PL181025B1 - Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej - Google Patents
Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiejInfo
- Publication number
- PL181025B1 PL181025B1 PL94303937A PL30393794A PL181025B1 PL 181025 B1 PL181025 B1 PL 181025B1 PL 94303937 A PL94303937 A PL 94303937A PL 30393794 A PL30393794 A PL 30393794A PL 181025 B1 PL181025 B1 PL 181025B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- lowering
- human blood
- active substance
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 41
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 title description 15
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 title description 14
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 title description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 hexamethylenimino Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 13
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N ICI-164384 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCCCCCCC(=O)N(C)CCCC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1r,3s,4r,5r,8s)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1r,3r,4r,5r,8s)-8-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 description 1
- AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical group O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000002871 fertility agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229940125699 infertility agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny do obnizania stezenia glukozy w e krwi ludzkiej zawierajacy substancje czynna do obnizania stezenia glukozy we krwi ludzkiej i znane substancje pomocnicze, znam ienny tym , ze jako substancje czynna do obnizania stezenia glukozy we krwi ludzkiej za- wiera 2-fenylo-3-aroilobenzotiofen lub jego far- maceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty. wzór PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej.
Cukrzyca jest chorobą układową charakteryzująca się zaburzeniami działania insuliny i innych hormonów regulatorowych w metabolizmie węglowodanów, tłuszczów i białek oraz w strukturze i funkcjonowaniu naczyń krwionośnych. Pierwszym objawem cukrzycy jest hiperglikemia, której często towarzyszy cukromocz, czyli obecność dużych ilości glukozy w moczu, oraz wielomocz, czyli wydalanie dużych ilości moczu. Dodatkowe objawy występują u cukrzyków z cukrzycą przewlekłą lub długotrwałą, a do objawów tych należy zwyrodnienie naczyń krwionośnych. Zmianami naczyniowymi objętych jest wiele różnych narządów, jednak najbardziej na nie podatne wydają się być nerwy, oczy i nerki. Tak więc długotrwała cukrzyca, nawet leczona insuliną, może doprowadzić do ślepoty.
Istnieją dwa rozpoznane typy cukrzycy. Cukrzyca typu I rozwija się we wczesnym wieku, występuje przy niej kwasica ketonowa, jej objawy sąbardzo ostre, a zagrożenie zmianami naczyniowymi jest w jej przypadku prawie nieuniknione. Cukrzyca typu II występuje u ludzi dorosłych, jest odporna na kwasicę ketonową, ma łagodniejszy przebieg i nasila się stopniowo.
Jedno z największych osiągnięć w dziedzinie medycyny miało miejsce w 1922 r., gdy Banting i Best zademonstrowali terapeutyczną użyteczność insuliny w leczeniu psa z cukrzycą. Jednak nawet dziś nie mamy jasnego obrazu podstawowych biochemicznych zmian chorobowych
181 025 wywoływanych cukrzycą, toteż cukrzyca pozostaje poważnym problemem zdrowotnym. Uważa się, iż np. 2% populacji mieszkańców Stanów Zjednoczonych Ameryki jest dotknięte jedną z postaci cukrzycy. Ważnym osiągnięciem w terapii hiperglikemii było wprowadzenie środków hipoglikemicznych działających po podaniu doustnym i te właśnie środki podaje się leczeniu cukrzycy typu II.
Wyniki badań metabolizmu glukozy w cukrzycy typu II ma modelach zwierzęcych i w przypadku ludzi sugerują, że steroidy płciowe odgrywają rolę sprzyjającąfenotypowej ekspresji hiperglikemii. Te obserwacje przyspieszyły prace nad ustaleniem wpływu androgenów i estrogenów na poziom glukozy we krwi. Podawanie testosteronu samicom szczura, nietkniętym i po obustronnym usunięciu jajników, spowodowało wyraźną odporność na insulinę, skorelowanąz morfologicznymi zmianami mięśni (Holmang i in., Am. J. Physiol., 259, E555-560 (1990); Holmang i in., Am. J. Physiol., 262, E851-855 (1922)). U szczurów z cukrzycą streptozotocynową wszczep testosteronu antagonizował zdolność resztkowej insuliny do regulowania poziomu cukru (Le i in., Endocrinology, 116, 2450-2455 (1985)). Z kolei glikozuria znikała u kastrowanych myszy KK z cukrzy cąi pojawiała się ponownie po podaniu tym myszom androgenów (Nonaka i in., Jpn. J. Vet. Sci. 5θ, 1121 - 1123 (1988); Higushi i in. Exp. Anim., 38, 25-29 (1989)).
Wyniki prób podawania estrogenów podtrzymują także hipotezę, iż równowaga androgenowo-estrogenowa ma decydujące znaczenie dla rozwoju hiperglikemii. Codzienne podawanie estradiolu myszom KK z cukrzycą znormalizowało poziom glukozy we krwi i wy- eliminowało glikozurię (Toshiro i in., Jpn. J. Vet. Sci. 51823-826 (1989). Estradiol obniżył także poziom glukozy we krwi u myszy C57BL/6J-pb/ob (Dubuc, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 180, 468-473 (1985)) oraz u myszy C57BL/KsJ-db/db (Garris, Anatomical Record, 225, 310-317 (1989).
Stosowane tu określenie „przeciwestrogen” oznacza nieendogenny, niesteroidowy związek chemiczny wykazujący znaczną czynność przeciwestrogenową, zdefiniowaną poniżej, a jednocześnie czynność hormonalną czyli estrogenową w wybranych tkankach lub narządach. Historycznie, w literaturze przeciwestrogeny opisywanojako związki, które zarówno wiążą się z receptorami estrogenowymi (to znaczy współzawodniczą z estradiolem przy jego receptorach), jak i hamująreakcję macicy i sutków na estrogen in vivo. Wiele z tych związków wykazało swą użyteczność jako środki przeciw niepłodności oraz w stanach patologicznych, w których hamowanie czynności estrogenowej jest korzystne. Stwierdzono, że wiele związkówjest mieszanymi agonistami-antagonistami, to jest w pewnych dawkach zachowują się one jak agoniści estrogenów, a w wyższych dawkach są antagonistami estrogenów. Sposoby identyfikacji klasycznych przeciwestrogenów są dobrze znane fachowcom (np. patrz Hayes, J. R. i in., J. A. Endocrinology, 1981, 108,164 - 172 i powołane tam źródła literaturowe).
Ostatnio odkryto, że pewne grupy związków definiowanych jako przeciwestrogeny mają zdolność korzystnego oddziaływania na pewne tkanki lub organy wrażliwe na działanie estrogenów, antagonizując jednocześnie odpowiedź estrogenową w innych tkankach i narządach. Przykład takiej korzystnej różnicującej reakcji to zdolność raloxifenu do obniżania poziomu lipidów w surowicy i obniżania resorpcji kości, zasadniczo bez niekorzystnego oddziaływania na macicę u kobiet po menopauzie.
Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej według wynalazku zawiera substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej i znane substancje pomocnicze, a jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera 2-fenylo-3-aroilobenzotiofen lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera jako substancję czynną 2-fenylo-3-aroilobenzo[b]tiofen o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, C]-C5-alkoksyl, C,-C2-alkanoiloksyl, C3-C7-cykloalkanoiloksyl, (CrC6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, C, -C5 -alkoksyl, adamantoiloksyl, atom chloru, atom bromu, C1-C7-alkanoiloksyl,C3-C7-cykloalkanoiloksyl, (CrC6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie
181 025 podstawiony aryloksykarbonyloksyl, a R3 oznacza grupę o wzorze -O-CH2-CH2-X-NR4R5, w którym X oznacza wiązanie lub -CH2-, a R4 i R5 niezależnie oznaczają C, - C4 -alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl, piperydynyl, grupę heksametylenoiminowąlub morfolinyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, najkorzystniej [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenylo]metanon lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ksy]fenylo]metanon lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Korzystnymi i najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są związki wykazujące najsilniejsze działanie hipoglikemiczne, aprzy tym wykazujące najmniej niepożądane estrogenowe działanie uboczne wobec takich narządów jak sutki i macica (Jones C. D. i in., J. Med. Chem., 1984,27,1057-1066). Ponadto korzystne związki według wynalazku o znacznie obniżonej czynności agonisty estrogenowego będą najprzydatniejsze w leczeniu pacjentów płci męskiej, gdyż w ich przypadku uniknie się ubocznych efektów wywołujących powstawanie wtórnych cech żeńskich, takich jak ginekomastia.
Przeciwestrogeny objęte zakresem wynalazku to te o pozornym powinowactwie do receptorów estrogenowych, zazwyczaj wyrażanym jako wartość Ki od powyżej około 0,05 nM do poniżej około 5000 nM (obliczana z wartości IC50 według równania Ki = IC50/ [1+(L/kd)], gdzie L oznacza stężenie radioligandu, a Kd to stała dysocjacji kompleksu ligand-receptor określona przez badania wysycenia lub badania hamowania przez zimny ligand swego własnego wiązania).
Sposoby prowadzenia prób wiązania dla określenia aktywności przeciwestrogenowej i estrogenowej są znane fachowcom (np. patrz Black i Goode, Life Sciences, 26, 1453 - 1458 (1980); Black i Goode, Endocrinology, 109, 987 - 989 (1981) oraz Black i in. Life Sciences, 32, 1031 -1036 (1983). Podobnie, fachowcy znają zależność pomiędzy pozornym (lub względnym) powinowactwem Ki oraz wartościami IC50, stężenia radioligandu i stałej dysocjacji kompleksu ligand-receptor ujętą powyższym równaniem.
Korzystne sposoby określania aktywności estrogenowo/przeciwestrogenowej opisano w dalszej części opisu.
Ogólne określenia chemiczne stosowane przy opisie związków mają swe zwykłe znaczenia. Przykładowo „alkil”, samodzielnie lub jako część innej grupy, oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik o podanej liczbie atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl i izopropyl lub wyższe homologi i izomery.
Określenie „alkoksyl” oznacza alkil o podanej liczbie atomów węgla przyłączony poprzez atom tlenu, taki jak metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, pentoksyl i heksoksyl, w tym także struktury rozgałęzione, takie jak np. izopropoksyl i izobutoksyl.
Określenie „C1-C7-alkanoiloksyl” oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-Ra, w którym Ra oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, np. formyloksyl, acetoksyl, propanoiloksyl, butanoiloksyl, pentanoiloksyl, heksanoiloksyl, itd., w tym także struktury rozgałęzione, takie jak np. 2,2-dimetylopropanoiloksyl i 3,3-dimetylobutanoiloksyl.
Analogicznie, określenie „C4-C7-cykloalkanoiloksyl” oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-(C3-C6-cykloalkil), w którym grupą C3-C6-cykloalkilowąjest cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
Określenie ,,(C1-C6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl” oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-Rb-O-(C1-C6-alkil)”, w którym Rb oznacza wiązanie, CrC6-alkoksykarbonyloksyl lub C^C6-ałkanodiyl, np. metoksykarbonyloksyl, etoksykarbonyloksyl, propoksykarbonyloksyl, butoksykarbonyloksyl, metoksyacetoksyl, metoksypropanoiloksyl, metoksybutanoiloksyl, metoksypentanoiloksyl, metoksyheksanoiloksyl, etoksyacetoksyl, etoksypropanoiloksyl, etoksybutanoiloksyl, etoksypentanoiloksyl, etoksyheksanoiloksyl, propoksyacetoksyl, propoksypropanoiloksyl, propoksybutanoiloksyl, itp.
Określenie „ewentualnie podstawiony aroiloksyl” oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-aryl, w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, tienyl lub furyl ewentualnie monopodstawiony hydroksylem, atomem chlorowca, C1-C3-alkilem lub Ct-C3-alkoksylem.
181 025
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, fluoru, bromu lub jodu.
Określenie „sole farmaceutycznie dopuszczalne” oznacza sole związków z powyższych grup zasadniczo nietoksyczne dla organizmów żywych. Do typowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole wytworzone w reakcji związku z powyższych grup z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem mineralnym lub organicznym albo farmaceutycznie dopuszczalną zasadą typu związku metalu lub aminy, w zależności od typu podstawników obecnych w tym związku.
Przykładami soli farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów mineralnych są sole kwasu solnego, fosforowego, siarkowego, bromowodorowego, jodowodorowego, fosforawego, itp. Przykładami soli farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów organicznych są sole alifatycznych kwasów mono- i dikarboksylowych, kwasu szczawiowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego, kwasu bursztynowego, podstawionych kwasów alkanokarboksylowych, alifatycznych i aromatycznych kwasów sulfonowych, itp. Do takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasów nieorganicznych i organicznych należą zatem chlorowodorki, bromowodorki, azotany, siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, fosforany, monowodorofosforany, diwodorofosforany, metafosforany, pirofosforan, jodowodorki, fluorowodorki, octany, propioniany, mrówczany, szczawiany, cytryniany, mleczany, p-toluenosulfoniany, metanosulfoniany, maleiniany, itp.
Wiele związków z powyższych grup zawierających grupę karboksylową karbonylową hydroksylową lub sulfotlenkową można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól w reakcji z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą typu związku metalu lub organiczną. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych zasad organicznych są amoniak, aminy, takie jak trietanoloamina, trietyloamina, etyloamina, itp. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych zasad typu związków metali są związki o ogólnym wzorze MOZ, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, np. sodu potasu lub litu, a Z oznacza atom wodoru lub CpC^alkii.
Należy wziąć pod uwagę, iż dobór danego kationu lub anionu tworzącego część dowolnej soli według wynalazku nie ma decydującego znaczenia, o ile tylko sól jako całość jest farmaceutycznie dopuszczalna, a anion lub kation nie nadaje niepożądanych właściwości.
Ponadto niektóre związki użyteczne w sposobie według wynalazku mogą tworzyć solwaty z wodą lub powszechnie stosowanymi rozpuszczalnikami organicznymi i takie solwaty są objęte zakresem wynalazku.
Związki przeciwestrogenowych stanowiące 2-fenylo-3-aroilobenzotiofeny (Z-triarylopropenony) ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068 i w pracy Jones i in., J. Med. Chem., 27, 1057-1066 (1984), gdzie opisano również sposoby ich wytwarzania. Konkretnym przedstawicielem tej grupy związków są raloxifen, chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2-(1-piperydynylo)-etoksy]fenylo]metanonu, zwany uprzednio keoxifene, a także chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2-(1-pirolidynylo)etoksy]fenylo]metanonu.
2-Fenylo-3-aroilobenzo[b]tiofeny opisano np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814 jako związki o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, Cj-Cj-alkoksyl, Cj-C-y-alkanoiloksyl, C3-C7-cykloakanoiloksyl, (C1-C6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, CrC5-alkoksyl, adamantoiloksyl, atom chloru, atom bromu, C1-C7-alkanoiloksyl, C3-Cy-cykloalkanoiloksyl, (C1-C6-alkoksy)-C1-C7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, a R3 oznacza grupę o wzorze -O-CH2-CH2X-R4R5, w którym X oznacza wiązanie lub -CH2-, a R4 i R5 niezależnie oznaczają C,-C4-alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl, piperydynyl, grupę heksametylenoiminową lub morfolinyl, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
181 025
Sposoby wytwarzania tych związków ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr4133814, a raloxifen i j ego wytwarzanie opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” stosowane w odniesieniu do związku przeciwestrogenowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów użytecznych w sposobie według wynalazku oznacza ilość związku potrzebną dla zapewnienia działania hipoglikemicznego po podaniu, korzystnie człowiekowi cierpiącemu na cukrzycę typu II lub podatnemu na ten typ cukrzycy. Działanie hipoglikemiczne to, w zależności od potrzeb, leczenie i/lub profilaktyka. Związki według wynalazku można równolegle podawać z doustnymi środkami hipoglikemicznymi, insuliną i pochodnymi insuliny. Takie dodatkowe leki zostaną ustalone przez prowadzącego lekarza stosownie do potrzeb.
Hipoglikemiczne działanie związków według wynalazku oceniono w próbie skuteczności in vivo. Zastosowano samce myszy (wiek 5-6 miesięcy) z wsobnej hodowli żółtych otyłych myszy z cukrzycą (VY/WfL-Avy/a, Lilly), zwane myszami diabetycznymi. Myszy szczepu VY z mutacją Avy przeniesiono z hodowli dr Geaorge'a L. Wolffa do Lilly Research Laboratories około 20 lat temu. Kolonię utrzymywano przez krzyżowanie sióstr z braćmi pomiędzy myszami Avy/a i a/a. Samce tych żółtych myszy są otyłe, hiperglikemiczne, hiperinsulinemiczne i odporne na insulinę.
Myszy umieszczono po 6 w klatkach z tworzywa sztucznego z podściółką i swobodnym dostępem do wody i pokarmu Purina Formulab Chow 5008 (Purina Mills, St. Louis, MO). Temperaturę w zwierzętarni utrzymywano na poziomie 23 ± 2°C, a światło było zapalone od 600 do 1800.
Związki przeciwestrogenowe badano w różnych dawkach jako domieszki do pokarmu. Każdą dawkę przeciwestrogenu badano na 6 myszach z tej samej klatki. Związki mieszano ze sproszkowanym pokarmem, który następnie ponownie przetwarzano na pastylki. Próbki krwi pobierano z żyły ogonowej bezpośrednio przed rozpoczęciem próby oraz co tydzień po jej rozpoczęciu. Stężenie glukozy we krwi określano metodą z użyciem oksydazy glukozowej, stosując analizator 300 Alpkem Rapid Flow Analyzer (Clackamaus, OR).
Wyniki prób działania hipoglikemicznego badanych związków przedstawiono w tabelach 12 i 3 to średnie z danego testu, przy czym w każdej z tabel podano wyniki odrębnych testów. Dawki to rzeczywiste dawki obliczone na podstawie zużycia pokarmu i wagi ciała. W tabeli 2 przedstawiono wyniki dla ICI 164384, przeciwestrogenu zasadniczo bez działania estrogenowego, nie objętego zakresem wynalazku. Analizę statystyczną przeprowadzono metodą najmniejszej znaczącej różnicy w oparciu o analizę wariancji.
Tabela 1
| Badany związek | Dawka (mg/kg/dzień) | Stężenie glukozy we krwi (mg/dl) | ||
| Dzień 0 | Dzień 7 | Dzień 14 | ||
| Tamoxifen | 0,08 | 483 ± 15 | 280 ±42 | 228 ± 28 |
| 0,20 | 466 ±31 | 194 ± 29 | 196 ±23 | |
| 0,74 | 533 ± 16 | 240 ± 32 | 188 ±20 | |
| 2,30 | 450 ± 39 | 183 ±22 | 207 ± 26 | |
| Trioxifen | 0,09 | 483 ± 20 | 223 ± 26 | 234 ± 32 |
| 0,27 | 501±132 | 192 ±27 | 164 ± 14 | |
| 0,88 | 471 ±32 | 186 ±27 | 158 ± 12 | |
| 2,00 | 501 ± 32 | 154 ±24 | 141 ± 4 | |
| Grupa kontrolna | 0,02 | 543 ±31 | 457 ± 27 | 434 ± 9 |
181 025
Tabela 2
| Badany związek | Dawka (mg/kg/dzień) | Stężenie glukozy we krwi (mg/dl) | ||
| Dzień 0 | Dzień 7 | Dzień 14 | ||
| ICI164382 | 0,030,30 | 366 ± 17 | 326 ±21 | 317 ± 30 |
| 2,80 | 381 ± 18 | 388 ± 16 | 327 ± 14 | |
| 383 ± 27 | 292 ± 26 | 297 ± 15 | ||
| Związek A | 0,03 | 354 ± 13 | 361 ± 14 | 318± 15 |
| 0,24 | 327 ± 20 | 250 ± 33 | 210 ±26 | |
| 1,95 | 379 ± 18 | 185 ±44 | 163 ± 32 | |
| 17a-etynyloestradiol | 0,02 | 400 ± 17 | 400 ± 17 | 105 ±2 |
ICI164384 = N-n-butylo-N-metylo-11-(3,17p-dihydroksyestra-1,3,5 (10)-trien-7a-ylo)undekamid
Związek A = chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2-( 1-pirolidynylo)etoksy]fenylo]metanonu
Tabela 3
| Badany związek | Dawka (mg/kg/dzień) | Stężenie glukozy we krwi (mg/dl) | ||
| Dzień 0 | Dzień 7 | Dzień 14 | ||
| Raloxifen | 0,1 | 363 ± 23 | 354 ± 16 | 357 ± 11 |
| 0,28 | 406 ± 20 | 378 ± 17 | 314 ±11 | |
| 0,84 | 373 ± 34 | 239 ± 39 | 196 ±35 | |
| 2,4 | 407 ± 14 | 231 ±34 | 165 ± 32 | |
| 7,36 | 390 ± 10 | 210 ±26 | 177 ±25 | |
| 17a-etynyloestradiol | 0,025 | 399 ± 10 | 186 ± 10 | 151 ±14 |
Korzystne sposoby określania działania estrogenowego/przeciwestrogenowego wyżej opisanych związków są następujące.
Gęstość kości udowych
Samice szczurów Spraque Dawley (wiek 75 dni, waga 225 - 275 g, nabyte w Charles River Laboratories, Portage, MI) umieszczono po trzy w klatkach i zapewniono im swobodny dostęp do pożywienia (zawartość wapnia około 1 %) i wody. W pomieszczeniu utrzymywano temperaturę 22,2 ± 1,7°C i minimalną wilgotność względną 40%. Przez 12 godzin pomieszczenie było oświetlone, a przez następne 12 godzin pozostawało w ciemościach.
Po tygodniu od przybycia szczurom usunięto obustronnie jajniki, przy czym zabieg wykonano pod narkozą (44 kg/mg Ketamine i 5 mg/kg Xylazine (Butler, Indianapolis, IN) podane domięśniowo). Po odzyskaniu przytomności po narkozie w dniu zabiegu rozpoczęto podawanie nośnika, estrogenu lub badanego związku. Substancje te podawano doustnie przez zgłębnik w 0,5 ml 1% karboksymetylocelulozy (CMC) lub 20% cyklodekstryny. Wagę ciała określano w dniu zabiegu, a następnie co tydzień i dawkowanie dostosowywano do jej zmian. Szczury po usunięciu jajników (ovex) i szczury nietknięte (intact), którym poddawano tylko nośnik lub estrogen służyły jako ujemne i dodatnie osobniki kontrolne, badane równolegle ze szczurami, którym podawano lek.
Szczurom podawano badane substancje codziennie przez 35 dni (po 6 szczurów w grupie), a następnie uśmiercono je przez dekapitację w 36 dniu. Trzydziestopięciodniowy okres wystarczał dla uzyskania maksymalnego zmniejszenia gęstości kości mierzonego podanym tu sposobem. Po uśmierceniu wyjęto szczurom macice, usunięto z nich tkankę zewnętrznąi opróżnionoje z płynu, a następnie zważono w stanie mokrym dla określenia niedoboru estrogenowego
181 025 związanego z usunięciem jajników, w wyniku którego waga macicy rutynowo zmniejszała się o 75%. Następnie macice umieszczano w 10% obojętnej buforowanej formalinie i przekazywano do prób histopatologicznych.
Prawe kości udowe wycinano i skanowano na wysokości odsiebnej przynasady 1 mm od bruzdy rzepkowej z użyciem absorpcjometrii pojedynczych fotonów. Wyniki pomiarów densytometrycznych stanowiły obliczenia gęstości kości w funkcji zawartości składników mineralnych kości i szerokości kości.
Usunięcie jajników u szczurów powodowało zmniejszenie gęstości kości o około 25% w porównaniu ze szczurami intact traktowanymi nośnikiem. Estrogen, podawany w aktywnej doustnie postaci etynyloestradiolu (EE2) zapobiegał temu zmniejszeniu w sposób dawko-zależny, lecz wywierał przy tym działanie stymulujące macice, w wyniku którego waga macicy była zbliżona do wagi macicy szczurów intact przy dawce 100pg/kg.
Histologiczne parametry macicy
Wzrost grubości nabłonka jest oznaką działania estrogennego środków terapeutycznych i można mu przypisywać zwiększoną częstotliwość raka macicy. Porównuje się wzrost grubości nabłonka w stosunku do wzrostu grubości u kontrolnych szczurów ovex. Podawanie estradiolu powoduje wzrost grubości nabłonka wyższy niż u szczurów intact.
Działanie estrogenne badano także drogą określania ujemnej reakcji na infilitrację eozynofili do zrębu macicy. Estradiol powodował bardzo duży wzrost liczby eozynofili, co było spodziewane.
Pełna ocena działania estrogennego jest sumą wszystkich czterech parametrów.
Pewne dane można podać jako procentowe hamowanie utraty kości i procentowy przyrost wagi macicy, co oblicza się następująco:
Procentowe inhibitowanie ubytku kości = (gęstość kości u traktowanych zwierząt ovex - gęstość kości u nie traktowanych zwierząt ovex) + (gęstość kości u zwierząt ovex traktowanych estrogenem) - gęstość kości u zwierząt ovex traktowanych estrogenem) x 100
Procentowy wzrost wagi macicy = (waga macicy u traktowanych zwierząt ovex - waga macicy u nie traktowanych zwierząt ovex) + (waga macicy u zwierząt ovex traktowanych estrogenem - waga macicy u nie traktowanych zwierząt ovex) x 100.
Poziom lipidów we krwi
Samice szczurów Spraque Dawley (wiek 75 dni, waga 225 - 275 g, nabyte i poddane obustronnemu usunięciu jajników (ovex) czyli procedurze Sham w Charles River Laboratories, Portage, MI) umieszczono po trzy w klatkach i zapewniono im swobodny dostęp do pożywienia (zawartość wapnia około 0,5 %) i wody. W pomieszczeniu utrzymywano temperaturę 22,2 ± 1,7°C i minimalną wilgotność wzgłędną40%. Przez 12 godzin pomieszczenie było oświetlone, a przez następne 12 godzin pozostawało w ciemnościach.
Dieta/pobieranie próbek
Po jednotygodniowym okresie aklimatyzacji (czyli w 2 tygodnie po usunięciu jajników) rozpoczęto codzienne podawanie badanych związków. Wszystkie związki podawano doustnie w dawce 1 ml/kg wagi ciała. 17p-Estradiol podawano podskórnie w 20% poliglikolu etylenowymjako nośniku. 17a-Etynyloestradiol i badany związek podawano doustnie w postaci suspensji w 1% karboksymetylocelulozie lub 20% cyklodekstrynie. Zwierzętom podawano te związki przez 4 dni, a następnie zważono je, znieczulono ketaminą: Xylazine (2:1) i próbki krwi pobrano przez nakłucie serca. Następnie zwierzęta uśmiercono przez zagazowanie CO2 i przez nacięcie brzucha usunięto ich macice, które zważono w stanie mokrym.
Analiza cholesterolu
Próbki krwi pozostawiono do skrzepnięcia w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i surowicę otrzymano przez dziesięciominutowe wirowanie (3000 obrotów/minutę). Poziom cholesterolu we krwi określono metodą wysokosprawnej analizy Boehringer Mannheim Diagnostics, to jest cholesterol utleniono do cholest-4-en-3-onu o nadtlenku wodoru. Nadtlenek wodoru poddano reakcji z fenolem i 4-aminofenazonem w obecności peroksydazy, z wytworzeniem barwnika p-chinonoiminy, który zanalizowano spektroskopowo przy 500 mmm. Stężenie choleste181 025 rolu obliczono z użyciem krzywej wzorcowej. Cały proces był zautomatyzowany (Biomek Automated Workstation).
Test EPO (próba z eozynofilami macicy z użyciem peroksydazy)
Macice przechowywano w 4°C do chwili rozpoczęcia analizy enzymatycznej. Macice homogenizowano w 50 objętościach 50 mM Tris (pH 8,0) zawierającego 0,005 Triton Χ-100. Po dodaniu 0,01% nadtlenku wodoru i 10 mM o-fenylenodiaminy (stężenie końcowe) do buforu Tris wzrost absorbancji monitorowano przez 1 minutę przy 450 nm. Obecność eozynofili w macicy wskazuje na działanie estrogenowe związku. Maksymalną szybkość w 15-sekundowym okresie określono na podstawie początkowej liniowej części krzywej reakcji.
Wszystkie grupy doświadczalne były złożone z 5 - 6 zwierząt.
Usuniecie jajników powodowało wzrost cholesterolu w surowicy w porównaniu z nietkniętymi osobnikami kontrolnymi traktowanymi nośnikiem. Estrogen, podawany w aktywnej doustnie postaci etynyloestradiolu (EE^, powodował obniżenie cholesterolu w surowicy w sposób dawko-zależny, lecz wywierał przy tym działanie stymulujące macicę, w wyniku którego waga macicy była zbliżona do wagi macicy szczurów intact przy dawce 100pg/kg.
Analizę histologiczną, przeprowadzono w wyżej podany sposób.
Działanie hamujące związków na rozwój estrogenozależnych guzów sutka oceniono sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068.
Związki stosowane w sposobie według wynalazku są skuteczne w szerokim zakresie dawek. Przykładowa dawka dzienna wynosi około 10-1000 mg/kg wagi ciała. W przypadku leczenia ludzi dorosłych korzystna dawka wynosi około 50 - 600 mg/kg, na raz lub w dawkach podzielonych. Oczywiście rzeczywistąilość danego związku ustali lekarz w świetle takich czynnikówjak leczona choroba, wiek, waga i reakcja danego pacjenta, nasilenie objawów i wybrana droga podawania, tak więc powyższy zakres dawkowania nie stanowi żadnego ograniczenia dla zakresu wynalazku. Zgodnie z wynalazkiem związki podaje się korzystnie doustnie, lecz możnaje także podawać różnymi innymi drogami, np. poprzez skórę, podskórnie, donosowo, domięśniowo lub dożylnie.
Jakkolwiek omawiane związki można podawać bezpośrednio, korzystnie stosuje się je w postaci środka farmaceutycznego zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę. Takie środki będą zawierać około 0,01 - 99% związku według wynalazku.
Dla sporządzenia środka według wynalazku substancję czynną miesza się zazwyczaj z co najmniej jednym nośnikiem, rozcieńcza się co najmniej jednym nośnikiem lub umieszcza się w co najmniej jednym nośniku, który wówczas może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być substancja stała, półciekła lub ciekła, działająca jako podłoże, zaróbka lub środowisko dla substancji czynnej. Tak więc środki mogą mieć postać tabletek, granulek, pigułek, proszków, syropów, suspensji, aerozoli (w stałym lub ciekłym środowisku) albo miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych.
Przykładami odpowiednich nośników, rozcieńczalników i zarobek są laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, ciekła parafina, krzemian wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, żywica tragakantowa, żelatyna, syrop, oleje roślinne, takie jak olej z oliwek, odpowiednie do iniekcji estry, takie jak oleinian etylu, talk, stearynian magnezowy, woda i oleje mineralne. Preparaty mogą także zawierać zwilżacze, środki poślizgowe, emulgatory, środki suspendujące, konserwanty, środki słodzące, środki zapachowe, stabilizatory i środki smakowe. Środkom według wynalazku można nadawać taką postać by nadawały się do szybkiego, stałego lub opóźnionego uwalniania substancji czynnej po podaniu pacjentowi znanymi sposobami.
W przypadku podawania doustnego związek według wynalazku najkorzystniej miesza się z nośnikami lub rozcieńczalnikami i formuje w tabletki lub umieszcza w kapsułkach.
Środkom korzystnie nadaje się formę postaci dawkowanych zawierających po około 5 - 300 mg substancji czynnej. „Postać dawkowana” to fizycznie odrębne jednostki nadające się do podawania jako dawki jednostkowe ludziom i innym ssakom, zawierające określoną ilość
181 025 substancji czynnej dobraną tak, by osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny, oraz odpowiedni farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik.
W celu bliższego zilustrowania wynalazku przedstawione zostaną, przykłady preparatów. Jako substancję czynną w tych preparatach można stosować dowolny z omówionych powyżej związków przeciwestrogenowych.
Przykład I. Kapsułki żelatynowe
Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z następujących składników:
| Składnik | Ilśść (m/kkaDSułke) | Steżenie f/o) |
| Substancja czynna | 250 mg | 55,0 |
| Skrobia wysuszona | 220 mg | 43,0 |
| Stearynian magnezowy | 10 mg | 1,0 |
460 mg 100,0
Powyższe składniki zmieszano i mieszanką napełniono twarde kapsułki żelatynowe
| (po 460 mg). | ||
| Przykład II. Kapsułki żelatynowe Twarde kapsułki żelatynowe zawierające po 20 mg substancji czynnej wytworzono z na- | ||
| stępujących składników: Składnik | Uśćc (mεłfialssułke( | Steżenie ((%) |
| Substancja czynna | 20 mg | 10,0 |
| Skrobia | 89 mg | 44,, |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 89 mg | 44,, |
| Stearynian magnezowy | 2mg | LO |
200 mg 100,0
Powyższe składniki zmieszano, przesiano przez sito nr 45 i mieszanką napełniono twarde
| kapsułki żelatynowe. | ||
| Przykład III. Kapsułki żelatynowe | ||
| Twarde kapsułki żelatynowe zawierające po 100 mg substancji czynnej wytworzono z na- | ||
| stępujących składników: | ||
| Składnik | Ilość (ma/kapsułkę) | Steżenne ((% |
| Substancja czynna | 100 mg | 29,0 |
| Monooleinian aolioksyetylenosorbitanu | 50 g | 0,(^^ |
| Sproszkowana skrobia | 250 mg | 77,0 |
| 250,05 mg | 100,02 | |
| Powyższe składniki zmieszano i mieszanką napełniono twarde kapsułki żelatynowe. | ||
| Przykład IV. Tabletki | ||
| Tabletki wytworzono z następujących składników: | ||
| Składnik | Hość | Steżeme (%) |
| Substancja czynna | 10 | 10,0 |
| Skrobia | 45 | 45,0 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 30 | 35,0 |
| Poliwinylopirolidon (10% roztwór wodny) 4 | 4,0 | |
| Sól sodowa karboksymetylocelulozy | 4,0 | 4,4 |
| Staearynian magnezu | 0,0 | 0,5 |
| Talk | 1 | EO |
100 mg
100,0
181 025
Substancję czynną, skrobię i celulozę przepuszczono przez sito nr 45 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki i dokładnie zmieszano. Otrzymany proszek zmieszano z poliwinylopirolidonem i całość przepuszczono przez sito nr 14 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki. Otrzymany granulat wysuszono w 50-60°C i dodano doń stearynian magnezowy uprzednio przepuszczony przez sito nr 60 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki. Po zmieszaniu otrzymaną mieszankę sprasowano w tabletki.
Przykład V. Tabletki
Tabletki wytworzono z następujących składników:
| Składnik | Ilość (mg/tabletkę) | Steżenie (%% |
| Substancja czynna | 250 | 38,0 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 400 | 60,0 |
| Krzemionka koloidalna | 10 | U |
| Kwas stearynowy | 5 | 0,5 |
| 665 | 100,0 |
Składniki zmieszano i sprasowano w tabletki o wadze 665 mg.
Przykład VI. Suspensje
Suspencje zawierające po 5 mg substancji czynnej w 40 ml preparatu sporządzono z następujących składników:
Ilość (mg/5nd) mg 50 m0 £2 mg 0,10ml w dowolnej ibśści w dowolnej Hocci ml
Składnik
Substancja czynna
Sól sodowa karboksymetylocelulozy Syrop
Roztwór kwasu benzoesowego Środek smakowo-zapachowy Barwnik
Oczyszczona woda do
Substancję czynną przepuszczono przez sito nr 45 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki i zmieszano z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem na gładkąpastę. W trakcie mieszania dodano roztwór kwasu benzoesowego środek samkowo-zapachowy i barwnik rozcieńczone niewielką ilością wody. Następnie objętość uzupełniono wodą.
Przykład VII. Roztwór aerozolowy
Roztwór aerozolowy sporządzono z następujących składników:
Składnik Stężenie (% wag.)
Substancja czynna 0,22
Etanol 22,75
Chlorodifluorometan 77,00
100,00
Substancję czynną zmieszano z etanolem i mieszaninę dodano w porcjach do propelenta ochłodzonego do -30°C, a całość umieszczono w dozowniku, z którego napełniono pojemnik ze stali nierdzewnej. Zawartość pojemnika rozcieńczono resztą propelenta i pojemnik połączono z zaworkiem.
181 025
wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawierający substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej i znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera 2-fenylo-3-aroilobenzotiofen lubjego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
- 2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera 2-fenylo-3-aroilobenzo[b]tiofen o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, Cj -C5 - alkoksyl, C1-C7 -alkanoiloksyl, C3-C7-cykloalkanoiloksyl, (C1-C6-alkoksy)-CrC7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, Cj - C5 -alkoksyl, adamanotoiloksyl, atom chloru, atom bromu, Cj-C7-alkanoiloksyl, C3-C7-cykloalkanoiloksyl, (C,-C6-alkoksy)-CrC7-alkanoiloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl lub ewentualnie podstawiony aryloksykarbonyloksyl, a R3 oznacza grupę o wzorze -O-CH2-CH2-X-NR4R5, w którym X oznacza wiązanie lub -CH2-, a R4 i R5 niezależnie oznaczają Cj -C4 -alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłą- czone tworzą pirolidynyl, piperydynyl, grupę heksametylenoiminową lub morfolinyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
- 3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tien-3-ylo] [4-[2- (1-piperydynylo)etoksy]fenylo]metanon lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty'.
- 4. Środek farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancję czynną do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej zawiera [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo [b]tien-3-ylo) [4-[2-(1-pirolidynyloetoksy]fenylo]metanon lubjego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8221893A | 1993-06-24 | 1993-06-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL303937A1 PL303937A1 (en) | 1995-01-09 |
| PL181025B1 true PL181025B1 (pl) | 2001-05-31 |
Family
ID=22169806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94303937A PL181025B1 (pl) | 1993-06-24 | 1994-06-21 | Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567713A (pl) |
| EP (1) | EP0635264B1 (pl) |
| JP (1) | JP2886453B2 (pl) |
| KR (1) | KR100325034B1 (pl) |
| CN (1) | CN1086576C (pl) |
| AT (1) | ATE157869T1 (pl) |
| AU (1) | AU669627B2 (pl) |
| CA (1) | CA2126400A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ285522B6 (pl) |
| DE (1) | DE69405491T2 (pl) |
| DK (1) | DK0635264T3 (pl) |
| ES (1) | ES2105525T3 (pl) |
| GR (1) | GR3025315T3 (pl) |
| HU (1) | HUT75253A (pl) |
| IL (1) | IL110052A (pl) |
| NO (1) | NO312398B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ260790A (pl) |
| PH (1) | PH30490A (pl) |
| PL (1) | PL181025B1 (pl) |
| RU (1) | RU2132682C1 (pl) |
| TW (1) | TW275584B (pl) |
| UA (1) | UA34441C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA944377B (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| US5629425A (en) * | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| US6391892B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-21 | Eli Lilly And Company | Naphthyl pharmaceutical compounds |
| EP0833624B1 (en) * | 1995-06-07 | 2007-11-07 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| JP2000506885A (ja) * | 1996-03-19 | 2000-06-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ３―［４―（２―アミノエトキシ）ベンゾイル］―２―アリール―６―ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成 |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| TR200403328T2 (tr) | 1999-07-06 | 2005-03-21 | Endorecherche, Inc. | Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları. |
| WO2001026651A2 (en) * | 1999-10-14 | 2001-04-19 | Endorecherche, Inc. | Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
| RU2198199C1 (ru) * | 2001-09-21 | 2003-02-10 | Закрытое акционерное общество научно-производственная компания "Панджшер-Холдинг" | Способ получения топливных дистиллятов |
| RU2188000C1 (ru) * | 2001-09-27 | 2002-08-27 | Нестерук Владимир Викторович | Лекарственное средство на основе тамоксифена |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| JP2010536880A (ja) | 2007-08-22 | 2010-12-02 | ギリード・コロラド・インコーポレーテッド | 糖尿病の合併症のための療法 |
| EP2455082A4 (en) * | 2009-07-16 | 2012-12-19 | Univ Kyushu Nat Univ Corp | INSULIN-PRODUCING CELL INDUCTOR, GLUCOSE-UP AMPLIFIERS AND THERAPY AGENTS FOR DIABETES OR COMPLICATIONS IN CONNECTION WITH DIABETES |
| KR101698238B1 (ko) | 2010-06-10 | 2017-01-19 | 세라곤 파마슈티컬스, 인크. | 에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도 |
| US9187460B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-11-17 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| US12059403B2 (en) * | 2016-08-04 | 2024-08-13 | University Of Iowa Research Foundation | Use of SWELL1 inhibitors and modulators to treat type 2 diabetes and obesity |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2914563A (en) * | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Therapeutic composition |
| US3274213A (en) * | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
| BE637389A (pl) * | 1962-09-13 | |||
| US4400543A (en) * | 1975-10-28 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes |
| US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4323707A (en) * | 1975-10-28 | 1982-04-06 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US4970237A (en) * | 1987-03-20 | 1990-11-13 | Yale University | Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women |
| FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
| EP0470310B1 (en) * | 1990-08-09 | 1995-11-29 | Council of Scientific and Industrial Research | Novel benzopyrans and process for their production |
| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1994
- 1994-06-20 AT AT94304441T patent/ATE157869T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 ES ES94304441T patent/ES2105525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-20 EP EP94304441A patent/EP0635264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-20 IL IL11005294A patent/IL110052A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 DK DK94304441.2T patent/DK0635264T3/da active
- 1994-06-20 TW TW083105543A patent/TW275584B/zh active
- 1994-06-20 DE DE69405491T patent/DE69405491T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-20 ZA ZA944377A patent/ZA944377B/xx unknown
- 1994-06-20 NZ NZ260790A patent/NZ260790A/en unknown
- 1994-06-20 CZ CZ941520A patent/CZ285522B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 PL PL94303937A patent/PL181025B1/pl unknown
- 1994-06-21 CA CA002126400A patent/CA2126400A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-21 NO NO19942363A patent/NO312398B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 UA UA94005271A patent/UA34441C2/uk unknown
- 1994-06-22 PH PH48503A patent/PH30490A/en unknown
- 1994-06-22 KR KR1019940014148A patent/KR100325034B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-22 AU AU64882/94A patent/AU669627B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 HU HU9401904A patent/HUT75253A/hu unknown
- 1994-06-23 JP JP6141553A patent/JP2886453B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 RU RU94022479A patent/RU2132682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 CN CN94107566A patent/CN1086576C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-09 US US08/370,062 patent/US5567713A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402957T patent/GR3025315T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL181025B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do obniżania stężenia glukozy we krwi ludzkiej | |
| JP3197129B2 (ja) | ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物 | |
| JP2749247B2 (ja) | ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤 | |
| CZ284522B6 (cs) | Způsob a zařízení pro výrobu kompozitní nitě a kompozitních výrobků, získaných z této nitě | |
| AU712800B2 (en) | Method of increasing testosterone | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| JP2000511515A (ja) | ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法 | |
| US6011026A (en) | Method of treating menopause or perimenopause | |
| AU688112B2 (en) | Methods of inhibiting endometrial cancer | |
| EA005116B1 (ru) | НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БЕНЗО[b]ТИОФЕНА | |
| DE69711529T2 (de) | Tetra-Hydrobenzo(a)fluorenverbindungen und ihre Anwendungen | |
| Galbiati et al. | Effects of 3-Phenyl-4-[[4-[2-(1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] methyl]-2 H-1-benzopyran-7-ol (CHF 4056), a Novel Nonsteroidal Estrogen Agonist/Antagonist, on Reproductive and Nonreproductive Tissue | |
| JPH07215866A (ja) | 男性不妊症を抑制する方法 |