PL178314B1 - Benzamidy podstawione grupą fluoroalkoksylową, hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów, sposób ich otrzymywania i lek zawierający podstawione benzamidy - Google Patents

Benzamidy podstawione grupą fluoroalkoksylową, hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów, sposób ich otrzymywania i lek zawierający podstawione benzamidy

Info

Publication number
PL178314B1
PL178314B1 PL94311820A PL31182094A PL178314B1 PL 178314 B1 PL178314 B1 PL 178314B1 PL 94311820 A PL94311820 A PL 94311820A PL 31182094 A PL31182094 A PL 31182094A PL 178314 B1 PL178314 B1 PL 178314B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
salts
halogen atom
hydrogen atom
alkyl group
halogen
Prior art date
Application number
PL94311820A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311820A1 (en
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Rolf Beume
Ulrich Kilian
Horst Wolf
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4223466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL178314(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of PL311820A1 publication Critical patent/PL311820A1/xx
Publication of PL178314B1 publication Critical patent/PL178314B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Benzamidy podstawione grupa fluoroalko- ksylowa, hamujace fosfodiesteraze cyklicznych nu- kleotydów o wzorze 1, w którym: R1 oznacza dwufluorometoksyl, R2 oznacza 3-7C-cykloalkilometoksyl, R3 oznacza grupe fenylowa podstawiona przez R31, R32 i R33, albo pirydylowa podstawiona przez R34, R35, R36 i R37, przy czym R31 oznacza atom chlorowca, grupe 1-4C-al- kilowalub 1-4C-alkoksykarbonylowa, R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe 1-4C-alkilowa, R33 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe 1-4C-alkilowa, R34 oznacza atom chlorowca lub grupe 1-4C-alkilowa, R35 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe 1-4C-alkilowa, R36 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R37 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, oraz sole tych zwiazków, jak równiez N-tlenki pirydyny i ich sole. ( I ) (I I ) P L 1 7 8 3 1 4 B1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe benzamidy podstawione grupą fluoroalkoksylową, mogące znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania lekarstw.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W092/12961 opisano benzamidy hamujące fosfodiesterazę. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W093/25517 ujawniono trójpodstawione pochodne fenylowe, selektywnie hamujące fosfodiesterazę IV. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W094/02465 opisano inhibitory fosfodiesterazy c-AMP i TNF.
Obecnie stwierdzono, że poniżej opisane benzamidy, które od poprzednio opublikowanych związków różnią się, zwłaszcza podstawieniem w pozycji 3- lub 4- benzamidu, mają zaskakujące i korzystne właściwości. Przeprowadzone badania wykazały bowiem, że związki te cechują się znacznie dłuższym czasem utrzymywania się w organizmach, co wiąże się z większą skutecznością. Potwierdzono to w doświadczeniach na myszach i świnkach morskich, w których wykazano, że przy stosowaniu związków według wynalazku to samo działanie przeciwzapalne osiąga się po podaniu 1/3 do 1/6 dawki zastosowanej dla związków opisanych w zgłoszeniu patentowym WO92/12961.
Przedmiotem wynalazku są więc związki o wzorze I (patrz załączony arkusz wzorów), w którym:
R1 oznacza dwufluorometoksyl,
R2 · oznacza 3-7C-cykloalkilometoksyl,
R3 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R31, R32 i R33, albo pirydylową podstawionąprzez R34, R35, R36 , i R37, przy czym
R31 oznacza atom chlorowca, grupę 1-4C-alkiiowąlub 1-4C-alkoksykarbonylową,
R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
R33 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
R34 oznacza atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
R35 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
R36 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
R37 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, oraz sole tych związków, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
W niniejszym wynalazku grupa 3-7C-cykłoalkIlometoksylowa oznacza przykładowo grupy cyklopropylometoksy, cyklobutylometoksy, cyklopentylometoksy, cykloheksylometoksy i cykloheptylometoksy, przy czym korzystne są grupy cyklopropylometoksy, cyklobutylometoksy i cyklopentylometoksy.
Atomem chlorowca w niniejszym wynalazku jest atom bromu, chloru i fluoru.
Grupa 1-4C-alkilowa oznacza rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierający 1 do 4 atomów węgla. Przykładowo wymienić można butyl, izobutyl, drugorzędowy butyl, trzeciorzędowy butyl, propyl, izopropyl, etyl i metyl.
Grupa 1-4C-alkoksykarbonylowa oznacza grupę karbonylową, związaną z jednym z powyżej wymienionych rodników 1-4C-alkoksylowych. Przykładowo wymienić można grupę metoksykarbonylową (CH3O-CO-) i etoksy kar bony lową(CH3CH2O-CO-).
Jako przykłady grupy fenylowej podstawionej przez R31, R32 i R33 wymienić można grupę 2-bromofenylową 2-chlorofenylową 2,3-dichlorofenylową 2,4-dichlorofenylową
2.6-dichlorofenylową 2,5-dichlorofenylową 2,4,6-trichlorofenylową, 2,4,6-trifluorofenylową 2,6-dibromofenylową, 2-fluorofenylową 2,4-difluorofenylową 2,6-difluorofenylową 2-chloro-6-fluorofenylową 2-metylofenylową, 2-chloro-6-metylofenylową 2,4-dimetylofenylową 2,6-dimetylofenylową 2,3-dimetylofenylową 2-metoksykarbonylofenylową
2,6-dichloro-4-etoksykarbonylofenylową
Jako przykłady grupy pirydylowej podstawionej przez R34, R35, R36 i R37 można wymienić 3,5-dwuchloropiryd-4-yl, 3-metylopiryd-2-yl, 4-metylopiryd-2-yl, 4-chloropiryd-3-yl, 3-chloropiryd-2-yl, 3-chloropiryd-4-yl, 2-chloropiryd-3-yl, 2,3,5,6-tetrafluoropiryd-4-yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropiryd-4-yl, 3,5-dibromopiryd-2-yl, 3,5-dibromopiryd-4-yl,
178 314
j.ó-dichloropiryd^-yl, 2,6-dichloropiryd-3-yl, 3,5-dimetylopiryd-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropiryd-4-yl i 2,3,5-trifluoropiryd-4-yl.
Jako sole związków o wzorze I wchodzą w rachubę wszystkie sole addycyjne kwasów i - w szczególności - wszystkie sole wytworzone z zasadami. Szczególnie wymienić można nadające się do farmakologicznego zastosowania sole nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad, zazwyczaj używanych w preparatach galenowych. Sole nie nadające się do zastosowania farmakologicznego, które przykładowo mogą powstawać w pierwszej fazie produkcji na skalę przemysłową związków według wynalazku, mogą być przekształcone sposobem znanym fachowcom, w sole nadające się do zastosowania farmakologicznego. Jako takie sole nadają się z jednej strony rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie addycyjne sole takich kwasów, jak przykładowo kwas solny, kwas bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, D-glukonowy, benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, masłowy, sulfosalicylowy, maleinowy, laurynowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, 2,2'-dihydroksy-1,r-dinaftylometano-3,3'-dikarboksylowy, stearynowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, przy czym przy wytwarzaniu soli stosuje się - w zależności od tego czy jest to kwas jedno, czy dwuzasadowy i w zależności od tego jaka sól jest pożądana - ilości równomolowe lub różne od równomolowych.
Z drugiej strony w rachubę wchodzą także sole wytwarzane w reakcji z zasadami. Jako przykłady zasadowych soli wymienić można sole litu, sodu, potasu, wapnia, glinu, magnezu, tytanu, sole amonowe, sole megluminy lub guanidyny, przy czym także i w tym przypadku przy wytwarzaniu soli stosuje się równomolowe lub nierównomolowe ilości zasad.
Wyróżniającymi się związkami o wzorze I są takie związki, w których:
R1 oznacza grupę dwufluorometoksylową,
R2 oznacza grupę 3-5C-cykloalkilometoksylową,
R3 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R31, R32 i R33 albo pirydylową podstawioną przez R34, R35, R36 i R37, przy czym
R31 oznacza atom chlorowca, grupę 1-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksykarbonylową,
R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
R33 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
R34 oznacza atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
R35 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
R36 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
R37 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, oraz sole tych związków, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są takie związki, w których:
R1 oznacza grupę difluorometoksylową,
R2 oznacza grupę 3-5C-cykloalkilometoksylową,
R3 oznacza 2-bromofenyl, 2,6-dichloro-4-etoksykarbonylofenyl, 2,4,6-trifluorofenyl, 2-chloro-6-metylofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 2,6-difluorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3,5-dichloropiryd-4-yl, 3-metylopiryd-2-yl, 2-chloropiryd-3-yl, 3,5-dibromopiryd-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluoropiryd-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropiryd-4-yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropiryd-4-yl lub
2.6- dichloropiryd-3 -y-, oraz sole tych związków, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
Korzystnymi związkami o wzorze I są takie związki, w których:
R1 oznacza grupę dwufluorometoksylową,
R2 oznacza grupę cyklopropylometoksylową lub cyklobutylometoksylową,
R3 oznacza 2-bromofenyl, 2,6-dichloro-4-etoksykarbonylofenyl, 2,4,6-trifluorofenyl, 2-chloro-6-metylofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 2,6-difluorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3,5-dichloropiryd-4-yl, 3-metylopiryd-2-yl, 2-chloropiryd-3-yl, 3,5-dibromopiryd-2-yl, 2,3,5,6-tetrafluoropiryd-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trifluoropiryd-4-yl, 3,5-dichloro-2,6-difluoropiryd-4-yl lub
2.6- dichloropiryd-3-yl, oraz sole tych związków, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
178 314
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze I i ich soli, jak również N-tlenków pirydyny i ich soli. Sposób znamienny jest tym, że związki o wzorze II (patrz załączony arkusz z wzorami), w których znaczenie R1 i R2 określono powyżej, a X przedstawia odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chloru lub bromu przekształca się w reakcji z aminami R3-NH2 i w zależności od potrzeb otrzymane związki o wzorze I przekształca się w ich sole i/lub uzyskiwane pochodne pirydyny przeprowadza się w N-tlenki i w razie potrzeby w odpowiednie sole, względnie że uzyskiwane sole związków o wzorze I przeprowadza się w razie potrzeby w wolne związki.
Przekształcenie dokonuje się przykładowo tak, jak opisano to w poniżej podanych przykładach albo w sposób znany fachowcom w tej dziedzinie (np. w sposób opisany w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/12961).
N-utlenianie dokonuje się w sposób znany fachowcom, na przykład za pomocą kwasu m-chloronadtlenobenzoesowego w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej. Jakie warunki reakcji konieczne są dla przeprowadzenia procesu według wynalazku dla poszczególnych przypadków, wiadome jest fachowcom na podstawie posiadanej przez nich wiedzy.
Wyodrębnienie i oczyszczenie substancji według wynalazku dokonuje się w znany sposób, na przykład przez oddestylowanie rozpuszczalnika w próżni i przekrystalizowanie otrzymanej pozostałości z właściwego rozpuszczalnika albo inną powszechnie uznaną metodą oczyszczania, jak na przykład chromatografią kolumnową na odpowiednim nośniku.
Sole otrzymuje się przez rozpuszczenie wolnego związku we właściwym rozpuszczalniku, na przykład w chlorowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu lub chloroform, albo w niskocząsteczkowym alifatycznym alkoholu (etanol, izopropanol), zawierającym pożądany kwas względnie zasadę lub do którego dodaje się pożądany kwas lub zasadę. Sole wyizolowuje się przez odsączenie, wielokrotne strącanie, wytrącanie nierozpuszczalnikiem soli addycyjnej albo przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole można przez alkalizowanie lub przez zakwaszanie przekształcić w wolne związki, które z powrotem mogą być przeprowadzone w sole. Na tej drodze można przekształcić sole nie nadające się do zastosowań farmakologicznych w sole mające zastosowanie farmakologiczne.
Związki o wzorze II i aminy R3-NH2 są znane albo mogą być w znany sposób wytworzone.
Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek, bez ograniczania jego zakresu.
Przykłady. Produkty końcowe.
1. N-(3,5 -Dichloropiryd-4-ylo)-3 -cyklobutylometoksy-4-difluorometoksybenzamid
2,2 g kwasu 3-cykłobutylometoksy-4-difluorometoksybenzoesowego w 30 ml toluenu gotowano pod chłodnicą zwrotną z 5,8 g chlorku tionylu do zakończenia wydzielania się gazów. Roztwór odparowano w próżni do sucha i pozostałość rozpuszczono w ok. 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszając i oziębiając do 15-20°C, roztwór ten wkroplono do zawiesiny, wytworzonej z 1,9 g 4-amino-3,5-dichloropirydyny i 0,52 g wodorku sodowego (80% roztwór w oleju mineralnym) w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po jednogodzinnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N kwasem solnym do pH 2, doprowadzając do wytrącenia się krystalicznego produktu końcowego. Osad ten odsączono, kilkakrotnie przemyto wodą i odciągnięto z niego wodę. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu. Wydajność związku określonego w tytule o temperaturze topnienia 155°C wynosiła 2,3 g.
2. N-(3,5-Dichloropiryd-4-ylo)-3-cykłopropylometoksy-4-dwufluorometoksybenzamid
6,5 g kwasu 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzoesowego w 100 ml toluenu gotowano pod chłodnicą zwrotną z 18,0 g chlorku tionylu do zakończenia wydzielania się gazów. Roztwór odparowano w próżni do sucha i pozostałość rozpuszczono w ok. 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszając i oziębiając do 15-20°C, roztwór ten wkroplono do zawiesiny, wytworzonej z 5,8 g 4-amino-3,5-dichloropirydyny i 1,6 g wodorku sodowego (80% roztwór w oleju mineralnym) w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po jednogodzinnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N kwasem solnym do pH 2, doprowadzając do wytrącenia się krystalicznego produktu końcowego. Osad ten odsączono, kilkakrotnie prze178 314 myto wodą i odciągnięto z niego wodę. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu. Wydajność związku określonego w tytule o temperaturze topnienia 158°C wynosiła 6,1 g.
Związki wyjściowe
A1. Kwas 3-cyklobutylometoksy-4-difluorometoksybenzoesowy
Do mieszaniny 4,0 g 3-cyklobutylometoksy-4-difluorometoksybenzaldehydu, 2,1 g kwasu amidosiarkowego i 30 ml lodowatego kwasu octowego wkroplono, przy ciągłym mieszaniu, 2,2 g 80% chlorynu sodowego w 10 ml wody. Temperaturę mieszaniny utrzymywano pomiędzy 30 i 35°C, przez oziębianie wodą z lodem. Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze 1 godzinę, po czym rozcieńczono ją wodą. Odsączano wytrącony kwas 3-cyklobutylometoksy-4-difluorometoksybenzoesowy, przemyto go wodą, wysuszono w próżni i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent toluen. Wydajność 2,5 g; temperatura topnienia 132°C.
A2. Kwas 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzoesowy
Do mieszaniny 7,0 g 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzaldehydu, 3,9 g kwasu amidosiarkowego i 30 ml lodowatego kwasu octowego wkroplono, przy ciągłym mieszaniu, 4,1 g 80% chlorynu sodowego w 10 ml wody. Temperaturę mieszaniny utrzymywano pomiędzy 30 i 35°C, przez oziębianie wodą z lodem. Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze 1 godzinę, po czym rozcieńczano ją wodą. Odsączono wytrącony kwas 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzoesowy, przemyto go wodą i odciągnięto z niego wodę. Placek filtracyjny rozpuszczono w stężonym amoniaku 1:1 fazę wodną uwolniono od produktów ubocznych przez ekstrakcję toluenem. Na zakończenie wytrącono kwas określony w tytule za pomocą 2N kwasu siarkowego, osad odsączono, odmyto od kwasu wodą i wysuszono w próżni. Wydajność 6,8 g; temperatura topnienia 118-118,5°C.
B1. 3-Cyklobutylometoksy-4-difluorometoksybenzaldehyd
Energicznie mieszając w czasie ok. 2 godzin wprowadzono chlorodifluorometan do mieszaniny 15 g 3-cyklobutylometoksy-4-hydroksybenzaldehydu, 1,2 g chlorku benzylotrimetyloamoniowego, 20 g 50%-go ługu sodowego i 300 ml dioksanu. Następnie mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę z lodem i octan etylu, oddzielono fazę organiczną, fazę wodną mieszano dwukrotnie z octanem etylu, połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. W celu oddzielenia nieprzereagowanego 3-cyklobutylometoksy-4-hydroksybenzaldehydu, olej poddano chromatografii stosując toluen na obojętnym żelu krzemionkowym. Po odparowaniu eluatu otrzymano 15,9 g 3-cyklobutylometoksy-4-difluorometoksybenzaldehydu o temperaturze topnienia 46°C.
B2. 3-Cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzaldehyd
Energicznie mieszając w czasie ok. 6 godzin wprowadzono chlorodifluorometan do mieszaniny 176,3 g 3-cyklopropylometoksy-4-hydroksybenzaldehydu, 9,3 g chlorku benzylotrimetyloamoniowego, 240 g 50% ługu sodowego i 2 litrów dioksanu. Następnie mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę z lodem i octan etylu, oddzielono fazę organiczną, fazę wodną mieszano dwukrotnie z octanem etylu, połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. W celu oddzielenia nieprzereagowanego 3-cyklopropylometoksy-4-hydroksybenzaldehydu, olej poddano chromatografii, stosując toluen na obojętnym żelu krzemionkowym. Po odparowaniu eluatu otrzymano 195,5 g 3-cyklopropylometoksy-4difluorometoksybenzaldehydu w postaci żółtawego oleju.
Możliwości zastosowania
Związki według wynalazku mają wartościowe farmakologiczne właściwości, nadające się do wykorzystania praktycznego. Jako inhibitory fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE) [a mianowicie typu IV] mogą być wykorzystywane z jednej strony w lecznictwie oskrzeli (do leczenia obstrukcji dróg oddechowych, ze względu na działanie rozszerzające, a także na wpływanie na częstotliwość oddychania względnie na zwiększanie szybkości oddychania), a z drugiej strony przede wszystkim do leczenia chorób, szczególnie o charakterze zapalnym, na przykład dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, jelit, oczu i stawów, za pośrednictwem mediatorów, takich jak histamina, PAf (czynnik aktywujący płytki), pochodne
178 314 kwasu arachidonowego, takie jak leukotrien i prostagłanddna, cytokiny, interleukiny IL-1 do IL-12, alfa-, beta- i gamainterferon, czynnik martwicy rakowej (TNF) albo rodniki tlenowe i proteazy. Związki według wynalazku odznaczają się niską toksycznością, dobrą wewnątrzj elitowąresorpcją (dobrą przyswajalnością), szerokim zakresem działania terapeutycznego i brakiem znaczących skutków ubocznych.
Ze względu na właściwości hamujące PDE, związki według wynalazku mogą być zastosowane w medycynie i weterynarii, przykładowo przy leczeniu i profilaktyce następujących chorób: ostre i chroniczne (szczególnie o charakterze zapalnym i alergicznym) choroby dróg oddechowych o rozmaitym pochodzeniu (zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma oskrzelowa); choroby skóry (przede wszystkim rozrost komórek, stany zapalne i alergiczne), takie jak łuszczyca (vulgaris), toksyczne i alergiczne egzemy, egzema przemieszczona, egzema łojotokowa, liszaje, oparzenia słoneczne, swędzenie w okolicach genitalii, wyłysienie plackowate, przerośnięte blizny, tarczowaty Lupus erythematodes, pęcherzykowe i ropne zapalenie skóry, endogenny i egzogenny trądzik, trądzik różowaty, jak również inne rozprzestrzeniające się, zapalne i alergiczne choroby skóry; choroby wynikające z podwyższonego uwalniania TNF i leukotrienów, na przykład choroby z grupy zapaleń stawów (pierwotnie postępujący gościec stawowy, zniekształcające zapalenie kręgosłupa, zapalenie kostnostawowe patologiczne i inne stany zapalne stawów), choroby układu odpornościowego (AIDS), różne formy szoków [wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, Gram ujemne zakażenie ogólne, syndrom szoku toksycznego i ARDS (syndrom zapaści układu oddechowego)], jak również ogólne zapalenia żołądkowo jelitowe (Morbus Crohn i Coliitis ulcerosa); choroby polegające na alergicznym i/lub chronicznym braku reakcji immunologicznej w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i regionów przyległych (jama nosowa, oczy), jak na przykład alergiczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, chroniczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek i polipy nosowe, ale także choroby serca, które mogą być leczone przez hamowanie PDE, jak na przykład niewydolność serca, albo choroby, które mogą być leczone rozluźniającym tkanki działaniem substancji hamujących PDE, jak na przykład kolka nerek i moczowodu, związana z kamieniami nerkowymi.
Leczenie ssaków, włącznie z człowiekiem, cierpiących na powyżej wymienione choroby polega na tym, że podaje się chorującym ssakom leczniczo skuteczne i farmakologicznie dopuszczalne ilości jednego lub kilku związków według wynalazku.
Związki według wynalazku stosuje się, do wytwarzania leków, wykorzystywanych do leczenia i/lub profilaktyki wymienionych chorób.
Dalszym przedmiotem wynalazku są leki leczące i/lub zapobiegające wymienionym chorobom, zawierające jeden lub kilka związków według wynalazku.
Leki mogą być wytwarzane metodami powszechnie znanymi fachowcom. Jako leki stosuje się związki według wynalazku (substancje czynne) albo same albo w połączeniu z innymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi, na przykład w postaci tabletek, drażetek, opłatków, czopków, plastrów, emulsji, żelów lub roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi korzystnie pomiędzy 0,1 i 95%.
Rodzaj środków pomocniczych właściwy dla pożądanej postaci leku znany jest fachowcom, na podstawie posiadanej przez nich wiedzy. Obok rozpuszczalników, środków żelujących, wypełniaczy maści i innych nośników można stosować substancje o właściwościach przeciwutleniających, środki dyspergujące, emulgatory, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub substancje zwiększające przenikalność.
Przy leczeniu chorób dróg oddechowych związki według wynalazku podaje się korzystnie w formie inhalacji. Związki te aplikuje się albo bezpośrednio jako proszki (korzystnie w postaci zmielonej do wielkości mikronowej), albo przez rozpylanie zawierających je roztworów lub zawiesin. Jeśli chodzi o postać podawanych leków, można powołać się na wykonania patentu europejskiego 163 965.
Przy leczeniu chorób skóry stosuje się związki według wynalazku w postaci takich leków, które nadają się do podawania miejscowego. Podczas wytwarzania leków związki według wynalazku (substancje czynne) miesza się korzystnie z właściwymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i przeprowadza się je we właściwe preparaty lecznicze. Właściwymi preparatami są na przykład pudry, emulsje, zawiesiny, spraye, oleje, maści, maści tłuszczowe, kremy, pasty, żele lub roztwory.
Leki według wynalazku wytwarza się znanymi sposobami. Wielkość dawki substancji czynnej nie różni się od zwykle stosowanej ilości substancji hamującej PDE. Tak więc preparaty lecznicze do miejscowego leczenia (na przykład maści) chorób skórnych mogą zawierać składnik czynny w stężeniu, przykładowo, 0,1-99%. Dawki do aplikacji inhalacyjnej wynoszą zazwyczaj pomiędzy 0,01 i 0,5 mg/kg. Przy systematycznym leczeniu zwykłe dawki mieszczą się pomiędzy 0,05 i 2 mg dziennie.
Badania biologiczne
W badaniach hamowania IV PDE na płaszczyźnie komórkowej szczególne znaczenie ma aktywacja komórek zapalnych. Jako przykład wymienić można indukowane FMLP (N-formylometionyloleucylofenyloalanina) nadtlenkowe wytwarzanie granulocytów obojętnochłonnych, mierzone chemiluminescencją wzmocnioną luminolem (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA i Sozzani S., The neutrophil respiratory burst mechanism w „Immunology Series” 57,47-76,1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc,, New York-Basel-Hong Kong)).
Substancje hamujące chemiluminescencję, jak również wydzielanie cytokin i wydzielanie mediatorów zwiększających zapalenie komórek, a w szczególności hamujące wytwarzanie obojętnochłonnych i kwaśochłonnych granulocytów są związkami hamującymi pDe IV. Izoenzym z rodziny fosfodiesteraz występuje szczególnie w granulocytach. Hamowanie to prowadzi do podwyższenia międzykomórkowego stężenia cyklicznego AMP i przez to do hamowania komórkowej aktywacji. Dlatego hamowanie IV PDE przez substancje według wynalazku jest głównym wskaźnikiem tłumienia procesów zapalnych (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma ?. Biochem. Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors; new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor, w „New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca,., Naunyn-Schmiedebergs . Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J. Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14,1993.
1. Hamowanie aktywności IV PDE.
Metodyka
Testy aktywności przeprowadzano metodą von Bauera i Schwabe, zaadoptowaną do mikromiareczkowych płytek (Naunyn-Schmiedeberg^s Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). W pierwszym etapie zachodzi reakcja PDE. W drugim etapie, powstający 5'-nukleotyd rozbijano 5'-nukleotydazą z jadu żmii ophiophagus hannah (King Cobra) do nukleozydu pozbawionego ładunku. W trzecim etapie, na kolumnie wypełnionej wymieniaczem jonowym oddziela się nukleozyd od pozostałego substratu. Kolumnę wymywa się 2 ml 30 mM mrówczanu amonowego (pH 6,0) bezpośrednio do minifiolek, do których dodaje się jeszcze - w celach pomiarowych - 2 ml cieczy scentylacyjnej.
Wartości hamowania otrzymane dla związków według wynalazku uzyskać można z tabeli 1, w której numer związku odpowiada numerowi przykładu.
178 314
Tabela 1
Hamowanie aktywności IV PDE
Związek - log IC50
1 8,74
2. Wpływ zaburzań oddychania imagracjipaozapalnaca(immunokompetentnyeh)komórek z naczyń krwionośnych do przestrzeni pomiędzy ściankami naczyń krwionośnkah w drogach oddechowych po alergicznej reakcji świnek morskich.
Pod wpływem alergicznej, zapalnej reakcji, pomiędzy ściankami naczyń krwionośnych w drogach oddechowych pojawiają się immunokompetentne krwinki (leukocyty). Ta patologiczna migracja może się sama podtrzymywać, to znaczy prowadzić do zmian chronicznych oraz odgrywać znaczącą rolę w mechanizmie patologii ahroniaznyah obstrukcji dróg oddechowych (astm) oraz alergicznego zapalenia śluzówki nosa i/lub zapalenia spojówek. Farmakologiczne hamowanie migracji jest ważną zasadą terapeutyczną i jest miarą działania crzeaiwalergiaznego i przeciwzapalnego.
Zastosowana metodyka pomiaru silnego wpływu alergicznej reakcji na oddychanie i migracje komórek u zwierząt doświadczalnych opiera się w dużym stopniu na opisie P.A. Hutsona i wsp. (Am. Rev. Respir. Dis., 137, 548, 1988) i J.P. Tarayre i wsp. (J. Parmacol. Meth., 23, 13,1990), jak również R. Beume i wsp. (Atemw. Lungenkrkh., 11, 324, 1985).
Świnki morskie uczulono dootrzewnowo przeciw albuminie jaja kurzego (20 fig + 20 mg Al(OH)3). 14 dni później wzięto zwierzęta do prób:
- 1 godz. dozowanńe doussne, godz. sprowokowanie reakcji alergicznej, pomiar czasu indukcji, za pomocą aparatu zapisującego ruchy oddechowe klatki piersiowej do wystąpienia trudności w oddychaniu. Brak trudności = działanie ochronne.
+ 1 godz. dozowanie doustne, + 24 godz. narkoza i płukanie płuc z zapaleniem oskrzelowym:
Oznaczanie sumarycznej liczby komórek, obliczanie wzoru odsetkowego komórek w płukance, oznaczanie zawartości białek w płukance bez komórek.
Jako próbę kontrolną wykorzystywano po 1 wybiórczej próbie uczulonych zwierząt: placebo-dozowanie preparatu + pozorowane sprowokowanie albo placebo-dozowanie preparatu + prowokacja reakcji alergicznej.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Benzamidy podstawione grupą fluoroalkoksylową, hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów o wzorze 1, w którym:
    R1 oznacza dwufluorometoksyl,
    R2 oznacza 3-7C-cykloalkilometoksyl,
    R3 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R31, R32 i R33, albo pirydylową podstawioną przez R34, R35, R36 i R37, przy czym
    R31 oznacza atom chlorowca, grupę 1-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksykarbonylową,
    R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R33 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R34 oznacza atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R35 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R36 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
    R37 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, oraz sole tych związków, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
  2. 2. Benzamidy o wzorze I, według zastrz. 1, w których:
    R1 oznacza grupę dwufluorometoksylową,
    R2 oznacza grupę 3-5C-cykloalkilometoksylową,
    R3 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R31, R32 i R33 albo pirydylową podstawioną przez R34, R35, R36 i R37, przy czym
    R31 oznacza atom chlorowca, grupę 1-4C-ałkilowąlub 1-4C-alkoksykarbonylową,
    R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R33 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R34 oznacza atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R35 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
    R36 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
    R37 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, oraz sole tych związków, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
  3. 3. Benzamidy o wzorze I według zastrz. 1, w których:
    R1 oznacza grupę dwufluorometoksylową,
    R2 oznacza grupę 3-5C-cykloalkilometoksylową,
    R3 oznacza 2-bromofenyl, 2,6-dwuchloro-4-etoksykarbonylofenyl, 2,4,6-trójfluorofenyl, 2-chloro-6-metylofenyI, 2,6-dwumetylofenyl, 2,6-dwufluorofenyl, 2,6-dwuchlorofenyl,
    3,5-dwuchloropiryd-4-yl, 3-metylopiryd-2-yl, 2-chloropiiyd-3-yl, 3,5-dwubromopiryd-2-yl, 2,3,5,6-czterofluoropiryd-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trójfluoropiryd-4-yl, 3,5-dwuchloro-2,6-dwufluoropiryd-4-yl lub 2,6-dwuchloropiryd-3-yl, oraz sole tych związków, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
  4. 4. Benzamidy o wzorze I według zastrz. 1, w których:
    R1 oznacza grupę dwufluorometoksylową,
    R2 oznacza grupę cyklopropylometoksylową lub cyklobutylometoksylową,
    R3 oznacza 2-bromofenyl, 2,6-dwuchloro-4-etoksykarbonylofenyl, 2,4,6-trójfluorofenyl, 2-chloro-6-metylofenyl, 2,6-dwumetylofenyl, 2,6-dwufluorofenyl, 2,6-dwuchlorofenyl, 3,5-dwuchloropiryd-4-yl, 3-metylopiryd-2-yl, 2-chloropiryd-3-yl, 3,5-dwubromopiryd-2-yl, 2,3,5,6-czte178 314 rofluoropiryd-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trójfluoropiryd-4-yl, 3,5-dwuchloro-2,6-dwufluoropiryd-4-yl lub 2,6-dwuchloropiryd-3-yl, oraz sole tych związków, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
  5. 5. Benzamidy o wzorze I według zastrz. 1, w których:
    R1 oznacza grupę dwufluorometoksylową,
    R2 oznacza grupę cyklopropylometoksylową,
    R3 oznacza 2-bromofenyl, 2,6-dwuchloro-4-etoksykarbonylofenyl, 2,4,6-trójfluorofenyl, 2-chloro-6-metylofenyl, 2,6-dwumetylofenyl, 2,6-dwufluorofenyl, 2,6-dwuchlorofenyl,
    3,5-dwuchloropiryd-4-yl, 3-metylopiryd-2-yl, 2-chloropiryd-3-yl, 3,5-dwubromopiryd-2-yl, 2,3,5,6-czterofluoropiryd-4-yl, 3-chloro-2,5,6-trójfluoropiryd-4-yl, 3,5-dwuchloro-2,6-dwufluoropiryd-4-yl lub 2,6-dwuchloropiryd-3-yl, oraz sole tych związków, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
  6. 6. Benzamid o wzorze I według zastrz. 1, o nazwie chemicznej N-(3,5-dwuchloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-dwufluorometoksybenzamid, sole tego związku, jak również N-tlenki pirydyny i ich sole.
  7. 7. Sposób wytwarzania związków i ich soli, jak również N-tlenków pochodnych pirydyny i ich soli, o wzorze I, w którym R1 oznacza dwufluorometoksyl,
    R2 oznacza 3-7C-cykloalkilometoksyl,
    R3 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R31, R32 i R33, albo pirydylową podstawioną przez R34, R35, R36 i R37, przy czym
    R31 oznacza atom chlorowca, grupę 1-4C-alkiiowąlub 1-4C-alkoksykarbonylową,
    R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R33 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R34 oznacza atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R35 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R36 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
    R37 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, znamienny tym, że związki o wzorze II, w którym R1 oznacza dwufluorometoksyl, R2 oznacza 3-7C-cydloaldilometodsyl, a X przedstawia odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chloru lub bromu, przekształca się w reakcji z aminami R3-NH2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie i w zależności od potrzeb otrzymane związki o wzorze I przekształca się w ich sole i/lub uzyskiwane pochodne pirydyny przeprowadza się w N-tlenki i ewentualnie w odpowiednie sole, ewentualnie uzyskiwane sole związków o wzorze I przeprowadza się w razie potrzeby w wolne związki.
  8. 8. Lek zawierający zwykle stosowane substancje pomocnicze, takie jak rozpuszczalniki, substancje żelujące, podstawy maści, przeciwutleniacze, środki zwiększające dyspersję, środki emulgujące, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub substancje zwiększające przenikalność, znamienny 4ym, że zawiera związek o wzorze I lub sól tego związku, N-tlenki pirydyny i ich sole, w których R1 oznacza difluorometoksyl,
    R2 oznacza 3-7C-cykloalkilometoksyl,
    R3 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R31, R32 i R33, albo piry dylową podstawioną przez R34, R35, R36 i R37, przy czym
    R31 oznacza atom chlorowca, grupę 1-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksykarbonylową,
    R32 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R33 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R34 oznacza atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R35 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę 1-4C-alkilową,
    R36 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
    R37 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi od 0,1 do 95% wagowych.
    * * *
PL94311820A 1993-07-02 1994-07-02 Benzamidy podstawione grupą fluoroalkoksylową, hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów, sposób ich otrzymywania i lek zawierający podstawione benzamidy PL178314B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH199693 1993-07-02
PCT/EP1994/002169 WO1995001338A1 (de) 1993-07-02 1994-07-02 Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311820A1 PL311820A1 (en) 1996-03-18
PL178314B1 true PL178314B1 (pl) 2000-04-28

Family

ID=4223466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94311820A PL178314B1 (pl) 1993-07-02 1994-07-02 Benzamidy podstawione grupą fluoroalkoksylową, hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów, sposób ich otrzymywania i lek zawierający podstawione benzamidy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5712298A (pl)
EP (1) EP0706513B1 (pl)
JP (1) JP3093271B2 (pl)
KR (1) KR100331255B1 (pl)
CN (1) CN1046939C (pl)
AT (1) ATE217612T1 (pl)
AU (1) AU687087B2 (pl)
CA (1) CA2165192C (pl)
CY (2) CY2389B1 (pl)
CZ (1) CZ290266B6 (pl)
DE (2) DE59410119D1 (pl)
DK (1) DK0706513T3 (pl)
ES (1) ES2176252T3 (pl)
FI (1) FI112864B (pl)
FR (1) FR10C0052I2 (pl)
HU (1) HU220041B (pl)
LU (1) LU91709I2 (pl)
LV (1) LV13074B (pl)
NO (2) NO305598B1 (pl)
NZ (1) NZ271316A (pl)
PL (1) PL178314B1 (pl)
PT (1) PT706513E (pl)
RU (1) RU2137754C1 (pl)
SG (1) SG143011A1 (pl)
SI (1) SI0706513T1 (pl)
SK (1) SK283263B6 (pl)
WO (1) WO1995001338A1 (pl)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431154B2 (en) 2002-02-20 2013-04-30 Takeda Gmbh Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidone as excipient
US8536206B2 (en) 2003-03-08 2013-09-17 Takeda Gmbh Process for the preparation of roflumilast
US8663694B2 (en) 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast

Families Citing this family (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) * 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US6096768A (en) * 1992-01-28 2000-08-01 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
ATE229516T1 (de) * 1996-08-19 2002-12-15 Altana Pharma Ag Benzofuran-4-carboxamide
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
WO1998019672A1 (en) * 1996-11-01 1998-05-14 Nitromed Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
DE69835594T2 (de) * 1997-02-17 2007-08-16 Altana Pharma Ag Zusammensetzungen zur behandlung von irds oder ards die 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy) benzamid und lungensurfactant enthalten
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EP1161239B1 (en) 1999-03-10 2004-10-20 ALTANA Pharma AG 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
SI1176960T1 (en) * 1999-05-04 2005-04-30 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
CA2715683A1 (en) * 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
AU2001261962B2 (en) * 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
DE10043074A1 (de) * 2000-09-01 2002-03-14 Aventis Cropscience Gmbh Herbizid wirksame Benzoylcyclohexandione
EP1188438A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
US6528527B2 (en) * 2000-11-07 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Method of treatment with a combination of a PDE4 inhibitor and a leukotriene antagonist
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) * 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
EP1397359B1 (en) 2001-05-24 2005-08-31 Merck Frosst Canada & Co. 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
NZ531153A (en) * 2001-08-09 2005-10-28 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
DE10207160A1 (de) * 2002-02-20 2003-12-18 Altana Pharma Ag Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff
TWI347845B (en) * 2002-03-06 2011-09-01 Nycomed Gmbh Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same
RU2227797C2 (ru) * 2002-03-29 2004-04-27 Пермская государственная фармацевтическая академия 4-метил-2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты, проявляющий гипертензивную активность
JP2005528418A (ja) * 2002-05-07 2005-09-22 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 気道疾患を治療するための新規組み合わせ
PL373000A1 (pl) * 2002-05-07 2005-08-08 Altana Pharma Ag Kombinacja inhibitora pompy protonowej i środka leczniczego do dróg oddechowych do leczenia chorób dróg oddechowych
MXPA04011335A (es) * 2002-05-16 2005-07-01 Pharmacia Corp Metodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones respiratorias con un inhibidor selectivo de inos y un inhibidor de pde y composiciones para esto.
TR201815573T4 (tr) * 2002-05-28 2018-11-21 Astrazeneca Ab Topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyon.
CA2492907A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
RU2354648C2 (ru) 2002-07-19 2009-05-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Соединения 6-амино-1н-индазола и 4-аминобензофурана в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004021987A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Merck & Co., Inc. Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
BR0314603A (pt) * 2002-09-20 2005-07-26 Alcon Inc Uso de inibidores da sìntese de citoquina para o tratamento de distúrbios de olhos secos
US6822114B1 (en) * 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
WO2004037805A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1569908B1 (en) * 2002-11-19 2010-09-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
BR0316451A (pt) * 2002-11-27 2005-10-11 Altana Pharma Ag Combinação sinergìstica compreendendo roflumilast e formoterol
TW200426138A (en) * 2002-12-10 2004-12-01 Hoffmann La Roche Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2004067006A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pharmacia Corporation Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
WO2004089940A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004098596A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and il-1 trap
WO2004098597A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and shuil-1r ii
WO2004098595A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098598A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004103407A2 (en) 2003-05-22 2004-12-02 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
CN1812983A (zh) * 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US7825147B2 (en) * 2003-08-29 2010-11-02 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
WO2005023253A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Altana Pharma Ag Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP1670742A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
WO2005046676A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 University Of South Carolina Treatment or prevention of cardiovascular and respiratory disorders with novel substituted cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
PT1685849E (pt) 2003-11-20 2012-02-15 Astellas Pharma Inc Inibidores de pde4 para o tratamento da cistite intersticial
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
AU2005210085B2 (en) * 2004-02-06 2010-06-24 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and COPD
PL1713471T3 (pl) * 2004-02-06 2012-06-29 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja środków antycholinergicznych i inhibitorów fosfodiesterazy typu 4 do leczenia chorób oddechowych
WO2005077906A1 (en) 2004-02-18 2005-08-25 Altana Pharma Ag Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
EP1720543A1 (en) * 2004-02-27 2006-11-15 Altana Pharma AG Roflumilast and glycopryrronium combination
SG182194A1 (en) 2004-03-03 2012-07-30 Nycomed Gmbh Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
US20060035939A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-16 Japan Tobacco Inc. 3-Aminobenzamide compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity
WO2006006741A1 (ja) 2004-07-15 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
US20080009535A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-10 Sarala Balachandran Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
DE102004046236A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
DE102004046235A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
US20080085858A1 (en) * 2004-10-13 2008-04-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical Composition
WO2006040652A2 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
EP1810692A1 (en) * 2004-10-13 2007-07-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies/preventives for chronic skin disease
DK1831227T3 (da) 2004-12-17 2013-08-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Hidtil ukendte, heterocykliske forbindelser, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske forstyrrelser
AP2334A (en) 2004-12-17 2011-12-06 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflamatory and allergic disorders.
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
WO2006094942A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
AU2006222060B2 (en) * 2005-03-08 2011-09-01 Takeda Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
MX2007011273A (es) * 2005-03-16 2007-11-08 Meda Pharma Gmbh & Co Kg La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
BRPI0610498A2 (pt) 2005-04-19 2010-06-22 Nycomed Gmbh uso de roflumilast,composição farmacêutica, produto de combinação e kit para o tratamento de hipertensão pulmonar
EP1940392A2 (en) * 2005-05-11 2008-07-09 Nycomed GmbH Combination of the pde4 inhibitor and a tetrahydrobiopterin derivative
WO2006132342A1 (ja) * 2005-06-09 2006-12-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ロフルミラスト点眼液
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
BRPI0617806A2 (pt) * 2005-10-24 2011-08-09 Novartis Ag combinação de inibidores de histona desacetilase com radiação
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007071313A2 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-ag0nists, pde4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases
US7906508B2 (en) * 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
US7863446B2 (en) * 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2643199A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
ES2378281T3 (es) * 2006-07-05 2012-04-10 Nycomed Gmbh Combinación de atorvastatina con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de neumopatías inflamatorias
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
US20100056791A1 (en) 2006-09-01 2010-03-04 Yasushi Kohno Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
EP2068872A1 (en) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100029728A1 (en) * 2006-09-22 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
WO2008110891A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Orchid Research Laboratories Limited, New heterocyclic compounds
KR100844125B1 (ko) * 2007-03-23 2008-07-04 한국화학연구원 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환, 관절염,아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을 위한약제학적 조성물
SI2148876T1 (sl) 2007-05-16 2012-01-31 Nycomed Gmbh Pirazolonski derivati kot PDE4 inhibitorji
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8426673B2 (en) 2008-01-11 2013-04-23 Astellas Pharma, Inc. Pathological animal model for pelvic pain syndrome
JP5704924B2 (ja) 2008-02-01 2015-04-22 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミティド 新規複素環化合物
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010003084A2 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
NZ603136A (en) 2010-05-10 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Bifunctional quinoline derivatives
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
NZ603895A (en) 2010-06-24 2014-10-31 Leo Pharma As Novel phosphodiesterase inhibitors
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102093194B (zh) * 2010-12-24 2014-01-08 江苏先声药物研究有限公司 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
CA3100941C (en) 2011-03-01 2024-03-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
CN102690194B (zh) * 2011-03-24 2014-06-25 上海通远生物科技有限公司 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102276522B (zh) * 2011-06-15 2013-04-17 无锡泓兴生物医药科技有限公司 一种制备罗氟司特的方法及其中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
WO2013030789A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
KR20140078719A (ko) * 2011-10-21 2014-06-25 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CA2855021A1 (en) 2011-11-09 2013-05-23 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of roflumilast
WO2013081565A1 (en) 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
WO2013077830A1 (en) 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013131255A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103630613B (zh) * 2012-08-21 2015-08-05 北大方正集团有限公司 分离并检测罗氟司特及其中间体的方法
EP2909177B1 (en) 2012-10-17 2017-03-29 Interquim, S.A. Process for preparing roflumilast
LT2948148T (lt) * 2013-01-28 2020-12-28 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Autoimuninių, kvėpavimo ir uždegiminių sutrikimų gydymo būdai, įkvėpiant roflumilasto n-oksidą
WO2014117947A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Grünenthal GmbH 4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as pde4 inhibitors
MX2015009677A (es) 2013-02-04 2015-11-25 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina condensada sustituida novedosos.
EP3718557A3 (en) 2013-02-25 2020-10-21 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
TW201512189A (zh) 2013-04-16 2015-04-01 Gruenenthal Chemie 新型被取代之嘧啶縮合化合物
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
CN103304475A (zh) * 2013-06-13 2013-09-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途
HUE035967T2 (hu) 2013-08-09 2018-06-28 Gruenenthal Gmbh Új helyettesített kondenzált pirimidinvegyületek
KR20160042039A (ko) 2013-08-09 2016-04-18 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
ES2888074T3 (es) 2013-08-16 2021-12-30 Univ Maastricht Tratamiento del deterioro cognitivo con inhibidor de PDE4
WO2015063669A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
AR101197A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
CN104130116B (zh) * 2014-08-18 2015-11-11 朱丽平 一种制备罗氟司特中间体的方法
CN106573889B (zh) 2014-10-24 2019-01-01 久光制药株式会社 前药
CN104447245B (zh) * 2014-10-29 2017-06-06 成都森科制药有限公司 罗氟司特中间体、中间体制备方法及罗氟司特的制备方法
KR20170034707A (ko) 2015-09-21 2017-03-29 한미약품 주식회사 로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN105523954B (zh) * 2016-02-05 2017-07-18 徐江平 3‑环丙甲氧基‑4‑烷氧基苯甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
HRP20251042T1 (hr) 2017-10-23 2025-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nova kombinacija aktivnih sredstava za liječenje progresivnih intersticijskih bolesti pluća s fibroznim promjenama (pf-ild)
CA3102689C (en) 2018-06-04 2023-08-29 Arcutis, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN115551478A (zh) 2020-01-31 2022-12-30 阿尔库缇斯生物疗法股份有限公司 具有改善递送和血浆半衰期的罗氟司特局部制剂
CN115397411B (zh) 2020-04-23 2025-08-22 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 药物组合及其用途
CN111777550A (zh) * 2020-06-01 2020-10-16 山东希尔康泰药业有限公司 罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法
EP4458414A3 (en) 2020-12-04 2025-01-01 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having antifungal properties
EP4282413A4 (en) * 2021-01-21 2024-12-25 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING TUMORS
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
CA3206106A1 (en) 2021-02-10 2022-08-18 Bhaskar Chaudhuri Methods for ophthalmic delivery of roflumilast
US12263160B2 (en) 2021-09-22 2025-04-01 Iolyx Therapeutics, Inc. Methods of treating ocular inflammatory diseases
US12453721B2 (en) 2021-12-28 2025-10-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast aerosol foams
CN119013001A (zh) 2021-12-28 2024-11-22 阿尔库缇斯生物疗法股份有限公司 局部气溶胶泡沫
WO2024058848A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug
GB202306663D0 (en) 2023-05-05 2023-06-21 Union Therapeutics As Combination therapy
GB202306662D0 (en) 2023-05-05 2023-06-21 Union Therapeutics As Dosage regimen
US20250082618A1 (en) 2023-09-07 2025-03-13 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Dosing regimens using topical roflumilast compositions
WO2025059531A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast for the treatment of atopic/seborrheic dermatitis
WO2025265054A2 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Methods of treatment using topical roflumilast compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3308239A1 (de) * 1983-03-09 1984-09-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
DK159431C (da) * 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
JPS62158253A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
SU1512053A1 (ru) * 1988-01-29 1991-01-15 Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марциновского 2-Окси-3,5-дигалоид-N-[3-хлор-4-(4-галоиднафтокси-1)-фенил]-бензамиды, обладающие активностью при экспериментальном описторхозе и гименолепидозе
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
EP0510562A1 (de) * 1991-04-26 1992-10-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue Pyridazine
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
ATE150447T1 (de) * 1992-06-15 1997-04-15 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren
ES2227519T3 (es) * 1992-07-28 2005-04-01 Aventis Pharma Limited Inhibidores de c-amp-fosfodiesterasa.

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431154B2 (en) 2002-02-20 2013-04-30 Takeda Gmbh Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidone as excipient
US9468598B2 (en) 2002-02-20 2016-10-18 Astrazeneca Ab Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient
US8536206B2 (en) 2003-03-08 2013-09-17 Takeda Gmbh Process for the preparation of roflumilast
US8604064B2 (en) 2003-03-10 2013-12-10 Takeda Gmbh Process for the preparation of roflumilast
US8618142B2 (en) 2003-03-10 2013-12-31 Takeda Gmbh Process for the preparation of roflumilast
US8663694B2 (en) 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast

Also Published As

Publication number Publication date
NO955211L (no) 1995-12-21
FI956333A7 (fi) 1995-12-29
NO305598B1 (no) 1999-06-28
SI0706513T1 (en) 2002-10-31
NZ271316A (en) 1997-11-24
US5712298A (en) 1998-01-27
CA2165192A1 (en) 1995-01-12
KR100331255B1 (ko) 2002-10-25
EP0706513B1 (de) 2002-05-15
HUT73232A (en) 1996-07-29
AU687087B2 (en) 1998-02-19
SG143011A1 (en) 2008-06-27
FI112864B (fi) 2004-01-30
AU7490794A (en) 1995-01-24
WO1995001338A1 (de) 1995-01-12
LU91709I2 (fr) 2010-09-21
HK1011690A1 (en) 1999-07-16
SK283263B6 (sk) 2003-04-01
NO955211D0 (no) 1995-12-21
DE122010000043I1 (de) 2011-01-27
SK161795A3 (en) 1996-07-03
CZ196A3 (en) 1996-06-12
CY2010015I2 (el) 2011-02-02
DE59410119D1 (de) 2002-06-20
CN1046939C (zh) 1999-12-01
LV13074B (en) 2004-03-20
HU9503541D0 (en) 1996-02-28
PT706513E (pt) 2002-10-31
CA2165192C (en) 2001-04-24
FR10C0052I1 (pl) 2011-01-14
HU220041B (hu) 2001-10-28
CY2389B1 (en) 2004-09-10
ATE217612T1 (de) 2002-06-15
RU2137754C1 (ru) 1999-09-20
ES2176252T3 (es) 2002-12-01
CN1126468A (zh) 1996-07-10
JP3093271B2 (ja) 2000-10-03
CY2010015I1 (el) 2011-02-02
FR10C0052I2 (pl) 2011-11-25
PL311820A1 (en) 1996-03-18
FI956333A0 (fi) 1995-12-29
CZ290266B6 (cs) 2002-06-12
EP0706513A1 (de) 1996-04-17
KR960703400A (ko) 1996-08-17
NO2010018I1 (no) 2010-10-18
NO2010018I2 (pl) 2011-10-17
JPH08512041A (ja) 1996-12-17
DK0706513T3 (da) 2002-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2137754C1 (ru) Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2138498C1 (ru) Дигидробензофураны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US5750545A (en) Triazole derivative and pharmaceutical use thereof
JP3000674B2 (ja) ジヒドロピラゾロピロール類
US5902824A (en) Phenyldihydrobenzofuranes
ES2188983T4 (es) Nuevas benzofuran-4-carboxamidas.
EA001205B1 (ru) Новые фенантридины
CA2335104C (en) Arylalkanoylpyridazines
JPS6136282A (ja) 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法
US6043263A (en) (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazoles as phosphodiesterase inhibitors
ES2206909T3 (es) Derivados de tetrazol.
JP2002523505A (ja) Ｐｄｅ３−及びｐｄｅ−４抑制作用を有するベンゾナフチリデン−ｎ−オキシド
ES2236288T3 (es) 6-heteroarilfenantridinas.
JP2004526712A (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
US20110144156A1 (en) A3 adenosine receptor allosteric modulators
US6020340A (en) Imidazopyridines
CA2378595A1 (en) Benzoylpyridazines
PL198759B1 (pl) Pochodne benzimidazolu i/lub benzoksazolu