JPH08512041A

JPH08512041A - フルオルアルコキシ置換のベンズアミド及び環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用

Info

Publication number: JPH08512041A
Application number: JP7503287A
Authority: JP
Inventors: フロッケルツィ，ディーター; グテラー，ベアテ; ハッツェルマン，アルミン; シュート，クリスティアン; ベウメ，ロルフ; キリアン，ウルリヒ; ペー．オー．ヴォルフ，ホルスト
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒェーミッシェファブリークゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1993-07-02
Filing date: 1994-07-02
Publication date: 1996-12-17
Anticipated expiration: 2015-10-03
Also published as: NO955211L; FI956333A7; NO305598B1; SI0706513T1; NZ271316A; US5712298A; CA2165192A1; KR100331255B1; EP0706513B1; HUT73232A; AU687087B2; SG143011A1; FI112864B; AU7490794A; WO1995001338A1; LU91709I2; HK1011690A1; SK283263B6; NO955211D0; DE122010000043I1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、置換基Ｒ１及びＲ２の一方は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつ他方は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３はフェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わしかつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす］の化合物は、新規の有効な気管支治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】フルオルアルコキシ置換のベンズアミド及び環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用発明の適用範囲本発明は、製薬学的工業において、薬剤の製造のために使用される、新規のフルオルアルコキシ置換のベンズアミドに関するものである。公知の技術背景国際特許出願ＷＯ（世界特許機関）９２／１２９６１号明細書に、ＰＤＥ−抑制特性を有するベンズアミドが記載されている。−国際特許出願ＷＯ（世界特許機関）９３／２５５１７号明細書に、選択的ＰＤＥ−IV−抑制剤として、三置換のフェニル誘導体が明らかにされている。−国際特許出願ＷＯ（世界特許機関）９４／０２４６５号明細書に、ｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼ及びＴＮＦの阻害剤が記載されている。発明の記載ところで、これより以前に明らかにされた化合物とは特にベンズアミドの３− もしくは４−位でのフルオルアルコキシ置換で異なる、次に詳しく記載されるベンズアミドが、驚異的かつ特に有利な特性を有することが判った。従って、本発明の目的は、式Ｉ：［式中、置換基Ｒ１及びＲ２の一方は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつ他方は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わしかつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす］の化合物、この化合物の塩及びピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。本発明の１実施態様（実施態様ａ）は、式中、置換基Ｒ１及びＲ２の一方は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつ他方は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩であり、この際、式中Ｒ１が全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２がＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシを表わす化合物は除外されている。本発明のもう１つの実施態様（実施態様ｂ）は、式中、Ｒ１が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２が、メトキシを表わすか、又は、Ｒ１が、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇ −シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わしかつＲ２が、全部又は部分的に弗素によって置換されたメトキシを表わすか、又はＲ１が、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わしかつＲ２が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わすか、又はＲ１が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２が、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、かつＲ３が、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ4−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシは、酸素原子のほかに、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有する基である。この際、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基として、例えば、ヘキシル−、イソヘキシル−、（２−メチルペンチル−）、ネオヘキシル −（２，２−ジメチルブチル−）、ペンチル−、イソペンチル−（３−メチルブチル−）、ネオペンチル−（２，２−ジメチルプロピル−）、ブチル−、イソ− ブチル−、二級−ブチル−、三級−ブチル−、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基が挙げられる。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシであり、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシは、例えば、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシであり、そのうち、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシとしては、例えば、１，２，２−トリフルオルエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオルプロポキシ−、ペルフルオルエトキシ−及び特に１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ−、トリフルオルメトキシ−、２，２，２−トリフルオルエトキシ−及びジフルオルメトキシ基が挙げられる。本発明の意味におけるハロゲンは、臭素、塩素及び弗素である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。例えば、ブチル−、イソブチル−、二級−ブチル−、三級−ブチル −、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子のほかに、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを含有する基である。例えば、メトキシ−及びエトキシ基が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つがそれに結合しているカルボニル基である。例えば、メトキシカルボニル−（ＣＨ₃ Ｏ−ＣＯ−）及びエトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−）が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つがそれに結合しているカルボニル基である。例えば、アセチル基（ＣＨ₃ＣＯ−）が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子のほかに、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル基の１つを含有する。例えば、アセトキシ基（ＣＨ₃ＣＯ−Ｏ−）が挙げられる。モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基として、例えば、メチルアミノ− 、ジメチルアミノ−及びジエチルアミノ基が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基として、例えば、アセチルアミド基（ −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃）が挙げられる。模範的な、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル基として、基２−アセチルフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロムフェニル、２−クロルフェニル、２，３−ジクロルフェニル、２，４−ジクロルフェニル、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル、４−ブロム−２−トリフルオルメチルフェニル、２−カルボキシ−５−クロルフェニル、３，５−ジクロル−２−ヒドロキシフェニル、２−ブロム−４−カルボキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，６−ジクロルフェニル、２，５−ジクロルフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２，６−ジブロムフェニル、２−シアンフェニル、４−シアン−２−フルオルフェニル、２−フルオルフェニル、２，４ −ジフルオルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２−クロル−６−フルオルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、２−メチルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−トリフルオルメチルフェニル、２，６−ジクロル−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロル−４−ジアンフェニル、２，６−ジクロル−４−アミノフェニル、２，６−ジクロル−４−メトキシカルボニルフェニル、４−アセチルアミノ−２，６−ジクロルフェニル及び２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニルが挙げられる。模範的な、Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジル基として、例えば、基３，５−ジクロルピリド−４−イル、２，６−ジアミノピリド−３−イル、４−アミノピリド−３−イル、３−メチルピリド−２−イル、４ −メチルピリド−２−イル、５−ヒドロキシピリド−２−イル、４−クロルピリド−３−イル、３−クロルピリド−２−イル、３−クロルピリド−４−イル、２ −クロルピリド−３−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、３，５−ジブロムピリド−４−イル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、２，６−ジクロルピリド−３−イル、３，５−ジメチルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４−イル及び２，３，５−トリフルオルピリド−４−イルが挙げられる。塩として、式Ｉの化合物には（置換に応じて）全ての酸付加塩が、しかし特に塩基との全ての塩が考えられる。特にガレヌス製剤で常用の無機及び有機酸及び塩基の薬物学的に認容性の塩が挙げられる。例えば、工業的規模での本発明による化合物の製造の際に、方法生成物として先ず生成しうる薬物学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって、薬物学的に認容性の塩に変えられる。そのようなものとして、一方では、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、修酸、酒石酸、エムボン酸（Embonsaeure）、ステアリン酸、トルオールスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩が好適であり、この際、酸は塩製造の際に（１−又は多塩基性の酸かどうかに応じて、かつどんな塩が所望であるかに応じて）、等モル又はそれを相違する量比で、使用される。他方では、殊に塩基との塩も考えられる。塩基性塩の例として、リチウム−、ナトリウム−、カリウム− 、カルシウム−、アルミニウム−、マグネシウム−、チタン−、アンモニウム− 、メグルミン（Meglumin）−又はグアニジニウム（Guanidinium）塩が挙げられ、この際、この場合にも、塩製造の際には、塩基を等モル又はそれと相違する量比で使用される。挙げるべき式Ｉの化合物は、式中、置換基Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｃ1〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつ他方が全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３が、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３５は、水素又はハロゲンを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。挙げるべき、実施態様ａの式Ｉの化合物は、式中、置換基Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつ他方が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３が、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３５は、水素又はハロゲンを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩であり、この際、式中Ｒ１が全て又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わしかつＲ２がＣ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシを表わす化合物は除外されている。挙げるべき、実施態様ｂの式Ｉの化合物は、式中、Ｒ１が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２が、メトキシを表わすか、又はＲ１が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２が、全部又は部分的に弗素によって置換されたメトキシを表わすか、又はＲ１が、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、かつＲ２が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わすか、又はＲ１が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２が、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、かつＲ３が、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３５は、水素又はハロゲンを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。特に挙げるべき式Ｉの化合物は、式中、置換基Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつ他方が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３が、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、３−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４ −イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６ −ジクロルピリド−３−イルを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。特に挙げるべき、実施態様ａの式Ｉの化合物は、式中、置換基Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつ他方が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３が、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、３−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４ −イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６− ジクロルピリド−３−イルを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩であり、この際、式中Ｒ１が全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２がＣ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシを表わす化合物は除外されている。特に挙げるべき、実施態様ｂの式Ｉの化合物は、式中、Ｒ１が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２が、メトキシを表わすか、又はＲ１が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２が、全部又は部分的に弗素によって置換されたメトキシを表わすか、又はＲ１が、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、かつＲ２が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わすか、又はＲ１が、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ２が、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、かつＲ３が、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３− メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル −２，５，６−トリフルオルピリド−４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６−ジクロルピリド−３−イルを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。有利な式Ｉの化合物は、一方では、式中、Ｒ１が、ジフルオルメトキシを表わし、Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、ジフルオルメトキシ又は２，２，２−トリフルオルエトキシを表わし、かつＲ３が、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４− イル又は２，６−ジクロルピリド−３−イルを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。有利な式Ｉの化合物は、他方では、式中Ｒ１が、メトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ又は２，２，２−トリフルオルエトキシを表わし、Ｒ２が、ジフルオルメトキシを表わし、かつＲ３が、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４ −イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６− ジクロルピリド−３−イルを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。有利な実施態様ａの式Ｉの化合物は、一方では、式中、Ｒ１が、ジフルオルメトキシを表わし、Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、ジフルオルメトキシ又は２，２，２−トリフルオルエトキシを表わし、かつＲ３が、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４ −イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド一４−イル又は２，６− ジクロルピリド−３−イルを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。有利な実施態様ａの式Ｉの化合物は、他方では、式中、Ｒ１が、メトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ又は２，２，２−トリフルオルエトキシを表わし、Ｒ２が、ジフルオルメトキシを表わし、かつＲ３が、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４ −イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６− ジクロルピリド−３−イルを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。有利な実施態様ｂの式Ｉの化合物は、一方では、式中、Ｒ１が、ジフルオルメトキシを表わし、Ｒ２が、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はジフルオルメトキシを表わし、かつＲ３が、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４ −イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６ −ジクロルピリド−３−イルを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。有利な実施態様ｂの式Ｉの化合物は、他方では、式中、Ｒ１が、メトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ又は２，２，２−トリフルオルエトキシを表わし、Ｒ２が、ジフルオルメトキシを表わし、かつＲ３が、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４ −イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６− ジクロルピリド−３−イルを表わすもの、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩である。本発明の他の目的は、式Ｉの化合物及びその塩、並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩の製法である。この方法は、式II：［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記のものであり、かつＸは、適当な離脱基である］の化合物を、アミンＲ３−ＮＨ₂と反応させ、かつ所望の場合には、引続いて、得られた式Ｉの化合物を、その塩に、かつ／又は得られたピリジンをＮ−オキシドに、かつ所望の場合には、引続いて、塩に変えるか、又は、所望の場合には、引続いて、得られた式Ｉの化合物の塩を、遊離化合物に変えることを特徴とする。いかなる離脱基Ｘが好適であるかは、当業者は、その専門知識に依って、良く判っている。例えば、適当な式IIの酸ハロゲニド（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ）から出発する。その他の点では、反応は例えば、次の例に記載したように、又は当業者に自体周知の方法で（例えば、国際特許出願ＷＯ（世界特許機関）９２／１２９６１号明細書に記載されているような）行なわれる。Ｎ−酸化は、当業者に同様に周知の方法で、例えば、室温でジクロルメタン中でｍ−クロルペルオキシド安息香酸を用いて行なわれる。個々の方法実施のためにいかなる反応条件が必要であるかは、当業者は、その専門知識に基づいて良く判っている。本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば、溶剤を真空中で留去させ、かつ得られた残渣を適当な溶剤から再結晶させるか、又は常用の精製方法の１つ、例えば適当な支持材料のカラムクロマトグラフィーにかけるようにして、行なわれる。塩は、遊離化合物を適当な溶剤、例えば、所望の酸もしくは塩基を含有するか、又はそれに所望の酸もしくは塩基が引続いて添加される、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又は低分子の脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）中に溶解させることによって、得られる。塩は、沈殿塩の濾過、再沈殿、非溶解剤での沈殿によって、又は溶剤の蒸発によって、得られる。得られた塩を、アルカリ性化によって、もしくは酸性化によって、遊離化合物に変換することができ、これを再び塩に変えることができる。この方法で、薬物学的に非認容性の塩を、薬物学的に認容性の塩に変換することができる。式IIの化合物及びアミンＲ３−ＮＨ₂は公知であるか、又は公知方法で製造され得る。次の例は、限定することなく、本発明を詳説する。本発明による化合物及び出発化合物は、例中に記載された方法と同様にして製造され得る。例最終生成物１．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３ −メトキシベンズアミド４-ジフルオルメトキシ−３−メトキシ安息香酸６．０ｇを、塩化チオニル１９．６ｇと共に、トルオール４０ml中で、ガス発生が終了するまで、還流煮沸させる。溶液を真空中で蒸発乾固させ、かつ残渣を無水テトラヒドロフラン約６０ml中に溶かす。この溶液を、懸濁液（無水テトラヒドロフラン６０肩中の４−アミノ−３，５−ジクロルピリジン４.９ｇ及び水素化ナトリウム（鉱油中８０％の）２.０ｇから製造した）中に、撹拌及び１５〜２０ ℃への冷却下に、滴下した。１時間の撹拌後に、反応混合物をＩＮ塩酸でｐＨ２に酸性化し、トルオール／テトラヒドロフラン−相を分離し、かつ水相を更に酢酸エチルで２回抽出する。合せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、かつ真空中蒸発させる。残渣をイソプロパノールから結晶させる。融点１７０℃の表題化合物の収量５.８ｇ（理論値の５８.６％）。次に記載した出発化合物から出発して相応する安息香酸と４−アミノ−３，５ −ジクロルピリジン、４−アミノ−３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリジン、２，６−ジクロルアニリン、２，６−ジメチルアニリン、３−アミノ−２ −クロルピリジン、２−アミノ−３，５−ジブロムピリジン、４−アミノ−２，３，５，６−テトラフルオルピリジン、２，４，６−トリフルオルアニリン、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルアニリン、２，６−ジフルオルアニリン、２−ブロムアニリン、２−クロル−６−メチルアニリン、２−メチルアニリン、４−アミノ−３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリジンもしくは２− アミノ−３メチルピリジンとの反応によって、例１と同様にして、次に記載した最終生成物を得る：２．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−３，４−ビス−ジフルオルメトキシベンズアミド（融点：１３４℃）３．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−３−シクロブチルメトキシ− ４−ジフルオルメトキシベンズアミド（融点：１５５℃）４．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ− ４−ジフルオルメトキシベンズアミド（融点：１２８．５〜１２９℃）５．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ −４−ジフルオルメトキシベンズアミド（融点：１５８℃）６．Ｎ−（３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル）−３−ジフルオルメトキシ−４−ベンズアミド（融点：２１８℃）７．Ｎ−（２，６−ジクロルフェニル）−３−ジフルオルメトキシ−４−メトキシベンズアミド（融点：１６４℃）８．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ジフルオルメトキシ−４−メトキシベンズアミド（融点：１６４℃）９．Ｎ−（２−クロルピリド−３−イル）−３−ジフルオルメトキシ−４−メトキシベンズアミド（融点：１６５℃） 10．Ｎ−（３，５−ジブロムピリド−２−イル）−３−ジフルオルメトキシ−４ −メトキシベンズアミド（融点１４３℃） 11．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−３−ジフルオルメトキシ−４ −メトキシベンズアミド（融点１７８℃） 12．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−３−ジフルオルメトキシ−４ −プロポキシベンズアミド（融点１５９℃） 13．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−３−エトキシ−４−ジフルオルメトキシベンズアミド（融点１３４℃） 14．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−４−ベンジルオキシ−３−ジフルオルメトキシベンズアミド（融点１５２℃） 15．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−４−ブトキシ−３−ジフルオルメトキシベンズアミド（融点１４６℃） 16．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−４−シクロプロピルメトキシ −３−ジフルオルメトキシベンズアミド（融点１５９℃） 17．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３ −（１−メチルエトキシ）ベンズアミド（融点９９．５℃） 18．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３ −（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−ベンズアミド（融点１４７℃） 19．Ｎ−（３，５−ジクロルピリド−４−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３ −（２−メチルプロポキシ）ベンズアミド（融点１５３℃） 20．Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１４６℃） 21．Ｎ−（２，４，６−トリフルオルフェニル）−４−ジフルオルメトキシ−３ −メトキシベンズアミド（融点１４５℃） 22．Ｎ−（２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１７６℃） 23．Ｎ−（２，６−ジクロルフェニル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１８６℃） 24．Ｎ−（２，６−ジフルオルフェニル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１３９℃） 25．Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１４３℃） 26．Ｎ−（２−ブロムフェニル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１２１℃） 27．Ｎ−（２−クロル−６−メチルフェニル）−４−ジフルオルメトキシ−３− メトキシベンズアミド（融点１４４℃） 28．Ｎ−（２−クロルピリド−３−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１３７．５℃） 29．Ｎ−（２−メチルフェニル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１２５℃） 30．Ｎ−（３，５−ジブロムピリド−２−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３ −メトキシベンズアミド（融点１４１℃） 31．Ｎ−（３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１７４℃） 32．Ｎ−（３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点１４１℃） 33．Ｎ−（３−メチルピリド−２−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアミド（融点９６℃）出発化合物Ａ．４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシ安息香酸４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド１０.０ｇ、アミド硫酸６.５ｇ及び氷酢酸５０mlの混合物に、水１５ml中の８０％の亜塩素酸ナトリウム７.３ｇの溶液を、一定の撹拌下で、滴加する。氷水での冷却によって、内部温度を３０〜３５℃で保つ。滴加終了後に、更に１時間撹拌し、かつ引続いて水で希釈する。生成した４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシ安息香酸を吸引濾過し、水で洗浄し、真空中乾燥させかつアセトニトリル／石油エーテル（沸点４０°）２／８から結晶させる。収量７.１ｇ：融点１７０℃。同様にして、次の安息香酸を得る：３，４−ビスージフルオルメトキシ安息香酸（融点１０４.５℃）３−シクロブチルメトキシ−４−ジフルオルメトキシ安息香酸（融点１３２℃）３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオルメトキシ安息香酸（融点１２５.５ ℃）３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオルメトキシ安息香酸（融点１１８〜１１８.５℃）３−エトキシ−４−ジフルオルメトキシ安息香酸（融点１５７℃）４−ジフルオルメトキシ−３−（１−メチル）エトキシ安息香酸（融点９３℃）４−ジフルオルメトキシ−３−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）安息香酸（融点１０９℃）３−ジフルオルメトキシ−４−メトキシ安息香酸（融点１７８℃）３−ジフルオルメトキシ−４−プロポキシ安息香酸（融点１４８℃）４−ベンジルオキシ−３−ジフルオルメトキシ安息香酸（融点１６９℃）４−ブトキシ−３−ジフルオルメトキシ安息香酸（融点１３６℃）４−シクロプロピルメトキシ−３−ジフルオルメトキシ安息香酸（融点１５０℃ ）Ｂ．４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアルデヒドバニリン２００ｇ、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド６.７ｇ、５０％の苛性ソーダ溶液３１４ｇ及びジオキサン２ｌの混合物中に、クロルジフルオルメタンを、強力な撹拌下で、約２時間、導入する。引続いて、混合物を氷水及び酢酸エチルの間で分配し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルと２回十分に撹拌し、合せた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、かつ真空中で濃縮させる。反応しなかったバニリンの除去のために、油状物を、中性の珪酸ゲルで、トルオールを用いて、クロマトグラフィーにかける。溶離液の蒸発後に、４−ジフルオルメトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド２４９ｇを油状物として得る。同様にして、次のベンズアルデヒドを得る：３−シクロブチルメトキシ−４−ジフルオルメトキシベンズアルデヒド（融点４６℃）３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオルメトキシベンズアルデヒド（油状物）４−ジフルオルメトキシ−３−（１−メチル）エトキシベンズアルデヒド（油状物）４−ジフルオルメトキシ−３−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）ベンズアルデヒド（油状物）３，４−ビス−ジフルオルメトキシベンズアルデヒド（油状物）３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオルメトキシベンズアルデヒド（油状物）３−エトキシ−４−ジフルオルメトキシベンズアルデヒド（油状物）４−ジフルオルメトキシ−３−（２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（油状物）３−ジフルオルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（融点４１℃）３−ジフルオルメトキシ−４−プロポキシベンズアルデヒド（油状物）４−ベンジルオキシ−３−ジフルオルメトキシベンズアルデヒド（融点５２〜５２.５℃）４−ブトキシ−３−ジフルオルメトキシベンズアルデヒド（油状物）４−シクロプロピルメトキシ−３−ジフルオルメトキシベンズアルデヒド（油状物）産業上の使用可能性本発明による化合物は、これを産業上使用可能にする、重要な薬物学的特性を有する。これは、環状−ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（しかもIV型の）として、一方では、気管支治療剤として（その拡張作用に基づく、しかしまたその呼吸数−もしくは呼吸発動上昇作用に基づく、気道閉塞の治療のため）、しかしながら他方では、殊に、例えば気道（喘息−予防）、皮膚、腸、眼及び関節の、特に炎症性の疾病の治療のために好適であり、これは、調停物質、例えば、ヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸−誘導体、例えばロイコトリエン（Le-ukotriene）及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキンＩＬ−１〜ＩＬ−１２、アルファ−、ベータ−及びガンマ− インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素−ラジカル及びプロテアーゼによって調停される。この際、本発明による化合物は、僅少な毒性、良好な腸管吸収（高い生体有効性）、大きな治療範囲及び実際の副作用の欠如を特徴とする。そのＰＤＥ−阻害特性に基づき、本発明による化合物は、ヒト−及び獣医学において、治療剤として使用でき、その際これは、例えば次の疾病の治療及び予防に使用できる：様々の起原発生の急性及び慢性（特に炎症性及びアレルゲン誘発の）気道疾病（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）；皮膚病（殊に、増殖性、炎症性及びアレルギー性の種類）、例えば、乾癬（尋常性）、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、生殖肛門域における掻痒症、円形脱毛症、肥大性瘢痕、円盤状狼瘡エリテマトーデス、濾胞性及び広汎性膿皮症、内因性及び外因性座瘡、赤瘡並びに他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚疾病；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過度に高められた放出に起因する疾病、すなわち、例えば、関節炎の連繋群からなる疾病（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎症状）、免疫系の疾病（ＡＩＤＳ）、ショックの症候型［敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック−症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群）］並びに胃腸域における広汎化炎症（クローン症及び潰瘍性大腸炎）；上気道（咽頭腔、鼻）域及び隣接域（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性及び／又は慢性、免疫学的誤反応に起因する疾病、例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎並びに鼻ポリープ；しかし又、ＰＤＥ−阻害物質によって処理され得る心臓疾患、例えば、心不全、又はＰＤＥ−阻害物質の組織弛緩作用に基づいて処理され得る疾病、例えば腎石と関係する腎臓及び尿管の疝痛。本発明のもう１つの目的は、前記の疾病の１つを発病しているヒトを含む哺乳動物の治療方法である。この方法は、病気になった哺乳動物に、本発明による化合物の１種又は数数の治療的に有効な、かつ薬物学的に認容性の量を投与することを特徴とする。本発明の他の目的は、前記の疾病の治療及び／又は予防の際に、本発明による化合物を使用することである。同様に、本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のために使用される薬剤の製造のための本発明による化合物の使用に関する。更に、本発明による化合物の１種又は数種を含有する、前記の疾病の治療及び／又は予防のための薬剤が、本発明の目的である。薬剤は、自体公知の、当業者に慣用の方法により製造される。薬剤として、本発明による化合物（＝作用物質）は、そのものとして、又は殊に、適当な製薬学的助剤と組合せて、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、坐剤、プラスター、エマルジョン、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、この際、作用物質含量は、有利に、０.１〜９５％である。所望の薬剤処方物にはどんな助剤が好適であるかは、当業者にはその専門知識に基づいて良く判っている。溶解剤、ゲル化剤、軟膏基剤及び他の作用物質賦形剤のほかに、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解助剤又は滲透促進剤を使用することができる。また、呼吸域の疾病の治療のために、本発明による化合物は、有利に、吸入投与される。そのために、これは直接粉末として（殊に微細化形で）、又はこれを含有する溶液又は懸濁液の噴霧によって、投与される。調製及び投与形に関しては、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書における説明が参照される。皮膚病の治療のために、本発明による化合物の使用は、局所的適用に好適である薬剤形で行なわれる。薬剤の製造のために、本発明による化合物（＝作用物質）を、殊に適当な製薬学的助剤と混合させて、かつ更に適当な薬剤処方物に加工する。好適な薬剤処方物としては、例えば、粉末、エマルジョン、懸濁液、噴霧、油状物、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、パスタ、ゲル又は溶液が挙げられる。本発明による薬剤は、自体公知の方法で製造される。作用物質の配量は、ＰＤＥ−阻害物質に通常の大きさの程度で行なわれる。すなわち、皮膚病の治療のための局所的適用形（例えば、軟膏）は、作用物質を、例えば０.１〜９９％の濃度で含有する。吸入適用のための用量は、通例、０.０１〜０.５mg／kgである。全身的治療の際の常用量は、１日当り、０.０５〜２mgである。生物学的検査細胞性水準についてのＰＤＥ IV−阻害の検査の際には、炎症細胞の活性化が特に重要である。例として、ＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル− フェニルアラニン）誘発の、好中性顆粒球の超酸化物−生成物が挙げられ、これは、ルミノール強化の化学発光として測定され得る（Mc Phail LC、Strum SL、 Leone PA及びSozzani S、The neutrophil respiratoryburst mechanism．“Immu nology Series”中、５７：４７〜７６、１９９２；ed．Coffey RG（Marcel Dec ker、Inc．、New York−Basel−Hong Kong））。化学発光並びにサイトカイン分泌及び炎症細胞の炎症上昇性調停物質、特に好中性及び好酸性顆粒球の分泌を阻害する物質は、ＰＤＥ IVを阻害するものである。ホスホジエステラーゼ系のこのイソ酵素は、特に顆粒球中に存在している。その阻止は、細胞内環状ＡＭＰ−濃度の上昇に結びつき、従って細胞活性化の阻害に結びつく。従って、本発明による物質によるＰＤＥ IV−阻害は、炎症過程の抑制のための中心的指標である（Giembycz MA、Could isoenzyme-selective p hosphodiesterase inhibitors render bronchodila-tory therapy redundant in the treatment of bron-chial asthma？．Biochem pharmacol ４３：２０４１ −２０５１、１９９２；Torphy TJ et al.、Phosphod-iesterase inhibitors：n ew opportunities for tre- atment of asthma.Thorax ４６：５１２−５２３、１９９１；Schudt C et al. 、Zardaverine：a cyclic AMP PDEIII／IV inhibitor．“New Drugs for Asthma Therapy”中、３７９−４０２、Birkhaeuser Verlag Basel１９９１；Schudt C et al.、Influence of se-lective phosphodiesterase inhibitors on human n -eutrophil functions and levels of cAMP and Cai．Naunyn−Schmiedebergs A rch Pharmacol ３４４：６８２−６９０、１９９１；Nielson CP et al.、Effe -cts of selective phosphodiesterase inhibitors onpolymorphonuclear leuko cyte respiratory burst．JAllergy Clin Immunol８６：８０１−８０８、１９９０；Schade et al.、The specific typeIII and IV ph-osphodiesterase inhi bitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macroph ag-es．European Journal of Pharmacology ２３０：９−１４、１９９３）。１．ＰＤＥ IV−活性の阻害方法活性試験は、Bauer及びSchwabeの方法によって実施され、これは微量滴定プレート上で適応された（N-aunyn−Schmiedeberg's Arch．Pharmacol．３１１、１９３〜１９８、１９８０）。この際、最初の段階で、ＰＤＥ−反応が行なわれる。第２の段階で、生成した５′−ヌクレオチドは、ophiophagus hannah（キングコブラ）の蛇毒の５′−ヌクレオチダーゼによって、荷電していないヌクレオシドに分けられる。第３段階で、ヌクレオシドは、イオン交換体カラムで、残留する荷電基質と分離される。カラムを３０ｍＭ蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２mlで、直接、最小バイアル中に溶離され、その中に更に、シンチレーター液２ mlを計数のために加える。本発明による化合物について調べられた阻害値は、次の第１表から明らかであり、この中で化合物の番号は例番号に相応する。２．覚醒モルモットのアレルギー反応による、呼吸困難及び気道腔への血管からの前炎症（免疫能力）細胞の移動の影響アレルギー炎症反応の影響下で、免疫能力血液細胞（白血球）が気道腔中に現われる。この病的移動は、自体、持続し、すなわち慢性的変化となり得て、かつ慢性的気道閉鎖（喘息）の、しかしまた、アレルギー性鼻炎及び／又は結膜炎の病理機構として、重要な役割を果たす。薬剤による移動の阻害は、重要な治療的原則であり、かつ抗アレルギーもしくは抗炎症性作用のための尺度である。呼吸及び細胞移動へのアレルギー反応の急性影響の測定のために使用された動物実験方法自体は、実際に、P.A.Hutson et al．（Am.Rev.Respir.Dis.、１３７、５４８、１９８８）及びJ.P.Tarayre et al．（J.Par-macol.Meth.、２３、１３、１９９０）並びにR.Beume et al．（Atemw.Lungenkrkh.、１１、３２４、１９８５）の記載に従う。一定のモルモット集団を、腹腔内で、オバルブミン（２０μg＋Ａｌ（ＯＨ）₃ ２０mg）に対して感作させる。１４日間後に、動物を実験する。 −１時間処置経口０時間アレルギー反応の誘発、呼吸困難の発作までの胸周計による潜伏時間の測定、非発作＝防御作用。＋１時間処置経口＋２４時間麻酔及び気管支肺胸洗浄：総細胞数の測定、洗浄液中の鑑別−細胞像の計数、洗浄液の細胞の無い上澄液中の蛋白質含量の測定。対象として、感作動物の１穿取見本ずつ用いる：プラセボ−処置＋偽誘発又はプラセボ−処置＋誘発。例１の化合物（＝化合物１）、３０ミクロン／kg経口、はこの実験構成（関係）のパラメーターに、次のように作用する：どの動物も偽誘発に反応せず、２匹の動物は、オバルブミンでの誘発にも拘らず、呼吸困難を発作せず＝自発防御、物質下で８匹の動物が反応しない＝防御。誘発、すなわち、アレルギー反応の発生は、大きな分散を伴なう場合でも、細胞及び蛋白質の移動（Dur-chtritt）を高める。化合物１はこの移動を、基本値（プラセボ＋偽誘発）まで抑制する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者グテラー，ベアテドイツ連邦共和国Ｄ―78476 アレンスバッハアレンスバッヒャーシュトラーセ６ベー (72)発明者ハッツェルマン，アルミンドイツ連邦共和国Ｄ―78467 コンスタンツアルターヴァル３ (72)発明者シュート，クリスティアンドイツ連邦共和国Ｄ―78464 コンスタンツホーエネッグシュトラーセ 102 (72)発明者ベウメ，ロルフドイツ連邦共和国Ｄ―78465 コンスタンツボールシュトラーセ 13 (72)発明者キリアン，ウルリヒドイツ連邦共和国Ｄ―78479 ライヒェナウアムダッハスベルク 18 (72)発明者ヴォルフ，ホルストペー．オー. ドイツ連邦共和国Ｄ―78476 アレンスバッハイムタール 17

Claims

【特許請求の範囲】１．式中Ｉ：［式中、置換基Ｒ１及びＲ２の一方は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつ他方は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ 1〜Ｃ4−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は水素又はハロゲンを表わす］の化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。２．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。３．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、全部又は部分的に弗素によって置換されたメトキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。４．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又ベンジルオキシを表わし、Ｒ２は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。５．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。６．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノを表わし、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオルメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル又はアミノを表わし、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、アミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。７．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３５は、水素又はハロゲンを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。８．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、全部又は部分的に弗素によって置換されたメトキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３５は、水素又はハロゲンを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。９．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、Ｒ２は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３５は、水素又はハロゲンを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 10．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３５は、水素又はハロゲンを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 11．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、かつＲ３は、フェニル、ピリジル、Ｒ３１，Ｒ３２及びＲ３３によって置換されたフェニル又はＲ３４，Ｒ３５，Ｒ３６及びＲ３７によって置換されたピリジルを表わし、この際、Ｒ３１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ３４は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ３５は、水素又はハロゲンを表わし、Ｒ３６は、水素又はハロゲンを表わし、かつＲ３７は、水素又はハロゲンを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 12．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６− ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６ −ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド− ２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６− トリフルオルピリド−４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド −４−イル又は２，６−ジクロルピリド−３−イルを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 13．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、全部又は部分的に弗素によって置換されたメトキシを表わし、かつＲ３は、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６− ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６− テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６−ジクロルピリド−３−イルを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 14．請求項１に記載の、式中Ｒ１は、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、Ｒ２は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、２−ブロムフェニル、２．６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６− ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４ −イル又は２，６−ジクロルピリド−３−イルを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 15．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキン又は全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、かつＲ３は、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６− ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド− ４−イル、３，５−ジクロル− ２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６−ジクロルピリド−３−イルを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 16．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ２は、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ又はベンジルオキシを表わし、かつＲ３は、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６− ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド− ４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６ −ジクロルピリド−３−イルを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 17．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、ジフルオルメトキシを表わし、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、ジフルオルメトキシ又は２，２，２−トリフルオルエトキシを表わし、かつＲ３は、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６− ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド− ４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６ −ジクロルピリド−３−イルを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 18．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、ジフルオルメトキシを表わし、Ｒ２は、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はジフルオルメトキシを表わし、かつＲ３は、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６− ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド− ４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６ −ジクロルピリド−３−イルを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 19．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、メトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ又は２，２，２−トリフルオルエトキシを表わし、Ｒ２は、ジフルオルメトキシを表わし、かつＲ３は、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル− ４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ− ２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６− メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド−４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５−ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６−ジクロルピリド−３−イルを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩。 20．請求項１に記載の、式中、Ｒ１は、ジフルオルメトキシを表わし、Ｒ２は、シクロプロピルメトキシを表わし、かつＲ３は、２−ブロムフェニル、２，６−ジクロル−４−エトキシカルボニルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−シアノ−２−フルオルフェニル、２，４，６−トリフルオルフェニル、２−クロル−６−メチルフェニル、２，６− ジメチルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジクロルフェニル、３，５−ジクロルピリド− ４−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロルピリド−３−イル、３，５ −ジブロムピリド−２−イル、２，３，５，６−テトラフルオルピリド−４−イル、３−クロル−２，５，６−トリフルオルピリド−４−イル、３，５−ジクロル−２，６−ジフルオルピリド−４−イル又は２，６−ジクロルピリド−３−イルを表わす、式Ｉの化合物、この化合物の塩並びにピリジンのＮーオキシド及びその塩。 21．請求項１に記載の式Ｉａの化合物及びその塩、並びにピリジンのＮ−オキシド及びその塩を製造するために、式II：［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に挙げたものであり、かつＸは適当な離脱基である］の化合物を、アミンＲ３−ＮＨ₂と反応させ、かつ所望の場合には、引続いて、得られた式Ｉの化合物をその塩に、かつ／又は得られたピリジンをＮ −オキシドに、かつ所望の場合には、引続いて、塩に変えること、又は所望の場合には、引続いて、得られた式Ｉの化合物の塩を、遊離の化合物に変えることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ピリジンのＮ−オキシド及びその塩の製法。 22．請求項１に記載の、１種又は数種の化合物を含有する薬剤。 23．病気の治療の際に使用するための、請求項１に記載の化合物。 24．気道疾患の治療用の薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。 25．皮膚病の治療用の薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。