PL177349B1 - Środek farmaceutyczny do stosowania w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi - Google Patents
Środek farmaceutyczny do stosowania w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludziInfo
- Publication number
- PL177349B1 PL177349B1 PL93301579A PL30157993A PL177349B1 PL 177349 B1 PL177349 B1 PL 177349B1 PL 93301579 A PL93301579 A PL 93301579A PL 30157993 A PL30157993 A PL 30157993A PL 177349 B1 PL177349 B1 PL 177349B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- substituted
- alkanoyloxy
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 63
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 29
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 claims description 10
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 24
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 16
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 15
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 11
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 6
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZIWYFCCCAYFSKI-UHFFFAOYSA-N C1CCNC1.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound C1CCNC1.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O ZIWYFCCCAYFSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 2
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000002566 gonadal dysgenesis Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001135 feminizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QHDCFDQKXQIXLF-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.OS(O)(=O)=O QHDCFDQKXQIXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDSRJBTLILEEK-UHFFFAOYSA-N sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.OS(O)=O WQDSRJBTLILEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Bipolar Transistors (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1.Srodek farmaceutyczny do stosowania w obnizaniu poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi, zawierajacy substancje czynna do obnizania poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi i co najmniej jedna farmaceutycznie dopuszczalna za- róbke, rozcienczalnik lub nosnik, znam ienny tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzo- rze 1, w którym n jest równe 0, 1 lub 2, R oznacza grupe hydroksylowa grupe metoksylowa grupe alkanoiloksylowa C1-C7, grupe cykloalkanoiloksy- low a C3 -C7, grupe (C 1-C6 alkoksylo)-C1 -C 7 alka- noiloksylowa podstawiona lub niepodstawiona grupe aroiloksylowa lub podstawiona albo niepod- stawiona grupe aryloksykarbonyloksylowa R 1 o- znacza atom wodoru, grupe hydroksylowa atom chlorowca, grupe metoksylowa grupe alkanoiloksy- lowa C1-C7 , grupe cykloalkanoiloksylowa C3 -C7, grupe (C1 -C6 alkoksylo) -C1 -C7-alkanoiloksylowa podstawiona lub niepodstawiona grupe aroiloksy- low a lub podstawiona albo niepodstawiona grupe aryloksykarbonyloksylowa, R2 oznacza pierscien heterocykliczny wybrany z grupy skladajacej sie z pirolidyny, piperydyny lub heksametylenoiminy, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól lub solwat. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do stosowania w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi.
Wszystkie komórki ssaków potrzebują cholesterolu jako składnika strukturalnego ich błon komórkowych oraz do sterolowych produktów końcowych. Jednakże nierozpuszczalność cholesterolu w wodzie, sprawiająca że jest użyteczny w błonach komórkowych, sprawia również, że jest on potencjalnie przyczyną śmierci. Gdy -cholesterol akumuluje się w niewłaściwym miejscu, na przykład w ścianie tętnicy, nie może on być łatwo usunięty, a jego obecność prowadzi do powstania złogów miażdżycowych. Wykazano, że podwyższone stężenia w surowicy cholesterolu połączonego z lipoproteinami niskiej gęstości (LDL) są głównym czynnikiem przyczyniającym się do powstawania i postępu miażdżycy tętnic.
Estrogen, zwłaszcza po podaniu doustnym, obniża poziomy LDL w surowicy i podwyższa poziomy korzystnych lipoprotein wysokiej gęstości (HDL). Długotrwała terapia estrogenem jest jednakże stosowana w szeregu zaburzeń, w tym przy zwiększonym ryzyku raka macicy i ewentualnie raka sutka, co powoduje, że wiele kobiet nie jest poddawanych takiemu leczeniu. Ostatnio proponowane schematy leczenia, mające na celu zmniejszenie ryzyka raka, takie jak podawanie kombinacji progestogenu i estrogenu, powodują u pacjentek niedopuszczalne krwawienia. Ponadto wydaje się, że łączenie progesteronu z estrogenem osłabia obniżające poziom cholesterolu działanie estrogenu. Znaczne działania uboczne związane z terapią estrogenem potwierdza ją-potrzebę opracowania alternatywnych metod leczenia hipercholesterolemii, mających pożądany wpływ na poziom LDL w surowicy, ale nie powodujących działań niepożądanych.
Usiłowania zaspokojenia tego zapotrzebowania poprzez zastosowanie związków powszechnie znanych jako antyestrogeny, oddziaływujących z receptiorem estrogenu i/lub wiążących się z tym, co nazwano antyestrogenowym miejscem wiążącym (AEBS) zakończyły się niewielkim sukcesem, prawdopodobnie z powodu tego, że związki te generalnie wykazują mieszane działanie agonistyczno-antagonistyczne, towarzyszące terapii estrogenowej.
Wynalazek niniejszy umożliwia obniżanie poziomu cholesterolu w surowicy bez działań ubocznych towarzyszących terapii estrogenowej i w związku z tym zapewnia skuteczne i możliwe do zaakceptowania leczenie hipercholesterolemii.
Substancjami czynnymi w środku według wynalazku są pochodne 2-fenylo-3aroilobenzotiofenu o wzorze 1, należące do grupy związków otrzymanych po raz pierwszy przez C. Davida Jones’a i Tulio Suareza jako środki antykoncepcyjne (patrz patent USA nr 4133814, udzielony 9 stycznia 1979). Następnie Jones odkrył, że grupa związków, do której należały związki o wzorze 1, jest użyteczna w terapii antyestrogenowej i antyandrogennej, zwłaszcza w leczeniu raka sutka i prostaty (patrz patent USA nr 4418068, udzielony 29 listopada 1983). Jeden z tych związków, związek o wzorze 1, w którym n jest równe O, R i R1 oznaczają grupy hydroksylowe, a R2 oznacza pierścień piperydyny, przez krótki okres czasu badano klinicznie w leczeniu raka piersi. Związek ten nosi nazwę raloxifene (poprzednio keoxifene).
Istotą wynalazku jest nowy środek farmaceutyczny do stosowania w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi, zawierający substancję czynną do obniżania poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, który jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym n jest równe 0, 1 lub 2, R oznacza grupę hydroksylową, grupę metoksylową, grupę alkanoiloksylową C1-C7, grupę cykloalkanoiloksylową, C3-C7, grupę (C1-C6 alkoksylo)-CCC7-alkanoiloksylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę aroiloksylową, lub podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksykarbonyloksylowę, Rr oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę metoksylową, grupę alkanoiloksylową C1-C7, grupę cykloalkanoiloksylową, C3-C7 grupę (C1-C6 alkok.sylo)-C1-C7-alkanoiloksylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę aroiloksylową, lub podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksykarbonyloksylową, R2 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy składającej się z pirolidyny, piperydyny lub heksametylenoiminy, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól lub solwat.
177 349
Środek farmaceutyczny jako związek o wzorze 1 korzystnie zawiera raloxifene lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól lub solwat a zwłaszcza chlorowodorek raloxifene.
Środek farmaceutyczny korzystnie jest dostosowany do podawania człowiekowi dawki od 50 do 200 mg/dzień.
Ogólne określenia chemiczne stosowane w opisie związku o wzorze ogólnym 1 mają swoje zwykłe znaczenia. Na przykład określenie „alkil” samodzielnie lub jako część innego podstawnika oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mający określoną liczbę atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl i izopropyl oraz gdy wskazano wyższe homologi i izomery.
Określenie „alkoksyl” oznacza grupę alkilową, mającą określoną liczbę atomów węgla, połączoną przez atom tlenu, takąjak metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksy, pentyloksyl i heksyloksyl i obejmuje również rozgałęzione struktury łańcuchowe, takie jak na przykład izopropoksyl i izobutoksyl
Określenie „alkanoiloksyl C1-C7” oznacza grupę -O-C(O)-Ra, gdzie Ra oznacza wodór lub alkil Cą-C·,, i obejmuje grupy formyloksylową, acetoksylową. propanoiloksylową, butanoiloksylowją pentanoiloksyłową, heksanoiloksylową i podobne i obejmuje również izomery o łańcuchu rozgałęzionym, takie jak na przykład 2,2-dimetylopropanoiloksyl i 3,3dimetylobutanoiloksyl.
Analogicznie określenie cykloalkanoiloksyl C4-C7 oznacza grupę cykloalkil, gdzie do grup C3-C6 alkilowych należą cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
Określenie „(C1-C6 alkoksylo)-Ci-C7 alkanoiloksyl oznacza grupę -O-C(O)-Rb-O-(C]-C6 alkil), gdzie Rb oznacza wiązanie, (Ci-C, alkoksykarbonyloksyl) lub C1-C6 alkanodil i obejmuje na przykład metoksykarbonyloksyl, etoksykrabonyloksyl, propoksykarbonyloksyl, butoksykarbonyloksyl, metoksyacetoksyl, metoksypropanoiloksyl, metoksybutanoiloksyl, metoksypenanoiloksyl, metoksyheksanoiloksyl, etoksyacetoksyl, etoksypropanoiloksyl, etoksybutanoiloksyl, etoksypentanoiloksyl, etoksyheksanoiloksyl, propoksyacetoksyl, propoksypropanoiloksyl, propoksybutanoiloksyl, oraz podobne.
Określenie „niepodstawiony lub podstawiony aroiloksyl” oznacza grupę -O-C(O)-aryl, gdzie aryl oznacza grupę fenylową, naftylowją tienylową lub furylową, przy czym każda z tych grup może być niepodstawiona lub monopodstawiona grupą hydroksylową, chlorowcem, grupą C1-C3- alkilową lub grupą Ci-C3alkoksylową.
Określenie „niepodstawiony lub podstawiony aryloksykarbonyloksyl” oznacza grupę O-C(O)-O-aryl, gdzie aryl oznacza grupę fenylową, naftylowją tienylową lub furylowćą przy czym każda z tych grup może być niepodstawiona lub monopodstawiona grupą hydroksylową, chlorowcem, grupą C1-C3 alkilową lub grupą C1-C3 alkoksylową.
Określenie „chlorowiec” oznacza chlor, fluor, brom lub jod.
Przykładowe związki stanowiące substancję czynną środka według wynalazku przedstawione są w tabeli 1.
Tabela 1
| Związek nr | n | R | R1 | R2 | Sól |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1 | 0 | wzór 2 | wzór 2 | piperydyno | |
| 2 | 0 | wzór 2 | wzór 2 | piperydyno | HCl |
| 3 | 0 | wzór 3 | wzór 3 | piperydyno | |
| 4 | 0 | wzór 3 | wzór 3 | piperydyno | HCl |
| 5 | 0 | -OC(O)CH2CH2CH3 | -OC(O)CH2CH2CH3 | piperydyno | |
| 6 | 0 | -OC(O)CH2CH2CH3 | -OC(O)CH2CH2CH3 | piperydyno | HCl |
| 7 | 0 | -OC(O)C(CH3)3 | -OC(O)C(CH3)3 | piperydyno | |
| 8 | 0 | -OC(O)C(CH3)3 | -OC(O)C(CH3)3 | piperydyno | HCl |
| 9 | 0 | -OC(O)CH2C(CH3)3 | -OC(O)CH2C(CH3)3 | piperydyno |
ΠΊ 349 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 10 | 0 | -OC(O)CH2C(CH3)3 | -OC(O)CH2C(CH3)3 | piperydyno | HCl |
| 11 | 0 | wzór 4 | wzór 4 | piperydyno | |
| 12 | 0 | wzór 4 | wzór 4 | piperydyno | HCl |
| 13 | 0 | wzór 5 | wzór 5 | piperydyno | |
| 14 | 0 | -OC(O)CH2CH2CH2CH2CH3 | -OC(O)CH2CH2 CH2CH3 | piperydyno | |
| 15 | 0 | -OC(O)CH2CH2CH2CH3 | -OC(O)CH2CH2CH2CH3 | piperydyno | HCl |
| 16 | 0 | wzór 6 | wzór 6 | piperydyno | |
| 17 | 0 | wzór 6 | wzór 6 | piperydyno | HCl |
| 18 | 0 | wzór 7 | wzór 7 | piperydyno | |
| 19 | 0 | -OC(O)CH2CH2OCH3 | -OC(O)CH2CH2OCH3 | piperydyno | |
| 20 | 0 | -OC(O)CH2CH2OCH3 | -OC(O)CH2CH2OCH3 | piperydyno | HCl |
| 21 | 0 | -OH | -OH | piperydyno | HCl |
| 22 | 0 | -OH | -OH | piperydyno | |
| 23 | 0 | -OH | -OH | piperydyno | HCl |
| 24 | 0 | -OH | -OH | pirolidyno | |
| 25 | 0 | -OH | -OH | pirolidyno | HCl |
| 26 | 0 | -OH | -OH | heksametylenoim ino | HCl |
| 27 | 0 | -OCH3 | -OCH3 | piperydyno | HCl |
| 28 | 0 | -OC(O)CH3 | -OC(O)CH3 | piperydyno | HCl |
| 29 | 0 | -OCHj | H | pirolidyno | cytrynian |
| 30 | 0 | -OCH3 | -OCH3 | pirolidyno | cytrynian |
| 31 | 0 | wzór 5 | wzór 5 | piperydyno | HCl |
| 32 | 0 | -OH | Cl | piperydyno | HCl |
| 33 | 0 | 1 -OH | F | piperydyno | HCl |
Środek według wynalazku znajduje zastosowanie do obniżania poziomu cholesterolu w surowicy. Stosowanie środka według wynalazku polega na podawaniu go pacjentowi, któremu potrzeba obniżyć poziom cholesterolu w surowicy. Stosowanie środka polega na podawaniu go w celach profilaktycznych i/lub podawaniu w celach leczniczych, zależnie od potrzeby. Generalnie środek według wynalazku będzie zawierał oprócz substancji czynnej również typowe środki pomocnicze, rozcieńczalniki lub nośniki i będzie miał postać tabletek, płynów lub roztworów do podawania doustnego, lub też będzie podawany drogą domięśniową lub dożylną. Środek może być podawany przezskómie i nadaje się do podawania w postaci preparatów o przedłużonym działaniu i podobnych.
Pochodne benzotiofenu o wzorze 1 obniżają poziom cholesterolu w surowicy u zwierząt i powinny być szczególnie użyteczne od obniżania poziomu cholesterolu u ludzi. Nadmiar cholesterolu w surowicy może być skutkiem wielu stanów i zaburzeń, w tym braku endogennego estrogenu, co występuje u kobiet w następstwie zakończenia menstruacji spowodowanego procesami naturalnymi, chirurgicznymi lub innymi, oraz u pacjentów cierpiących na dysgenezję gonad.
Pochodne benzotiofenu o wzorze 1 stanowią serię związków, wykazujących wysokie powinowactwo do typowych receptorów estrogenu w pierwszorzędowych tkankach płciowych. Jednakże w tkankach tych wywołują one minimalne odpowiedzi estrogenne i w rzeczywistości oddziały wjąjako silni antagoniści naturalnych estrogenów, takich jak estradiol. W przeciwieństwie do różniących się strukturalnie związków antyestrogenowych, pochodne benzotiofenu o wzorze 1 są zdolne do antagonizowania klasycznych odpowiedzi estrogenowych w pierwszorzędwych tkankach płciowych, wywierając jednocześnie odpowiedź estrogenową na poziomy cholesterolu w surowicy. Dychotomia ta wskazuje na selektywne działania agonistyczno/antagonistyczne na specyficzne komórki celowe, które są wysoce pożądane w leczeniu hipercholesterolemii. A zatem środek według wynalazku umożliwia obniżanie poziomu cholesterolu w surowicy poprzez podawanie pacjentowi środka według wynalazku,
177 349 zawierającego związek o wzorze 1 w ilości, która obniża poziom LDL w surowicy, ale nie wpływa w sposób istotny na pierwszorzędowe tkanki płciowe. To połączenie cech pozwala na dłUgotrwałe leczenie chorób chronicznych przy niewielkim ryzyku wystąpienia działań niepożądanych, związanych z typową estrogenową, terapią zastępczą.
Działanie biologiczne benzotiofenów o wzorze 1 jest złożone i może być nie związane z wykrywalną obecnością związku macierzystego we krwi. W następstwie doustnego podania ludziom w klinice korzystnego środka według wynalazku, zawierającego jako substancję czynną raloxifene (w postaci chlorowodorku) w surowicy tych osób nie wykryto związku macierzystego. Ustalono, że po podaniu doustnym związek ulegał intensywnemu sprzęganiu do formy glukuronidowej. Jakkolwiek u tych osób nie badano żadnych biologicznych punktów końcowych, to zaistniała obawa, że związek ten nie jest dostępny biologicznie.
W celu zbadania biodostępności podjęto badania na zwierzętach laboratoryjnych. Badania na zwierzętach wykazały, że najwyższą aktywność zarówno jeśli chodzi o hamowanie wychwytu do macicy trytowaneg estradiolu jak i normalną odpowiedź uterotropową na estradiol wykazuje raloxifene nawet w warunkach, gdy raloxifene ulegał intensywnemu sprzęganiu w osoczu zwierząt. Ponadto koniugat, wyizolowany z moczu ludzi poddanych działaniu raloxifenu, wykazywał znaczną czynność antyestrogenno/antyuterotropową po podaniu dożylnym szczurom oraz hamował interakcję irytowanego estradiolu z receptorami estrogenu w macicy szczura w sposób podobny do związku macierzystego w temperaturze zbliżonej do fizjologicznej. Ponieważ związki te nie wiążą się poniżej 4°C, badania wykazały, że związek sprzężony może być przekształcony w formę macierzystą w miejscu działania, przypuszczalnie przez działanie β-glukuronidazy. Taka konwersja może przyczyniać się do czynności związku. β-Glukuronidaza jest prawie wszechobecna i przypuszczalnie mogłaby być dostępna do przekształcenia sprzężonego związku do formy pozajelitowej, jeśli byłoby to wymagane do jego czynności. Zatem sprzęganie pochodnych benzotiofenu o wzorze 1 nie jest uważane za koniecznie szkodzące jego biodostępności.
Zatem leczenie środkiem według wynalazku polega na podawaniu środka, zawierającego związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól lub solwat, w takiej ilości aby był skuteczny w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy. Szczególna korzyść ze stosowania środka według wynalazku polega na tym, że unika się potencjalnie szkodliwych i niedopuszczalnych estrogennych działań ubocznych. Zależnie od potrzeb może on być stosowany zarówno w celach profilaktycznych jak i leczniczych.
Środek według wynalazku może być również podawany razem z estrogenem, zarówno niezależnie jak i w połączeniu. Stosowane tu określenie „estrogen” odnosi się do każdego związku, którego zakres czynności zbliżony jest do czynności cząsteczki występującej w naturze, którą jest jak się powszechnie uważa 17e-estradiol. Do przykładów takich związków należą estriol, estron, etynyloestradiol, Premarin (handlowy preparat sprzężonych estrogenów, wyizolowanych ze źródeł naturalnych - Ayerst) i podobne. Kombinacja ta, dzięki selektywnym agonistyczno/antagonistycznym właściwościom związków o wzorze 1 zapewnia korzyści terapii ^estrogenowej bez działań ubocznych, towarzyszących terapii samym estrogenem.
Środek według wynalazku korzystnie jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1, w którym n jest równe 0, a R i R1 niezależnie oznaczają grupę hydroksylową, alkanoiloksylową C1-C7, (C1-C6 alkoksylo)-C-C7 alkanoiloksylową, podstawioną lub niepodstawioną benzoiloksylową, lub podstawioną albo niepodstawioną fenoksykarbonyloksylową. Następne korzystne środki według wynalazku zawierają związek o wzorze ogólnym 1, w którym R i R1 są takie same. Korzystne charakterystyki wykazują również związki, posiadające niektóre grupy R2. Na przykład korzystnie środek według wynalazku zawiera jako substancję czynną związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę piperydyno lub pirolidyno. Szczególnie korzystnie środek według wynalazku zawiera jako substancję czynną związek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupę piperydyno lub pirolidyno, a R i Ri oznaczają grupę hydroksylową. Najbardziej korzystnie środek według wynalazku zawiera jako substancję czynną raloxifene.
Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole mogą być otrzymane według typowych procedur, takich jak na przykład procedury opisane szczegółowo w patentach USA nr 4133814 i 4418068.
ffl 349
Związki o wzorze 1 tworzą sole addycyjne z szerokim zakresem kwasów i zasad organicznych i nieorganicznych, w tym sole dopuszczalne fizjologicznie, często stosowane w chemii farmaceutycznej. Środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną taką sól wchodzi również w zakres wynalazku. Typowe kwasy nieorganiczne, stosowane do otrzymywania takich soli to kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, nadfosforowy i podobne. Mogą być również stosowane sole otrzymane z kwasów organicznych, takich jak kwasy alifatyczne mono- i dikarboksylowe, fenylopodstawione kwasy alkanowe, kwasy hydroksyalkanowe i hydroksyalkanodiowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe. Do typowych soli należą octan, fenylooctan, trifluorooctan, akrylan, askorbinian, benzoesan, chlorobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, o-acetoksybenzoesan, naftaleno-2benzoesan, bromek, izomaślan, fenylomaślan, β-hydroksymaślan, butyno-1,4-dioesan, heksyno-1,4-dioesan, kaprynian, kaprylan, chlorek, cynamonian, cytrynian, mrówczan, fumaran, glikolan, heptanian, hipuran, mleczan, jabłczan, maleinian, hydroksymaleinian, malonian, migdalan, mezylan, nikotynian, izonikotynian, azotan, szczawian, ftalan, tereftalan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, propiolan, propionian, fenylopropionian, salicylan, sebacynian, bursztynian, suberan, siarczan, dwusiarczan, pirosiarczan, siarczyn, dwusiarczyn, sulfonian, benzenosulfonian, p-bromofenylosulfonian, chlorobenzenosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian, metanosulfonian, naftalenowi sulfonian, p-toluenosulfoinian, ksylenosulfonian, winian, i podobne.
Ponadto niektóre ze związków o wzorze ogólnym 1 mogą tworzyć solwaty z wodą lub rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak etanol. Środek farmaceutyczny zawierający taki solwat jako substancję czynną również wchodzi w zakres wynalazku.
Zasadami typowo stosowanymi do otrzymywania soli są wodorotlenek amonu oraz wodorotlenki, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i ziem alkalicznych, jak również aminy alifatyczne i aromatyczne, diaminy alifatyczne i hydroksyloaminy. Szczególnie użyteczne są sole addycyjne z takimi zasadami jak wodorotlenek amonu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, wodorotlenek wapnia, metyloamina, dietyloamina, etylenodiamina, cykloheksyloamina i etanoloamina.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole mają generalnie ulepszoną rozpuszczalność w porównaniu ze związkiem od którego pochodzą i w związku z tym często lepiej nadają się do wytwarzania preparatów w postaci płynów lub emulsji.
Środek według wynalazku może być wytwarzany sposobami znanymi ze stanu techniki poprzez zmieszanie związku o wzorze ogólnym 1 lub jego o dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub solwatu, otrzymanych w znany sposób, z odpowiednimi obojętnymi nośnikami i przetworzenie mieszaniny na preparat farmaceutyczny, odpowiedni do stosowania do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu.
Na przykład związki o wzorze ogólnym 1 albo pojedynczo albo w połączeniu z estrogenem, mogą być przetwarzane razem z typowymi substancjami pomocniczymi, rozcieńczalnikami lub nośnikami i kształtowane w tabletki, kapsułki, zawiesiny, proszki i podobne. Przykładami substancji pomocniczych, rozcieńczalników i nośników, odpowiednich do takich preparatów są: wypełniacze, takie jak skrobia, cukry, mannitol oraz pochodne krzemionki, środki wiążące takie jak karboksymetyloceluloza i inne pochodne celulozy, alginiany, żelatyna i poliwinylopirolidon, środki zwilżające takie jak gliceryna, środki rozsadzające takie jak agar-agar, węglan wapnia i wodorowęglan sodu, środki opóźniające rozpuszczanie, takie jak parafina, środki przyspieszające resorpcję, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe, środki powierzchniowo-czynne, takie jak alkohol cetylowy, monostearynian gliceryny, nośniki adsorpcyjne, takie jak kaolin i bentonit oraz środki smarujące, takie jak talk, stearynian wapnia i magnezu oraz stałe glikole polietylenowe.
Środek według wynalazku, zawierający związek o wzorze ogólnym 1 pojedynczo lub w połączeniu z estrogenem, może mieć również postać eliksirów lub roztworów do podawania doustnego lub roztworów odpowiednich do podawania pozajelitowego, na przykład drogą domięśniową, podskórną lub dożylną. Ponadto środek, zawierający związek o wzorze 1 pojedynczo lub w połączeniu z estrogenem, może mieć postać formy leku o przedłużonym dzia8
177 349 łaniu lub podobną. Środek według wynalazku może mieć również taką postać, że substancja czynna jest uwalniana tylko lub korzystnie w szczególnej części przewodu pokarmowego, możliwie przez pewien okres czasu. Powłoki, otoczki i matryce ochronne mogą być wykonane na przykład z substancji polimerycznych lub wosków.
Konkretna dawka związku o wzorze 1, wymagana do obniżenia poziomu cholesterolu w surowicy zależeć będzie od ciężkości stanu chorobowego, drogi podawania i związanych czynników. Generalnie dopuszczalne i skuteczne dawki dzienne zawarte będą w zakresie od około 0,1 do około 1000 mg, a bardziej typowo od około 50 do około 200 mg. Dawki takie będą podawane pacjentowi potrzebującemu leczenia od jednego do trzech razy dziennie lub tak często jak jest potrzebne do skutecznego obniżenia poziomu cholesterolu w surowicy. Generalnie dopuszczalne i skuteczne dawki dzienne estrogenu będą wynosić od około 0,01 do około 4,0 mg, a bardziej typowo od około 0,1 do około 2,0 mg. Dawki takie są podawane pacjentowi potrzebującemu leczenia od jednego do trzech razy dziennie lub częściej, jeśli jest taka potrzeba.
Środek według wynalazku jest użyteczny zarówno dla kobiet jak i dla mężczyzn. Brak odpowiedzi estrogennej powinien umożliwić mężczyznom korzystanie z wynalazku bez feminizujących odpowiedzi estrogenu lub agonistów estrogenu, takich jak ginekomastia. Środek jest szczególnie użyteczny dla kobiet, zwłaszcza kobiet z niedoborami estrogenu. Niedobór estrogenu może występować naturalnie, na przykład w okresie pomenopauzalnym, lub w następstwie zabiegów chirurgicznych. Środek według wynalazku może być stosowany przez pacjentów, którzy przyjmują lub przyjmowali kortykosteroidy przez dłuższy okres czasu oraz pacjentów cierpiących na dysgenezję gonad.
Zwykle korzystne jest stosowanie związku o wzorze ogólnym 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, co jest typowe przy podawaniu farmaceutyków posiadających grupę zasadową, taką jak pierścień piperydyny. Korzystne jest również podawanie takiego związku drogą doustną osobom w wieku starszym (na przykład kobietom w wielu pomenopauzalnym).
Procedury badania
W przykładach ilustrujących metodykę wykorzystano model pomonopauzalny, w którym ustalano wpływ różnych schematów leczenia na krążące lipidy.
Do badań wykorzystano szczury płci żeńskiej Sprague Dawley w wieku siedemdziesięciu pięciu dni (waga w zakresie 200 do 225 g), otrzymane z Charles River Laboratories (Portage, MI). Zwierzęta poddawano w Charles River Laboratories obustronnemu wycięciu jajników (OVX) lub procedurze chirurgicznej Sham, a następnie po tygodniu wysyłano. Po przybyciu trzymano je przez tydzień w metalowych klatkach w grupach po 3 lub 4 w klatce z dostępem do pożywienia (zawartość wapnia około 0,5%) i wody ad libitum. Utrzymywano temperaturę pokojową w zakresie 22.2° ± 1.7° przy minimalnej wilgotności względnej 40%. Cykl zmian oświetlenia w pokoju był następujący: światło prze 12 godzin i ciemność przez 12 godzi.
Schemat dawkowania/Pobieranie tkanek
Po tygodniowym okresie aklimatyzacji (zatem w dwa tygodnie po wycięciu jajników) rozpoczęto codzienne podawanie badanych związków. Jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie związki podawano doustnie w ilości 1 ml/kg wagi ciała. 17P-Estradiol podawano podskórnie w 20% glikolu polietylenowym jako vehiculum; jeśli nie wskazano inaczej, 17αetynyloestradiol i związek badany podawano doustnie w postaci zawiesiny w 1 % karboksymetylocelulozie lub 20% cyklodekstrynie. Preparaty podawano zwierzętom raz dziennie przez 4 dni. Następnie zwierzęta ważono i znieczulano mieszaniną ketamina:ksylazyna (2:1, v/v) i pobierano próbki krwi poprzez punkcję serca. Następnie zwierzęta uśmiercano przez uduszenie CO2 i usuwano macicę poprzez nacięcie linii środkowej oraz oznaczano wagę mokrą.
Analiza cholesterolu
Próbki krwi pozostawiano do skrzepnięcia w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i wytwarzano osocze przez odwirowanie przez 10 minut przy 3000 rpm. Poziom cholesterolu w surowicy oznaczano stosując wysokiej sprawności technikę oznaczania cholesterolu Boehringer Mannheim. W skrócie technika ta polega na tym, że cholesterol utlenia się do cholest-4en-3-onu i nadtlenku wodoru. Następnie nadtlenek wodoru poddaje się reakcji z fenolem i 4177 349 aminofenazonem w obecności peroksydazy, otrzymując barwnik p-chinonoiminowy, który wykrywa się spektrofotometrycznie przy 500 nm. Następnie oblicza się stężenie cholesterolu w stosunku do krzywej wzorcowej. Całe oznaczenie zautomatyzowano, stosując zautomatyzowaną stację roboczą Biomek.
Oznaczanie peroksydazy eozynofilowej w macicy (EPO)
Do czasu przeprowadzenia oznaczenia enzymatycznego macice trzymano w 4°C. Następnie macice homogenizowano w 50 objętościach 50 mM buforu Tris (pH 8,0), zawierającego 0,005% Triton Χ-100. Po dodaniu 0,01% nadtlenku wodoru i 10 mM o-fenylenodiaminy (stężenia końcowe) w buforze Tris monitorowano wzrost absorbancji przy 450 nm przez jedną minutę. Obecność eozynofilów w macicy stanowi wskazówkę czynności estrogennej związku. Oznaczono maksymalną, prędkość w przedziale 15 sekundowym po początkowej, liniowej części krzywej reakcji.
Źródła związków;
173-Estradiol, 17a-etynyloestradiol i tamoxifen otrzymano z Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Grupy eksperymentalne:
Wszystkie grupy eksperymentalne składały się z pięciu lub sześciu zwierząt.
Wpływ raloxifenu na poziom cholesterolu w surowicy
Wyniki otrzymane w grupach kontrolnych przedstawiono w tabeli 2. Podsumowując, wycięcie jajników u szczurów powodowało wzrost poziomu cholesterolu w surowicy w porównaniu z grupami kontrolnymi, którym podawano tylko vehiculum. Estrogen, podawany w doustnie aktywnej formie etynyloestradiolu (EE2) powodował zmniejszenie poziomu cholesterolu w surowicy w sposób zależny od dawki, ale przy podawaniu w dawce 100 pg/kg/dzień wywierał -również działanie stymulujące na macicę, w wyniku czego ciężary macic zbliżały się do ciężaru macicy szczurów nieleczonych. Wyniki podano jako średnią pomiarów u 5 do 6 szczurów ± błąd standardowy średniej.
Tabela 2
| Poziom cholesterolu w surowicy (mg/l) | Stosunek ciężaru macicy (mg macicy/g ciężaru ciała) | Czynność EPO (m OD/min) | |
| Kontrola z wyciętymi jajnikami (0,3 ml CMC) | 81,3 ± 13,4 | 0,48 ± 0,04 | 5 ± 2 |
| Kontrola nietknięta (0,3 ml CMC) | 72,6 ± 14,6 | 1,70 ±0,12 | 216 ± 32 |
| EE> 0,1,mgkg | 46,5 ± 5,8 | 1,45 ±0,^8 | 366 ± 17 |
W badaniach tych raloxifene, podawany w postaci soli, również powodował zmniejszenie stężenia cholesterolu w sposób zależny od dawki, jednakże u tych zwierząt obserwowano tylko minimalny wzrost ciężaru macicy w stosunku do grup kontrolnych z wyciętymi jajnikami. Wpływ raloxifenu przedstawiono w tabeli 3. Każdy punkt odzwierciedla odpowiedzi 5 do 6 szczurów i obrazuje typową krzywą dawka-odpowiedź dla raloxifenu w tym modelu. Wyniki podano jako średnią pomiarów u 5 do 6 szczurów ± błąd standardowy średniej.
Tabela 3
| Poziom cholesterolu w surowicy (mg/l) | Stosunek ciężaru macicy (mg macicy/g ciężaru ciała) | Czynność EPO (m OD/min) | |
| Kontrola z wyciętymi jajnikami (0,3 ml CMC) | 87,5 ±8,1 | 0,45 ± 0,02 | 4,8 ± 1,6 |
| EE2 0,1 mg/kg | 8,1 ± 1,6 | 1,01 ±0,03 | 295,1 ±32,5 |
| raloxifene 0,01 mg/kg | 57,5 ± 6,9 | 0,54 ± 0,04 | 6,6 ±1,4 |
| raloxifene 0,10 mg/kg | 35,3 ±3,2 | 0,54 ± 0,04 | 5,8 ± 0,6 |
| raloxifene 1,00 mg/kg | 31,6 ±3,4 | 0,56 ± 0,04 | 7,2 ± 2,0 |
177 349
Raloxifene podawano w postaci soli chlorowodorkowej, pojedynczo lub w połączeniu z 17p-estradiolem. Szczury, którym podawano sam Raloxifene miały ciężary macicy minimalnie wyższe niż szczury kontrolne z wyciętymi jajnikami i znacznie niższe niż szczury, którym podawano 17p-estradiol i które miały ciężar macicy zbliżony do nietkniętych szczurów kontrolnych. Przeciwnie do tego, podawanie raloxifenu powodowało znaczne zmniejszenie poziomu cholesterolu w surowicy u szczurów z wyciętymi jajnikami. 17[3-Estradiol nie powodował znaczącego zmniejszenia wpływu raloxifenu na poziom cholesterolu przy podawaniu raloxifenu łącznie z 17p-estradiolem.
Tabela 4
| Eksperyment A | Poziom cholesterolu w surowicy (mg/l) | Stosunek ciężaru macicy (mg macicy/g ciężaru ciała) | Czynność EPO (m OD/min) |
| Kontrola z wyciętymi jajnikami (0,3 ml CMC) | 47,5 ± 8,2 | 0,62 ± 0,04 | 8 ± 2 |
| Kontrola nietknięta (0,3 ml CMC) | 48,6 ± 7,3 | 2,25 ±0,14 | 245 ± 27 |
| 17P-estradiol (0,1 mg/kg) | 39,6 ± 4,6 | 1,41 ±0,04 | 403 ± 55 |
| 17p-estradiol 0,1 mg/kg + raloxifene 10 mg/kg | 19,3 ±4,3 | 0,99 ± 0,04 | 83 ±31 |
| raloxifene 10 mg/kg | 25,6 ± 7,1 | 0,68 ± 0,04 | 2 ± 1 |
Zdolność raloxifenu do obniżania poziomu cholesterolu w surowicy porównano ze zdolnością tamoxifenu (SIGMA, St. Louis, MO). Wykazano, że tamoxifen, dobrze znany antyestrogen stosowany obecnie w leczeniu niektórych rodzajów raka, obniża poziom cholesterolu w surowicy (patrz na przykład Love R. i współpr., J. Natl. Can. Inst., 82, 1327-1332 (1990). Szereg dawek raloxifenu i tamoxifenu podawano doustnie szczurom z wyciętymi jajnikami, podobnie jak w poprzednim badaniu. Chociaż, jak stwierdzono na podstawie porównania ciężarów macic, oba związki wykazywały zdolność obniżania poziomu cholesterolu w surowicy przy umiarkowanej jedynie czynności uterotropowej, to porównanie kilku parametrów histologicznych, wykazało, że istnieje znacząca różnica między szczurami leczonymi tymi związkami. Dane przedstawiono poniżej w tabelach 5 i 6.
Tabela 5
| Poziom cholesterolu w surowicy (mg/l) | Stosunek ciężaru macicy (mg macicy/g ciężaru ciała) | Czynność EPO (m OD/min) | |
| Kontrola z wyciętymi jajnikami (0,3 ml CMC) | 61,4 ±3,6 | 0,42 ± 0,05 | 4,3 ± 0,2 |
| EE, 100 gg/kg | 9,1 ±2,0 | 0,93 ± 0,08 | 155,6 ±45,4 |
| raloxifene 1 mg/kg | 35,8 ±41,1 | 0,54 ± 0,03 | 5,0 ± 0,6 |
| tamoxifen 1 mg/kg | 36,5 ±2,8 | 0,76 ± 0,04 | 130,4 ± 31,4 |
Tabela 6
| Wysokość nabłonka | Eozynofile zrębowe | Grubość mięśnia macicy | Ekspansja zrębowa | |
| Kontrola z wyciętymi jajnikami (0,3 ml CMC) | 1,24 | 1,00 | 4,42 | 10,83 |
| Kontrola nietknięta (0,3 ml CMC) | 2,71 | 4,17 | 8,67 | 20,67 |
| EE2 100 gg/kg | 3,42 | 5,17 | 8,92 | 21,17 |
| raloxifene 1 mg/kg (podskórnie) | 1,67 | 1,17 | 5,42 | 14,00 |
| tamoxifen 1 mg/kg (podskórnie) | 2,58 | 2,83 | 5,50 | 14,17 |
Zwiększenie wysokości nabłonka jest oznaką estrogenności środków leczniczych i może być łączone ze zwiększoną częstością występowania raka macicy. Przy podawaniu raloxifenu
177 349 w sposób wyżej opisany nie stwierdzono statystycznie mierzalnego wzrostu wysokości nabłonka w stosunku do kontroli z wyciętymi jajnikami. Wynik ten jest przeciwny do wyników obserwowanych dla tamoxifenu i estrogenu. Przy wszystkich podawanych dawkach tamoxifen zwiększał wysokość nabłonka tak samo jak u szczurów nietkniętych. Podawanie estradiolu powodowało zwiększenie wysokości nabłonka do grubości większej niż u szczurów nietkniętych.
Estrogenność można również ocenić przez zbadanie niepożądanej reakcji, polegającej na infiltracji eozynofilów do macicy. Raloxifen nie powodował wcale wzrostu liczby eozynofili obserwowanych w warstwie zrębowej; u szczurów z wyciętymi jajnikami, natomiast tamoxifen powodował znaczny wzrost reakcji. Estradiolu, tak jak oczekiwano, powodował znaczne zwiększenie infiltracji eozynofili.
Między wpływami raloxifenu i tamoxifenu na grubość zrębu i mięśnia macicy nie wykryto żadnej lub bardzo małą różnicę. Oba środki powodowały wzrost wyników tych pomiarów, który był dużo mniejszy niż wpływ estrogenu.
Łączny wynik estrogenności, będący kompilacją wszystkich czterech parametrów, wykazał że raloxifene jest znacznie mniej estrogenny niż tamoxifen.
Inne związki o wzorze 1 podawano doustnie w badaniach na szczurach takich jak opisane powyżej. W tabeli 7 przedstawiono wpływ kilku związków w dawce 1 mg/kg, mierzony jako procentowe zmniejszenie poziomu cholesterolu w surowicy, procentowy wzrost ciężaru macicy oraz czynność EPO, a w tabeli 8 zilustrowano wpływ zmiany dawek związków nr 32 i 33 na wyniki tych badań.
Tabela 7
| Związek nr | % zmniejszenia poziomu cholesterolu w surowicy8 | % przyrost wagi macicyb | Czynność EPO (m OD/min)c |
| 8 | 64,4 | 49,2 | 9,1 |
| 10 | 71,9 | 45,3 | 4,3 |
| 12 | 75,6 | 41,6 | 4,6 |
| 13 | 69,7 | 35,9 | 5,5 |
| 16 | 80,2 | 43,9 | 3,1 |
| 17 | 55,2 | 7,1 | 8,2 |
| 22 | 75,6 | 38,1 | 4,6 |
| 23 | 49,5 | 87,5 | 16,3 |
| 24 | 73,0 | 48,9 | 9,5 |
| 25 | 81,6 | 10,6 | 16,4 |
| 26 | 64,1 | 53,8 | 5,6 |
| 27 | 32,9 | 58,0 | - |
| 30 | 15,6 | 4,5 | 1,9 |
| 31 | 68,0 | 38,6 | 5,2 |
a Procentowe zmniejszenie poziomu choleterolu w surowicy równa się (poziom cholesterolu w surowicy traktowanych zwierząt OVX minus poziom cholesterolu w surowicy zwierząt nietraktowanych OVX) podzielone przez (poziom cholesterolu w surowicy zwierząt OVX) pomnożone razy 100%.
b Procentowy przyrost ciężaru macicy równa się (ciężar macicy traktowanych zwierząt OVX minus ciężar macicy zwierząt OVX) podzielony przez (ciężar macicy zwierząt OVX) pomnożone przez 100%.
c Vmax dla aktywności peroksydazy eozynofilów
Tabela 8
| Związek nr | Dawka (mg/kg) | % zmniejszenia poziomu cholesterolu w surowicy8 | % przyrost wagi macicyb | Czynność EPO macicy (m OD/min)c |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| EE2 | 0,1 | 89,7 | 164,1 | 144,5 |
| 32 | 0,1 | 32,3 | 56,6 | 8 |
| 32 | 1 | 69,9 | 46,3 | 8,8 |
| 32 | 10 | 65,0 | 39,0 | 6 |
177 349 cd tabeli 8
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 33 | 0,1 | 33,8 | 10,9 | 3,5 |
| 33 | 1 | 46,0 | 37,7 | 11,4 |
| 33 | 10 | 41,3 | 66,8 | 8,9 |
a Procentowe zmniejszenie poziomu cholesterolu w surowicy równa się (poziom cholesterolu w surowicy traktowanych zwierząt OVX minus poziom cholesterolu w surowicy zwierząt nietraktowanych OVX) podzielone przez (poziom cholesterolu w surowicy zwierząt OVX) pomnożone razy 100%.
b Procentowy przyrost ciężaru macicy równa się (ciężar macicy traktowanych zwierząt OVX minus ciężar macicy zwierząt OVX) podzielony przez (ciężar macicy zwierząt OVX) pomnożone przez 100%.
c Vma dla aktywności peroksydazy eozynofilów.
Poniżej przedstawiono przykłady doustnych postaci środka według wynalazku („Substancja czynna” oznacza związek o wzorze 1).
Przykład I. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe przygotowano stosując jedną z poniższych kompozycji A-E. Kompozycja A
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Substancja czynna | 0,1-1000 |
| Skrobia, NF | 0-650 |
| Skrobia, sypki proszek | 0-650 |
| Olej silikonowy, 350 mm2/s | 0-15 |
Składniki wymieszano, przesiano przez sito nr 45 US mesh i napełniano mieszanką twarde kapsułki żelatynowe. Kompozycja B
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Chlorowodorek raloxifenu | 1 |
| Skrobia, NF | 112 |
| Skrobia, sypki proszek | 225,3 |
| Olej silikonowy, 350 mm2/s | 1,7 |
Kompozycja C
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Chlorowodorek raloxifenu | 5 |
| Skrobia, NF | 108 |
| Skrobia, sypki proszek | 225,3 |
| Olej silikonowy, 350 mm2/s | 1,7 |
Kompozycja D
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Chlorowodorek raloxifenu | 10 |
| Skrobia, NF | 103 |
| Skrobia, sypki proszek | 225,3 |
| Olej silikonowy, 350 mm2/s | 1,7 |
Kompozycja E
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Chlorowodorek raloxifenu | 50 |
| Skrobia, NF | 150 |
| Skrobia, sypki proszek | 397 |
| Olej silikonowy, 350 mm2/s | 3,0 |
177 349
Przykład Π. Tabletki
Tabletki przygotowano stosując kompozycje A lub B. Kompozycja A
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Substancja czynna | 0,1-1000 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 0-650 |
| Krzemionka koloidalna | 0-650 |
| Kwas stearynowy | 0-15 |
Składniki zmieszano i sprasowano w tabletki.
Alternatywnie tabletki zawierające po 0,1-1000 mg substancji czynnej otrzymano w sposób następujący: Kompozycja B
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Chlorowodorek raloxifenu | 0,1-1000 |
| Skrobia | 45 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 35 |
| Poliwinylopirolidon (10% roztwór w wodzie) | 4 |
| Sól sodowa karboksymetylocelulozy | 4,5 |
| Stearynian magnezu | 0,5 |
| Talk | 1 |
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiano przez sito nr 45 US mesh i dokładnie wymieszano. Z otrzymanym proszkiem wymieszano roztwór Poliwinylopirolidonu i następnie przepuszczono przez sito nr 14 US mesh. Tak wytworzone granulki wysuszono w 50-60°C i przepuszczono przez sito nr 18 US mesh. Sól sodowa karboksymetylocelulozy, stearynian magnezu i talk przepuszczono przez sito nr 60 US mesh, po czym dodano do granulek i po wymieszaniu prasowano w tabletkarce, otrzymując tabletki.
Przykład III. Zawiesiny
Zawiesiny zawierające 0,1-1000 mg substancji czynnej na dawkę 5 ml otrzymano z następujących składników.
| Składnik | Ilość (na dawkę 5 ml) |
| Substancja czynna | 0,1-1000 mg |
| Sól sodowa karboksymetylocelulozy | 50 mg |
| Syrop | 1,25 mg |
| Roztwór kwasu benzoesowego | 0,10 ml |
| Zapach | ile potrzeba |
| Barwnik | ile potrzeba |
| Woda oczyszczana | do 5 ml |
Substancję czynną przesiano przez sito nr 45 US mesh i zmieszano z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem, otrzymując pastę. Roztwór kwasu benzoesowego, dodatek smakowy i barwnik rozcieńczono częścią wody i dodano mieszając. Następnie dodano wodę w ilości potrzebnej do otrzymania żądanej objętości.
177 349
OC(O)<>F -OC(O)Y]
Wzór 2 Wzór 3
Wzór A Wzór 5 oc
Wzór 6
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz
Cena 4,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1 .Środek farmaceutyczny do stosowania w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi, zawierający substancję czynną do obniżania poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym n jest równe 0, 1lub 2, R oznacza grupę hydroksylową, grupę metoksylową, grupę alkanoiloksylową C1-C7, grupę cykloalkanoiloksylową, C3-C7, grupę (C1-C6 alkoksylo)-Ci-C7 alkanoiloksylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę aroiloksylową, lub podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksykarbonyloksylową, Rr oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę metoksylową, grupę alkanoiloksylową C1-C7, grupę cykloalkanoiloksylową C3-C7, grupę (C1-C6 alkoksylo) -Ci-C7-alkanoiloksylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę aroiloksylową, lub podstawioną albo niepodstawioną. grupę aryloksykarbonyloksylową, R2 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy składającej się z pirolidyny, piperydyny lub heksametylenoiminy, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól lub solwat.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera raloxifene lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
- 3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera chlorowodorek raloxifene.
- 4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest dostosowany do podawania człowiekowi dawki od 50 do 200 mg/dzień.
- 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera raloxifene lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
- 6. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera chlorowodorek raloxifene.
- 7. Środek farmaceutyczny do obniżania poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi, zawierający substancję czynną do obniżania poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym n jest równe 0 lub 1, R oznacza grupę hydroksylową grupę metoksylową, grupę alkanoiloksylową C1-C7, grupę cykloalkanoiloksylową C3-C7, grupę (C1-C6 alkoksylo) -C1-C7 alkanoiloksylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę aroiloksylową, lub podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksykarbonyloksylową, R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową atom chloru, atom bromu, grupę metoksylową, grupę alkanoiloksylową C1-C7, grupę cykloalkanoiloksylową C3-C7, grupę (C1-C6 alkoksylo)-C1-C7 alkanoiloksylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę aryloksykarbonyloksylową, R2 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grup, składającej się z pirolidyny, piperydyny lub heksametylenoiminy, lub jego dopuszczalną, farmaceutycznie sól lub solwat.
- 8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera raloxifene lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
- 9. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera chlorowodorek raloxifene.
- 10. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że jest dostosowany do podawania człowiekowi dawki od 50 do 200 mg/dzień.
- 11. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera raloxifene lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 12. Środek według zastrz. 9, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera chlorowodorek raloxifene.* * * m 349
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99522292A | 1992-12-22 | 1992-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL301579A1 PL301579A1 (en) | 1994-06-27 |
| PL177349B1 true PL177349B1 (pl) | 1999-10-29 |
Family
ID=25541537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93301579A PL177349B1 (pl) | 1992-12-22 | 1993-12-20 | Środek farmaceutyczny do stosowania w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5464845A (pl) |
| EP (2) | EP0605193B1 (pl) |
| JP (1) | JP3197129B2 (pl) |
| KR (1) | KR100278946B1 (pl) |
| CN (1) | CN1043608C (pl) |
| AT (1) | ATE233559T1 (pl) |
| AU (1) | AU669235B2 (pl) |
| BG (1) | BG61524B1 (pl) |
| BR (1) | BR9305182A (pl) |
| CA (1) | CA2112017C (pl) |
| CZ (1) | CZ283863B6 (pl) |
| DE (1) | DE69332735T2 (pl) |
| DK (1) | DK0605193T3 (pl) |
| ES (1) | ES2193142T3 (pl) |
| HU (1) | HU223342B1 (pl) |
| IL (1) | IL108042A (pl) |
| MY (1) | MY109345A (pl) |
| NO (1) | NO304924B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ250486A (pl) |
| PH (1) | PH30430A (pl) |
| PL (1) | PL177349B1 (pl) |
| RO (1) | RO113806B1 (pl) |
| RU (1) | RU2123335C1 (pl) |
| SG (1) | SG52696A1 (pl) |
| SK (1) | SK279271B6 (pl) |
| TW (1) | TW383306B (pl) |
| YU (1) | YU48918B (pl) |
| ZA (1) | ZA939427B (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
| US5482950A (en) * | 1993-10-15 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
| US6489355B2 (en) * | 1993-12-01 | 2002-12-03 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins |
| ZA949715B (en) * | 1993-12-14 | 1996-06-06 | Lilly Co Eli | Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins and pharmaceutical formulations and methods thereof |
| EP0963756B1 (en) * | 1993-12-21 | 2004-02-25 | Eli Lilly And Company | Inhibition of advanced glycosylation end products |
| US5441966A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting Turner's syndrome |
| US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| CO4410190A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| US5629425A (en) * | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| EP0895781A3 (en) * | 1994-10-20 | 1999-07-07 | Eli Lilly And Company | Use of benzofurans, benzothiophenes or indoles for the manufacture of a medicament for the treatment of conditions associated with an excess of tachykinins |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| US5484808A (en) * | 1995-02-09 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting cell-cell adhesion |
| JPH11504013A (ja) * | 1995-04-21 | 1999-04-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 新規な塩基性側鎖を有するベンゾチオフェン |
| CA2223595C (en) * | 1995-06-07 | 2008-08-05 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| US5731328A (en) * | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1 |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| EP0801066A1 (en) * | 1996-03-12 | 1997-10-15 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions |
| WO1997034888A1 (en) * | 1996-03-19 | 1997-09-25 | Eli Lilly And Company | SYNTHESIS OF 3-[4-(2-AMINOETHOXY)-BENZOYL]-2-ARYL-6-HYDROXY-BENZO[b]THIOPHENES |
| US6458811B1 (en) | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
| US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| CA2206752A1 (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-02 | George Joseph Cullinan | Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use |
| US5980938A (en) * | 1996-07-15 | 1999-11-09 | Eli Lilly And Company | Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) |
| CA2214072C (en) * | 1996-08-29 | 2006-11-14 | Eli Lilly And Company | Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| US5773432A (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| UA59384C2 (uk) | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| KR20010020378A (ko) * | 1997-04-30 | 2001-03-15 | 피터 지. 스트링거 | 벤조티오펜의 제조 방법 |
| JP2001523253A (ja) * | 1997-04-30 | 2001-11-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法 |
| CA2231013A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals |
| JP2001524114A (ja) * | 1997-04-30 | 2001-11-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法 |
| CA2287918A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | John Mcneill Mcgill Iii | A regioselective alkylation process for preparing substituted benzo¬b|thiophenes |
| US6124314A (en) * | 1997-10-10 | 2000-09-26 | Pfizer Inc. | Osteoporosis compounds |
| US6096781A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6353003B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-03-05 | Eli Lilly And Company | Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein |
| US6258826B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-07-10 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| RU2233162C2 (ru) * | 1999-02-06 | 2004-07-27 | Астразенека Аб | Лекарственные комбинации, включающие (е)-7-[-4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[-метил(метилсульфонил)амино]- пиримидин-5-ил](3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту и ингибитор, индуктор или субстрат изофермента р450-3а4 |
| AP2001002357A0 (en) | 1999-12-22 | 2001-12-31 | Pfizer Prod Inc | EP4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis. |
| DE60124616T2 (de) * | 2000-05-08 | 2007-09-13 | Pfizer Products Inc., Groton | Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors |
| US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
| SG162615A1 (en) * | 2002-06-13 | 2010-07-29 | Wyeth Corp | Bazedoxifene treatment regimens |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| US20070191319A1 (en) * | 2003-12-17 | 2007-08-16 | Pfizer Inc. | Treatment of conditions that present with low bone mass by continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4 receptor agonists and an estrogen |
| EP2173648A4 (en) | 2007-07-27 | 2012-11-21 | Container Stuffers Llc | FREIGHT LOADER |
| CN101669557B (zh) * | 2009-08-20 | 2012-07-25 | 杭州六易科技有限公司 | 一种清热解毒凉茶的制作方法 |
| WO2016021706A1 (ja) * | 2014-08-08 | 2016-02-11 | カズマパートナーズ株式会社 | 縮合複素環化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| ES541839A0 (es) * | 1983-06-24 | 1985-12-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de feno-xialquilester |
| EP0166025A3 (en) * | 1984-06-27 | 1986-08-20 | American Cyanamid Company | Non-antibiotic animal feed additive compositions |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| AT391316B (de) * | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5441964A (en) * | 1993-10-15 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene |
-
1993
- 1993-02-04 TW TW082100751A patent/TW383306B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 US US08/159,159 patent/US5464845A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-13 RU RU93055026A patent/RU2123335C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 SK SK1421-93A patent/SK279271B6/sk unknown
- 1993-12-15 MY MYPI93002719A patent/MY109345A/en unknown
- 1993-12-15 ZA ZA939427A patent/ZA939427B/xx unknown
- 1993-12-16 NZ NZ250486A patent/NZ250486A/en active IP Right Revival
- 1993-12-16 IL IL108042A patent/IL108042A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 CZ CZ932790A patent/CZ283863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 PH PH47481A patent/PH30430A/en unknown
- 1993-12-20 YU YU79893A patent/YU48918B/sh unknown
- 1993-12-20 RO RO93-01739A patent/RO113806B1/ro unknown
- 1993-12-20 HU HU9303676A patent/HU223342B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 PL PL93301579A patent/PL177349B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 BR BR9305182A patent/BR9305182A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-21 NO NO934740A patent/NO304924B1/no unknown
- 1993-12-21 AU AU52578/93A patent/AU669235B2/en not_active Ceased
- 1993-12-21 CA CA002112017A patent/CA2112017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 KR KR1019930028895A patent/KR100278946B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-21 BG BG98317A patent/BG61524B1/bg unknown
- 1993-12-22 EP EP93310438A patent/EP0605193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-22 SG SG1996008021A patent/SG52696A1/en unknown
- 1993-12-22 CN CN93121277A patent/CN1043608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 EP EP02013421A patent/EP1238667A3/en not_active Withdrawn
- 1993-12-22 JP JP32382593A patent/JP3197129B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 AT AT93310438T patent/ATE233559T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 DK DK93310438T patent/DK0605193T3/da active
- 1993-12-22 DE DE69332735T patent/DE69332735T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 ES ES93310438T patent/ES2193142T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL177349B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do stosowania w obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy krwi u ludzi | |
| JP2749247B2 (ja) | ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤 | |
| US5478847A (en) | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol | |
| AU712800B2 (en) | Method of increasing testosterone | |
| US5550164A (en) | Method for inhibiting uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives | |
| JPH07258080A (ja) | 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物 | |
| PL181025B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| JPH07304662A (ja) | １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる血清コレステロールの低下法 | |
| CN1169116A (zh) | 抑制环境雌激素的方法 | |
| CN1199337A (zh) | 抑制血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂1的方法 | |
| JPH07215866A (ja) | 男性不妊症を抑制する方法 | |
| JP2000159688A (ja) | 子宮内膜症の処置又は予防剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061220 |