш* означава група с 1-7 С-атоми, предимно 1-4 С-атоми. Алкил, алкокси и алкилтиогрупите, както и алкилгрупите, част от алканоил-групите могат да бъдат с права или разклонена верига. Пример за такива алкилни групи са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, вторичен и третичен бутил. Халоген означава флуор, хлор, бром и йод, като хлор е предпочитан. Циклоалкилният остатък, съдържащ 3-до 8 С-атома ©кЯопрспил, циклобутил, циклопентил или циклохексил.Примери за арилни групи са фенил и заместен фенил, като предпочитани заместители са халоген, нисш алкил, нисш алкилендиокси, карбоксил и трифлуорометил. Примери за хетероциклични остатъци ва моно или бициклични 5-, 6- или 7-членни хетероцикли с карбоксилна група, азот или сяра като хетероатом, например 2- и 3-фурил, 2-,
4- и 5-пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил и пиридил-N-оксид,
1,2- и 1,4-диазинил, морфолино, тиоморфолино, тио^орфолино-4,4-диоксид, 2,£-димето-2гЗ-диоксоланил. 2- и 3-тиенил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиролил, пиролидинилц пиперидинил, азепинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил.пуринил, хинолил,и химазолил, които могат да бъдат заместени например с една или две нисши алкални или нисши алкокси-групи или халогенен атом.
Предпочитана група от съединенията с формула I е тази, в която η = 1 , и ζ = -0-. За предпочитане X е 0, У е -oc(o)im1oR11 , га е 2. Предпочитани значения на r1-r3 са водород, нисш алкил, цикло-нисш-алкил, нисш алкилтио, нисш алкокси, нисш алкенил, алканоклокси-нисш-алкокси, хвдроксинисш-алкокси, нисш алкоксикарбонил-нисш алкокси, халогеннисш алкокси, ди-/нисш алкил/-амино или групата (RcRd)NС(0)(СН2)0-40- И (RC,Rd)N-C(0)(6H2)O-4 , В КОИТО RC И Rd заедно образуват пиперидино- или морфолинов остатък. Освен това предпочитани съединения са тези, в които r2 и r^ заедно представляват метилендиокси.
Предпочитани значения на R^ са водород, нисш алкил, нисш алкилтио, фенил нисш-алкокси-нисш алкил, цикло нисшалкил, нисш алкокси-нисш алкил, фенил, нисш алкоксифенил, тиенил, пиримидинил и морфолино.
Предпочитани значения на r^-r9 са водород, халоген и нисш алкокси. Особено предпочитани са съединенията с r^« халоген, r6,r? hr9 = водород, и r8 = нисш алкокси. Предпочитани значения на R10 са нисш алкил, хидрокси нисш алкил, карбокси нисш алкил, нисш алкоксикарбонил-нисш алкил, нисш алканоилокси-нисш алкил, фенил. който може да бъде субституиран с халоген, хидрокси, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкоксикарбонил, нисш алканоилокси, трифлуорометил или метилендионси; феяилкарбамоил-нисш алкил, циклохексил, хетероциклична група като пиридил, пиридил-»-оксид, n-нисш алкилпиридил, тиенил, фурил, »-нисш алкил-пиролил, 1,4-диази нил, пиколил, пиколилчт-оксид, фурилметил, хинолил, морфолинокарбонил, морфолино-карбонил нисш алкил, и пиролидино-карбо нил нисш алкило R11 е предимно водород0
Съединенията от горепосочената формула I са вещества, ' подтискащи рецепторите на ендотелин. Така те могат да бъдат използвани за лечение на заболявалия, свързани с активността на ендотелина,по-специално §ИЙЙЙ§ния на кръвообращението като хипертония, исхемия, вазомпазми и ангина пекторис.
Изобретението се отнася също така до употребата на
Чг съединенията с формула I и техните соли за лечение на посочените заболявалия, тяхното използване като активни вещества за получаването на лекарствени средства за споменатите индикации, както и фармацевтични препарати, съдържащи съединенията с формула 1' или техните соли0
Съединенията с формула Г съгласно изобретението могат да бъдат получени чрез реакция на съединение с формула
II където R1-R9, Ra, Rb, X, Z,m и n имат горепосочените значения, и А е хидрокси или амино, а/ с изоцианат с формула R1 °nco или един карбамоилхлорид с формула (R1 °R11 )NCOC1, в която R10 и R11 имат значенията, посочени в претенция I, или
0 б/ с фосген и след това с алкохол с формула R OH t или с естер на хлормравчената киселина с формула R1ooc(o)ci, — 6 — и присъстващите заместители в така получените съединения с формула I по желание могат да бъдат отделени.
Реакцията съгласно вариант а/ на метода за получаване може да стане чрез получаване на карба.ати и карбамиди от алкохоли или амини по известен начин. Така съединение с формула II. в което А е хидрокси, с изоцианат с формула r1ohco в подходящ безводен органичен разтворител, например въглеводород като толуен, най-добре при загряване, се превръща в съединение с формула I, в което У е -ос(о)тпт10 . При това изоцианатът може да бъде получен ин ситу, например от азид с формула чрез термично разпадане. Съответно при използване на съединения с формула II, в която А е амино, могат да бъдат получени съединения с формула I, в която У е -&пп(о)чр,° . Алтернативно могат да бъдат 00ввз*вйвтВъединения с формула II, в която А е хидрокси от съединения с формула н10р.11шКс)с1приз аналогични реакционни условия в съединения с формула 1 ,в която У е -cc(o)’TR1oR11 , и съединения с формула II, в която А е амино, в съединения с формула I, в която У е -жс(о)пн
Според вариант б/ на метода за получаване, съединение с формула II, в която А е хидрокси, с фосген и после с алкохол с формула н1одаиоже да бъде превърнато в съединение с формула I, в която У е -ос(о)ок^°. . Вместо фосген може да бъде използвана негова сол като дифосген (ci-coocd^) или трифосген (C0(0CClj)? .При това фосгенът се използва в среда от подходящ разтворител«например инертен безводен органичен разтворител- въглеводород като толуен. Реакцията с фосген може да се проведе при стайна температура. Полученият междинен киселинен хлорид се превръща чрез алкохол R10OH при подходящо загряване.
-Ί В така получените съединения с формула I, наличните заместители могат да бъдат отделени. Например естерните групи могат да бъдат осапунени или редуцирани до алкохолни групи;
^-хетероциклични остатъци като пиридил- мога* да бъдат оксилени до ^-йоксиди или ^-алкилирани; карбоксилната група може да бъде превърната в естер или амид.Накрая съединенията с формула I могат да бъдат превърнати в соли като алкални соли натриева или калиева, или соли на алкалоземни метали аато калциеви или магнезиеви соли. Всички тези операции могат да се проведат по известни начини»
Използваните като изходен материал съединения са по принцип известни, например от ЕР 526708 и ЕР 510526, или доколкото те поотделно не са известни методът за получаването им не е описан, те биха могли да бъдат получени по съответните описани методи.
Задържащото действие на съединенията с формула I върху ендотелин-рецепторите може да бъде показано чрез описаните понататък изпитвания:
I: Задържане на ендотелин-връзката при рекомбинантен
ЕТд-рецептор
ДНК /cDNA /,която е кодирана за ЕТд-рецептор с човешка плацента, е клонирана (м. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi und u
0,Miyamoto, bbrc 180. 1265-1271)се експримира в инсектни система отТклетки,заразени с Бациловурис. Бациловирус-заразеИЯС6КТНИ нитеУклетки се центрофугират 60 часа след заразяването в 23 л. ферментатор / 3000 х г, 15 минути, 4 °C/ в троен буфер /5^ , pH 7,4, 1шМ ?%С12),ресуспендират се и отново се центроф|ггират. След повторно ресуспендиране и центрофугиране клетките се суспендират в 800 мл от същия буфер и се замразяват при -120°C.
- 8 Отделянето на клетките започва при размразяването на суспенсията в тази хипотонична буферна смес. След повторен цикъл от замразяване/размразяване суспензията се хомогенизира и центрофугира / 25000 х г, 15 минути, 4°С /. След суспендиране в трис-буфер / 75 sb ,рй 7.4, ши МйС1«, 250 им захароза / 2 около се оставя няколкократно в 1мл ^съдържание яа протеин^/з75 мг/мл/J при -85°С.
За изпитването на връзката замразените мембранни препарасе ресусдейдиратц—_ тя се размразяват и след 10 минути ее центрофугираие<Г250^г при 2р°С в опитен буфер / 50 троен буфер с рй 7.4, съдържащ 25 яН BiClj ,1 йИ ВДТА и 0,5% говежди серунен албумин/. 100 1 от тази мембрани-съдържаща суспензия,съдържаща 70 yUr протеин,се инкубира с 50 ι1?5 I-ендотелин /със специфична активност 22000 ci/ мМол/ в пробен буфер / 25000 срт , с крайна концентрация 20 рМ/ и 100 1 пробен буфер,който съдържа вариращи концентрации от изпитваното съединение,Инкубирането се осъществява за 2 часа при 20°С или за 24 часа при 4°С. Разделянето на свободните и мембранно-свързаните радиолиганди се осъществява чрез филтруване през филтър от стъклени влакна.
В таблица I са посочени стойностите яа намереното действие на съединенията с формула I,дадени като ΣΟ^θ, тоест като концентрация / JjCA/, която е необходима за задържане на 50% от специфичната връзка на ендотелии.
Таблица I
Съединение от пример 1С5оГЛЮ
10 1 0,001 0,006
75 0,003
120 0,007
134 0,044
140 0,009
- 9 *
II. Забавяне на ендотелин-индуцирани контравдии на кръгообразни сегменти, изолирани от аорта на плъхове
От тораксна аорта на възрастни плъхове порода Вистар-Киото са изолирани кръгообразни сегменти с дължина 5 мм всеки. Ендотелът от вътрешната страна се премахва чрез леко триене. Всеки сегмент се оставя при 37°С в 10 мл разтвор на Krebs-Henseleit при пропускане на газова смес от 95% 02 и 5% С02в изолирана баня. Измерва се изометричното напрежение на сегментите. После те се подлагат на предварително опъване от 3 г.След 10 минути инкубиране иа и изпитваното съединение или с образец се прибавят кумулативни дози от ендотелин-ϊ. Активността на изпитваното съединение се установява чрез преместването в дясно на наблюдаваната крива на зависимостта доза-действие на ендотелин- I при наличието на различни концентрации антагонист. Това преместване в дясно / или също Доза радио, ДР/ съответства на частното от стойностите на ЕСзд за ендотелин- Ϊ в присъствие или отсъствие на антагонист» при което стойността на EC§q означава необходимата концентрация на ендотелин за една полумаксимална контракция.
От доза рацио ДР чрез компютърна програма за всяка отделна крива на зависимостта доза-действие се изчислява съответната стойност на РА2 чрез долното уравнение» която стойност е мярка за изпитваното съединение:
рА2 « iog(DR-l)- log ( антагонист-концентрация)
Стойността на ЕСзд за ендотелин в отсъствие на изпитваното съединение е 0,3 пМ.
Получените със съединенията от формула I стойности на рА2 са представени в таблица 2.
- 10 ТАБЛИЦА 2
съединение от пример Съотношение на дозите / преместване в дясно/
10 8.2
70 9.0
75 7,3
120 7,2
134 7,3
140 7,0
III· Ин виво активността на съединенията с формула I може да се представи в един патофизиологисно-релевантен модел при плъх, както следва:
С един отвесен замах, спонтанно-хипертензивните плъхове се имплантират под анестезия с телеметрична система Л*А-С40 имплантат /, за да може непрекъснато да се измерва артериалното кръвно налягане и сърдечната честота. След операцията животните се оставят 2 седмици да почиват.
Телеметричните измервания показват, че средното артериално налягане на животните е повишено и възлиза на около 190 мм Hg.. Съответното изпитвано съединение се прилага на животните посредвтвом сонда и кръвното налягане се отчита непрекъснато. При това се установява, че съединениета с формула I предизвика ват понижаване на кръвното налягане, като прилагането само на гумиарабика /плацебо контрола/ не показва значителен ефект върху кръвното налягане.
Измерената с едно съединение от формула I стойност е дадена в Таблица 3· * - 11
ТАБЛИЦА 3
Съединение от пример % на понижаване на средното артериално налягане мм
70 30
Съединенията с формула I въз основа иа тяхната способност да подтискат връзката на ендотелина могат да се използват като средства за третиране на заболявания» свързани с процесите, които са резултат от пявишената вазоконстрикция. Примери за такива заболявания са високо кръвно налягане, коронарни заболявания, сърдечна недостатъчност, бъбречна и миокардна икхеиия, бъбречна недостатъчност, диализа, церебрална исхемия, мозъчен инфаркт, мигрена, субарахноидален кръвоизлив, синдром иа Рейно, и белодробен оток. Също така те могат да намерят приложение при атеросклероза,за профилактика на стеноза на балониидуцирана дилатация на съдовете,възпаления, язва на стомаха и дванадесетопръстника, Ulcus cruris, ,Грам/-/ сепсис, шок, гломерряонефрити, бъбречни колики, глаукома, астма, при терапия и профилактика на диабетични усложнения и както и усложнения при използване на циклоспорин, както и при други заболявания, предизвикани от ендотелиновата активност,
Съединениета с формула I могат да се прилагат орално, ректално, парентерално, например интравенозно, интрамускулно, подкожно, интрекапсулио, или трансдермално; или под сублингвална форма или като офталмологични препарати; или под аерозолни форми. Примери за форми на приложение са капсули, таблети, орално приложими суспенсии или разтвори, супозитории, инжекционни разтвори, очни калки, мехлеми или спрейразтвори.
Дцна предпочитана форма на използване е интравенозното, интрамускулното или пероралното прилагане. Дозировката, в която съединенията с формула I ще бъдат предписвани в ефикасни лекарствени форми, зависи от природата на специфичното съединение /вещество/, от възрастта и необходимостта на пациента, както и от начина на прилагане. Най-общо се прилагат в дози от 0,1 - 100 мг/кг телесно тегло на ден. Лекарствените препарати, съдържащи съединениета с формула I, могат също да съдържат и инертни и фармакологично-активни добавки. Таблети или гранулати например, могат да съдържат различни свързващи вещества, пълнители, носите, или умокрящи агенти. Течните препарати например могат да бъдат под форма на стерилен разтвор, смесен с вода. Капсулите могат освен активната субстанция да съдържат и филмообразуващо вещество или уплътняващи агенти. Освен това лекарствените форми могат да съдържат и подсладители, както и традиционните консерванти, стабилизатори, умокрящи вещества и емулгатори, а също така и соли за изменяне на осмотичното налягане, буфери и други подходящи помощни добавки.
Изброените по-горе носители и умокрящи агенти могат да бъдат органични или неорганични вещества, например вода, желатин, млечна захар, нишесте, магнезиев стеарат, талк, гумиарабика, полиалкиленгликоли и други подобни. Главно условие за всички използвани помощни вещества за получаване на лекарствени препарати е да са нетоксични.
Следващите примери поясняват подробно изобретението. Въведените там съкращения означават: ТХФ -тетрахидрофуран, ДМСО- диметилсулфоксид, МеОН- метилов алкохол, т.к. -точка на кипене,: т.т. -тоска на топене.
- 13 Пример I а/ Към 121,5 мг К-£5-Х2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2хидрокси-етокси)-пиримидин-4-ил] -2тЗ-дихидро-1 »4-бензодиоксин -6-сулфонамид, разтворен в I мл сух толуен се прибавят 57 мг
3-пиридил-изоцианат. Реакционната смес се разбърква за I час при Ю0°С. След това разтворът се изсипва в колона с кизелгел и се елуира с EtOAc. . Получава се пиридин-3-илкарбаминова киселина 2- 5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-илсулфониламино)-П1римждинС -4-илокси -етилов естер като бял npax,MS:m/e»63O,4 (М+Н*).
Получаване на изходното съединение б/ З-Метоксифенол се превръща в 2-хлоро-8-метоксифенол със сулфурилхлорид, така както е описано от Vorschrift (М.Julia und I.de Rosnay, Chimie Thfcrapeutique, 5,1969, 334.
c/ 18,2 г 2-Хлоро-5-метоксифенол се разтварят в 150 мл сух метанол. Прибавят се 9.3 г МеОКа, последвано от 25 г диметилов естер на хлормалоновата киселина. Реакционната смес се разбърква за 2 часа при 50°С. След отдестилиране на •и разтворителя получената утайка се разделя чрез делителна фуния между толуен и вода и се промива с неутрален разтвор. След кристализиране из етанол се получават (2-хлоро-5-метокси)-фенокси-диметилмалонат като бели кристали с т.т.68-69°С. д/ 1,13 г Na се разтварят в 70 мл МеОН. После се прибавят 5,8 г (2-хлорой5-метокси)-фенокси -диметилмалонат и 2,29 г формамидин-ацетат; реакционната смес се разбърква след това
1,5 часа на обратен хладник. После разтворителят се отдестилира, утайката се разтваря във вода, водната фаза се екстрахира с оцетов естер, органичната фаза се отделя и водната фаза се подкиселива до pH 4 с оцетна киселина, при това
- 14 се утаява бял прах от 5- 2-хлоро-б-метокси/фенокси-4,6(1Н,5Н) -пиримидиндион, е/ Смес от 3.75 г 5-(2-хлоро-5-метокси фенокси-4,6(1Н,5Н) -пиримидиндион, 5,4 г и-етилдиизопропиламин; 12,5 мл Р0С13 в 20 мл диоксан се разбърква 18 часа пра загряване на обратен хладник. След отдестилиране на летливите вещества, получената утайка се разделя между оцетна киселина и вода и се промива с неутрален разтвор. След отдестилиране на разтворителя съединението се пречиства върху кизелгел с 0¾¾ като отмиващо средство. След кристализиране из етанол се получава 4,6дихлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин като бели кристали с т.т. 88-89ЯС.
ф/ Получен е Вилсмайеров реагент като 29 г леденоохладен сулфурилхлорид се приканва към 15,7 г ДМФ. След това се прикапват още 27.3 г 1,2-етилендиокси-бензол. След края на приканването реакционнатаа смес се разбърква I час при 100¾. После разтворът се излива върху лед и образуваният сулфохлорид се дихло рметаяа, екстрахира с 0¾¾. След отдестилиране наУЪоразуваната утайка се разтваря в ТХФ. Прибавя се 10 мл 25^-ен разтвор на JMH^OH и се разбърква още 0,5 часа.Образуваният 1,4-бензодиоксан-6сулфонамид изкристализира из оцетен естер. Получават се бледожълти кристали. Сулффнамидът се превръща в К-сол чрез прибавянето на стехеометрично количество КОН.
г/ 917 мг 4,6-Дихлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин и 1,29 г I,4-бензодиоксан-Ь-сулфонамид от пример <ф/ се разввар рят в 4 мл ДМСО. Реакцията приключва след I час при 100°С. Разтворителят се отдестилира и получената утайка се разделя между 1К HCI и оцетов естер. След изолиране на реакционните продукти полученият тт—(6—хлоро—5-(2-хлоро-5-метокси—фенокси)—пирамиди
4-ил)-2-3-дихидро-1,4-бензодиоксан-6-сулфонамид изкристализира из пропанол,т.т. 185-186®С.
ж/ 485 мг н-Сб-хлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримндинил-4-и^ -2,3-дихидро-1,4-бензодионсан-6-сулфонамид се прибавят към разтвор иа Ма гликолат / 115 мг Na в 2 г етиленгликол/.
Оставя се да реагира I час при 100°С. След изолиране на продук» тите от реакцията, се хроматографира на кизелгел с дихлорометан -диетилетер /в обеми 1:1 / като отмиващ разтвор.Кристализира се из диизопропилетер и се получават бели кристали от к-[5-(2хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-хвдрокси-етокси)-пиримидин-4-ил! -
2.3- дихидро-1,4-бензодиоксан-6-сулфонамид с т.т. 180#181°С.
ПРИМЕР 2 а/ Разтвор от 100 мг 4-пиридилкарбоксилазид в 2 мл абсолютен толуен се държи I час при 100®С, при което се образува съответният изоцианат. Тогава се прибавят 100 мг н-[5-(2-хлоро -5-метокси-фенокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-пиримидин-4-ил] -
1.3- бензодиоксол-5-судфонамид и се оставя 2 часа при тази температура да реагира. После реакционната смес се излива върху кизелгел и се елуира с оцетен естер.Полученият пиридин-4-илкарбамоил 2-(.6-(1,3-бензодиоксол-5-илсулфонамидо)-5-(2-хлоро-
5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -етилов естер изкристализира из CHCIg. Т.т. 230°С. /с разпадане/
Получаване на изходно съединение б/ (1,3-Бензодиоксол-5-сулфонамид)-К се получава по метода, съгласно Пример I, абзац ф/ от I,3-бензодиоксол.
с/ 458 мг 4,6-Дихлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин н 574 мг (1,3-бензодиоксол-8-сулфонамид)-К се прОШДОяш в
В-(б-хлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -1,3бвнзодиоксол-5-сулфонамид, който представлява бели кристали /из МеОН / с т.т. 230°С.
д/ 470,3 мг съединение от 2с/ в На-гликолат в втиленгликой се превръща в ж-С^-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-( 2-хидроксиетокси )-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид, като бели кристали с т.т. 164°С.
е/ 6,15 г изоникотинова киселина и 5,55 г триетиламин се разохдадена_до_-10°С тварят в 50 мл ацетон. Към тази смесусе приканват 6 г етилов естер на хлормравчената кимелина. След 2 часа при 0°С се приканва разтвор от 5 г в 20 мл вода. След I час при стайна температура отделените вещества се отфилтрувам и изхвърлят. Разтворът се дестилира при стайна температура и получената утайка се екстрахира с дихлорометан. След сушене над MgSO^ разтворителят се отдестилира и остатъчната течност се филтрува през кизелгел с дихлорометан като елуиращо средство. Получават се 4-пиридилкарбоксидазид като безцветна течност, която изкристализира при дълбоко охлаждане /-18 С/. ir. 2141, 2190 сж~1
ПРИМЕР 3 а/ По аналогия с Пример 2 се получават от 100 г я-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-6- (2-хидрокси-етокси )-пиримидин-4-ил] -
I,3-бензодиоксол-5-сулфонамид и 100 мг 3-пиридил-карбоксилазид пиридин-3-карбамоил 2-Г6- (11^-бензодиоксол-б-илсулфониламино )-
5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси у-пиримидин-4-илокси^ -етилов естер, т.т.П4-И5°С /с разлагане/
Получаване на изходното вещество б/ З-Пиридил-карбоксиламид се получава според начина от пример 2,абзац с/ от никотинова киселина. 2137, 2179 епГ1^)
ПРИМЕР 4 а/ По аналогия с пример 2 от 250 мг ίΗ-(5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-пиримидин-4-и^ -I,З-бензодиоксол-5-сулфонамид и 225 мг 2-пиридил-карбоксилазид се получава
- 17 пиридин-2-карбамоил 2- [б-( 1,3-бензодиоксол-5-илс|афониламино )-5 -(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси[-етилов естер с т.т. 206°С /с разлагане/.
Получаване на изходното съединение б/ 2-Пиридил-карбоксилазид е получен по метода от пример 2, абзац е/ от пиколинова киселина.
ПРИМЕР 5 а/ По аналогия с рример 2 от 100 мг 4-трет-бутил-й-[5-(2-хлоро -5-метокси-фенокси )-6- (2-хцдрокси-етокси >2-метоксиметил) -бензол -сулфонамид и 100 мг 3-пиридил-карбоксиазид се получава пиридинЗ-карбамаил 2-[6- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5- (2-хлоро5-метокси-фенокси >2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси] -етилов естер. MS: m/e =673.6 (М*) ‘
Получаване на инходното съединение б/ 16 г Метоксиацетонитрил и 11,45 г етанол се разтварят в 50 мл диетилетер.Разтворът се насища със суха солна киселина при 0%. Разтворът се остава да стои 3 дни при стайна температура. След това разтворителят се отдестилира, при което настъпва изкристализирай е на съединението. Т.т. 122¾ /с разлагане/.
с/ 15,3 г Ммидоестерхлорид от абзац б/ се разтварят в 25 мл метанол. 15,4 мл 6,5 N разтвор на амоняк в метанол се прибавят наведнъж, при което се образува утайка, която бързо се разтваря. Оставя се разтворът да стои 24 часа при стайна температура. Тогава разтворителят се отдестилира, при което постепенно настъпва извристализиране.
д/ По аналогия с пример I,абзац д/ от 5,1 г метоксиметил-амидип·—хидрохлорид и 11,2 г (2-хлоро-5-метокси-фенокси)-диметилмалоиат се получава 2-метокеиметил-5-( 2-хлоро-б-метокси-феноксиф4,6(1Н,5Н) -пиримидиндион като бял прах, MS: 312 (М) е/ Ito аналогия с пример I, абзац е/ се получава 4,6-дихлоро-
2-метоксиметил-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидия, т.т.105°С /из етанол/.
ф/ По аналогия с пример I, абзац г/ от дихлорида ,получен съгласно параграф е/ и от (4-трет-бутил-бензолсулфонамид)-К съединението 4-трет-бутил-н-[6-хлоро-5-( 2-хлоро-5-метоксифенокси) -2-метоксиметил-пиримидин-4-ил] -б ензолсулфонамид, MS: 5?6 (М+Н*).
г/ По аналогия с пример I,абзац ж/, от 0,3 г от съединението, получено съгласно пример 5,абзац ф/ се получава 4-трет-бутил-п-|5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6Ц 2-хвдрокси-етокси) -2метоксиметил-пиримидин-4-ил]-вензолсулфонамид, MS: 551 (М).
ПРИМЕР 6
По аналогия с пример 2 от 100 мг 4-трет-бутил-&-]_5-(2хлоро-5-метокви-фенокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-2-метоксиметилпиримидин-4-ил2~‘бвнзолсулфонамид и 100 мг 2-пиридилкарбоксилазид се получава пиридин-2-карбамоил 2-[6-( 4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -2-метоксиметилпиримидин-4-илокси^-етилов естер,т. т.174-175° С/из етанол/.
ПРИМЕР 7 ч
а/ По аналогия с пример 2 от 200 мг Н-[5-(2-хлоро-5-метокси -фенокси) -6-( 2-хидрокси-етокси) -2-иетоксиметил-пиримидин-4-ил| ^З-бензодиоксол-5-сулфонамид и 165 мг 2-пиридил-карбоксилазид се получава пиридин-2-карбамоил 2-[6-(1>з~бензодиоксол5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-метоксиметил -пиримидин-4-илокси^-етилов естер, т.т.160-162°С.
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример I, абзац г/, от 700 мг 4,6-дихлоро-
2-метоксиметил-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин и 766 мг
- 19 (1 ,з ~бензодиоксол-5-сулфонамид) -К се получава Н-^б-хлоро5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -2-метоксиметм-пиримидин-4-илГ)гЗ-бензодиоксол-5-сулфонамид, т.т. 114-116° С /из етанол/.
с/ По аналогия с пример I, абзац ж/, посоченото в предишния абзац съединение се превръща в тт-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-2-метоксиметил/пиримидин-4-ил] ·
-I,3-бензодиоксол-5-сулфонамид.
ПРИМЕР 8
По аналогия с пример 2 от 125 мг к-^5-(2-хлоро-5-меток* си/фенокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид и 890 мг 1тйвтилпирол-2-карбоксилазид се получава I,З-бензодиоксол-5-илкарбамоил
2-^6-(4-третбутил-фенилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пири мидин-4-илокси)-етилов естер,
1-Метил-пирол-2-карбоксилазид е получен от 1-метил-пирол -2-карбоксилна киселина чрез метода, описан в пример 2е, като безцветна течност* ir. 2132 cm*1 (up
ПРИМЕР 9
С По аналогия с пример 2 от 95 мг 4-трет-бутил-ц-[_5-(2хлоро-5-метокси-фенокси )-6- (2-хидрокси-етокси )-пмримидин-4-ил) -бензолсулфонамид и 90 мг 1,3-бензодиоксол-5-карбоксилазид се получава I,3-бензодиоксол-5-илкарбамоил 2-[6-(4-трет-бутилфенилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-
4-илокси]-етилов естер, MS: 671,4 (671) (М+Н*).
1,3-Еензодиоксол-5-карбоксилазид е получен от съответната карбоксилна киселина според метода, описан в пример 2е/. IR? 2144 сш*1(н3)
ПРИМЕР 10 а/ По аналогия с пример 2 от 100 мг н-]_5-(2-хлоро-5-метокси
- 20 -фенокси)-6-(2-хмдрокси-етокси)-2-(2-метоксиетил)-пиримидин-
4- ил -I,3-бензодиоксол#5-сулфонамад и 80 мг 2-пиридмл-карбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбамоил 2-^-(1,3 -бензодме оксол-5-илсулфониламино )-5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси )-2- (2метоксиетил)-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,т.т.156°С /из етанол/.
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 5,абзац б/, от метоксипропионитрил, HCI и етанол се получава метоксиетил-имидоетилов естер-хвдро¢, хлорид, ms: 116 (м-снр.
с/ По аналогия с пример 5,абзац с/, се получава метоксиетил-амидин-хидрохлорид.
д/ По аналогия с пример I,абзац д/ от 4,16 г амидин-хидрохлорид,съгласно пример,абзац Юс/, и 8,66 г (2-хлоро-5-метокси-фенокси)-диметил-малонат се получава (2-хлоро-5метокси)-2-метоксиетил-4,6(1н,5Н>-пирвмидиндион,мд| 326 (м). е/ Според метода за получаване от пример I,абзац е/, пиримидиндион се превръща в 4,6-дихлоро-5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-2-метоксиетил-пиримидин, т.т. 66,5-67,5®С /из етанол/ ζ* ф/ От 727 мг дихлорида от Юе/ и 718 мг (1#з~бензодиоксол-
5- сулфонамид)-К се получава н-{б-хлоро-5-(2-хлоро-5-метокси фенокси)-2-(2-метокси-етил)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол5-сулфонамид, т.т. 154-155*С /из метанол/.
г/ По аналогия с пример I,абзац ж/ съединението, получено по описания в параграф Юф/ начин се превръща в н-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-2-(2-метокси-етил) -пиримидин-4-ил| -1,3-бензодиоксол-5~сулфонамид, т.т.135-136°С /из диетилетер/.
ПРИМЕР 11
По аналогия с пример 2 от 100 мг 4-трет-бутил-я-^2-хлоро-
золсулфонамид и 122 мг тиофен-3-карбоксилазид се получава тиофен-3-ил-карбамоил 2- [6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-
естер» MSt 633,2 (м+н*).
Тиофен-З-карбоксилазид се получава от тиофен-3-карбоксилна киселина съгласно начина,описан в пример 2, абзац е/, като безцветна течност, която кристализира при дълбоко замразяване /-18®С/, IR: 2139, 2273 cm“1 (Н^).
ПРИМЕР 12
По аналогия с пример 2 от 100 мг п-[(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-6-( 2-хидрокси-етокси) -пиримидин-4-aij -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид и 122 мг тиофен-3-карбоксмлазид се получава тиофен-3-илкарбамоил 2-[6-(1,3~бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокс<) етилов естер, MS: 621,2 (м+н*).
ПРИМЕР 13 а/ По аналогия с пример 2 от 100 мг N-[5-(2-хлоро-5метокси-фенокси)-6-(2-хидрокси-етокси) -2-метилсулфанил-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид и 82 мг 2-пиридилкарбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбамоил 2-[6-(1,3бензодиоксол-5-сулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-
2-метилсулфанил-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, бели кристали с т.т. 173-174°С /из етанол/.
б/ Разтвор от 230 мг Ма-метилат в 15 мл метанол, 1,45 г
-диметилмалонат и 381 мг тиокарба мид се кипи на обратен хладник 5 часа» След това разтворителят се отдестилира и получената утайка се разтваря в 10 мл вода.
Към този разтвор се прибавят 630 мг диметилсулфат и се разбърква 2 часа при стайна температура»Тогава се прибавят 300 мг
- 22 оцетна киселина, при което се утаява образуваният 5-(2-хлоро5-метокси-фенокси)-4,6-дихидрокси-2-метилсулфанил-пириммдин, MS: 314 СМ).
с/ Този 4,6-дихидроксипиримидин по аналогия с пример 1е/ се превръща в съответното 4,6-дихлоро-съединение.Т.т.ИЗ-114°С. д/ По аналогия с пример I, абзац г/ от 500 мг от дихлоросъединението и 547 мг (1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид)-К се получава тт-[6-хлоро-5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) —2-метилсулфанил-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид, т.т. 110-П2°С /из етанол/.
е/ По аналогия с пример I, абзац ж/ от 350 мг от съединението според рараграф 13д/ и натриев гликолат в етиленгликол се получава М-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-хидроксиетокси) -2-метилсулфанил-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5сулфонамид, MS: 542 (М)
ПРИМЕР 14
По аналогия с пример 2 от 90 мг Н-[(2-хлоро-5-метокси фенокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-ил]
-I,3-бензодиоксол-5-сулфонамид и 89 мг тиофен-3-карбоксил азид се получава тиофен-З-илкарбамоил 2-[6-(1,3 -бензодиоке сол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, MS: 665,1 (М+Н*).
ПРИШ* 15 а/ По аналогия с пример 2 от 150 мг к-£(2-хлоро-5-метокси -фенокси)-6-( 2-хидрокси-етокси)-пиримидин-4-ил} -1,3-бензодмоксол-5-сулфонамид и 139 мг тиофен-2-карбоксилазид се получава тиофен-2-илкарбамоил 2-[6-(1,з-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-етилов ecifp, MS: 621,3 (М+Н*) ,Т.т.175^0/ с разлагане/ б/ Тиофен-2-карбоксилазид се получава по метода, описан в
- 23 пример 2, абзац е/, от тиофен-2-карбоксилна киселина.
ПРИМЕР 16
По аналогия с пример 2 от 125 мг Н-[(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-С 2-хидрокси-етокси)-2-(метоксиетил) -пнримиджн4-ил]-1,3-бвнзодиоксол-5-сулфонамид и 103 мг тиофен-3-карбоксилазид се получава тиофен-3-илкарбамоил 2-[6-(1,3 -бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -2(2-метокси-етил)-пиримидин-4-илокси] -етилов естера :679,3(M+H+)
ПРИМЕР 17 а/ По аналогия с пример 2 от 200 мг Ν- [6-(2-хидроксиетокси) -5-( 2-метокси-фенокси)-2-( 4-метокси-фенил) -пиримидин4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид и 195 мг 2-пиридил-карбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбамоил 2-[6-(1,3 бензодиоксол-5-илсулфонил амино) -5-( 2-метокси-феноксм) -2-( 4метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси)-етилов естер,т.т. 217218°С /из етанол/.
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 5,абзац б/ от 4-метокси-фенилцианид метанол и HGI се получава 4-метоксифенил-метилимидоестерхидрохлорид, MS: 165 (М).
с/ При използване на амоняк това съединение се превръща в 4-метокси-фениламидин-хидрохлорид, MS: 150 (м).
д/ По аналогия с пример I,абзац д/, от 7,63 г ( 2-метоксифенокси) -диметилмалонат и 5,6 г (4-метокси-фенил)-амидинхидрохлорид се получава 2-(4-нетоксифенил)-5-(<--метоксифенокси)-4,6(1Н,5Н) -пиримидиндион, MS: 340 (М).
е/ По аналогия с пример I,абзац с/ се получава 4,6-дихлоро-2-(4-метокси-фенил) -5-( 2-метокси-фенокси) -пиримидин, т.т. II3-II4PC /из етанол/.
- 24 ф/ По аналогия с пример I,абзац г/, от 755 мг от съединението, получено в параграф 17е/ и 765 мг (1,3-бензодиоксол5-сулфонамид)-К се получава н-£6-хлоро-5-(2-метокси-феноксм) -2-( 4-метокси-фенил) -пиримидин-4-ил| -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид.Т.Т. 187-18.3°С /из етанол/.
г/ Аналогично на пример I,абзац ж/ от 542 мг от съединението, получено в параграф 17ф/ и натриев-нликолат се получава Я-^6-(2 -хидрокси-етокси) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-( 4-метоксифенил) -пдримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид ^3,567(^).
ПРИМЕР 18 а/ Аналогично на пример 2 от 200 мг ^-(6-( 2-хидроксиетокси) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-фенил-пиримидин-4-ил] -1,3бензодиоясол-5-сулфонамид и 165 мг 2-пиридил-карбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбамоил 2-^6-(^ ^з-бензодиоксол-5илсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-фенил-пиримидин-4илокси]-етилов естер, т.т. Ι87Ό /из етанол/
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример I,абзац г/, от 1,4 г 4,6-дихлоро£
5-( 2-метокси-фенокси)-2-фенил-пиримидин и 1,9 г (1,3-бензодиоксо^б-сулфонамидО -К се получава ц -[б-хлоро-5-( 2-метоксифенокси)-2-фенил-пиримидин-4-ил) -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид, т.т. 185-186°С.
с/ Аналогично на пример I, абзац ж/ от 1,5 г от съединението, получено в параграф 186/ и натриев гликолат се получава К-[6-(2-хидрокси-етокви)-5-(2-метокси-фенокси)-2-фенил -пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид,т.т.159,5160°С.
ПРИМЕР 19 а/ По аналогия от пример 2 от 125 мг п-[б-( 2-хидроксиетокси)-5-( 3,5-диметокси-фенокси) -пиримидин-4-ил]-1,3-бензо25 диоксол-5-сулфонамид и 75 мг 2-пиридил-карбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбамоил 2-{6-(1,3 -6ензодиоксол5-илсулфониламино)-5-(3,5-диметоксм-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -етилов естер, MS: 612,3(М+Н*) Т.т.212°С/с разпадане/
Получаване иа изходното съединение б/ По аналогия с пример I,абзац г/. от 1,2 г 4,6-дихлоро
5-(3,5-диметокси-фенокси)-пиримидин и 1,45 г (1,3-бензодиоксол-5-сулфонамад)-К се получава и-Гб-хлоро^§75-диметокси фенокси )-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид, т. т. 167-168¾.
с/ Аналогично иа пример I, абзац ж/ от 0,31 г от съединението, получено в параграф 196/ се получава я-[б-(2-хидрокси -етокси)-5-(3,5-диметокси-фенокси)-пиримидин-4-ил’]-1,3-беизодиоксол-5-сулфонамид.Т.т. 182°С /из ецетместер/.
ПРИМЕР 20 а/ По аналогия с пример I, абзац а/ от 0,044 мл 3-флуорофенилизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-ьь[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-6- (2-хидроксиетокси )-4-пиримидинкл] бензолсулфонамид се получава 3-флуоро-фенилкарбамоил 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-
4- илокси]-етилов естер, MS: 644 (и).
Получаване на изходното съединение б/ Аналогично на пример 1г/,от 4 г 4,6-дихлоро-5-(2-хлоро-
5- метокси-фенокси)-пиримидин от пример 1е/, и 7,1 г (4-третбутил-бензолсулфонамид)-К се получава р-трет-бутил-П-[(6хлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-4-пиримидинил] бензолсулфонамид.Т.т. 152-153°С.
с/ Аналогично на пример 1ж/, от 2,55 г хлорид,получен по метода, описан в пример 206/ и от 0,85 г натрий в 30 мл етиленгликол се получава р-трет-бутил-Н-[5-(2-хлоро-5-метокси- 26 Фенокси —6—(2—хидроксиетокси)—4—пипимипи^цд бензолсулфонамид
Т.т. 140°С.
ПРИМЕР 21
Аналогично на пример I, абзац а/ от 0,044 мл 2-флуорофенилжзоцианат и 100 мг р-трет-буто-К-[5-(2-хлоро-5-метокси фенокси) —6—( 2-хидроксиетажси) -4>пиржмжджнил] бензолсулфонамид се получава 2-флуорофенилкарбамоил 2-р 6^4-трет-бутилфенилсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси) -пиримидин-4-илокси] -етилов естер, ms? §44 (м).
ПРИМЕР 22
Аналогично на пример I, абзац а/ от 0,042 мл фенилизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-я-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)
-6-(2-хидроксиетокси)-4-пиримидинжл)бензосулфоиамжд се получава фенилкарбамоил 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)
етилов естер, msj 627,4 (м+н).
ПРИМЕР 23
Аналогично на пример I, абзац а/ от 60 мг 4-хлоро-фвнжлизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-я-[5-( 2-хлоро-5-метоксифе нокси) -6-( 2-хидроксиетокси) -δ-пиримидинжл] -бензолсулфонамид се получава 4-хдоро-фенил-карбаможл 2-[6-( 4-трет-бутил-фенил сулфаноиламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пиримидия-4-илоксй| етилов естрр, mSj 661,3 (м+н).
ПРИМЕР 24
По аналогия с пример I, абзац а/ от 50 мг 3-метокси<* фенилизоцианат и 100 мг р-трет-оутил-н-[5-( 2-хзоро-5-метокси фенокси) -6-( 2-хидроксиетокси) -4-пиримидинид) бензолсулфонамид се получава 3-метокаи-фенилкарбамоил 2-[б-( 4-трет-бутилфенилсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пиримидин4-илокс^ етилов естер, MS: 657,3 (М+Н).
- 27 ПРИМЕР 25
Аналогично на пример I,абзац а/ от 0,056 мл 4-трифлуорометилфенилизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-п-[5-(2-хлоро-5метоксифенокси)-6-(2-хидроксиетокси)-4-пи бензолсулфонамид се получава 4-трифлуорометил-фенилкарбамоил 2-[6
-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, MS: 695,3 (м+Н).
ПРИМЕР 26
По аналогия с пример I, абзац а/ от 69 мг 2-карбожетоксифенилизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-п-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-( 2-хидроксиетокси)-4-пиримидинил] бвнзолсулфон-
5-(2-хлоро-5-метокси)-пиримидин-4-илокси] -етоксикарбониламмно
-бензоена киселина-метилов естер, ms: 685,3 (м+к)·
ПРИМЕР 27
По аналогия с пример I, параграф а/ от 0,05 мл 3-метилфенилизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-»-{5-(2-хлоро-5-метокси -фенокси)-6-(2-хидроксиетокси)-4-пиримвдинил]бензолсулфонамид се получава 3-толил-карбамоил 2-[б-(4-трет-бутил-фвнилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси|-етилов естер, ms.· 640 (М)
ПРИМЕР 28
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 58 мг 2-пиридилкарбоксилазид и 100 мг р-трет-бутил-®-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси )6- (2-хидроксиетокси )-4пиримвдинил] бензолсулфонамвд се получава пиридин-2-илкарбамоил 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфонил амино )-5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси^-етилов естер, MS: 628,4 (М+Н)
ПРИМЕР 29
Аналогично на пример 2, параграф а/ от 59 мг 2-пиразин- 28 карбоксилазид и 100 мг р-трет-бутил-п-[5-(2-хлоро-5-метокси фенокси}-6-(2-хидроксиетокси)-4-пиримвдпнпл]бензолсулфонамид се получава пиразин-2-илкарбамоил 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-1-илсксй|-етилов естер, 408
ПРИМЕР 30
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 58 мг 3-пиридилкарбоксилазид и 100 мг р-трет-бутил~в-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-хвдроксиетокси)-4-пиримидинил]бензолсулфонамид се получава пиридия-3-илкарбамоил 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфонилаглино )-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, jjSt 628,4 (м+Н),
ПРИМЕР 31
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 58 мг 4-пиридил -карбоксилазид и 100 мг р-трет-бутил-н-[5-(2-хлоро-5-мето1ссифенокси)-6-(2-хидроксиетокси)-4-пиримидинил] бензолсулфонамид. ее- получава пиридин-4-илкарбамоил 2- (б-(4-ирет-бутилфенилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси|етилов естер,
С ПРИМЕР 32
По аналогия е пример I, параграф а/ от 0,052 мл 2-метоксифенилизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-к-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-хидроксиетокси)-4-пиримидинилЗбензолсулфонамид се получава 2-метокси-феноксикарбамоил 2-[б-(4-третбутилфенилсулфониламино)-5- (2-хлоро-5-метокси-феяокси) -пиримидин-4-илоксй]етилов естер, MS: 656 (м)
ПРИМЕР 33
Аналогично на пример 2, параграф а, от 2-ацетоксифенилкарбоксилазид и 100 мг р-трет-бутил-к-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-хидроксиетокси)-4-пиримидинил}бензосулфонамид
- 29 се получава ацетил 2- ('2^6-трет-бутил-фанилсулфониламино >-5^2-хлоро-5-метокси ^-пиримидин-4-илокси] -етоксикарбониламино фенчлов естер, ^42 (м-с^н^о).
ПРИМЕР 34 мг от съединението, получено в пример 33 се разтварят в 5 мл етанол, прибавя се I мл HCI и се загрява 6 часа на обратен хладник. След това разтворителят се отделя, суровият продукт се разделя между ацетилов естер и вода. Органичната фаза се суши, разтворителят се отстранява чрез ротационен изпарител и получената утайка се хроматографира на кизелгел с CH2CI2/ ацетилов естер /6:1/ като елуиращо средство. При това се получава 2-хидрокси-фенилкарбамоил 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфониламино? -5-4 2-хлоро-5~метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокс^ -етилов естер,®®* 42® (M-c^H^HO^sci).
ПРИМЕР 35
Аналогично на пример I, параграф а/, от 0,048 мл бензилизоцианата и 100 мл р-трет-бутил·^ -154 2-хлоро-5-метоксифенокс$ -6- 2-хидроксиетокс^ -4-пиримидини4| бензолсулфонамид се получава бензилкарбамоил 2-16-( 4-трет-бутилфенилсулфониламин() -5-( 2-хлоС ро-5-метокси-феяокс1& -пиримидин-4-илокс13 етилов естер, MS: 641 (М+Н).
ПРИМЕР 36
Аналогично на пример I, параграф а/, от 0,038 мл изопропилизоцианат и 100 мл р-трет-бутилМ -(54 2-хлоро-5-метокси-феноксй -6^ 2-хидроксиетоксй -4-пиримидини^ бензолсулфонамид се получава изопропилкарбамоил 2-[ 64 4-трет-бутил-фенилсулфониламинй -5^ 2-хлоро-5-метокси-фенокс> -пиримидин-4-илокс^ етилов естер,MSi 592 (м)
ПРИМЕР 37
Аналогично на пример I, параграф а/, от 0,025 мл етилизо
- 30 цианат и 75 мг р-трет-бутил-я-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6(2-хидроксиетокси)-4-пмримидишЦ бензолсулфонамид се получава етилкарбамоил 2-[б- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5-( 2хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокс^ -етилов естер, MS: 579 (М)
ПРИМЕР 38
100 мг от съединението, получено в пример 28, се разтварят в 15 мл CHgCI^, смесва се с 60 мг 3-хлоропербензоена киселина и след това се заграява на обратен хладник 12 часа.Поеле реакционната смес се изпива във вода и се екстрахира с СН£^^2 Органичната фаза се суши и се отделя на ротационен изпарител. Остатъкът се хроматографира на кизелгел с CHgClg/^eOH /20:1/ като елуиращо средство. Така се получава 1-окси-пирвдин-2-илкарбамоил 2- [б- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5-( 2-хлоро5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси] -етилов естер,мд :644,4 (М+н).
ПРИМЕР 39
По аналогия с пример 38 от 60 мг от съединението, получено в пример 31,и 33 мг 3-хлоропербензоена киселина се получава ^окси-пиридин-4-илкарбамоил 2- [б-(4-трет-бутил-феяилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-пиримидин-4-илокси]етилов естер, мд: 644,5 (м+н).
ПРИМЕР 40
Чрез алкилиране на съединението, получено в пример $, параграф а, с метилйодид се получава 3-{2-|б-(2-хлоро-5метокси-фенокси)-6-(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-илсулфониламино)-пиришдин-4-илокси]-етоксикарбониламино}-]|-метил-пиридиниев йодид.
ДРИМЕР41
Чрез депротонизиране на съединението, получено в пример 40
токсифенокси)-6-(2-1 -метил-пиридин-в-илиокарбамоилокси)етокси -пиримидин-4-ил)41 »3-бннзодиоксол-5-сулфонамид.
ПРИМЕР 42
Аналогично на пример I, параграф а, от 0,05 мл фенилизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-4Г-1б-(2-хидроксиетокси)-5-(ш метоксифенокси)-4Дпмримидинил] бензолсулфонамид /виж патент ЕР -А-526708/ се получава фенил-карбамоилокси 2- [б-(4-третбутил-фенилсулфониламино) -5-( 3-метокси-фенокси) -пиримидин-4 илокси]-етилов естер, MS: 593,4 (М+Н)
ПРИМЕР 43
Аналогично на пример 2, параграф а, от 62 мг 2-пиридилкарбоксилазид и 100 мг р-трет-бутил-®-1б-(2-хидроксивток«м)-
етилов естер, MSt 594,5 (М+Н)
ПРИМЕР 44
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 62 мг 4-пиридил-к
5- 0* -метоксифенокси )-4-пиримидинил]бензолсулфонамид се получава^пиридин-4-илкарбаминова киселина 2- [б- (4-трет-бутилфенилсулфониламино )-5-(3-метоксифенокси )-пиримидин-4-илокси]етилов естер, MS: 594,5 (м+Н).
ПРИМЕР 45
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 84 мг хиналдинкиселиненазид и 100 мг р-трет-бутил-S- (2-хидроксиетокси )-5-
- 32 ПРИМЕР 46
По аналогия с пример I, параграф а/, от 0,062 мл (Ю-1фенил-етилизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-Я -[б-( 2-хидроксиеток* оА) -5-(® -метоксифенокси)-4-пиримидмшл| бензолсулфонамид се получава (Ю-1-фенил-етилкарбаминова киселина -2-[б-(4-третбутил-фенилсулфониламино) -5-(3-+йетоксифенокси) -пиримиднн-4-илокси]-етилов естер, MS: 621 (м+н).
ПРИМЕР 47
Аналогично на пример I, параграф а/, от 0,05 мл циклохексилизоцианат и 100 мг р-трет-бутил-^-£б-(2-хидроксиетокси)-5(и-метоксифенокси)-4-пиримидини^ бензолсулфонамид се получава циклохексилкарбаминова киселина 2-(6-( 4-трет-бутил-фенилсулфон ниламино) -5-( 3-метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокси] -етилов ес^гер, MS: 599,4 (М+Н).
ПРИМЕР 48
Аналогично на пример I, параграф а/, от 0,24 ил изоцианатоацетилетилов естер и 500 мг р-трет-бутил-Л-[б-(2-хлдроксиетокси)-5-(а+-метоксифенокси)-4-пиримидмнил) бензолсулфонамид се получава 2-£б- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5-(3метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -етоксикарбониламино ацетилетилов естер, MS: 603,5 (М+Н).
ПРИМЕР 49
410 мг [2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -етоксикарбониламин^ -ацетилетилов естер в 20 мл етанол се прибавят към 1,36 мл НаОН и получената реакционна смес се загрява 2 часа на 60°С. След това се прибавят още 1,36 мл 1П НС1 и се редуцира на ротационен изпарител.Остатъкът се хроматографира на кизелгел с CHgC^/MeOH /10:1/ като елуиращо средство. Така се получават 300 мг 2-1 6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси- 33 фенокси) -пиримидин-4-илокси]-етоксикарбониламино] -оцетна киселина» MS: 573,3 (М+Н).
ПРИМЕР 50
100 мг [2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси )-пиримидия-4-илоксиj етоксикарбониламино] -ацетилетилов естер се разтварят в 3 мл етанол, смесват се с 3 мл ТХФ и накрая се прибавят 36 мг СаС12 и 25 мг NaBH^ при стайна температура. Сместа се разбърква 2 часа при стайна температура редуцира се ротационен изпарител и остатъкът се разделя между раздерена лимонена киселина и ацетилов естер. Органичната фаза се суши, разтворителят се отделя и остатъкът се хроматографира на кизелгел с СН^С12/МеОН /20:1/ като елуиращо средство. Така се получават 78 мг 2-хидрокси-етилкарбаминова киселина-
2—[ 6— (4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-илокси)-етилов естер, MS: 5б1 (М+Н).
ПРИМЕР 51
Аналогичео на пример I, параграф а/, от 0,15 мл морфолин -4-карбонилхлорид и 200 мг р-трет-бутил-^-[б-(2-хидроусиетокси )-5- (т-метоксифенокси )-4-пиримидиндл| бензолсулфонамид, чрез прибавяна на 154 мг джетиламинопиридин,като сместа се оставя да реагира 12 часа, се получава морфолин-4-карбоксилна киселина 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, 578,4 (м+н).
ПРИМЕР 52
100 мг 2-[6- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5-(3-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси] -етоксикарбониламинооцетна киселина в 15 мл СН2С^2 се смесват с 0.015 мл морфолин 22 мг диметиламинопиридин, 33 мг зд-етил-^ (3-диметиламинопропил у-карбодиимид-хидрохлорид и сместа се разбърква цяла нощ при стайна температура. След това се редуцира на ротационен изпарител, остатъкът се разделя между ацетилов естер и
- 34 вода. След сушене на органичната фаза, разтворителят се отделя на ротационен изпарител и остатъкът се хроматографира на киеел гел със смес от CH^CI^AleOH в съотношение /40:1/ като елуиращо средство. Така се получават 80 мг 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етилкарбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5
Ч3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, MS:
578,4 (М+Н).
ПРИМЕР 53
Аналогично на пример 52 от 100 мг 2-[б-( 4-трет-бутилфенилсулфониламино) -5-( 3-метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокси] етоксикарбониламино-оцетна киселина и 0,014 мл пиролидин се получава 2-оксо-2-пиролидин-1-ил-етилкарбаминова киселина 2Сб-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)пиримидин-4-млокси)етилов естерjiSt 628,5 (м+н).
ПРИМЕР 54
Аналогично на пример 52 от 100 мг 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфониламиио) -5-( 3-метокси-фенокси) -пиримидан-4-илоксиЗ · етоксикарбониламино-оцетна киселина и 0,016 мл анилин се получава фенилхсарбамоил-метилкарбаминова киселина 2-(6-(4трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин -4-илоксй|-етилов естер, MS: 650,5 (м+н).
ПРИМЕР 55
Аналогично на пример I, параграф а/, от 100 мг р-трет-буФилчг-[б-( 2-хидроксиетокси) -5-(т-метоксифенокси)<Й-пиримждинил] банзолсулфонамид и 78 мг етил-2-изоцианато-4-метилвалерат се получава 2-[2-[6-( 4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5-( 3-метоксифенокс^ -пиримидин-4-илокси] -етоксикарбониламино]-4-метилпентаноилетилов естер, MS: 659 (М+Н).
ПРИМЕР 56
Чрез алкилиране на пиридин-4-илкарбаминова киселина 2-[б- 35 (4-трет-бутилфенилсулфониламино )-5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) пиримадин-4-илокси] етилов естер с метилйодид се получава 4-(2[б-( 4-трет-бутилфенилсулфониламино)-5-( 2-хлоро-5-метокси-фенок
ПРИМЕР 57
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 3-фурализоцианат и N-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-пирмидин-4-ил)-1,з-бензодиокоол-5-сулфонамид се получава фуран-3илкарбаминова киселина бензодиоксол/5-илсулфониламино)-5-( 2-хлоро-5-метоксифенокси) -пиримадин-4-илокси] -етилов естер.
ПРИМЕР 58
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 2-пиридил-карбоксилазид и 4-трет-бутил-Ф1-[б-(2-хидроксиетокси)-2-изопропил-5(2-метоксмфенокси)-пиримидин-4-ил| бензолсулфонамид /виж патент ЕР А-526708/ се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2[ 6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-2-изопропил-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-4-ило кей}-етилов естер,т.т. 119-120°0.
UFKHEF 59
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 4-пиридилкарбокеи силазид и полученото съединение в пример 58 се получава пиридия4-илкарбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -к£изопропил-5-( 2-метокси-фенокси) -пиримидия-4-илоксй| -етилов естер.
ПРИМЕР 60
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 2-пиридилкарбок-
фенокси) -2-пропил-4-пиримидина| бензолсулфонамид /виж ЕР-А526708/ се получава пиридик-2-илкарбаминова киселина 2-[б-(4
- 36 трет-бутил-фенилсулфониламино) -5-( 2-метоксифенокси) -2-пропилпиржшдин-4-илокси]-етилов естер,т.т. 147-14^0.
ПРИМЕР 61
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 4-пиридилкарбоксилазид и от изходното съединение в пример 60 се получава пиридин-
4-илкарбамииова киселина 2-(6-( 4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2^пропил-пиритлидин-4-илокси] -етиловестер. ПРИМЕР 62
Аналогично на пример 2,параграф а/, от 2-пиридилкарбоксилС азид и р-трет-бутилчг-[2-трет-бутш1-6-( 2-хидроксиетокси)-5-(ометоксифенокси -4-пиримлдинил] бензолсулфонамид /ЕР-А-526708/ се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[2-трет-бутил-
6-( 4-трет-бутил/фенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-феноксХ) пиримидин-4-илоксй] -етилов естер.
ПРИМЕР 63
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 4-пиридилкарбоксилазид и изходното съединение от пример 62 се получава пиридин-4-илкарбаминова киселина 2-{2-трет-бутил-6-( 4-трет-бутилСфенилсулфониламино) -5-( 2-метокск-феноксИ) -пиримидин-4-илокон] етилов естер.
ПРИМЕР 64
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 2-пиридилкарбоксилазид и 4-трет-бутил-Н-[2-циклопропил-б4 2-хидроксиетокси) -
5-(2-ме1ЮКси-фенокси)-пиримидин-4-ил| бензолсулфонамид /от ЕР-А- 526708/ се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2(6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -2-циклопропил-5-( 2-метокси-фенокси) -пиримидин-4-илоксй)-етилов естер.
ПРИМЕР 65
Аналогично на пример 2,параграф а/, от 4-пиридилкарбоксилазид и изходното съединение от пример 64 се получава
- 37 пиридин-4-илкарбаминова киселина 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-2-циклопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин -4-илокси]метилов естеро
ПРИМЕР 66
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 2-пиридилкарбоксилазид и 4-трет-бутил-Н-[б-(2-хидрокси-етокси)-5-(2-мидметокси-фенокси)-2-(тиофен - 2-ил)-пиримидин-4-ил} бензолсулфонамид /патент ЕР-А-526708/ се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2метокси-фенокси)-2-тиофен. -2-ил-пиримидин-4-илокси)етилов естер, т.т. 175-180°Со
ПРИМЕР 67
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 4-пиридилкарбоксилазид. и изходното съединение от пример 66 се получава пиримидин-4-илкарбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5-(2-метокси-фенокси )-2-тиофен-2-ил-пиримидин-4-ил -окси]-етилов естер, т.то 188-192°С.
ПРИМЕР 68
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 2-пиридилкарбоксилен азид и р-трет-бутил-#-[б-(2-хидроксиетокси)-5-(о-метокси фенокси)-2-метил-4-пиримидинил)бензолсулфонамид /патент ЕР-А 526708/ се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-(4трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-метилпиримидин-4-илокси]-етилов естер, т0т.169-170°С.
ПРИМЕР 69
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 4-пиридилкарбоксилен азид и изходното съединение от пример 68 се получава пиридин-4-илкарбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-илоксй] -етилов естер, т.т. 155-158°С0
- 38а Получаване на натриевата сол б/ 414 мг от гореспоменатото съединение се разтварят в диоксан. След това се прибавя стехмометрично количество на смес от натиревметилат в 2 мл метанол. при което изпада иъответняиа натриева сол. Получената сол се отнучва и внимателно се суши при 604)· изчислено: С 57,14 И 4,65 Н 14,13 S 4,62 намерено: с 56,85 Н 4,85 Н 13,94 S 4,60
-за ПРИМЕР 70 а/ Аналогично на пример 2, параграф а/, от 2-пиридилкарбоксилен азид е 4-трет-бутил-н- 6-(2-хидроисиетокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2*-бипиримидин-4-ил бензолвулфоиамид /виж патент ЕР-А-526708/ се получава пкридин-2-илкарбаминова киселина 2-
6-(4-трет-бутил-фекилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси ί- ο
2,2*-бипири?5Идин-4-.дло'гси -етилов естер, т.т.203-204 С. Получаване на хидрохлорида с/ 414 мг от съединението, получено в пример 70а, се разтварят в абсолютен диоксан и се смесват с разтвор от излишен на хлороводород в абсолютен диоксан.При това се образува аморфна утайка, ксято се отфилтрува, и се суши до постоянно тегло при '’Λ на вакуум съ водна струя.
ПРИМЕР 71
Аналогично на пример 2,параграф а/, от 4-пиридилкарбоксилен азид и изходното съединение, получено в пример 70, параграф а/, се получава пиридин-4-илкарбаминова киселина 26-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5-(2-метокси-фенокси)2,2*-бипиримидин/4-илокси -етилов естер, т.т.138-141°С.
ПРИМЕР 72 е/ Аналогично с пример 2, параграф а/, от 2-пиридинкарбоксилен азид и Д-трет-бутил-^- 6-42-хидрокси-етокси)-5-( 2-метокси-фенокс0-2-(морфолгн-4-ил 1пиримидин-4-ил -бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина-2- 6(t-трет-бутил-фенилсулфониламино! -5-( 2-метокси-фенокс0 -2(мор«фолин-4-ил-пиримидия-4-илокси -етилов естер, MSt 679,3 (!*+**)· TPs 1735 (КРг, карбамат )*
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример I, параграф й/. от (2-метокси-фенокси)-малонилдиметилов естер /ЕР-А-526708/ и морфолин- 39 формаммдин се получава 5-( 2-метокси-фенокси) #24 морфолин-4ил)- 4,6(1Н,5Н) -пиримидиндион. Последният реагира с POCIq до получаването на 4,6-дихлоро-54 2-метокси-фенокси) -2( морфолин-4-ил) -пиримидин, който с ( 4-трет-бутилбанзолсулфонамвд)-1 дава 4-трет-бутвдчт-£б-хлоро-5-(2-метоксифенокси)-
2-(морфолин-4-ил)-пиримидин-4-ил) -бензолсулфонамид , ι на края с натриев етиленгликолат се получава 4-трет-бутил-я-[б( 2-хидрокси-етокси) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-( морфолин-4-ил) бензолсулфонамид.
С ПРИМЕР 73
По аналогия с пример 2, параграф а/, от 4-пиридилкарбоксилен азид и 4-трет-буто-я-Сб-( 2-хидрокси-етокси) -54 2-метокси-фенокси) -2« морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил| -бензолсулфонамид се получава пиридин-4-илкарбаминова киселина 2-[б-(Ятрет-бутил-фенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-морфолия-4-ил-пиримидин-4-илокс^ -етилов естер, мд. 679,5 (М+Н); IR: 1739 (От ,карбамат ).
ПРИМЕР 74
Аналогично на пример 2, параграф а/, от З-пиридилкарбоксилен азид и 4-трет-бутил-$-[б-( 2-хидрокси-етокси) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-<морфолин-4-ил-пиримидин-4-мл)-бензолсулфонамид се получава пиридин-3-илкарбаминова киселина 2-[б-(2-трет-бутил-фенилсулфояиламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-морфолин-4ил-пиримвдин-4-илокси]-етилов естер* MSt 679,7 (М+Н); IR :1735 ( квг, карбамат).
ПРИМЕР 75
Аналогично на прмер 2,параграф а/, от 2-фуранкарбоксилен азид и 4-трет-бутшнг-£ 6-( 2-хидрокси-етокси )-5-( 2-метоксифенокси) -24 морфолин!4-ил-пиримидин-4-и4 -бензолсулфонамид се получава фуран-2-илкарбаминова киселина 2-[б4 4-трет-бутил- 40 фенилсулфониламино -5-( 2-метокси-фенокси) -2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси)-етилов естер, MS· 668,2 (М+Н); IR: 1718 (КВг,
ПРИМЕР 76
Аналогично на пример 2, параграф а/, от 3-метил-изоксазол5-илкарбоксилазид и 4-трет-бутилЧ?-[ 6-( 2-хидрокси-етокси) -5-( 2метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил-пиримидин-4-ил] -бензолсулфонамид се получава З-метил-изоксазол-5-ил-карбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фенил-сулфониламино>-5-(2-метоксифенокси) -2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси] -етилов естер, т.т.103-107®С.
Заместеният карбоксилен азид се получава от 3-метил-изоксазол-5-ил-карбоксилна киселина / Tetrahedron Letters, 327, 1967) и по аналогия с пример 2, параграф е/.
ПРИМЕР 77 а/ Аналогично с пример 2, параграф а/, от 2-пиридилкарбоксилен азвд и 4-циклопропил-н-Гб-(2-хидрокси-етокси)-5-( 2-метокси -фенокси) -2,2 *-бипиримидин-4-ил] -бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-(6-( 4-циклопропил-фенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2,2’-бипиримидин-4-илокс^ -етилов естер, MS: 656 (M+H);IR: 1732 /карбамат/.
Получаване на изходното съединение б/ 4-Циклопропиланилин / Ball. Soc. Chim. Belg.,1975» 84» 1197) се диазотира и реагира с SOg/Ci^Clg / 3 часа при стайна температура/ до съответния 4-циклопропилбензолсулфонилхлорид. След аминолиза с амониевхидроксид се получава съответният 4-циклопропилбензолсулфонамид,т.т. 158-1689С, който на края се превръща в калиевата сол с КОН.разтворена в етанол.
От (4-циклопропилбензолсулфонамид)-К и 4,6-дихлоро-5-(2метокси-фенокси)-2,2*-бипиримидин /виж ЕР-А-526708/ се получа- 41 4-циклопропил-Я- [6-хлоро- 5-( 2-метокси-фенокси) -2-( пиримидин-
2-ил)-пиримидини 4-ил}-бензолсулфонамид, който накрая се смесва с натриеветиленгликолат.
ПРИМЕР 78 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/, от 2-пиридилкарбоксилазид и 4-метилсулфанил-Л-[б-(2-хидрокси-етокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2*-бипиримидин-4-ил]-бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[5-( 2-метокси-фенокси)6-( 4-метилсулфанил-фенилсулфониламино) -2,2*-бипиримидин-4-илокси]-етилов естер,т.т. 175-178®С.
Получаване на изходното съединение б/ Аналогично иа пример I,параграф г/, от (р-метилтиобензолсулфонамид)-К и 4,6-дихлоро-5-(2-метокси-фенокси)-2,2·бипиримидин се получава 4-метилсулфанил-н-[б-хлоро-5-(2-метокси-фенокси) -2-( пиримидин-2-ил) -пиримидин-4-ил} бензолсулфонамид, който с натриев етиленгликолат дава 4-метилсулфонил-я-[6-( 2хидрокси-етокси) -5-( 2-метокси-фенокси) -2,2 •-бипиримидин-4-ил| бензолсулфонамид. т.т. I94-195°С.
ПРИМЕР 79 [6-(2-хидрокси-етокси) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-( пиримиджн-2-ил) -пиримидин-4-ил] -бензолсулфонамид и З-метил-изоксазол-5-ил-карбоксилазид се получава З-метил-изоксазол-5-илкарбаминова киселина 2-ф5-( 2-метокси-фенокси) -6-( 4-метилсулфанил-фенилсулфонил-
а/ Аналогично на пример 2, параграф а/, от 2-пиридил-карбоксилазид и 4-винил-к-[6-( 2-хидрокси-етокси)-5-( 2-метокси-фенокси)
- 42 фенилсулфониламино)-2,2’-бипиридин-4-илокси -етилов естер, т.т.166-173®С.
Изходното съединение се получава чрез превръщане на ((рвинил-бензол сулфонамид)-К и 4,6-дихлоро-5~(2-метокси-фенокси)2,2*-бипиримидин в 4-винил—(б-хлоро-5-(2-метокси-фенокси-2пиримидин-2-ил)-пиримидин-4-ил) -бензолсулфонамид и това съединение реагирв с натриев етиленгликолат, т.т. 182-184°С.
ПРИМЕР 81 а/ Аналогично на пример 2, параграф а/, от 4-трвт-бутил-в[б-(2-хидроксиетокси) -5-( 2-хлоро-5-метоксибензил) -2£морфолин4-ил)-пиримидин-4-ил) -бензолсулфонамид и З-метил-изоксазол-5ил-карбоксилазид се получава З-метил-изоксазол-5-илиарбаминова киселина 2-[б-( 4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-хлоро -5-метокси-бензил)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси( -етилов естер, MS! 715>5 (М)
Изходното съединение е синтезирано по следния метод: б/ 4-Хлоро-ПМсрезол се метилира с диметилсулфат до 1-хлоро -4-метокси-2-метилбензол. Последният с ц-бромосукцинимид се превръща в 2-бромо-метил-«|-хлоро-4-метокоибензол. Последващо алкилиране с диетилмалонат дава (2-хлоро-5-мвтокси-бензил)малонилдиетилов естер.Този естер, по аналогия с пример I, параграф д/, с морфолин-формамидии кондензира до 5-(2-хлоро-5метокси-бензил)-2-(морфолин-4-ил)-4,6(1н,5Н)-пиримидиндион. Следва хлориране с Р0С13, аналогично наа пример Iе/,което дава 4,6-дихлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-бензил)-2-(морфолин-4ил^-пиримидин,който по-нататък с (4-трет-бутилбеизолсулфонамид^-К,аналогично на пример 1г/, се превръща в 4-трят-бутил -^-[б-хлоро-б-(2-хлоро-5-метокси-бензил)-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил| -бензолсулфонамид.Следващо превръщане, аналогично на пример 1д/« с натриев етиленгликолат дава накрая
- 43 4-трет-бутилЧТ-(б42-хидрокси-етокси) -542-хлоро-5-метоксибенз1л)-24мо.рфолии-4-ил) пиримидин-4-ил) -бензолсулфонамид,т.т.159162?С.
ПРИМЕР 82
0,1 г 4-трет-бутилЧГ-[б-( 2-хидрокси-етокси)-542-метоксифенилсулфанил) -пиримидин-4-ил) -бензолсулфонамид и 0,1 г 2-пиридилкарбоксилен азид се поставят в 20 мл толуен и се разбъркват 3 часа при ПСРС.и се редуцира обема. Остатъкът се разделя между вода и хлороформ, органичната фаза се суши и отново се редуцира по обем.Остатъкът се пречиства върху кизелгел с хлороформ и прекристализира из смес от хлороформ-етер. Получават се 0,09 г пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[ 64 4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -54 2-метокси-фенилсулфаяил) -пиримидин-4-илокси] -етилов естер, т.т.192РСЦ
Изходното вещество се получава по следния начин: а/ Към разтвор на натриевметилат от 40 мл МеОН и 0,54 г натрий се прибавят 0,86 г формамидинацетат и 2 г (2-метокси-фенилсулфанил)-малониадиметилов естер / j.Org.Chem.,55, 33-38 (1990)/. Реакционната смес се разбърква 4 часа при 80°С и се редуцира обемът й. Остатъкът се разделя между толуен и вода, и водната фаза се нагласява на рН 3. Получената утайка се отнучва,промива се с етер и се суши. Получават се 0,4 г 6-хидрокси-5-(2-метокси -фенилсулфанил)-3,4-дихидро-пиримадин-4-он, т.т.291°С. б/ 0,35 г 6-Хидрокси-^(2-метокси-фенилсулфанил)-3,4-дихидропиримидин-4-он в 10 мл диоксан се смесва с 0,7 мл и 0,65 мл POCIg.Получената оранжева реакционна смес се разбърква 20 часа при 80°С, след това неизразходваният реагент и диоксанът се отдестилират. Остатъкът се смесва с дихлорометан и се промива с вода, наситен мансо^ и отново с вода. Органичната фаза се суши,редуцира по обем и остатъкът се пречис- 44 тва върху кизелгел с дихлорометан. Получават се 0,27 г 4,6дихлоро-5-(2-метокси-фенилсулфанил)-пиримидин,т.т, I03°С. с/ 0,24 г 4,6-дихлоро-5-(2-метокси-фенилсулфанил)-пиримидин и 0,415 г(р~$-трет-бутил-сулфонамид >калиум в 5 мл сух диметилсулфоксид се нагряват под аргон I sac при 120°С. След това към реакционната смес се прибавят 50 мл вода и се нагласява до pH I. Получената утайка се отнучва, промива се с вода, и се разделя с ацетилестер и вода. Органичната фаза се суши, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства нрез кизелгел с дихлорометан и хлороформ. Получават се 0,26 г 4-трет-бутил-Л-[б-хлоро -5-(2-метокси-фенилсулфанил)-пиримидин-4-ил]-бензолсулфонамид. Т.т.18б®С.
д/ Към разтвор на натриев гликолат от 0,0Σ5 г натрий и 0,326 г етиленгликол се прибавят 0,1 г 4-трет-бутил-к-[б-хлоро-5-(2метокси-фенилсулфанил)-пиримидин-4-ил}бензолсулфонамид. Реакционната смес се разбърква под аргон 2 часа при 60°С, и се разделя между 1Н солна киселина и ацетилов естер. Органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отдестилира. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с хлороформ. Получават се 0,077 г 4-трет-бутил-Я-[6—(2-хидроксиетокси)-5-(2-метокси-фенилсулфанил)-пиримидин-4-ил]-бензолсулфонамид като пяна. MS: 489 (М)
ПРИМЕР 83
По аналогия с пример 82 от 4-трет-бутил-к-[б-(2-хидроксиетокси)-5-(2-метокси-фенилсулфанил)-2,2*-бипиримидин-4-ил]бензолсулфонамид се получава пиридин-3-илкарбаминова киселина
2- [6-трет-бутил-фенилсулфонил амино |-5- (2-метокси-фенилсулфанил) -2,2’-бипиримидин-4-илокси]-етилов естер,т.т. I15°С.
Изходното съединение се получава по следния начин: а/ По аналогия с пример 82, параграф а/, от (2-метокси-фенил
- 45 сулфанил—малоноилдмметилов естер и 2-амидинпиримидин се получава 6-хидрокси-5-( 2-метокси-фенжлсулфаннл) -3,4-дихлдро-2,2·бипиримидин-4-он като масло, което аналогично на пример 82« параграф а, реагира с POCIg. Получава се 4,6-дихлоро-5-(2-метокси-фенилсулфанил)-2,2*-дипиримидин. който аналогично с пример 82, параграф с/, реагира с (р-*-бутил-бензолсулфонамнд)-К. Получава се 4-трет-бутил-к-[б-хлоро-5-(2-метокси-фенилсулфанил) -2,2’-бипиримидии-4-ил}-бензолсулфонамид, който аналогично на пример 82, параграф д/, с натриев гликолат се превръща в 4трет-бутил-к-[ 6-(2-хидрокси-етокси)-5-( 2-метокси-фенилфулфанил) -2,2 *-бипиримидин-4-ил)-бензолсулфонамид.
ПРИМЕР 84 а/ Аналогично с пример 82 от 4-трвт-бутил-®-[б-(2-хидроксибензолсулфониламид и 2-пиридилкарбоксилазид се получава пиридин-
4- илкарбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фемилсулфониламино)
5- (2-метокси-фенилсулфанил) -2-метил-пиримидин-4-илокси] -етилов естер, т.т, 157°С.
б/ Горепосоченият субституиран сулфонамид е получен съгласно метод за синтез, описан в пример 82 а -д/, при което формамидинацетатът от параграф а/, е заместен с ацетамидинхидрохлорид.
ПРИМЕР 85
а/ По аналогия с пример 2, параграф а, от р-трет-бутил-Я-[5(2-бромо-5-метоксифенокси)-6-(2-хидроксм-етокси)-4-пиримидинил]
-бензолсулфонамид и 2-пиридилкарбоксилазид се получава пиридмл-
2-илкарбаминова киселина 2-[5-(2-бромо-5-метокси-фвнокси)-6-(4трет-бутил-фенилсулфониламино)-пиримидин-*-илокси]-етилов естер.
Получаване на изходното съединение б/ Чрез бромиране на 4,6-дихлоро-5-(3-метоксифеиокси)- пирами дни с jr-бромосукцинимид в смес от оцетна киселина/ацетанхвдрид
- 46 при 100¾ се получава 4,6-дихлоро-&-(2-бромо-5-метоксифенокси) пиримидин,който с р-трет-бензолсулфонамид-К дава в(Ъ-( 2-бромо5-метоксифенокси)-6-хлоропиримидин-4-ил]-4-трет-бутил] -бензолсулфонамид и който с Na-етилвнгликолат дава р-трет-бутил-М -
1.5- ( 2-бромо-5-метоксифенокси) -6-( 2-хидроксиетокск) -4-пиримидинил-] -бензолсулфонамид ·
ПРИМЕР 86 а/ Аналогично иа пример 2, параграф а/, от р-трет-бутил-вг£ 5-4 3,4-диметокси-фенокси) -6-( 2-хидроксиетокси)-4-пиримидинмл]
-бензолсулфонамид се получава пиридин-4-илкарбаминова киселина
2-16- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-54 3.4-диметокси-феноксиу -пиримидин-4-илокси]-етилов естер.
Получаване на изходното съединение б/ Чрез кондензиране на 24 3,4-диметокси-фенокси)-пропан-1 ,з -дионкарбоксилна киселина с формамидинацетат се получава 5(3,4-диметокси-фенокси)-пиримидин-4,6-диол, който с Р0С13 дава
4.6- дихлоро-5-(3,4-диметокси-фенокси)-пиримидин, който с р-третбутилбензолсулфонамид-К дава 4-трет-бутил-ж-[б-хлоро-5-(3,4диметокси-фенокси)-пиримидин-4-ил|-бензолсулфонамид, и който
С накрая с Жа-етиленгликолат дава р-трет-бутил-ж-15-(3,4-диметокси-фенокси)-6-( 2-хидроксиетокси) -4-пиримидинил] -бензолсулфонамид·
ПРИМЕР 87
Аналогично с пример 2, параграф а/, от 2-пиридил-карбоказмд , сили и 4-трет-бутил-ж- [5-( 3,4-диметоксифенокси) -6( 2^хидроксиетокси)-4-пиримидинил]-бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2—[в—( 4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5-4 3,4-диметокси-феноксИ) -пиримидмн-4-илокси| -етилов естер, ms: 624,2 (М+Н)
- 47 ПРИМЕР 88 а/ Аналогично с пример 2, параграф а/, от 2-пиридил-карбоксилазид и 3,4-диметокси-н-^5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2хидроксиетокси)-4-пиримидинил|-бензалсулфонамид се получава пирвдин-2-илкарбаминова киселина 2-(5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-6-(3 ,4-джметокси-фенмлсулфониламино )-пиримидмн-4-илоксй| етилов естер, US: 632,5 (м+н) б/ Изходното съединение се получава съответно от съединението от пример 1е, аналог на метода за получаване от пример 1г/ и 1х/ с(3,4-диметоксибензолсулфонамид>К като компонент, MS:
412 (M-St^Cl).
ПРИМЕР 89 а/ По аналогия с пример I, параграф а, от феиилизоцианат. и оцетна киселина 2- [4-(6-( 2-хидрокси-етокси) -5-(2-метокси-фе* нокси)-пиримидин-4-иламиносулфонял]-фенокси]-етилов естер, се получава оцетна киселина 2-[4-[_5-(2-метокси-фенокси)-6-(2-фенилкарбамоилокси-етокси)-пиримидин-4-илсулфамоил)-фенокси]етилов естер, MS: 639,4 (М+н)
Получаване на изходното съединение б/ 9 г Ацетил-2-фенокси-етилов естер се разтварят в 75 мл метиленхлорид и след това разтворът се приканва към и мл ледено охладена хлорсулфонова киселина. Сместа се оставя още I час да реагира при стайна температура, разделя се между ледена вода и CHgCIg, органичната фаза се суши и след това разтворителят се отделя на ротационен изпарител. Остатъкът изкристализира из смес от ацетилестер-хексан. Така се полуиават 4,3 г ацетил-2-(4-хлорсулфонилфенокси)-етилов естер· с/ Разтвор от 0,783 г 6-[2-(1-бутил-диметилсилллокси)етокси2 -5-( 2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-иламин /описан в ЕР 526708/ в 30 мл тетрахидрофуран се смесва с 0,436 гнаН /60%-ен/ и се
- 48 разбърква I час при стайна температура. След това се прибавят 0,7 г ацетил-2-(4-хлоро-сулфонилфеноксм)-етилов естер. Реакционната смес се разбърква 3,5 часа при стайна температура, излива се върху лед, екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се суши. След отделяне на разтворителя и хроматографиране върху кизелгел с CHgCI^/ ацетилестер £ I0:lJ се получават 460 мг от все още силилио-защитения продукт като бяла пяна. Той се смесва ,след като бавно е разтворен в 20 мл ацетонитрил при 0°С, с 3 мл 40%-ен HP .Получената реакционна смес се разбърква 30 минути при 0°С и 90 минути при стайна температура, после се излива върху смес от лед/ 2Н кнсо^ , екстрахира се с CH2CI2 и органичната фаза се суши. След отделяне на разтворителя остатъкът се хроматографира в4рху кизелгел с CI^CI^/MeOH в съотношение /30:1/ като елуиращо вещество. Така се получават 319 мг от желания продукт. MS: 520 (М+Н).
ПРИМЕР 90
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пирмдилкарбоксил азид и ацетил- 2-[4-[6-(2-хидроксиетокси)-5-(2-метоксифенокси) -пиримидин-4-иламиносулфонмл) фенокси) -етилов естер се получава ацетил 2-(4-(5-( 2-метоксифенокси) -6-( 2-пиридин-в-илкарбамоилокси-етркси)-пиримидин-4-илсулфамоил) -фенокси] -етилов естер, MS: 640,5 (М+Н).
ПРИМЕР 91
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 4-пирвдмл-карбоксилазид и ацетил 2-(4-(6-( 2-хидроксиетокси)-5-( 2-метоксифенокси) пиримидин-4/иламииосулфонил)фенокси)етилов естер се получава ацетил 2-(4-(5-( 2-метокси-фенокси) -6-( 2-пиридин-4-илкарбамолокси-етокси)-пиримидин-4-илсулфамоил) -фенокси]-етилов естер, MS: 640,5 (м+н).
- 49 ·
ПРИМЕР 92
По аналогия с пример 2, рараграф а/ от 3-пирцдмл-карбоксилазид и ацетил 2-£4-|6-(2-хидроксиетокси)-5-(2-метокси-фенокси)пиримидин-4-иламиносулфонил)фенокси) -етилов естер се получава ацетил 2- |Ч-[5-(2-метокси-фенокси)-6-( 2-пиридин-4-илкарбамоилокси-етокси)-пиримидия-4-илсулфамоил)-феноксй] -етилов естер, MS: 640,4 (М+Н).
ПРИМЕР 93
По аналогия с пример I, параграф а/, от 2-флуорофенилизоцжанат и ацетил г-^^г-хидроксиетокс^-б-сг-метоксифеиокои) -пиримидия-4-иламиносулфониЛ) фенокси) етилов естер се получава ацетил 2— £4~£6-р-( 2-флуоро-фенилкарбамоилокси) -етокси) -5-( 2метокси-фенокси)-пиримидин-4-илсулфамоиД) -феноксй) -етилов естер, MS: 657,4 (М+Н).
ПРИМЕР 94
Чрез базично осапунване на съединението, получено в пример 89,се получава фенилкарбаминова киселина 2-^6-^4-( 2-хидроксиетокси)-фенилсулфониламинб) -5-( 2-метокси-фенокси)-пиримидин-4илоксИ)-етилов естер, MS: 597,3 (М+н).
ПРИМЕР 95
Чрез основно осапунване на съединението, получено в пример 90, се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-^6-^4-(2хидрокси-етокси| -фенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) пиримидин-4-илокси]-етилов естер, ms: 598,6 (М+Н).
ПРИМЕР 96
Чрез основно осапунване на съединението, получено в пример 91, се получава' пиридин-4»илкарбаминова киселина 2-^6-^4( 2-хидрокси-етокси)-фенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) пиримидин-4-илокс^ -етилов естер, MS: 596,6 (м-Н).
- 50 ПРИМЕР 97
Чрез основно осапунване на съединението, получено в пример 92, се получава пиридин-3-илкарбаминова киселина 2^.(6-(4-( 2* хидроксиетокси) -фвмилсулфониламино] -5— < 2-метоксифенокси) -пиримидииД-илокси]-етилов естер, MS: 598,4 (М+Н).
ПРИМЕР 98
Чрез основно осапунване на съединението, получен в пример 93, се получава 2-флуоро-фенилкарбаминова киселина 2-(6-(4-(2хидр окси е токси) -фенил сулфонил амино] -5-( 2-метоксифенокси)-пирммидин4-илоксв]-етилов естер,ms: 615,4 (М+н).
ПРИМЕР 99
По аналогия е пример I, параграф а/ от Н-[б-(2- хидроксиетокси}5- (2-метоксифенокси )-пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-( 2морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-бензолсулфинамид и 2-флуороизоцианат се получава 2-флуоро-фенилкарбаминова киселина 2-[6-[4-метокси-^^орфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-фвнилсулфониламино] -5-( 2метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокси| -етилов естер да :728,5 (М+Н).
За получаването на изходното съединение се смесва 2-(2-метоксифенокси)-1-(морфолин-4-ил)-етан с хлорсулфонова киселина към 4-метокси-3-( 2-морфолин4-ил-2-оксо-етокси) -б ензолсулфонилхлорид и полученото се превръща в амина от пример 89с/ по ана логичен начин, ms: 591 (М+Н).
ПРИМЕР 100
Аналогично с пример 2, параграф а/ от 2-пиридил-карбоксилазид и н-(б-(2- хидроксиетокси)-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин -4-ил] -4-метокси-3-( 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси) -бензолсулфонамид се получава риридин-2-илкарбаминова киселина 2-[6-[4-метокси-3-( 2-морфолин~4-ил-2-оксо-етокси) -фенил сулфонил амино']-5-( 2метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-етилов естер.мя·γο9,2(Μ+Η).
- 51 ПРИМЕР ΙΟΙ
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 4-пиридил-карбокси азнд и Н-{ 64 2-хидрокси-етокси) -54 2-метоксифенокси) -пиримидин-4-ил] -4-метокси-342-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-бензолсулфонамид се получава пиридия-4-илкарбаминова киселина 2-£б14-метокси-34 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси) -фенилсулфомиламин§ -542-метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокс^)-етилов естер, MS:
711,4 (М+Н).
ПРИМЕР 102
По аналогия с пример 2, параграф а/ от пиразинкарбоксиазид и н-[ 64 2-хидрокси-етокси) -542-метокси-фенокси) -пиримидин-4-1Ц -4-метокси-ЗЧ 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-бензолсулфонамид се получава пиразин-2-илкарбамияова киселина 2-£бξ 4-метокси-34 2*морфолин-4-ил-2-оксо-етокси) -фенилсулфониламинф
-54 2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси|-етилов естер, ms*
712,5 (М+н),
ПРИМЕР 103 а/ По аналогия с пример I, параграф а/ от 2-флуороизоцианат и ацетил-2-£4-£54 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -64 2£гхидроксиетокси) -пиримидин-4-иламиносулфонил) -фенокси) -етилов естер се получава ацетил 2-[ 4-^ 54 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6-[ 24 2флуоро-фенилкарбамоилокси)-етокс^ -пжримидин-4-илсулфамоил| -фенокс^етилов естер, MS: 691,6 (м+н).
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 89, параграф с/ от 6-^2-(трет-бутилдиметил-силанилокси) -етокси) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пиримидин-4-мламино и от сулфонилхлорида от пример 89, параграф б/ се получава горепосоченото съединение, MS: 554,3 (М+Н).
с/ В разтвор на 9,9 г 4,6-дихлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин от пример 1е/ в 400 мл етанол се пропускат 500 мл амоняк при -78°С. След това реакционната смес се раз- 52 бърква 15 часа при -78°С и 50 часа при стайна температура и после се изпарява. Остатъкът се разделя между етилацетат и вода органичната фаза се обработва. Така се получават 8,53 г 6хлоро-5*(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-иламин като жълти кристали, MS: 285 (М).
д/ 8,53 г от гореполученото съединение се прибавят към разтвор на 0,82 г натрий в 100 мл етиленглукол при 50°С. Разтвор рът се загрява 20 часа при Ю0°С, след това се разпределя между полу-наситен разтвор на NH^Cl и CHgCIg 1 св обработва. Получават се 8,3 г 2-[б-амино-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)4-пиримадин-4-илокси]-1 -етанол като бяло твърдо вещество, иеето следващо пречистване се силилира. За това целият материал /8,3 г / се разтваря в 300 мл метиленхлорид, смесва се с 8,25 г диметиламинопиридин и накрая се смесва с 10,05 г t-бртилдшетилхлорсилан при стайна температура. Реакционният разтвор се разбърква 5 часа при стайна температура. После се филтрува, разтворът се изпарява, остатъкът се разделя между полунаситеи разтвор на nh^CI и етилацетат и органичната
С фаза се суши· Следващо кристализиране из смес от метиленхлоридхексан се получават 7 г 6-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси) -етокси]-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-иламим,
MS: 410 (Μ-ΟΗ^).
ПРИМЕР 104
Чрез основно осапунване на съединението, получено и описано в пример 103а, се получава 2-флуоро-фенилкарбаминова киселина 2- [54 2-хлоро-5-метоксифенокси) -6-( 4-( 2-хидроксм-етокси) фенилсулфониламино) -пиримидин-4-илоксй] -етилов естер.
ПРИМЕР 105
По аналогия с пример 2, параграф а от ацетил 2-(4-[5-(2хлоро-5-метокси-фенокси) -6-( 2-хидроксиетокси) -пиримидин-4-ил
- 53 амияосулфонил -феяокси] -етилов естре м 2-пжридилкарбоксмлазад се получава ацетил 2-[4-[5-(2-хлоро-5-метокси-феяокся)-6-(2пиридин-2-илкарбамоилокси-втокси) -пиримидин-4-илсулфамоил] фенокси]-етилов естер, MS: 674,5 (м+н).
ПРИМЕР 106
Чрез основно осапуяване на съединението, получено в пример 105 се получава пиридиж-2-илкарбаминова киселина 2-(5(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-хидроксивтокси)-фенилсулфояил амино]-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,ms: 632,4 (М+Н).
ПРИМЕР 107 а/ По аналогия с пример I, параграф а/ от и-[5-(2-хлоро5-метокси-фенокси) -6-( 2-хидрокси-етокси) -пиримидин-4-мл| -4метокси-3-( 2-морфолии-4-ил-2-оксо-втокси) -бензолсулфонамид и 2-флуороизоцианат се получава 2-флуоро-фенилкарбаминова киселина 2-[ 5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6-( 4-метокси-3-( 2морфолин-4-ил-2-оксо-етокси) -фенилсулфониламино] -пиримидия-
4- илокси -етилов естер, ms: 762,5 (м+н).
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 89, параграф с/ от сулфонилхлорида от пример 99 и 6-{ 2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-етокся| -
5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-иламин се получава горепосоченото субституирано изходно съединение.ms8525(m-SO2C1)
ПРИМЕР 108
По аналогия с пример 2, параграф а от м-[5-( 2-хлоро-5метокси-фенокси) -6-( 2-хвдрокси-етокси)-пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-( 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси) -бензолсулфонамид и
2-пиридилкарбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-(5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6-( 4-метокси-3-( 2морфолин-4-ил) -2-оксо-етокси] -фенилсулфониламино] -пиримидин4-илокси /етилов естер, MS: 745,5 (М+Н).
- 54 ПРИМЕР 109
Аналогично с пример 2, параграф а от jj -(,5-( 2-хлоро—5-метокси-феяокси) -6-( 2-хидрокси-етокси) -пиримидия-4-ил] -4-метокси-
3-( 2-морфолмн-4-ил-2-оксо-етокси> -бензолсулфонамид и 4-пиридилкарбоксилазид се получава пиридин-4-илкарбаминова киселина 2[δ-f 2-хлоро^й5-метокси-фенокс^ -6-^' 4-метокси-3-( 2-морфолмн-4-ил-
2- оксо-етокс^ -фенилсулфониламино] -пиримидин-4-илокси]-етилов естер, ms, 745,6 (м+н).
ПРИМЕР ПО
Аналогично с прмер 2, параграф а/ от -[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокс^ -6-( 2-хидрокси-етокс^ -пиримидн-4-Hij -4-метокси-
3- ( 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокс^ -бензолсулфонамид и пиразинкарбоксиазид се получава пиразин-2-илкарбаминова киселина 2-£5( 2-хлоро-5-метокси-фенокс^ -6-(14-метокси-3-( 2-морфолин-4-ил-2оксо-етокс]} -фенилсулфониламино] -пмримидмн-4-нлоксй) -етилов естер, мз, 746,4 (м+н).
ПРИМЕР,,, а/ По аналогия с пример I , параграф а/ от фенилизоцианат м S -Гб-( 2-хидрокси-етокс]| -5γ З-метокси-фенокс^ -пиримидин-4-нл| -4-метокси-З^ 2-морфолия-4-ил-£-оксо-етокс^ -бензолсулфонамид се получава фенмлкарбаминова киселина 2-[ 6^4-метокси-Зу 2морфолин-4-ил-2-оксо-етокс1) -фемил-фулфониламино] -5^ 3-метокси -фенокс$ -пиримидии-4-млокси] -етилов естер,ms:710,5 (м+н). Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 89, параграф с/ от сулфонилхлормда от пример 99 и 6-{ 2^ трет-бутил-диметил-силанилокс^ -етокси] 5f 3-метокси-фенокс^ -пиримидин-4-иламин се получава горното субституирано съединение.
с/ Използваният в параграф б/ амин се получава от 4,6-дмхлоро5-f З-метокси-фенокс^ -пиримидин /описан в ЕР 526708 /.според
- 55 метода, описан в пример 103, параграф с/ и д/.
ПРИМЕР 112
5- к-[5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-( 2-хидрокси-етокеи)-
окси-феноксж)-ацетил-етмлов естер, MS: 621 (M-SO2C1). Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 89, параграф с/ от диметил-силанилокси) -етокси) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) пиримидин-4-иламин и (2-метокси-5-хлоросулфонил)феноксиацетил-етилов естер /чието получаване е описано в ЕР 526708/ се получава горепосоченото субституирано изходно съединение MS: 484 (M-SO2C1).
ПРИМЕР 113
Чрез осапунване с основа на съединението, описано и получено в пример 112а/ се получава 5-(5-(2-хлоро-5-метоксифеиокси) -6-^2-( 2-флуоро-фенилкарбамоилокси) -етокси) -пиримидин-
4-илсулфамоил) -2-метоксм-феноксй] -оцетна киселинаШЗ:693»4(М+Н)
ПРИМЕР 114 а/ Но аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридилкарбокси азид и Я-Т 5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6-( 2-хидроксиетокси) -пиримвджи-4-ил) -4-( 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси) -бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-£5( 2-хлоро-5-метокси#феноксй) -6-[ 4-( 2-морфолии-4-ил-2-оксоетокси) -фенилсулфониламино] -пирммидинMS: 715,3 (М+Н).
- 56 Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 89, параграф с/ от 6-(2-( трет-бутилдиметил-силанилокси^-етокс^-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пири мидин-4-иламин и 4-(2-морфолин-4ил-2-оксо-етокси) -бензолсулфонилхлорид се получава горепосоченото субституирано сввдине няе. MS: 495 (M-SO2C1).
с/ Горепосоченият субституиран сулфонилхлорид се получава по аналогия с пример 89, параграф б/ от (4-феноксиацетил)морфолин и хлорсулфонова киселина.
ПРИМЕР 115
По аналогия с пример 2, параграф а/ от м-[5-(2-хлоро-5метокси-феиокси)-6-(2-хидрокси-етокси) -пиримидии-4-ιή-4-( 2 орфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-бензолсулфонамид и пиразинкарбок силазид се получава пиразин-2-илкарбаминова киселина 2-(5-(2хлоро-5-метокси-фенокси) -6-(4-( 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)
-феиилсулфониламино^ -пиримидин-4-илокси] -етилов естер ,ms » 716,4 (М+Н).
ПРИМЕР 116 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридил-карбоксилазид и и-(б-(2-хидрокси-етокси)-5-(2-метокси-фенокси)пиримидии-4-ил}-4-( 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси) -бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[δ-( 2-метоксм-фенокси) -6-(4-( 2-морфолии-4-ил-2-оксо-етокси) -феиилсулфонил амино(-пиримидин-4-илокси)-етилов естер«д, 681,3 (м+н).
Получаване на изходното съединение б/ Горното изходно съединение се получава аналогично с пример 89, параграф с/ при което като сулфонилхлорид се използва съединението от пример 114.
ПРИМЕР 117
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 4-пиридил-карбоксилазид и и-|6^ 2-хидрокси-етокс^ -6-( 2-метокси^внокс^ • 57 пирмммдин-4-мл]-4- (2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси )-беязолсулфонамид се получава пирждми-4-илкарбамимова киселина 2-[5(2-метокси-фенокси)-6- £4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)фенилсулфониламино]-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, MS: 681,5 (м+н).
ПРИМЕР 118 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридил-карбоксилазид и N- [б-(8-хидрокси-етокси)-5-(2-метокси-фенокси)пиримидии-4-ил)-4-(З-морфолин-4-ил-З-оксо-пропил)-бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбамииова киселина 2-[5-(2метокси-фенокси)-6-[4-(З-морфолин-4-ил-З-оксо-пропил)-фенилсулфониламмно|-пиримидин-4-илокси2 -етилов естер,ms:679,4(М+Н).
Получаване на изходното съединение б/ Горното изходно съединение се получава по аналогия с пример 89, параграф с/, при което като сулфонилхлорид се използува 4-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-бензолсулфонил
хлормд, MS: 558 (М).
с/ Предишният сулфохлорид се получава съгласно пример 89, параграф б/ от 4*(1-оусо-3-фенилпропил)-морфолин и хлоросулфонова киселина, MS: 317 (М+Н).
ПРИМЕР 119 а/ По аналогия с пример 2, парагарф а/ от 2-пиридилкарбоксилазид и ^5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-6-(2-хидроксиетокси )-пиримидин-4*ил) -4-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропилфбензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина
2-£5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси )-6-|’4- (З-морфолин-4-ил-З-оксопропил)-фенилсулфониламино] -пиримидин-4-илоксй}-етилов ест»,
MS: 713,6 (М+Н?.
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 89, параграф с/ от 6-Г2-(трет-бутил- 58 джметил-силаижлокси) -етокс^-5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пиржмидин-4-иламино и сулфохлорида, опасан в пример ΙΪ8 се получава горното изходно съединение, ms. 557 (м-С1).
ПРИМЕР 120 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пжржджл-карбоксилазид и jj- [θ-( 2-хидрокси-етокеи) -5-( 2-метокси-фенокси) -пирамиджн-4-ил) -4-метокси-3-( З-морфолкя-4-ил-З-оксо-пропил) -бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2- [б[4-метокси-3-(З-морфолии-4-ил-З-оксо-пропил)-феижлсулфояжамжно)- [&-(2-метокси-феноксж)-пиримидин-4-илокся] -етилов естер,
MS* 709,5 (М+Н).
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия е пример 89, параграф с/ с 4-метокси-3-( 3морфолини-4-ил-З-оксо-пропил)-беизолсулфонилхлорид като изходен материалсе получава предишното съединение ,ms:524 (м-302).
с/ Гореспоменатият сулфохлорид по аналогия с пример 896/ се получава от 3-(2-метокси-фенил$-}-морфолим-4-илпропанон и хлорсулфонова киселина.
ПРИМЕР 121 а/ По аналогия о пример 2, параграф а/ от 2-пирждил-карбоксилазмд и [5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси}-6-(2-хидроксиетокси)/пиримддин-4-ил] -4-метокси-3-(3-морфолжя-4-ил-3-оксопропил)-бензолсулфояамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)6-(4-метокси-3 -(3морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсулфояиламиио^-пиримиджя-4илокси)етилов естер, ms: 743,4 (М+н).
б/ Предходното съединение се получава аналогично на пример
89,параграф с/ от 6-{2*(трет-бутил-джметил-сжланилокси)-етоксм]-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пирммидин-4-иламин и сулфохлорида от пример 1206/. MS: 623,6 (М+Н).
- 59 ПРИМЕР 122
Аналогично с пример 2, параграф а/ от N-(5-( 2-хлоро-5метокси-фенокси) -6-( 2-хидроксж-етокси) -пиримидим-4-ил]-4-м·токси-3-( З-морфолин-в-ил-З-оксо-пропид) -бензолсулфоиамжд и пмразинкарбоксжлазжд се получава пиразин—2-илкарбаминова киселина 2-(5-( 2-хлоро-5-метокси-феноксй) -6-(3“метокси”3“^ 2морфолии-4-жл-3-оксо-пропил) -фенилсулфониламино] -пиримидин-4илокс^-етилов естер, mss 744,5 (м+н).
ПРИМЕР 123 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридил-карбоксилазид и ir-jjB-f 2-хидрокси-етоксй) -5-( 2-метокси-фенокси) -пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-( З-оксо-З-пиперидин-ф-ил-пропил )-бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбамияова киселина 2-[5(4-метокси-фенокси )-6-(4-метокси-З- (З-пиперидин-1-ил-З-оксо-
етилов естер,
MS* 707,5 (М+НТ·
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 89, параграф с/ с 4-метокси-З-(3-оксо-
3-пиперидин-1-ил-пропил)-бензолсулфошиждорид като реакционен компонент се получава гореспоменатото изходно съединение.
с/ Предишният сулфохлорвд се синтезира съгласно пример 896 от 3-(2-метокси-фенил)-1-пиперидин-1-ил-пропанон и хлорсулфонова киселина, MSt 345 (м).
ПРИМЕР 124 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридил-карбоксилазид и я-[6-(2-хидрокси-етокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2*бипиримидин-4-ил]-4-метокси-З-(3-пиперидин-t-ил-З-оксо-пропил) -бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова кисели-
- 6ο етилов естердз, 785,5 (и+н).
Получаване на изходното съединение
6/ По аналогия с пример 89, парагра с/ от сулфохлориди от пример 1236/ и 6-]2-( трет-бутил-диметил-силанилокс^-етокси]-5-( 2-метокси-фенокси) -2,2*-бипиримидин-4-иламин се получава гореспоменатото субституирано съединение<из :665,5(м+н) с/ Гореспоменатото изходно съединение се получава от 4,6-дихлоро-5-( 2-метокси-фенокси) -2,2*-бипиримидин-4-иламин съгласно пример 103, параграф с/ и д/, MS: 454 (м-снр
ПРИМЕР Г25 а/ По аналогия с пример I, параграф а/ от 2-флуороизоцианат и jj- [6-( 2-хидрокси-етокси) -5-( 2-метокси-фенокси) -пиримидин-tил]-4-метокси-3-{2-оксо-2-пиперидин->|-ил-етокси)-бензолсулфонамид се получава 2-флуоро-фенилкарбаминова киселина 2-[6-[4метокси-3-(2-оксо-2-пиперидин—j -ил-етокси )-фенилсулфониламино} -5-(2-метокси-фенокси)-пиридин-4-илокси]-етилов естер, mst
726,6 (М+Н)
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 89, параграф с/ с 4-метокси-3-(2оксо-2-пиперидин-1-ил-етокси )-бензолсулфонилхлорид като реакционен компенент се получава гореспоменатото изходно съединение, MS: 524 (M-S02) с/ Предходният сулфохлорид се синтезира съгласно пример 896 от 2-(2-метокси-фенокси )-|-пиперидин-«|-ил-етанон.
ПРИМЕР 126 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридил-карбоксиазид и н - [б-ζ 2-хидрокси-етокси) -5-( 2-метокси-фенокси) -пиримидин-4-ил]-4-метокси-2-(З-морфолин-4-ил-З-оксо-пропил)-бензолсулфонамид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-|6(4-метокси-2-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсулфониламино]
5- 2-метокси-фенокси -пиримидин-4-илокси -етилов естер,
M3: 709,4 (М+Н).
Получаване на изходното съединение б/ Аналогично с пример 89, параграф с/ при изнолзване на
4-метокси-2-( З-морфолин-4-ил-З-оксо-пропил Кбензолсулфонамид като реакционен компонент се получава гореспоменатият изходен материал. MS: 524 (M-SO^).
с/ Предходният сулфохлорид се синтезира аналогично на метода, описан в пример 896, от 3-(3-метокси-фенил)-1-морфолин-4-илпропанон и жлоросулфонова киселина.
ПРИМЕР 127 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридил-карбоксилазид и 4-(2-бромо-етокси )-Л-[б-( 2-хидроксиетокси)-5-( 2-метокси-фенокси)-4-пиримидинил~]-бензолсулфонамид се получава пиридии-2-илкарбаминова киселина 2-[6-[4-(2-бромо-етокси)-фенилсулфонил амино' | -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси|етилов естер, MS: 660,3 (м+н).
Получаване на изходното съединение б/ Гореспоменатото изходно съединение се получава съгласно пример 89, параграф с/ при използване на 4-(2-бромо-етокси)бензолсулфонилхлорид като реакционен материал,MS:475 (M-S02).
ПРИМЕР 128 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридил-карбоксилазнд и ацетил 3-[4-[6-(2-хидрокси-етокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин· •пропилов естер се получава ацетил 3- [4-(5-(2-метокси-фенокси) -6-(2-пиридин-2илкарбамоилокси-етокси)-пиримидин-4-илсулфамоил)-фенокси'|пропилов естер, MS: 654,5 (М+Н).
Получаване на изходното съединение б/ Гореспоменатото субституирано съединение се получава
- 62 съгласно пример 89,параграф с/ при използване на ацетил 3-(4хлоросулфонилфенокси)-пропилов естер като сулфонилмлорид, MS: 534,3 (М+Н).
с/ Гореспоменатият сулфохлорид се получава аналогично на пример 896 от З-фенокси-и-пропанолацетат и хлоросулфонова киселина.
rnw 129
Чрез осадунване с основа на съединението, получено в пример 128а, се получава ниридин-2-илкарбаминова киселина 2[б- Г4-Х 3-хвдрокси-пропокси) -фенилсулфониламино} -54 2-метоксифенокс^ -пиримидин-4-илокси]-етилов естер, MS: 612,4 (м+н).
ПРИМЕР 130 а/ йо аналогия с пример 2, параграф а/ от Н-[б4 2-хидроксиетокси) -54 2-метокси-фенокси) -пиримидин-4-ил] -4-метакси-34 2морфолин-4-ил-2-оксо-етил) -бензолсулфонамид и 2-пиридилкарбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-[4метокси-34 2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил) -фенилсулфониламино] -5( 2-метокси-фенокси> -пиримидин-4-илоксй) -етилов естер, MS: 695,6 (м+н).
Получаване на изходното съединение б/ 11о аналогия с пример 89 , параграф с/ от 4-метокси-ЗЧ 2морфолин-4-ил-2-оксо-етид> -бензолвулфонилхлорид се получава гореспоменатото съединение, MS: 510 (M-S02).
с/ Гореспоменатият субституиран сулфохлорид се получава аналогично на пример 896, от 24 2-метокси-фенш$ -4 4 морфолин-4-аф -етанон и хлоросулфонова киселина.
ПРИМЕР 131 а/ По аналогия с пример I, параграф а/ от 4-трет-бутил-м-[6( 2-амино-етоксй -54 2-хлоро-5-метокси-фенокс1| -пиримидин-4-илЗ~ бензолсулфонамид и фенилизоцианат се получава 4-трет-бутил< -[5
- 63 метокси—фенокси) -6— 2—(3-фенил—уреидо)—етокси -пиримид ин—Д-ил бензолсулфонамид, MS: 526 (M-sOgCl).
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример 1ж/ при който етиленгликол се замества с етаноламин и се използва съединението от пример 206, се получава гореспоменатото изходно съединение,MS:407 (M-sOgCl).
ПРИМЕР 132
Аналогично с пример I, параграф а/ от 4-трет-бутил-н- 6(2-амино-етокси)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илбензолсулфонамид и 2-флуороизоцианат се получава 4-трет-бутилW- 5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2- 3-(^-флуоро-фенил >уреидо -етокси -пиримидин-4-ил -бензолсулфонамид.мя :544 (m-S02C1)
ПРИМЕР 133
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридил-карбоксилазид и 4-трет-бутил-Н- 6-( 2-амино-етокси)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил -бензолсулфонамид се получава
4-трет-бутил-к- 5-(2-хлоро-Ь-метокси-фенокси)-6-(2-(3-пиридин-
2-ил-уреидо)-етокси -пиримидин-4-ил -бензолсулфонамид, w MS: 627,4 (М+Н).
ПРИМЕР 134
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 4-пиридил-карбоксилазид и 4-трет-бутил-п- 6-(2-амино-етокси)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил -бензолсулфонамид, се получава 4-трет-бутил— 5- 2-хлоро-5-метокси-фенокси -6- 2- 3-пиридин -4-ил-уреидо -етокси -пиримидин-4-ил -бензолсулфонамид,
MS: 627,5 (И+Ч).
ПРИМЕР 135
По аналогия с пример 2, параграф от 3-диридил-карбоксилазид и 4-трет-бутилч?-£6-(2-амино-етокси)-5-(2-хлоро-5~ метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсулфонамид се получава 4-трет-бутил-№-(5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[2-(3-пиридин -3-ил-уреидо )-етокси]-пиримидин-4-ил]-бензолсулфонамид, ms : 407 (M-S02-CgH4H20).
ПРИМЕР 136
По аналогия с пример 38 чрез окисляване на съединението получено в пример 135 се получава 4-трет-бутил-к-(5-(2-хлоро-
5-метокси-фенокси )-6-(2- (3-1-окси-пирадин-4-о )-уревдо] -етокси -пиримидин-4-atfj -бензолсулфонамид.
ПРИМЕР 137 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от 4-трет-бутил-н(6- (2-амино-етокси )-5-(2-метокси-фенокси )-2-метил-пиримидин —4—hjtj -бензолсулфонамид и 2-пиридилкарбоксилазид се получава
4- трет-бутил-^-(5-( 2-метокси-фенокси) -2-метил-6-(2-( 3-пиридин
-2-ил-уреидо)-етокси]-пиримидин-4-ил]-бензолсулфонамид, jjst
607,4 (М+Н).
Получаване на изходното съединение б/ По аналогия с пример I, параграф ж/ при използването на етаноламин вместо на етиленгликол от 4-трет-бутил-ц—(6-хлоро—
5- ( 2-метокси-фенокси) -2-метил-пиримидин-4-ил]-бензолсулфонамид /чието получаване е описано в ЕР 510526 / се получава гореспоменатото съединение, MS: 487,5 (М+Н).
ПРИМЕР 138
110 мг к-р-(2-хидрокси-етокси)-5-(3,5-диметокси-фенокси^-пиримидин-4-ил|-1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид се разтварят чрез приканване в 3 мл ТХФ, след това се прибавят 3 мл 2М разтвор на С0С12 в толуен. Реакционната смес се оставя за 2 дни
- 65 да реагира при стайна температура. След това разтворителят и излишните реагенти се отдестилират. Остатъкът се разтваря в 2 мл абсолютен диоксан и се прибавят 250 мл 2-хидроксиметилпиридин, Полученият разтвор се оставя 2 часа при температура 70°С.После летливите вещества се отдестилират. Остатъчната утайка се хроматографира на кивелгел с ацетилестер като елуиращо вещество. Получават се 70 мл карбоксил-2- 1,3-бензо-
диоксол-5-илсулфониламино)-5-(3,5-диметокси-фенокси у-пир^ми*
ПРИМЕР 139
По аналогия с пример 138 от 250 мг ir Q6- (2-хидроксиеток-
диоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси -]-етиловестер-пиридин-2-илметилов естер,т. т. 148-150°С /из етанол/.
ПРИМЕР 140
По аналогия с пример 138 от 250 мг ц-(6-( 2-хидроксиетокси )-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-ил^-1,3бензодиоксол-5-сулфонамид се получава карбоксил-2-£б-(1,3бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-
MS: 629,2 (М+Н)ПРИМЕР 141
По аналогия с пример 138 от 175 ме 4-трет-бутил-и- [6(2-хидрокси-етокси)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4
карбоксил-2- [Б-(4-трет-бутил-бензолсулфониламино)-5-(2-хлоро
-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси^-етилестер-пиридин-2
- 66 илметилов естер,, IR: 1751 cm“1 /естер С=*0/.
ПРИМЕР 142
По аналогия с пример 138 от 125 мг N-[6-(2-хидроксиетокси )-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-ил] -1,3бензодиоксол-5-сулфонамид и 3-(хидроксиметилфуран)) се получава карбоксил-2-[6- (1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино J-5(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси] -етилестерфуран-3-илметилов естер,MS: 620 (м+н).
ПРИМЕР 143
Към разтвор на 0,1 г 4-трет-бутил-и-[5-(2-хлоро-5-метокси фенокси )-6-( 2-хидрокси-етокси )-2-метил-пиримидин-4-ил] бензолсулфонамид /ЕР-А- 526708/ в I мл дихлорометан се прибавят 0,3 мл разтвор на 20% фосген в толуен. Реакционната смес се разбърква 30 минути при 20°С и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 5 мл толуен и се прибавят 0,183 мл 3-хидроксиметилпиридин ,и после се изпарява. Остатъкът се разделя между хлороформ и вода, органичната фаза се суши и изпарява. След кизелгел-хроматографиранз с елуент от дихлорометан-ацетиестер в съотношение 8:2 и кристализиране из етанол се получават 43 ми карбоксил-2-[б-(4-трет~бутил-фенилсулфониламино)-5-(2хлоро-5-метоксифенокси] -2-метил-пиримидин-4-илокси] -етилестерпиридин-3-илметилов естер,т.т. II8-II9°C, MS: М« 657.
ПРИМЕР 144
По аналогия с пример 143 от 4-трет-бутил-ц-(5-(2-хлоро -5-метоксифенокси)-6-' 2-хидрокси-етокси )-2-метил-пиримидин4-ил]-бензолсулфонамид и 2-хидроксиметилпиридин се получава карбоксил-2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-хлоро -5-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-илокси]-етилестерпиридин-2-илметилов естер,т.т.122°С,
ПРИМЕР 145
М== 657.
- 67 ПРИМЕР 145
По аналогия с пример 143 от 4-трет-бутил-н- [5-(2-хлоро5-метокси-фенокси) -6-( 2-хидрокси-етокси) -2-метил-пиримидин-
4- ил]-бензолсулфонамид и 4-хидроксиметилпиридин се получава карбоксил 2- [б- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино >5- (2-хлоро-
5- метокси-фвнокси )-2-метил-пиримидин-4-илокси] -етилестерпиримидин-4-илметилов естер,, като пяна, MS: М«= 657
ПРИМЕР 146
По аналогия с пример 138 от 4-трет-бутил-К-[6-(2-хидрокси-етокси )-5- (2-метокси-фенилсулфанил )-2,2*-бипиримидин-4-ил] -бензолсулфонамид и 3-хидроксиметилпиридин се получава карбоксил 2- [6- (4-трет-бутил-фенилсулфаниламино) -5-( 2-метокси-фвнилсулфано)-2,2 •-бипиримидин-4-илокси-'/етил естрр-пирвдин-3-ил метилов естер.
ПРИМЕР 147
Аналогично с пример 138 от 4-трет-бутил-ж-[б-(2-хидрокси етокси)-5-(2-метокси-фенилсулфанил)-2-метил-пиримидин-4*ил)бензолсулфонамид и 3-хидроксиметилпиридин се получава карбоксил 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенил сулфанил)-2-метил-пиримидин-4-илокси] -етилестер-пиридин-З-илметилов естер.
ПРИМЕР 148 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от N-[2-4 2-бензилокси/етил) -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-64 2-хидрокси-етокси) пиримидин-4-ил] -I, З-б енз олдиоксол-5-сулфонамид и
2-пиридилкарбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-(6-41,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -2-4 2-бвнзилокси-етил) -5-< 2-хлоро-5-метокси-феноксй) -пиримидин-4-илоксй] етилов естер, т.т. I4cPС.
б/ Гореспоменатото използвано изходно съединение се получава
- 68 съгласно метода, описан в пример I, параграф д/ и е/ и пример 2, параграф б/, с/ и д/, при което в пример 1д/, използваният формамидинацетат се замества с 2-бензилоксиетиламидин-хидро хлорид.
ПРИМЕР 149 а/ По аналогия с пример 2, параграф а/ от Ж-[5-(2-хлоро-5метокси-фенокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-пиримидин-4-ил] -3-изопропил-4-метокси-бензоллулфонамид и 2-пиридилкарбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-f5-( 2-хлоро-5метокси-фенокси)-6-(З-изопропил-4-метокси-фенилсулфониламино) -пиримидин-4-илокс^ -етилов естер,т.т.191-193°С.
б/ Гореспоменатото използвано изходно вещество се получава от съединението, получено в пример 1е/ чрез реакция с (4-метокси-3-изопропил-фенилсулфонамид)-К .аналогично на пример 1г и наррая с гликоза съгласно пример 1ж,Т.т.167-168°С.
ПРИМЕР 150 а/ Аналогично с пример 2,параграф а/ от н-£ 5-(2-хлоро-5метокси-фенокси) -6- (2-хидрокси-етокси )-2-( 3-метокси-пропил) пиримидин-4-ил| -1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид и 2-пиридилкарбоксилазид се получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[ 6(1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-(3-метокси-пропил)-пиримидин-4-илокси] -етилов естер, т.т. 163-164*0.
б/ Горепосоченото изходно вещество се получава по аналогия с пример 10, паравраф б/ -г/, при което в пример 106/ метокси бутиронитрил се използва вместо метоксипроприонитрил,т.т.137°С7 ПРИМЕР 151
По аналогия с пример 2, параграф а/ от 2-пиридин-карбоксиазид и 4-диметиламино-и- [ 6-(2-хидрокси-етокси)-5-(2-метоксифенокси )-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил| -бензолсулфонамид се
- 69 получава пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-|_6-( 4-диметиламинофенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-морфолин-4-ил-пирим мидин-4-илокси] етилов естер, MS: 664,4 (м-н).
Гореспоменатото използвано изходно съединение е получено съгласно пример 72,параграф б/ с ( 4-диметиламинобяизолсулфонамид)-К като реакционен компонент.
ПРИМЕР 152
По аналогия с пример I са получение следните съединения: Фуран-З-илкарбаминова киселина 2-[бЧ 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-С 2-хлоро-5-метокси-фенокси -пиримидин-4-илокси] етилов естрр, MSt 604,9 (м+н+),
Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-( 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-метилсулфанил-пиримидин-4илокси]-етилов естер, т.т.171-172?С /из етанол/,
Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-( 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -2-( 4-метокси-фенил пиримидин-4-илокси]-етилов естер,т.т.-разлагане при 135° С. Фуран-З-илкарбаминова киселина 2-[б-( 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-феноксф -2-( 4-метокси-фениЛ) пиримидин-4-илоксй]-етилов естер, msх 711,2 (М+Н*), Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-( 4-®рет-бутил-фенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-феноксИ) -2-метилсулфанил-пиримидин-4илоксй]-етилов естер,т.т. I5£PС /из етанол/,
Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2— 1,3-бензодиоксол-5-илсудфониламино) -5-( 2-метокси-феноксй) -2-( З-метокси-фениЛ) -пиримидин4-илокси]-етилов естер, т.т. ΙΘΘ - 2CXF С,
Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-(6-( 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламинс) -5-f 2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-4-илокси]-етилов естер, т.т. 199-800°G /из етанол/, Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-(.6-( 4-трет-бутил-фенилсулфо70 ниламино)-5-( 2-метокси-фенокси)-2-( 4-метокси-фенил) -пиримидин-4η ® илокси]-етилов естер, т.т, 168 С, Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-(1,3-Дензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-(2-метокси-етокси)-пиримидия-4-илокси]-етилов естер, т.т. 188°С, Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-(6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5- ( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,т.т. 219-220°С, пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-(6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(3-метокси-фенил)-пиримидин4-илокси]-етилов естер,т.т. I78-I7SPC /из етанол/ пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-(I,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-( 3,4,5-триметокси-фенил) -пиримидин-4-илокси]-етилов естер, MS: 748,4 (М+Н*), пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-{5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6-( 4-метилсулфанил-3-( морфолин-4-илнарйонил) -фенилсулфониламино -пиримидин-4-илокси]-етилов естер, т.т. : разлагане при 203°С, пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-(6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, т.т.168-169°С /из етанол/, пиридин-2-илкарбаминова киселина (rs) -¾. З-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -2-( 2,3-диметоксипропокси)-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, т.т.1?3-174°С /от gtoH) пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-(1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-(2-метилсулфанилетокси)-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, т.т.158-159°С /из EtOH) пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -2-фуран-2-илметокси-5-( 2-метокси-фенокси) -пиримидин4-илокси(-етилов естер да: 690,2 (М+Н+), . 71 .
Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2-[5-( 2-метокси-фенокси)-2( 3-метокси-фенил) -6-( 4-метилсулфанил-3-морфолин-4-илкарбонилфенилсулфониламино)-пиримидин-4-илокси|-етилов естер, ms: 801,4 (м-н)*),
Пиридин-2-илкарбамоил (rs) -2-[б-( 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино у5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -2-( 2-метилсулфинилетокси)-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,т.т, 183°С /из етанол/ Тиофен-З-илкарбамоил 2-(6-( 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -2-( 2-метокси-етокси) -пиримидин-
4- илокси)-етилов естер, MS: g95t2 (м+Н*), Пиридин-2-илкарбамоил 2- [б-( 4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -
5- (2-хлоро-5/метокси-фенокси) -2-метилсулфанил-пиримидин-4-илокси)-етилов естер,т.т. 2II-2I2PC /из етанол/, Тиофен-З-илкарбамоил (rs) -2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2- 2-метилсулфинил-етокси -пиримидин-4-илокси]-етилов естер,727,3 (М+Н*), пиридин-2-илкарбамоил 2-[б-(4-жреоиси-5-фенилсулфониламино)5-(2-метокси-фенокси)-2,2’-бипиримидин-4-илокси]-етилов естер, т.т. 188-189°С /из етанол/.
Тиофен-З-илкарбамоил 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5 -(2-метокси-фенокси)-2,2*-бипиримидин-4-илоксй]-етилов естер, MS: 677,3 (М+Н*),
Тиофен-2-илкарбамоил 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)5-(2-метокси-фенокси)-2,2•-бипиримидин-4-илокси] -етилов естер, MS: 675,3 (М+Н)-),
Диридин-2-илкарбамоил 2^6-(1,3-бензодиоксол-Ь-илсулфониламино) -5-(3,5-диметокси-фенокси)-2-фенил-пиримидин-4-илокси] -етилов естер,
Ииридин-2-илкарбамоил 2-[б-(I,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- -пиримидин-4-илокси
- 72 -етилов естер, т.т.: разлагане при 157°C. Тиофен-З-илкарбамоил 2-[б-( 1,3-бенаодиоксол-5-сулфониламине^ 5-(2-метокси-фенокси)-2-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-илоксй}етилов естер^s. 693,1 (<М+Н)е), пиридин-2-илкарбамоил 2-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-( 1,3-6ензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -пиримидин4-илокси]-етилов естер,т.т.185-186°С /из етанол/, пиримидин-2-илкарбамоил 2-(6-(I,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -54 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокси] -етилов естер, MS: 615,2 <(М+Н)*), пиридин-2-карбамоил 2-(5-( 2-метокси-фенокси) -6-фенилсулфониламино-2,2•-бипиримидин-4-илокси]-етилов естер,т.т.190° С/из EtOH) пиридин-2-илкарбамоил 2- [5-( 2-метокси-фенокси) -6-( 4-метилфенилсулфониламино) -2,2’-бипиримидин-4-илоксиЗ -етилов естер, т.т. 194*С /из етанол/, тиофен-3-илкарбамоил 2-(5-(2-метокси-фенокси) -6-( 4-метокси-фенилсулфониламино)-2,2*-бипиримидин-4-илоксй]-етилов естер,
MS: 649,4 (Μ-ΐΓ), пиримидин-2-илкарбамоил 2-[б-( 4-трет-бутил-фенилсулфониламинО) -5-(2-метокси-фенокси)-2,2*-бипиримидин-4-илокси]-етилов естер
MS: 671,4 (М-Н)~), фуран-2-илкарбамоил 2-(5-( 2-метокси-фенокси) -6-( 4-метоксифенилсулфониламино) -2,2*-бипиримидин-4-илоксй^-етилов естер, MS: 635,4 (М+Н*), пиридин-2-илкарбамоил 2-[б-(4-изобутил-фенилсулфониламино)-5(2-метокси-фенокси) -2,2 *-бипиримидин-4-илокси] -етилов естер, т.т. 176-177° С, пиразин-2-илкарбамоил 2-(5-( 2-метокси-фенокси) -6-( 4-метоксифенилсулфониламино) -2,2•-бипиримидин-4-илокси[-етилов естер, т.т. I821-I83PC,
- 73 фуран-2-илкарбамоил 2- £б- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5(2-метокси-фенокси)-2,2*-бипиримидин-4-илокси]-етилов естер, MS: 659,5 ((М-Н)‘), пиридин-2-илкарбамоил (g)-2-[6-(I,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-(2,2-диметил-1,3-диоксолаж-4-илметокси)-пиримидия-4-илоксй]-етилов естер, т. т.178°С /из етанол/, пиридин-2-илкарбамоил 2-[б-(4-метокси-3-морфолин-4-илкарбонил -фенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-( 2-метокси-фенил) -пиримидин-4-илокси]-етилов естер,т.т.:с разлагане при 147°С, пиридин-2-илкарбамоил 2- [6-( 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-шшеридин-| -ил-пиримидин-4-илокси] етилов естер, т.т. 2Ι4-2ΙΪΡС, пирвдин-2-илкарбамоил 2-[б-( I,З-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-тиоморфолин-4-ил-пиримидин-4-илок_ о си]-етилов естер, т.т. 210 С, пиридин-2-илкарбамоил 2-[б-( 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси) -2-проп-2-ииилокси-пиримидин-4-илокси] -етилов естер, т.т. 177-178®С, пиридин-2-илкарбамоил 2-[б-( 1,3-беизодиоксол-5-илсулфониламино) - 5-( 2-метокси-фенокси) -2-пиролидин-(-ил-пиримидин-4-илокси] етилов естер,т.т.:разлагане при 236® С, пиридин-2-илкарбамоил 2-[б-( 1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-аз е иан-|-ил-пиримидин/4- илокси] етилов естер, т.т. 201-202®С,
11РИМЕР 153
Към 125 мг ιτ[θ“( 2-хидрокси-етокси) -2-γ 2-метокси-фенокси^ -2,2 »-бипиримидин-4-ил]-4-изобутил-бензолсулфонамид, разтворен в 2 мл дихлорометан, се приканват 3 мл 1,3 моларен разтвор на COCI2 в толуен. Сместа реагира I часа при стайна температура, при което се образува хлороформиатът.Излишекъи от реагентите се отдестилира и остатъкът се разтваря в 5 мл ТХФ. След това при силно разбъркване се прибавя 2 мл 25%-ен разтвор на амониев хидроксид. След 15 минути разбъркване при стайна температура образуваният карбамат се изолира. Получават се 100 мг карбамоил 2-[б-(4-изобутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)2,2*-бипиримидин-4-илокси]-етилов естер, т.т.138-14СРС /из диетилов етер/.
ПРИМЕР 154
По аналогия с пример 153 са получени: морфолин-4-карбоксилна киселина 2-[6-(4-изобутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2’-бипиримидин-4-илокси)-етилов естер, т.т. I78-I7SPC /из диетилетер/, имидазол-ή-карбонова киселина 2-[б-(4-изобутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2’-бипиримидин-4-илокси] -етилов естер, т.т.:разлагане при 153°С, имидазол-карбонова киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-метилсулфонил-пиримидин-4-илокси)—етилов естер, MS: 646,4 (М+Н*), пиридин-2-илкарбаиинова киселина 2-{б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5-( 2-метокси-фенокси) -2-метилсулфонил-пирммидин*4илокси]-етилов естер, ms: 672,2 (М+Н*), (g) -2- [2- [.6-( I, З-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-фенил-пиримидин-4-илокси^ -етоксикарбониламино] -
3-фенил-пропионил-трет-бутилов естер, MS: 785,4 (М+Н*), тиазол-2-илкарбаминова киселина 2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4метокси-фенилсулфониламино)-2,2•-бипиримидин-4-илокси] -етилов естер, MS: 650,3 ((М-Н)~),
Яклитжи—пплпплиип_атглттгмз О^ФОП • 75 ПРИМЕР 155
По аналогия с пример 138 са получени следните съединения: Въглеродна киселина 1,3-бензодиоксол-5йилметилестер 2-08-(1.3бензодиоксол-б-илсулфониламино) -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси) пиримидин-4-илокси]-етилов естер, т.т. 154-155°С/из етанол/, Въглеродна киселина 2-06-(1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) 5-(2-метокси-фенокси)-2- 2-метокси-фенил] -пиримидин-4-илокси] етилов естер, MSt 692,4 (М+Н*), Въглеродна киселина 2-06-04-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5(2-метокси-фенокси)-2,2•-бипиримидин-4-илокси]-етилов естерпиримидин-3-илметилов естер, MS: 685,4 (М-Н)~), Въглеродна киселина 2-06-(4-трет-бутил-феиилсулфониламино)-5(2-метокси-фенокси) -2,2 •-бипиримидин-4-илокси) -етилестер-фуран -2-илметилов естер, MS: 674,4 ((М-Н)”), Въглеродна киселина 2т06-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5(2-метокси-фенокси)-2,2 ’-бипиримидин-4-илокси] -етилестер-фуран -3-илметилов естер, MS: 674,4 ((М-Н)~).
ДРИЩД1 156
Чрез заместване на етилвстерната група в (s )-2-(2-06(1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-(2-метокси-фенокси) -2фенил-пиримидин-4-илокси^-втоксикарбониламино“]-3-фенил-пропионил—етилов естер с КОН и се получава (s)-2-02-06-(I,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-фенил-пиримидин-4-илоксиЗ-етоксикарбониламино) -3-фенил-пропионова киселина /бяло твърдо вещество/, MSs 729,3 (м+н+).
ПРИМЕР 157
Чрез обработване с 1» HCI в диоксан при 80 Яз за I часа от пиридин-2-илкарбаминова киселина (s)-2-[6-(1,3-6 ензодиоксол-б-илсулфонцламино) -5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси) -2-()2,2 ·диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси] -пиримидин-4илокси]-етилов &»тлп па тгпп.та-оо rtwntjfnua 9—и π urrmo сгилАпигиа ( ®19_Гл_
- 76 (I ,3-бензодиоксол-5-8^лфонрламино) -54 2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-(2,3-дихидро-пропокси)-6-(2-хидрокси-етокси)-пиримидин -4-илокси]-етилов естер,т.т. 142-143°С /из етанол/.
UPHiWEF А
Таблети, съдържащи следните съставки, могат да се полу-
чат по традиционен начин: Свсьавки за таблета
лактоза съединение с формула I 10,0 - 100,0 мг
лактоза 125,0 мг
царевично нишесте 75,0 мг
талк 4,0 мг
магнезиев стеарат 1,0 мг
ПРИМЕР В
Капсули, съдържащи следните компоненти, могат да се
получат по обичаен начин:
Съставки за капсула
съединение с формула I 25,0 мг
лактоза 150,0 мг
царевично нишесте 20,0 мг
талк 5,0 мг
ПРИМЕР С
Инжекцивнните разтвори може да имате следните компоненти
Съединение с формула I 3,0 мг
желатин 150,0 мг
фенол 4,7 мг
вода за инжекции 1,0 мл
ДРИМЕР Д
В 3,5 мл Миглиол 812 и 0,08 г бензилов алкохол се суспендират 500 мг съединение с формула I. Тази суспензия се поставя в резервоар с дозиращ веняил. С помпа през вентила се
- 77 подават в реактора 5,0 г Фреон 12. С помощта на разклащане фреонът се разтваря в сместа от миглиол-бензилов алкохол. Този спрей-реактор съдържа около 100 единични дози, които могат да се прилагат поотделно.

Claims (11)

  1. Съединения с формула където r1-r3 означават независимо един от друг водород, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкилтио, нисш алкенил, халоген, трифлуорометил, хидрокси-нисш алкокси, халоген-нисш алкокси, цикло-нисш алкил, хидрокси нисш алкил, амино нисш алкил, амино нисш алкокси, алканоиламинонисшалкокси, алканоиламинонисш алкил, карбокси нисш алкокси, карбоксинисш алкил, нисшалкоксикарбонилнисшалкил, нисш алкоксикарбонилнисш алкокси, алканоилокси нисш алкил, алкоксикарбонил, карбокси, амино, моно- или ди-/нисшалкил/амино или групата (Rc,Rd)R-c(O)Ссн2)о_4оИЛИ (RC,Rd)R-C(O)CCH2)o_4-;
    R2 и R-3 означават заедно бутадиенил, метилендиокси, етилендиокси или изопропилидендиокси;
    ?л е водород, нисш алкил, цикло нисш алкил, трифлуорометил, нисш алкокси, нисш алкинилокси, нисш алкилтиф нисш алкилтио-нисш алкил, нисш алкилтио-нисш алкокси хидрокси нисш-алкил, хидрокси нисш-алкокси, дихидрокси нисш-алкокси, нисш алкокси-нисш алкил, хидроксинисш алкокси-нисш алкил, нисш алкокси-нисш алкокси, ди-/нисш-алкокси/-алкокси, хидрокси нисш-алкоксиНИСШ—алкокси . НИСШ алкилCV.ndlMН1ЛЛ пмппт дтти-тяттптгтгЛмгхгтпг·
    - 2 нисш-алкокси, нисш алкилсулфонил, 2-метокси-З-хидроксипропокси
  2. 2-хидрокси-З-фенилпропил, амино нисш алкил, нисш алкиламинонисш-алкил, ди-нисш-алкиламино-нисш алкил, амино, нисш-алкиламино, ди-нисш-алкиламино, ариламино, арил, арилтио, арилокси, арил нисш алкил, арил нисш алкокси-нисш алкил, арил-нисш-алкилнисш алкокси, хетероциклил, хетероциклил-нисш-алкил или хетероциклил алкокси;
    R5 до R9 означават независимо един от друг водород, халоген, трифлуорометил, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил, или нисш алкилсулфонил;
    ifi заедно с R*5 или R7 означава бутадиенил, метилендиокси, етилевдиокси или изопропилидендиокси;
    R е нисш алкил, цикло нисш алкил, хидрокси нисш-алкил карбокси нисш алкил* нисш-алкоксикарбонил-нисш-алкил, нисш алканоилокси нисш алкил, арил, арил-нисш алкил, арилкарбамоил нисш алкил, хетероциклил, хетероциклилнисш-алкил, или групата (Rc,Rd)R-c(0)(CH2)^^5
    R11 е водород или r*° и R11 означават заедно със свързания с тях М-атом един
    5-7 членен хетероцикличен пръстен, йа и означават независимо един от друг водород, нисш алкил нисш алкокси или нисш алкилтио;
    r® и Rd означават независимо един от друг водород, нисш алкил, или арил; или r® и Rd заедно със свързания с тях азотен атом са 5-7-членен хетероцикличен пръстен;
    У е -OC(O)RR1OR11* -NHC(O)KR1OR11, -OC(O)CR10 или -RHC(0)0R105 z -Ο-, -s-или -CHg-;
    X е —Ο—,—S— или NR;
    - 3 η е Ο или 1, и m е 1, 2 или 3 и техни фармацевтично приемливи соли.
    2. Съединения съгласно претенция 1 ,където η е 1 и ζ = о.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 2, където X &-0-.
  4. 4. Съединения съгласно претенции i-З, където r5 е халоген,
    R8 е нисш алкокси и R^, R® и r^ са водород,
  5. 5. Съединения съгласно претенции 1-4, където R3 е нисш алкил и R1 и R2 са водород.
  6. 6. Съединения съгласно претенции 1-5, където R4 е водород, нисш алкил, нисш алкокси-нисшалкил, нисш алкилтио, фенил, нисш алкоксифенил, фенил нисш алкокси-нисшалкил, цикло нисшалкил, пиримидинил, морфолино или тиенил.
  7. 7. Съединения съгласно претенции 1-6, където У е -oc(o)NR1OR11
  8. 8. Съединения съгласно претенция 7, където R10 е хетероциклил и R11 е водород.
  9. 9. Съединения съгласно претенция 8, където хетероцикличният остатък R10 е пиридил.
  10. 10. Съединения съгласно претенция 9
    Пиридин22-карбамил 2-(,6-( 1,3 -бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин«4-илокси) -етилов естер,
    Пиридин-2-карбамил 2- Еб-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5-( 2-хлор-5-метокси-фенокси) -2-метоксиметил-пиримидин-
    4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-карбамил 2- [б-( 1, з-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- [б-(1,з-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлор-Ь-метокси-фенокси)-2-(2-метоксиетил) •w 4 ** ииримидин-4-илокси -етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- [б-(1,з-бензодиоксол-б-илсулфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-феиокси)-2-метилсулфанилпиримидин-4-илокси)-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамии 2-(6-(1,З-бензодиоксол-5-илсудфояиламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(4-метокси-фвнил)пиримидинн4-клокси]-етилов естер,
    Пиридия-2-илкарбамин 2-(6-(1,3-бензодиоксол-8-илсулфониламияо)-5-(2-метокси-фенокси)-2-фенил-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамоил -2-(6-(1,з-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(3,5-диметокси-фенокси) -пиримидин-4-илокси] · етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- (б-(4-трет-бутилфенилсулфониламино) -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокси] етилов естер,
    1-Окси-пиридия-2-илкарбамин 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфониламино )-5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамия 2- [б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илоксй) -етилов естер,
    П^ридин-2-илкарбамин 2- (б- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-2-изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-пропил-пиримидин-4-илокси] -етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- (2-трет-бутил-6-(4-трет-бутил фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокои)-1шримидин-4-илокси]етилов естер.
    * 5 Пиридин-2-илкарбамин 2-[6-(4-трет-фенилсулфониламино) -2-циклопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илонси)-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5-( 2-метокси-фенокси )-2-тиофен-2-ил-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5-( 2-метокси-фенокси )-2-метил-пиримидин-4-илоксиЗ етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2·-бипиримидин-4-илокси|етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин -2-{б-(2-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил окси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-(б-(4-циклопропил-фенилсулфониламино)-5-(2нйетоксифенокси)-2,2*-бипиримидин-4-илокси]етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-{5-(2-метокси-фенокси)-6-(4метилсулфанил-фенилсулфониламино) -2,2мбипиримидин-4-илоксиЗ|етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[5-(2-метокси-фенокси-)-6(4-винил-фенилсулфо ниламино-)- (272 ’-бипиридин-4-илоксиЗ -етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[5-(2-бромо-5-метокси-фенокси) -6- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-пиримидин-4-илоксиЗ етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- [б-(4-трет-бутил-фенилсулфонил амино )-5-(3,4-диметокси-фенокси )-пиримидин-4-илоксй] -етилов естер.
    - 6 Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-(2-хлоро-5-метокси-феновси) -6-( 3,4-диметокси-фенилсулфонил амино) -пиримидин-4-илокси] етилов естер,
    Ацетил 2-|4-^~(2-метокси-фенокси)-6-(2-пиридин-2-илкарбамоилокси-етокси) -пиримидин-4-илсулфамоил] -фенокси] -етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- [б- 2-хвдрокси-етокси) фенил-сулфониламино] -5-( 2-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокс и]· етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-[4-метокси-3-(2-морфолин4-ил-2нжсо-етокси) -фенилсулфониламино] -5-( 2-метокси-фенокрд) пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Ацетил 2-{4-0>-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-( 2-пиридин2*илкарбамоилокси-етокси) -пиримидин-4-илсулфамоил] -фенокси] етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6-(4-(2-хидрокси-етокси)-фенилсулфониламино] -пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-(5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)
    6-{4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-фенилсулфониламино] -пиримидин-4-ияокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамия 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)
    -6-(4_(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-фенилсулфониламино] пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-(5-(2-метокси-фенокси)-6-(4(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси) -фенилсулфониламино] -пиримидин4-илокси] -етилов естрр,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- 2-метокси-фенокси)-6-[4(З-морфолин-4-ил-З-оксо-пропил)-фенилсулфониламино]-пиримидин2-илокси]-етилов естер,
    - 7 Пиридин-2-илкарбамин 2- £б-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)
    6-[4- (З-морфолин-4-ил-З-оксо-пропил >фенилсулфониламино]-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-[4-метокси-З -43-морфолин4-ил-З-оксо-пропил )-фенилсулфониламино] -5- (2-метокси-фенокси )пиримидин-4-илокси^-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[δ-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)
    6-(4-метокси-З-(З-морфолин-4-ил-З-оксо-пропил)-фенилсулфониламино] -пиримидин-4-илокси] -етилов естер,
    С Пиридин-2-илкарбамин 2-(δ- (4-метокси-фенокси )-6-[4метокси-3- (3-пиперидин- t-ил-З-оксо-пропил )-фенилсулфонилцмино] пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[5- (2-иетокси-фенокси-Н>~ (4-метокси-З- (3-пиперидин- t-ил-З-оксо-пропил }-фенилсулфониламино] -2,2*бипиримидин-4-илокс^ -етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-[4-метокси-З- 3-морфолин4-ил-З-оксо-пропил уфенилсулфониламино] -5- (2-метокси-фенокси ) -пиримидин-4-илоксиЗ-етилов естер,
    Пириддн-2-илкарбамин 2-[б-[4- (2-бромо-етокси >фенилсулфониламино] -5- (2-метокси-фенокси у-пиримидин-4-илокси(] -етилов естер,
    Ацетил 3-[4- (δ- (2-метокси-фенокси )-6- (2-пиридин-2-илкарбамоилокси-етокси у-пиримидин-4-илсулфамоил] -фенокси] -пропилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-[4- (3-хидрокси-пропокси-)фенилсулфониламино]-5- ^-метокси-фенокси у-пиримидин-4-илокси] етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2-[б-[4-метокси-З- (2-морфолин -4-ил-2-оксо-етил j-фенилсулфониламино] -5- (2-метокси-фенокси у пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- ¢-( 1,3 -бензодиоксол-5-илсулфониламино)-2-(2-бензилокси-етил]-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин хлоро-5-метокси-фенокси )-6-( 3-изопро иил-4-мет окси-фенил сулфониламино )-пиримидин4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- ¢-(1,з-бензодиоксол-б-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-(З-метокси-пропил) -пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-2-илкарбамин 2- (б-(4-диметиламинофенилсулфонил амино )-5-(2-метокси-фенокси) -2-морфолин-4-ил-пиримидин-4илокси]-етилов естер,
    Съединения съгласно претенция 9,
    Пиридин-З-илкарбамин 2- [5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6-(2,3-дихидро-и ^4-бензодиоксин-б-илсулфониламино)-пиримидин -4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-4-илкарбамил 2-(6-(1,з-бензодиоксол-5-илсулфонил амино )-5- (2-хлор-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4*илокси] етилшв естер,
    Пиридин-З-карбамоил 2- [б- (1 ^у-бензодиоксол-б-илсулфониламино у-5- (2-хлор-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси]етилов естер,
    Пиридин-З-карбамоил 2- [б-(4-тр е т-бутил-фенил сулфониламино )-5- (2-хлор-5-метокси-фенокси )-2-метоксиметил-пиримидин -4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-З-илкарбамин 2- ¢- (4-трет-бутилфенилсулфониламино )-5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси у-пиримидин-4-илокси }етилов естер,
    Пиридин-4-илкарбамин 2- js- (4-трвв-бутилфенилсулфониламино у-5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси етилов естер,
    1 -Окси-пиридин-4-илкарбамин 2-[б-( 4-трет-бутил-фенилсулфониламияо)-5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-пуримидин-^-илокси]-етилов естер,
    3- [2- (5-( 2-Хлоро-5-метокси-фенокси) -6-( 2,3-дихидро-1,4бензоджоксин-6-илсулфонил амино) -пиримидин-4-илокси] -етоксикарбониламино) -1 -метилпиридиниев йодид,
    N- [5-(2-Хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-(1 -метил-пиридин -3-илиокарбамоилокси -етокси] -пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид,
    Пиридин-4-илкарбамин 2- ^-(4-трет-бутил-фенилсулфонил амино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -етилов естер,
    4- [2-[б-(4-трет-Бутил-фннилсулфониламино)-5-(2-хлоро-
    5-ме токси-фенокси-пиримидин-4-илокси} -е токси карбонил амино] -метил-пиридиниев йодид,
    Пиридин-4-илкарбамин 2-[б<4- трет-бутил-фенилсулфониламино) -2-изопроиил-5-С 2-метокси-фенокси) -имримидин-4-илокси] етилов естер,
    Ииридин-4-илкарбамин 2-(6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -2-ироиил-пиримидин-4-илокси) етилов естер,
    Пиридин-4-илкарбамин 2-[2-трет-бутил-6-( 4-трет-бутилфенилсулфониламино) -5-( 2-метокси-фенокси) -ииримидин-4-илокси]етилов естер,
    Диридин-4-илкарбамин 2- [б-( 4-трет-буто-феносулфонил амино) -2-циклонрош1л-5-( 2-метокси-феноксй) -пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиридин-4-окарбамин 2-[б-( 4-трет-бутил-фенилсулфонил амино) -5-< 2-метокси-фенокси) -2-тиофен-2-кл-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    - 10 Пиридин-4-илкарбамин 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфонил амино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-метад-пиримидин-4-илокси]етилов естер,
    Пиридин-4-илкарбамин 2-(6-(4 -трет-бутил-фенилсулфониламино )-5- (2-метокси-фенокси )-2 ,2 •-бипиримидин-4-илокси-} -етил® естер,
    Лиридин-4-илкарбамин 2-р-(2-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-илокс^-етилов естер,
    Пиридин-З-илкарбамин 2- (6-(2-трет-бутил-фенилсулфонил амино )-5- (2-метокси-фенокси )-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илоксnJ-етилов естер,
    Ииридин-4-илкарбамин 2- (6- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино у-5- (3,4-диметокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси^етилов естрр,
    Ацетил 2- р- (5- (2-метокси-фенокси >6- (2-пиридин-4-илкарбамоилокои-етокси ушримидин-^илсул^щд-фенокси]етилов естер,
    Ацетил 2- [4-Q5- @-метокси-фенокси >6- (2-пиридин-4-илкарбамоилокси-етокси )-пиримидин-4-илсулфамоил] -фенокс1детилов естер,
    Пйрвдин-4-илкарбамин 2-[6-£4- (2-хидрокси-етокси-)-гфенил-сулфййЖ^^ (3-метокси-фенокси у-пиримидин-**-илокс1детилов естер,
    Пиридин-З-илкарбамин 2- [6- [4- (2-хидрокси-етоксифенил-сулфониламино^-5- (З-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илоксИ] -етилов естер,
    Пиридин-4-илкарбамин 2-[6-£4-метокси-3- @-морфолин4-ил-2-оксо-етокси )-фенилсулфониламиноу-5- (З-метокаи-фенокси ) -пиримидин-4-илокси^-етилов естер,
    - 11 Пиридин-4-илкарбамин 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)
    -6- 4-метокси-З-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-феиилсулфонил амино -пиримидияМ-илокси] -етилов естер,
    Пиридия-4-илкарбамин 2- [5- (2-метокси-фенокси морфолин-4-ил-2-оксо-етокси )-фенилсулфониламино| -пиримидин-4 -илокси!-етилов естер, и*
    12. Съединения, съгланно претенция 8,
    1-Метил-пирол-2-карбамоил 2-[б- (1,3-бензодиоксол-5-илсулфониламино )-5- (2-хлор-5-метокси-феиокси )-п>римидин-4-илокси]-етилов естер,
    Тиофен-З-илкарбамин 2-(бт(4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5- (2-хлор-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси| -етилов естер,
    Тиофен-З-ил-карбамин 2- [β- (1 ,збензодиоксол-б-илсулфониламино )-5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси] етилов естер,
    Тиофен-З-илкарбамин 2- [б-(1,3-бензодиоксол-Ь-илсулфониламино )-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси )-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси)-етилов естер,
    Тиофени2-илкарбамаил 2-[б-(1,з-бензодиоксол-5-илсулфониламино )-5- (2-хлоро-5-метокси^-пиримидин-4-илоксй] -етилов естер,
    Тиофен-З-илкарбамин 2- [б-(1>з-бензодиоксол-5-илсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-(2-метокси-етил)пиримидин-4-илокси -етилов естер,
    Пиразин-2-илкарбамин 2-£б- (4-трет-бутилфенилсулфониламино -5- 2-хлоро-5-метокси-фенокси -пиримидин-4-илокси^ети лов естер,
    Хинолин-2-илкарбамин 2-§-{4-трет-бутил-фенилсулфонил амино}-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-етилов естер.
    - 12 Фуран-3-илкарбамин 2-{б- (1 ,з-бензодиоксол-5-илсулфои ниламино )-Й)^хл0ро-5-метокси-фенокси )-пяримидин-4-илокси] -етил лов естер,
    Фуран-2-илкарбамин 2- [6- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5- (2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-1-илокси]-етилов естер,
    З-Метил-изоксазол-5-ил-карбамин 2- [б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин
    -Д-илокси^-етилов естер,
    З-Метил-изоксазол-5-илкарбамин
    2-[5-(2-метокси-фенокси-6-(4-метилсулфанил-фенилсулфониламино)-2,2•-бипиримидин-4-ил океи]-етилов естер,
    Пиразин-2-илкарбамин 2- [б-[4-метокси-3-(2-морфолин-
    4-ил/2-оксо-етокси )-фенилсулфониламияо] -5-(2-метокси-фенокси )пиримидин-4-илоуси)-етилов естер,
    Пиразин-2-илкарбамин 2-j5- (2-хлоро-Ь-метокси-фенокси )-
    6- 4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-фенилсулфонил- амино -пиримидин-4-илокси^-етилов естер, Пиразин-2-илкарбамин 2- £δ-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)
    -6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етокси)-фенилсулфониламиндпиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Пиримидин-2-илкарбамин 2- [5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)
    -6-£4- метокси-3-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсулфонил амино) -пиримидин-4-илокси)-етилов естер,
    13. Съединения съгласно претенция 7, където R10 е арил или цикло нисш аклил hr11 е водород.
    14. Съединенията съгласно претенция 13,
    1,3-Бензодиоксол-5-илкарбамин 2- [б-(4-трет-бутилфенилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-
    4-илокси^-етилов естер.
    З-Флуорофенилкарбамин 2- £б-( 4-трет-бутилфенилсулфониламияо)-5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илоксиЗ -етилов естер,
    2- Флуорофенилкарбамин 2- [(6-( 4-трет-бутил-фенилсулфониламино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -ниримвдин-4-илокси] етилов естер*
    Фенилкарбамин 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)
    -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илоксй] -етилов естер,
    4-Хлоро-фенилкарбамии 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфаноиламияо)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ялоксй] етилов естер,
    3- Метокси-феиилкарбамин 2- {6-(4-трет-бутил-фенилсул- фониламино)-5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пирммвдин-4-илокси] -етилов естер,
    4- Трифлуорометял-феяилкарбамин 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсулфоиил амино) -5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -пиримидин4-илокси)-етилов естер,
    2- [2-[б-(4-трет-Бутил-фенилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5метокси)-пиримидин-4-илоксиЗ -етоксикарбониламино] -бннзоилметилов естер,
    3- Толилкарбамин 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфонил- амино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илоксй]етилов естер,
    2-Метокси-феноксикарбамия 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфониламино) -5-(2-хлоро-фвв®южси-фенокси) -пиримидин-4илокси]-етилов естер*
    Ацетил 2- [2-[(6-трет-бутил-феяилсулфояиламияо)-5-(2хлоро-5-метокси-)-пиримидия-4-илокси] -етоксикарбониламино] фенилов естер,
    - 14 2-Хидрокси-фенилкарбамин 2-£б-(4-трет-бутилфвнилсулфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси)
    -етилов естер,
    Бензилкарбамин 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)
    -5-(2-хлоро-5-яетокси-фенокси )-пиримидин-4-илоксй) -етилов естер,
    Феуилкарбамин 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфоииламино)-
    5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокс1^ -етилов естер, (RM-Фенил-етилкарбамии -2-[6- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5- (3-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси] -етилов естер,
    Циклохексилкарбамин 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фвнокси)-пиримидин-4-илокси] -етилов естер,
    Ацетил 2-(4- [5- (2-метокси-фенокси )-6- (2-фенилкарбамоилокси-етокси )-пиримидин-4-илоулфаиоил] -фенокси] -етилов естер,
    Ацетил 2-[4- [6- [2-(2-флуоро-фенилкарбамоилокси )-етокси]-5- (2-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илсулфамоиЛ] -фенокси] етилов естер,
    Фенилкарбамин 2-[6-(4-(2-хидрокси-етокси)-фенилсулфониламинсг)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси)-етилов естер, 2-Флуоро-фенилкарбамин 2-(6-[4-(2-хидрокси-етокси)фенилсулфониламино -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]
    -етилов естер,
    2-Флуоро-фенилкарбамин 2- [6- (4-метокси-З- (2-морфолин-
    4-ил-2-оксо-етокси)-фенилсулфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)
    -пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    Ацетил 2-[4-^5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-р-(2-флуоро-фенилкарбаммлокси )-етокс]Г| -пиримидин-4-илсулфамоил^-фенокси -етилов естер,
    2-Флуоро-фенилкарбамин
    2- ]5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)
    -6- (4- (2-хидрокси-етокси ^-фенилсулфониламиил-»
    - 15 илокси]-етилов естер,
    Фенжлкарбамин 2-£б-(4-метокси-З-(2-морфолин-4-ил-2оксо-етокси )-фенилсуафониламино]-5-*(3-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси]-етилов естер, г2 !-Хлоро-5-метокси-фенокси )-6^2-флуорофенилкар-
    2-Флуоро-фениляарбамин 2-[б-[4— метокси-3-(2-оксо2-пиперидин—| -ил-етокси)-фенилсулфониламино] -5-( 2-метоксифенокси )-пиридин-4-илокс и] -етилов естер,
    15. Съединенията, съгласно претенция 7,
    Изопропилкарбамия 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси] етилов естер,
    Етилкарбамин 2-[6*(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)
    -5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    2- [б- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )й5-( 3-нетоксифенокси) -пиримидин-4-илокси2 -етоксикарбониламино]-ацетил-етилов естер,
    2-[б-(4-трет-Ьутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-етоксикарбониламино-ецетна киселина,
    2-Хидрокси-етилкарбамин 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] етилов естер,
    Морфолин-4-карбоксилна киселина 2-[б-(4-трет-бутил-фенил сулфониламино)-5-(З-метокси-фенокси)-пиримвдин-4-илокси] етилов естер.
    • 16 2-Морфолин-4-ил-2-оксо-етилкарбамин 2- [б- (4-третбутил-фенилсулфониламино )-5-( 3-метокси-фенокси) -пиримидин-4илокси]-етилов естер,
    2-0ксо-2-пиролидин-1-ил-етилкарбамин 2-(6-(4-третбутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4илокси)-етилов естер,
    Фенилкарбамоилметилкарбамин 2-[б-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илоксиЗ етилов естер,
    2- [2- |б-(4-трет-Бутил-фенилсулфониламино)-5-( 3-метоксифенокси ) -пиримидин-4-илокс Ю- ® токсикарбонил амино] -4-ме тилпентанкарбоксилат етилов естер,
    16. Съединения, съгласно претенции от I -6, където У е -жс(о)ж1Он11.
    17. Съединенията, съгласно претенция 16,
    4-тре т-Бутил-Н- [δ-( 2-1лоро-5-метокси-фенокси)-6-[2-(3фенил-уреидо)-етокси] -пиримидин-4-ил]-бензолсулфонамид,
    4-трет-Бутил-и-(5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-(3(2-флуоро-фенил)-уреидо] -етокси} -пиримидин-4-ил]-бензолсулфонамид,
    4-трет-Бутил-1Г- [5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-( 3пирижин-2-ил-уреидо) -етокси] -пиримидин-4-ил] -б ензолсулфонамид,
    4-трет-Бутил-К-[5-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6- [2-(3шридин-4-ил-уреидо)-етоксй) —пиримидин-4-ил) -бензолсулфонамид,
    4-трет-ьутшмг-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6- (2-( 3пиридин-3-ил-уреидо)-етокси] -пиримидин-4-ил] -бензосулфонамид, 4-трет-Бутил-м- [&-( 2-хлоро-5-метокси-фенокси) -6-(2-( 3-1 окси-пиридин-4-ил-уреидо)-етокси^-пиримидин-4-ил}бензолсулфон
    - 17 4-трет-Бутил-н-(5-( 2-метокси-фенокси) -2-метил-6-(2-( 3-пиридин -2-ил-уреидо)-етокси] -пиримидин-4-иЛ) -бензолсулфонамид.
    18. Съединения «съгласно претенции от 1-6, в които У е -OC(O)COR10.
    19. Съединения, съгласно претенция 18,
    Карбоксилна киселина 2-(6-(1 аз-бензодиоксол-5-илсулфонила»фЯо) -5- (3,5-диметокси-фенокси )-пиримидин-4-илокси] -етилестерриридин-3-илметилов естер,
    Карбоксилна киселина 2-(6-(1 ,з-бензодиокс©л-5-яулфониламино) -5-(%-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин-4-илоксй) -етилестерпиридин-2-илметилов естер,
    Карбоксилна киселина 2-(6-(1,з-бензодиоксол-5-илсулфониламино) -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илоксй( -етилестерпиридин-2-илметилов естер,
    Карбоксилна киселина 2-(6-(4-трет-бутил-бензолсулфониламино) -5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси )-пиримидин—4-илоксй)-етилестерпиридин-2-илметилов естер,
    Карбоксилна киселина 2-(6-(-] >з-бензодиоксол-5-илсулфониламино )-5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-етилестер-фуран-3-илметилов естер,
    Карбоксилна киселина 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламино ) -5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси у-2-метил-пиримидин-4-илокси]етилестер-пиридин-З-илметилов естер.
    Карбоксилна киселина
    2- [6- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино) _5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси у-2-метил-пиримидин-4-илокси] етилестер-пиридин-2-илметилов естер.
    Карбоксилна киселина 2-(6-(4-трет-бутил-фенилсулфониламиио) -5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси )-2-метил-1шримидин-4-илоксй] етилестер-пиримидин-4-илметилов естер,
    Карбоксилна киселина 2-(6- (4-трет-Бутил-фенилсулфониламино) -5- (2-метокси-фенилсулфанил >2,2*-бипиримидин-4-илокси) етилестер^пиридин-З-илметилов естер,
    Карбоксилна киселина 2- [6- (4-трет-Бутил-фенилсулфониламино) -5- (2-метокси-фенилсулфанил )-2-метил-пиримидин-4-илокси] етилестер-пиридин-3-илметилов естер,
    20. Съединения съгласно претенция 1 , в която п=1 и Z $ -S-
    21. Съединенията, съгласно претенция 20,
    Пиридин-2-илкарбаминова киселина 2- [б- (4-трет-бутил-фенилсулфониламино )-5- (2-метокси-фенилсулфанил )-пиримидин-4-илокси]-етилов естер,
  11. 11иридин-3-илкарбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфониламино )-5- (2-метокси-фенилсулфанил )-2,2·бипиримидин-4-илокси)-етилов естер,
    Пиридин-4-илкарбаминова киселина 2-[б-(4-трет-бутилфенилсулфониламино )-5- (2-метокси-фенилсулфанил )-2-метилпиримидин-4-илокси]-етилов естер,
    22. Съединенията, съгласно претенцияте от I - 21 за употреба като лекарствени средства.
    23. Фармацевтични препарати, характеризиращи се с това, че съдържат съединения, съгласно претенции от I - 21 и обичайни носители и помощни вещества.
    24. Използване на съединенията, съгласно претенции от I - 21 като активни вещества за получаването на лекарствени средства за лечение на заболявалия, които са свързани с ендотелиновата активност, по-специално смущения на кръвообращението като хипертония, исхемия, вазоспазми и ангина пекторис.
    25. Метод за получаване на съединенията, съгласно претенции от I до 21, характеризиращ се с това, че съединение с формула където r1 , R9, Ra, Rb, x, z, m и n имат значенията, посочени в претенция 1 ,и А е хидрокси или амино.
    1 ф а/ реагира с един изоцианат с формула R НСО или карба1011 10 11 моилхлорид с формула (R R )НС0С1 , където R и R имат значенията, посочени в претенция 1 , или б/ реагира с фосген и после о алкохол с формула r1ooh : или с естер на хлормравчената киселина с формула к1Оос(о)С1 и по желание в така получените съединения с формула I, наличните заместители се отделят и също по желание съединение с формула Г се превръща във фармацевтично приемлива сол.
BG98880A 1993-06-28 1994-06-27 Сулфониламинопиримидини BG61691B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH192493 1993-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98880A true BG98880A (bg) 1995-05-31
BG61691B1 BG61691B1 (bg) 1998-03-31

Family

ID=4221780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98880A BG61691B1 (bg) 1993-06-28 1994-06-27 Сулфониламинопиримидини

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5541186A (bg)
EP (1) EP0633259B1 (bg)
JP (1) JP2545200B2 (bg)
KR (1) KR100338905B1 (bg)
CN (1) CN1050839C (bg)
AT (1) ATE175669T1 (bg)
AU (1) AU678467B2 (bg)
BG (1) BG61691B1 (bg)
BR (2) BR9402558A (bg)
CA (1) CA2125730C (bg)
CO (1) CO4230230A1 (bg)
CZ (1) CZ287184B6 (bg)
DE (1) DE59407626D1 (bg)
DK (1) DK0633259T3 (bg)
EC (1) ECSP941111A (bg)
ES (1) ES2127850T3 (bg)
FI (1) FI112944B (bg)
GR (1) GR3029874T3 (bg)
HR (1) HRP940370B1 (bg)
HU (2) HUT67636A (bg)
IL (1) IL110089A (bg)
IS (1) IS4185A (bg)
LT (1) LT3723B (bg)
LV (1) LV11175B (bg)
MY (1) MY110871A (bg)
NO (1) NO306403B1 (bg)
NZ (1) NZ260842A (bg)
PE (1) PE56794A1 (bg)
PH (1) PH30688A (bg)
PL (2) PL177031B1 (bg)
RO (1) RO114325B1 (bg)
RU (1) RU2142457C1 (bg)
SG (1) SG43888A1 (bg)
SI (1) SI0633259T1 (bg)
SK (1) SK280736B6 (bg)
SV (1) SV1994000028A (bg)
TW (1) TW394761B (bg)
UA (1) UA40578C2 (bg)
UY (1) UY23797A1 (bg)
YU (1) YU40794A (bg)
ZA (1) ZA944434B (bg)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US6743783B1 (en) * 1993-12-01 2004-06-01 Marine Polymer Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising poly-β-1→4-N-acetylglucosamine
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
EP0790826A4 (en) 1994-11-16 1998-11-11 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR USES
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
RU2151767C1 (ru) * 1994-12-20 2000-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Сульфонамиды и фармацевтическая композиция
TW313568B (bg) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
PT801062E (pt) * 1994-12-28 2003-08-29 Kowa Co Derivados de pirimidina
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) * 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
EP0852226B1 (en) * 1995-09-06 2003-11-19 Kowa Co. Ltd. Pyrimidine derivatives
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO1997022595A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
EP0904077A4 (en) 1996-02-20 1999-12-22 Bristol Myers Squibb Co PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF BIPHENYL ISOXAZOLE SULFAMIDES
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2265972A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-26 Philip D. Acott Use of igf-i for the treatment of polycystic kidney disease and related indications
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
CA2315614C (en) * 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
AU2001265871A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
JP2004509874A (ja) 2000-09-25 2004-04-02 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規なアリールアルカン−スルフォンアミド類
CN1935793B (zh) * 2000-10-17 2010-06-23 庵原化学工业株式会社 取代的苯胺化合物的制备方法
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
KR100374326B1 (ko) * 2000-11-29 2003-03-03 한국과학기술연구원 6-히드록시-1, 3-디옥신-4-온 고리를 가진인간면역결핍바이러스 프로테아제 억제 화합물 및 그의제조방법
HU229403B1 (en) 2000-12-18 2013-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
WO2002083650A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
AU2011218661B2 (en) * 2002-05-24 2012-07-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
EP2399903A1 (en) * 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) * 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US6939885B2 (en) * 2002-11-18 2005-09-06 Chemocentryx Aryl sulfonamides
JP4769460B2 (ja) * 2002-12-02 2011-09-07 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規スルファミド類
DE102004027119A1 (de) 2003-06-06 2004-12-30 Schott Ag UV-Strahlung absorbierendes Glas mit geringer Absorption im sichtbaren Bereich, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
CN1930135B (zh) * 2004-03-05 2011-12-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3拮抗剂的二氨基嘧啶
JP4926943B2 (ja) * 2004-04-13 2012-05-09 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２産生を阻害する二塩
DK1763517T3 (da) * 2004-06-28 2011-06-06 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater som 11beta-HSD1-inhibitorer
KR100847203B1 (ko) * 2004-06-28 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미딘 유도체
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
CA2620129C (en) 2005-09-01 2014-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2007025900A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p3x2/3 modulators
CA2619919C (en) * 2005-09-01 2014-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
MX2008011842A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento de insuficiencia cardiaca diastolica.
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
US8871247B2 (en) 2007-02-19 2014-10-28 Marine Polymer Technologies, Inc. Hemostatic compositions and therapeutic regimens
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
WO2011130646A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Marine Polymer Technologies, Inc. Anti-bacterial applications of poly -n-acetylglucosamine nanofibers
NZ732118A (en) 2011-04-15 2018-11-30 Marine Polymer Tech Inc Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers
RU2604060C1 (ru) * 2015-10-06 2016-12-10 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов
AR107928A1 (es) 2016-03-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de receptores de acetilcolina nicotínicos
RU2643356C2 (ru) * 2016-06-22 2018-02-01 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0210526B1 (de) 1985-07-24 1989-05-24 Siemens Aktiengesellschaft Kernreaktorbrennelement
TW270116B (bg) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (bg) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
EP0633259A1 (de) 1995-01-11
UA40578C2 (uk) 2001-08-15
DK0633259T3 (da) 1999-09-06
AU678467B2 (en) 1997-05-29
CN1050839C (zh) 2000-03-29
CZ157394A3 (en) 1995-01-18
HUT67636A (en) 1995-04-28
RU94022258A (ru) 1996-04-20
CZ287184B6 (en) 2000-10-11
DE59407626D1 (de) 1999-02-25
HU211533A9 (en) 1995-12-28
FI943084A7 (fi) 1994-12-29
KR100338905B1 (ko) 2002-11-13
LTIP1979A (en) 1995-01-31
CN1106007A (zh) 1995-08-02
IS4185A (is) 1994-12-29
ECSP941111A (es) 1994-11-16
YU40794A (sh) 1997-07-31
ZA944434B (en) 1995-01-03
PL304007A1 (en) 1995-01-09
IL110089A (en) 2000-08-31
FI943084A0 (fi) 1994-06-27
ATE175669T1 (de) 1999-01-15
UY23797A1 (es) 1994-12-16
CA2125730C (en) 2005-10-18
LV11175B (en) 1996-06-20
SG43888A1 (en) 1997-11-14
NO306403B1 (no) 1999-11-01
KR950000676A (ko) 1995-01-03
HU9401907D0 (en) 1994-09-28
IL110089A0 (en) 1994-10-07
PL177031B1 (pl) 1999-09-30
LV11175A (lv) 1996-04-20
JP2545200B2 (ja) 1996-10-16
GR3029874T3 (en) 1999-07-30
HRP940370B1 (en) 1999-12-31
FI112944B (fi) 2004-02-13
US5541186A (en) 1996-07-30
CO4230230A1 (es) 1995-10-19
NO942428D0 (no) 1994-06-27
SK77994A3 (en) 1995-03-08
PL175771B1 (pl) 1999-02-26
RU2142457C1 (ru) 1999-12-10
BG61691B1 (bg) 1998-03-31
CA2125730A1 (en) 1994-12-29
BR9402558A (pt) 1995-03-28
SV1994000028A (es) 1995-04-19
JPH0717972A (ja) 1995-01-20
LT3723B (en) 1996-02-26
BR1100089A (pt) 2000-03-14
EP0633259B1 (de) 1999-01-13
RO114325B1 (ro) 1999-03-30
MY110871A (en) 1999-05-31
PH30688A (en) 1997-09-16
PE56794A1 (es) 1995-02-07
AU6594894A (en) 1995-01-05
HRP940370A2 (en) 1996-12-31
NO942428L (no) 1994-12-29
ES2127850T3 (es) 1999-05-01
TW394761B (en) 2000-06-21
SK280736B6 (sk) 2000-07-11
NZ260842A (en) 1996-05-28
SI0633259T1 (en) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG98880A (bg) Сулфониламинопиримидини
JP4245130B2 (ja) 新規なスルファミド類
BG60831B2 (bg) Нови сулфонамиди
JPH0826006B2 (ja) 新規なスルホンアミド
US6596719B1 (en) 6 alkoxy-4-pyrimidinyl bis-sulfonamides
AU691353B2 (en) Novel sulfonamides
US7091201B2 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
KR20020068373A (ko) 부틴 디올 유도체
PL185692B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
NO327220B1 (no) Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser
JP2002138083A (ja) ビススルホンアミド
US6720322B2 (en) Butyne diol derivatives
TWI303245B (en) Novel sulfamides
EP1244637A1 (en) Butyne diol derivatives