PL179687B1 - Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179687B1
PL179687B1 PL94305647A PL30564794A PL179687B1 PL 179687 B1 PL179687 B1 PL 179687B1 PL 94305647 A PL94305647 A PL 94305647A PL 30564794 A PL30564794 A PL 30564794A PL 179687 B1 PL179687 B1 PL 179687B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
substituted
formula
Prior art date
Application number
PL94305647A
Other languages
English (en)
Other versions
PL305647A1 (en
Inventor
Klaus Weidmann
Karlheinz Baringhaus
Georg Tschank
Martin Bickel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4337270A external-priority patent/DE4337270A1/de
Priority claimed from DE19944434288 external-priority patent/DE4434288A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL305647A1 publication Critical patent/PL305647A1/xx
Publication of PL179687B1 publication Critical patent/PL179687B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 0 .1 9 9 4 IntCl7. C 0 7 D 213/81 C07D 213/82 C07D 217/26 C07D 213/89 ( 5 4 ) Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych, oraz sposób ich wytwarzania. Związki według wynalazku można stosować do hamowania biosyntezy kolagenu oraz do wytarzania środków leczniczych do leczenia schorzeń zwłókniemowych.
Związki hamujące enzymy hydroksylazę prohny i hydroksylazę lizyny wykazują bardzo selektywne hamowanie biosyntezy kolagenu wskutek wywierania wpływu na kolagenospecyficzne reakcje hydroksylowania. Podczas ich przebiegu związana z białkiem prolina lub lizyna ulega hydroksylowaniu za pomocą enzymów hydroksylazy prohny względnie lizyny. Jeżeli reakcję zahamuje się za pomocą inhibitorów, to powstaje niezdolna do funkcjonowania, niedohydroksylowana cząsteczka kalogenu, która może być oddawana z komórek do przestrzeni pozakomórkowej tylko w nieznacznej ilości. Niedohydroksylowany kolagen me może ponadto zostać wbudowany do macierzy kolagenowej i łatwo ulega proteolitycznej odbudowie. W wyniku tych efektów zmniejsza się znacznie ilość kolagenu odkładanego pozakomórkowo.
Inhibitory hydroksylazy prohlowej są więc substancjami odpowiednimi do leczenia schorzeń, w których odkładanie się kolagenu w sposób decydujący przyczynia się do obrazu choroby. Należy tu wymienić między innymi zwłóknienia płuc, wątroby i skóry (sklerodermia i bliznowacenia po oparzeniach, skaleczeniach i zabiegach chirurgicznych) oraz miażdżycę naczyń. Wia8
179 687 domo, że enzym hydroksylaza prolinowa jest skutecznie hamowany przez kwas pirydyno-2,4-1 -2,5-dikarboksylowy (K. Majamaa i mni, Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Związki te jednak w hodowli komórkowej są aktywne jako substancje hamujące tylko w bardzo wysokich stężeniach (Tschank, G. i inni, Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
Znane są również produkty prodrug pirydyno-2,4/ 5/-dikarboksylanów. Opisane są one w starszych niemieckich zgłoszeniach patentowych P 4 233 124.2, P 4 238 506.71P 4 209 424.0.
N-oksaliloglicyny jako inhibitory prolilo-4-hydroksylazy znane sąz J. Med. Chem. 1992, 35, 2652-2658 (Cunliffe i inni) oraz EP-A-0457163.
Glicyloamidy kwasu hydroksyizochinohno- i hydroksycynno-linokarboksylowego znane sąz Biochem. Soc. Trans. 1991,19,812-815 (Franklin i inni). Amid estru L-treonylometylowego kwasu 3-benzyloksy-pirydyno-2-karaboksylowego, amid estru L-treonylo/Fmoc-Phg/-III-rz,butylowego kwasu 3-benzyloksy-pirydyno-2-karboksylowego, amid estru L-treonylo-III-rz.butylowego kwasu 3-benzyloksypirydyno-2-karboksylowego i amid estru D-allotreonylometylowego kwasu 3-benzyloksypirydyno-2-karboksylowego znane sąz Liebigs Ann. Chem. 1986, 1-20, Kessler i inni.
Opisany jest ponadto amid estru glicyloetylowego kwasu 3-benzyloksy-pirydyno-2-karboksylowego w J. Org. Chem. 31, 636,638 (1966). W publikacji tej opisano wyłącznie związek, nie wskazując na jego własności i możliwość zastosowania w środkach leczniczych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że amidy heterocyklicznych kwasów karboksylowych o wzorze 1 z podstawnikiem eterowym, tioeterowym albo aminowym w pozycji orto w stosunku do funkcji amidowej są in vivo silnie aktywnymi inhibitorami biosyntezy kolagenu.
Związki te są estrowymi substancjami polekowymi odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym B oznacza grupę karboksylową.
Związki o wzorze 1 w żywym organizmie (in vivo) oraz w hodowlach komórkowych (in vivo) ulegają rozszczepieniu do związków o wzorze 1, w którym B oznacza grupę karboksylową, albo ich soli.
Po podaniu związków o wzorze 1 powodująone obserwowane in vivo i in vitro hamowanie biosyntezy kolagenu, tworząc związki o wzorze 1, w którym B oznacza grupę karboksylową albo ich sole. Związki te hamująprolilo-4-hydroksylazę i w ten sposób prowadzą do hamowania biosyntezy kalogenu.
Związki według wynalazku przedstawione są wzorem o ogólnym 1, w którym:
Q = O i S lub wiązanie
X = O,
Y = CR3, m = 0 lub 1,
A oznacza grupę (CrC4) alkilenową ewentualnie podstawioną grupą (CrC6) alkilową lub grupą benzylową lub podstawioną grupą (C[-C16) alkoksykarbonylową lub podstawioną grupą (C7-Cn) aralkiloksylową lub podstawioną grupą (CrC6) alkilokarbonylową
B oznacza grupę -CO2G w której G oznacza resztę alkoholu GOH przy czym G oznacza (CrC4) alkil lub benzyl,
R4 w przypadku gdy Q oznacza wiązanie oznacza atom chlorowca albo gdy Q = O lub S oznacza grupę (CrC4) alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylową lub (CrC4) alkilową oznacza grupę (C7-C10)aralkilową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą (CrC4)alkilową grupą CF3, grupąN-(+)-dehydroabietylokarbamoilowąlub grupą (C7-C10)aralkilokarbamoilową podstawioną w rodniku arylowym grupą (Cj-C4)alkoksylową
R1 oznacza H, chlorowiec, grupę (CrC4) alkoksyIową podstawioną CF3,
R2 oznacza H, grupę (CrC6) alkoksykarbonylową, grupę N-(C6-C8) cykloalkilokarbamoilową grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową grupę N-(C7-CIO) aralkilokarbamoilowąpodstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-(CrC|6)-alkoksy-(C|-C4)alkilokarbamoilową grupę N-(C6-C10) arylokarbamoiIową podstawioną grupą (CrC6) alkoksylową lub grupą (Cj-Ć|0) alkilową
179 687
R3 oznacza H, grupę (CrC4)alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupą (CrC4) alkilową lub R1 i R2 względnie R2 i R3 wraz ze związaną z nimi pirydyną tworzą heterocykliczny układ pierścieniowy chinoliny lub izochinoliny, przy czym chinolina i izochinolina korzystnie odpowiadają wzorom la i Ib a podstawniki R11 - R22 każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają H lub grupę (C,-C4) alkoksylowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Pod pojęciem „aryl” należy na ogół rozumieć karbocykłiczne aromatyczne układy pierścieniowe. W szczególności rozumie się tu pochodne fenylowe.
Związki o wzorze ogólnym 1 mogą występować w postaci soli.
Tworzenie soli z reagentami zasadowymi może następować jedno- dwu- albo trzykrotnie przy kwasowych grupach związków o wzorze 1, (to jest reszty B, Rl, R2, R3 i R4), zwłaszcza przy reszcie R2.
Jako reagenty takie stosuje się: na przykład alkoholany, wodorotlenki, węglany, wodorowęglany, wodorofosforany, związki metaloorganiczne metali alkalicznych, metah ziem alkalicznych, pierwiastków III i IV grupy głównej układu okresowego i pierwiastki metali przejściowych, aminy, ewentualnie 1-3-krotnie podstawione przez grupy (C1-C8)-hydroksyalkilowe, (CrC4)-alkoksy-(C]-C4)-alkilowe, fenylowe, benzylowe albo (CrC8)-alkilowe, które mogą być 1-3-krotnie podstawione przez grupy hydroksylowe lub (C^CJalkoksylowe, na przykład Trometan (bufor Tris), 2-aminoetanol, 3-aminopropanol, hydroksyloamina, dimetylohydroksyloamma, 2-metoksyetyloamina, 3-etoksypropyloamina, i zasadowe aminokwasy i ich pochodne, jak estry aminokwasów, histydyna, argimna i lizyna i ich pochodne, oraz środki lecznicze, które zawierają grupę zasadową, jak na przykład RAmilond, RVerapamil i substancje betablokujące.
Bardzo interesujące są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu, albo wiązanie,
X oznacza atom tlenu, a
G oznacza resztę alkoholu GOH, przy czym G oznacza (C[-C4) alkil lub benzyl oraz związki o wzorze 1 w którym:
Q oznacza atom siarki,
X oznacza atom tlenu, m oznacza 0 albo 1, a G oznacza resztę alkoholu GOH, przy czym G oznacza (CrC4) alkil lub benzyl. Szczególne znaczenie mają związki o wzorze 1, w którym.
Q oznacza atom siarki,
X oznacza atom tlenu, m oznacza O, a
G oznacza resztę alkoholu GOH, przy czym G oznacza (CrC4) alkil lub benzyl.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu, albo wiązanie,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3,
m. oznacza 0 i 1,
A oznacza grupę (C rC3) alkilenową, którajest ewentualnie jednopodstawiona przez grupę (C,-C6)-alkilową,
B oznacza grupę CO2G, przy czym G oznacza resztę alkoholu GOH, w którym G oznacza alifatyczną grupę (C1-C4)-alkilową albo grupę benzylową,
R2 oznacza atom wodoru, grupę (CrC6)-alkoksykarbonylową, grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową, grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową, grupę (C6-C10)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (C]-C6)-alkoksylową lub grupą (CrCl0)-alkilową, grupę N-(C7-C|0)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-((Cl-C12)-alkoksy-(C1-C4)-alkilo)-karbamoilową,
R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę (CrC4)-alkoksylowąpodstawionągrupąCF3,
179 687
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4) alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub R1 i R2 względnie R2 i R3 wraz związaną z nimi pirydyną tworzą heterocykliczny układ pierścieniowy chinoliny lub izochinoliny,
R4 w przypadku, gdy Q oznacza wiązanie, oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, albo gdy Q oznacza atom tlenu, oznacza grupę (C,-C4)-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylową lub alkilową (C,-C4) oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu, albo wiązanie,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę (C|-C3)-alkilenową, która jest ewentualnie podstawiona grupą (CrC6)alkilową,
B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza alifatyczną grupę (C]-C4)-alkilową, albo grupę benzylową
R2 oznacza atom wodoru, grupę (C^Cgj-alkoksykarbonylową, grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową, grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową, grupę N-(C6-C10)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (C!-C6)alkoksylową lub podstawioną grupą (CrC10)-alkilową, grupę N-(C7-C10)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-((ĆrC ] 2)-alkoksy-(C, -C4)-alkilo)-karbamoilową,
R4 o ile Q oznacza wiązanie, oznacza chlor, albo gdy Q oznacza atom tlenu, oznacza grupę (C^C^-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylową lub (C|-C4)-alkiIową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole oraz związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym:
Q oznacza atom tlenu,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-, która może być podstawiona grupą metylową,
B oznacza grupę -CO2G, G oznacza alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową lub benzylową,
R2 oznacza atom wodoru, grupę N-((C]-C|2)-alkoksy-(C|-C3)-alkilo)-karbamoilową, grupę N-cykloheksylokarbamoilową, grupę N-fenylokarbamoilowąpodstawionągrupą(CrC6)-alkoksylową lub (C]-Cl0)-alkilową, grupę (CrC6)-alkoksykarbonylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
W szczególności korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową, grupę benzylową,
R1 oznacza atom wodoru, grupę (C]-C4)alkoksylową podstawioną grupą CF3,
R2 oznacza atom wodoru, grupę N-((C|-C]2)-alkoksy-(C1-C3)-alkilo)-karbamoilową, grupę N-fenylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC6)-alkoksylową lub grupą (C^C^j-alkilową, grupę N-fenylo-(C]-C2)-alkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę (C(-C6)-alkoksykarbonylową, grupę cykloheksylokarbamoilową,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)alkoksylową, przy czym jeden z podstawników R1 albo R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza grupę (Cj-C4)-alkilową albo grupę 2-fenyloetylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole oraz związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym:
Q oznacza atom tlenu,
X oznacza atom tlenu,
179 687
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza alifatyczną grupę (C1-C4)-alkilową, lub grupę benzylową,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru, grupęN((C1-C12)-alkoksy-(C1-C3)-alkilo)-karbamoilową, grupę cykloheksylokarbamoilową, grupę N-fenylokarbamoilową, grupę N-(fenylo-(C]-C2)-alkilojkarbamoilową, przy czym w dwóch ostatnich przypadkach grupa fenylowa może zawierać podstawnik fluorowy lub (CrCi0)-alkilowy albo (C^CJ-alkoksylowy,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)alkoksylową, przy czym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, przy czym R3 oznacza atom wodoru, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową, albo grupę benzylową,
R1 i R2 wraz ze związaną z nimi pirydyną tworzą pierścień izochinohnowy z niepodstawioną częścią benzo, a
R4 oznacza grupę metylową.
Najbardziej korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną alifatyczną grupę (C1-C4)-alkilową albo grupę benzylową,
R1 oznacza atom wodoru, a
R2 i R3 wraz ze związaną z nimi pirydyną tworzą pierścień chinohnowy z mepodstawioną częścią benzo, a
R4 oznacza grupę metylową oraz związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom siarki,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną alifatyczną grupę (C]-C4)-alkilową lub grupę benzylową,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru, grupę N-((C1-C12)-alkoksy-(C1-C3)-alkilokarbamoilową, grupę cykloheksylokarbamoilową, grupę N-fenylokarbamoilową, grupę N-(fenylo-(C]-C2)-alkilo)-karbamoilową, przy czym w obydwu ostatnich przypadkach grupa fenylowa może zawierać podstawnik fluorowy lub (CrC10)-alkilowy albo (C|-C6)-alkoksylowy,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (C] -C4)alkoksylową, przy czym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilową.
179 687
Szczególne znaczenie mają związki o wzorze 1, w którym'
Q oznacza atom siarki,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza rozgałęzioną lub merozgałęzioną alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową albo grupę benzylową
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę (C^C^-alkoksykarbonylową
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza rozgałęzioną albo merozgałęzioną grupę (C1-C4)-alkilową
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole mająwłasności biosyntezy kolagenu oraz hamowania prolilo-4-hydroksylazy in vivo.
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologiczne dopuszczalne sole stosowane są do wytwarzania środka leczniczego przeciwko schorzeniom zwłókniemowym, przeciwko zwłókmeniowym schorzeniu wątroby, płuc i skóry.
Związki o ogólnym wzorze 1 mogą być stosowane jako środki lecznicze, zwłaszcza jako środki hamujące zwłóknienia.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1.
Związki o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia wytwarza się w ten sposób, że il) kwasy pirydyno-2-karboksylowe o wzorze 2 (R23 = H) poddaje się reakcji z aminoestrami o wzorze 3 albo i2) estry kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 2 (R23 = niższy rodnik alkilowy) poddaje się ammolizie (schemat 5) albo ii) związki o wzorze 4 poddaje się estryfikacji za pomocą alkoholu GOH (schemat 6) albo iii) związki o wzorze 5 poddaje się alkilowaniu za pomocą związków R4X (schemat 7) przy czym X oznacza grupę: odszczepialną zwłaszcza atom chlorowca, grupę OSO2Me, OSO2-fenylowąi ewentualnie iv) związki o wzorze 1, w których Q oznacza atom tlenu i grupę NR', przeprowadza się w N-tlenki pirydyny o wzorze 1A'.
Procesy przedstawia schemat 1, w którym R23 oznacza atom wodoru albo grupę (C, -C f 6)-aIkilową a X oznacza grupę odszczepialną zwłaszcza chlorowiec, grupę OSO2Me, OSO2-fenylową i inne.
Sposobami odpowiednimi do wytwarzani amidów (reakcja il) są metody aktywowania grupy karboksylowej i reakcje kondensacji znane z chemii peptydów.
Jako reagenty do aktywowania kwasu karboksylowego można stosować substancje znane fachowcom, takie jak chlorek tionylu, chlorek oksahłu, chlorek piwaloilu, pochodne estrów kwasu chloromrówkowego albo Ν,Ν'-karbonylodiimidazol. Aktywowane pochodne związków o wzorze 2 po otrzymaniu poddaje się in situ reakcji z pochodnymi amidowymi o wzorze 3.
Jako odpowiedni środek kondensujący stosuje się na przykład kombinację N,N'-dicykloheksylokarbodnmidu. (N-hydroksy-lH-benzotnazolu i N-etylomorfohnę.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami są dichlorometan, tetrachlorometan, octan butylu, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, 1,4-dioksan, acetomtryl, N,N'-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, sulfotlenek dimetylowy, nitrometan i/lub pirydyna.
Związki o wzorze 1, w którym R11R3 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę karboksylową karbamoilową albo estrową otrzymuje się, jak naszkicowano w schematach 1,2 i 3.
Schemat 2 przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze 2, w którym R2 oznacza podstawnik kwasu karboksylowego albo jego pochodną a R1 i R3 oznaczają atomy wodoru.
3-Podstawione estry kwasu 5-karboksypirydyno-2-karboksylowego o wzorze 11 oraz ich izomery o wzorze 12 wytwarza się z diestrów kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego o wzorze 7.
Utlenianie pirydyno-2,5-dikarboksylanów o wzorze 7 jest opisane w J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 34-38 oraz w J. Org. Chem. 25 (1960) 565-568 (M. L. Petersom)
179 687
Chlorowcowanie (chlorowanie) N-tlenków pirydyny o wzorze 8 za pomocą chlorku tionylu i reakcję diestru kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego (wzór 9) z alkoholanami (Q = 0, S) można prowadzić analogicznie do sposobu opisanego w szwajcarskim opisie patentowym CH 658 651 (Lonza), przy czym M oznacza jon metalu, jedno- lub dwuwartościowy, korzystnie z pierwszej lub drugiej grupy głównej układu okresowego.
Analogicznie do znanej literatury (CA: tom 68,1968, 68 840 h) z podstawionych diestrów kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego o wzorze lOb w warunkach zmydlama otrzymuje się monoestry o wzorze 12.
Inny sposób wytwarzania związków o wzorze 12 z diestrów o wzorze lOb polega na selektywnym zmydlaniu za pomocą soli Cu-II, J. Delarge w Pharmaceutica Acta Helvetiae 44, 637-643, 1969.
Tak otrzymane związki o wzorze 12 poddaje się reakcji z aminoestrami o wzorze 3 do związków o wzorze 4 (schemat 2).
Z podstawionych kwasów pirydyno-2,5-dikarboksylowych o wzorze lOa (CA· tom 68, 1968, 68840 h/ można w warunkach estryfikacji wytwarzać 5-karboksylany estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 11. Jako odpowiednie warunki wymienia się np,. estryfikację za pomocą metanolu w obecności kwasu siarkowego, przy czym czas reakcji należy dobierać tak, aby całkowita estryfikacja do produktu diestrowego przebiegała tylko w sposób podporządkowany, względnie aby produkty di-estrowe jako produkty uboczne mogły zostać oddzielone.
Związki o wzorze 11 przeprowadza się za pomocą amin albo alkoholi w pochodne kwasu 5-karboksylowego o wzorze 14 (schemat 3).
Te następnie zmydla się do związków o wzorze 2 (R23 = H), które następnie poddaje się reakcji analogicznie do schematu 1.
Do wytwarzania pochodnych podstawionych w pozycji 4 (R1) można stosować jako produkty pośrednie znane z europejskich opisów patentowych EP-A-0 304 732, EP-A-0 321 385 i EP-A-0 208 452 2-hydroksymetylopirydyny o wzorze 6a.
Jak tam opisano, w analogiczny sposób otrzymuje się też pochodne 3-O-benzylowe o wzorze 6b.
Związki o wzorach 6a i 6b poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie KMnO4 w środowisku wodno-alkalicznym, do pochodnych kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 2 (schemat 4).
Sposób wytwarzania podstawionych kwasów pirydyno-2-karboksylowych jest przykładowo znany z niemieckiego opisu patentowego DE-A-353 046 i dla kwasu 3-/3-chlorofenoksy/-pirydyno-2-karboksylowego oraz kwasu 3-(3-metylofenoksy/-pirydyno-2-karboksylowego z J. Med. Chem. 1975, 18, str. 1-8, Vilłam i inni; dla kwasu 3,5-dietoksypirydyno-2-karboksylowego z J. Med. Chem. 1974,17, str. 172-18 l,French i inni, oraz dla kwasu 3-metylotio-1 3-benzylotiopirydyno-2-karboksylowegoz J. Med. Chem. 1974,17, str. 1065-1071,Blanki inni, i dla kwasu 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowego ze szwajcarskiego opisu patentowego CH-PS 658 651.
Związki według wynalazku o wzorze 1 wykazują cenne właściwości farmakologiczne i w szczególności wykazują działanie przeciwzwłóknieniowe.
Działanie przeciwzwłóknieniowe można określić za pomocą testu na wywołane czterochlorkiem węgla zwłóknienie wątroby. W tym celu szczury traktuje się dwa razy w tygodniu CC14 (1 ml/kg) rozpuszczonym w oliwie z oliwek. Badaną substancję poddaje się codziennie, ewentualnie nawet dwa razy dziennie per os albo śródotrzewnowo w postaci rozpuszczonej w odpowiednim dopuszczalnym rozpuszczalniku.
Wymiar zwłóknienia wątroby określa się histologicznie i analizuje udział kolagenu w wątrobie drogą określania hydroksyprohny - jak opisano przez Kivinkko i innych (Anal. Blochem. 19, 249 i następne, (1967). Aktywność fibrogenezy można określać za pomocą radioimmunologicznego oznaczania fragmentów kolagenu i prokolagenopeptydów w surowicy. Związki według wynalazku są w tym teście aktywne w stężeniu 1-100 mg/kg.
179 687
Aktywność fibrogenezy można określać w surowicy drogą radioimmunologicznego oznaczania N-końcowego propeptydu kolagenu typu III albo N- względnie C-końcowej domeny usieciowania poprzecznego kolagenu typu IV (7s-kolagen względnie typ IV-kolagen NC,).
W tym celu mierzy się stężenia hydroksyprolmy, prokolagenowego-III-peptydu, 7-kolagenu i typu IV kolagenu - NC w wątrobie a/ niektraktowanych szczurów (próba kontrolna) b/ szczurów, którym podano czterochlorek węgla (kontrola CC14) c/ szczurów, którym podano najpierw CC14, a następnie związek według wynalazku (ta metoda testowania jest opisana przez C. Rouiller, Expenmantal toxic mjury of the liver; w The Liver, C. Rouiller, tom 2, 5. 335476, Nowy Jork, Academic Press, 1964).
Ponadto aktywność związków według wynalazku można stwierdzić za pomocą następujących metod.
Hamowanie wątrobowej prohlo-4-hydroksylazy m vivo:
Test ten stosuje się do stwierdzenia ostrego zahamowania prolilo-4-hydroksylazy m vivo. W tym celu szczurom obydwu płci (zdrowym lub z wywołanym zwłóknieniem wątroby) podaje się badaną substancję względnie odpowiednie podłoże (śródotrzewnowo, dożylnie, per os) i po podaniu substancji aplikuje się śródotrzewnowo 14C-L-prohnę (250 pCi/kg wagi ciała). Następnie ponownie aplikuje się śródotrzewnowo 14C-L-prolinę (250 pCi/kg wagi ciała). Na koniec zwierzęta wykrwawia się pod uśpieniem pentobarbitalowym i usuwa wątrobę. Oczyszczanie wątrobowego kolagenu drogą trawienia pepsyną i frakcjonowanego, wytrącania siarczanem amonu prowadzi się zgodnie z publikowanymi protokołami (Ref. 1,2). Oczyszczony wątrobowy kolagen poddąje się hydrolizie i oznacza zawartość 14C-hydroksyprohny i l4C-prohny za pomocą analizy aminokwasów drogą chromatografu jonowymiennej. Hamowanie prolilo-4-hydroksylazy wynika z obniżenia ilorazu l4C-hydroksyprolma/ [14C-hydroksyprolina + 14C-prohna]. Jako substancję porównawczą stosuje się 2,2'-dipirydyl. (1: Chojkier, M. 1986, Hepatocyte collagen production in vivo m normal rats, J. Chn. Invest, 78: 333-339 oraz 2:1. Ogatai inni, 1991, Minor contgribution of hepatocytes of hepatocytes to collagen production m normal and early fibrotic livers, Hepatology 14: 361-367).
Hamowanie prolilo-4-hydroksylazy w hodowlach komórkowych:
Do testowania inhibitorów prohlo-4-hydroksylazy stosuje się następujące typy komórek· normalne ludzkie fibrolastry skóry (Normal human fibrolasts, NHDF), komórki nabłonkowe wątroby szczura (rat liver epithelial cells, Ref. 1/ i komórki magazynujące tłuszcz z wątroby szczura (fat stonng cells, Ref. 2/. W tym celu komórki hoduje się w obecności inhibitorów. Równocześnie nowo syntetyzowany w tym czasie kolagen znaczy się metabolicznie za pomocą 4-3H-L-proliny i I4C-proliny. Wpływ testowanych substancji na stopień hydroksylacji kolagenu oznacza się następnie zgodnie z metodą Chojkier i inni (Ref. 3). Jako substancję porównawczą stosuje się 2,2'-dipirydyl. (1: W. Schrode, D, Mecke, R. Gebhard, 1990, Induction of glutaminę synthetase in periportal hepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial celi hne, Eur. J. Celi. Biol. 53; 35-41,2: R. Blomhoff, T. Berg, 1990, Isolation and cultivation of rat liver stellate cells, Methods Enzymol: 190: 59-711 3: M. Chojkier, B. Feterkofsky, J. Baterman, 1980, A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes m the ration of (4-3H): (’14C) prohne in collagenase digest, Anal. Blochem. 108: 385-393).
Związki o wzorze 1 można stosować jako środki lecznicze w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających je ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Związki te można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają te związki w mieszaninie z nadającym się do dojehtowego, poprzezskórnego albo pozajelitowego aplikowania organicznym lub nieorganicznym nośnikiem farmaceutycznym, takim jak np. woda, guma arabska, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, wazelina itp. Można je aplikować w tym celu doustnie w dawkach 0,1-25 mg/kg dziennie, korzystnie 1-5 mg/kg dziennie albo pozajelitowe w dawkach 0,01-5 mg/kg dziennie, korzystnie 0,01-2,5 mg/kg dziennie, zwłaszcza 0,5-1,0 mg/kg dziennie. W ciężkich przypadkach dawkowanie można też podwyższać. W wielu przypad
179 687 kach wystarczają jednak też mniejsze dawki. Dane te dotyczą osobników dorosłych o wadze około 75 kg.
W niżej podanych przykładach związki według wynalazku o wzorze 1 są określone jako amidy estrów aminokwasów podstawionych heterocyklicznych kwasów karboksylowych, korzystnie jako amidy estrów glicylowych kwasu pirydyno-2-karboksylowego. Pod tym pojęciem rozumie się: np. N-//alkoksykarbonylo(-metylo/-amidy podstawionego kwasu pirydyno-2karboksylowego. Inną możliowścią jest klasyfikacja jako podstawione N-/pirydylo-2-karbonylo/-glicyny.
Przykład I. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-metoksy-4-/2,2,2-tnfluoroetyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego a/ N-tlenek 2-metylo-3-metoksy-4-chloropirydyny
11,2 g (80,5 mmoli) 3-metoksy-2-metylo-4/lH/-pirydonu w 100 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się w ciągu 10 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, zadaje dwukrotnie po 30 ml toluenu, ponownie zatęża, pozostałość roztwarza w 150 ml wody, za pomocąK2CO3 doprowadza się do pH 11, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną przemywa wodą suszy i usuwa rozpuszczalnik.
Z 9 g jasnobrązowego oleju za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego w dichlorometanie w warunkach standardowych otrzymuje się 8 g produktu o temperaturze topnienia 88-89°C (z eteru naftowego).
b/ N-tlenek 2-metylo-3-metoksy-4-/2,2,2-tnfluoroetoksy/-pirydyny
Do 20 ml tnfluoroetanolu wprowadza się w temperaturze -20°C, mieszając, w atmosferze azotu porcjami 6,7 g Ill-rz. butanolanu potasu. Następnie ogrzewa się do temperatury 0°C, po czym porcjami dodaje 5,2 g (30 mmoli) N-tlenku 2-metylo-3-metoksy-4-chloropirydyny. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną chłodzi do temperatury pokojowej, dodaje dalsze 3,45 g ΙΙΙ-rz. butanolanu potasu i ogrzewa w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną Po ochłodzeniu dodaje się 40 ml wody do mieszaniny reakcyjnej, ekstrahuje dichlorometanem, suszy nad MgSO4 i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany oleisty produkt poddaje się dalszej reakcji.
c/ 3-metoksy-4-/2,2,2-trifluoroetoksy,/-2-hydroksymetylopirydyna g (33,8 mmoli) powyższego związku rozpuszcza się w 16 ml lodowatego kwasu octowego i mieszając zadaje w temperaturze 80°C 24 ml bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 110°C, po czym chłodzi do temperatury 80°C i do mieszaniny reakcyjnej wkrapla 40 ml metanolu. Następnie zatęża się w próżni, oleistą pozostałość wprowadza do 75 ml 2N metanolowego NaOH i miesza w ciągu 30 minut. Następnie traktuje się węglem aktywnym i sączy, po czym zatęża w próżni, pozostałość zadaje 50 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem, suszy MgSO4, zatęża i pozostałość traktuje eterem dnzopropylowym. Otrzymuje się 3,9 g produktu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 107-108°C.
d/ kwas 3-metoksy-4-/2,2,2-trifluoroetyloksy/-pirydyno-2-karboksylowy
0,8 g (3,3 mmoli) powyższego alkoholu rozpuszcza się w roztworze 0,3 g wodorotlenku potasu i 25 ml wody i mieszając w temperaturze 100°C dodaje porcjami 1,6 g nadmanganianu potasu. Po odbarwieniu odsysa się na gorąco utworzony braunsztyn, dwukrotnie przemywa gorącą wodą zatęża w próżni do 1/3 objętości, za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego nastawia na pH 1, zatęża w próżni, pozostałość traktuje bezwodnym etanolem i odsącza składniki merozpuszczone. Z przesączu otrzymuje się 0,73 g produktu o temperaturze topnienia 157°C.
e/ W celu otrzymania związku tytułowego 0,58 g (2,3 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego zawiesza się w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze 20°C, mieszając, zadaje 322 mg (2,3 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 0,64 ml (5 mmoli) N-etylomorfoliny, 350 mg (2,6 mmoli) 1-hydroksy-lH-benzotnazolu, 537 mg (2,6 mmoli) Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimidu i miesza w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C. Następnie odsącza się składniki merozpuszczone, zatęża w próżni, pozostałość roztwarza w octanie etylu, odsącza składniki nierozpuszczone, przesącz miesza z 100 ml nasyconego wodnego roztworu
179 687 wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się, zatęża w próżni i pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się: 0,45 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 80-82°C.
Przykład II. Amid estru glicyloetylowego kwasu 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ 4-chloro-2-hydroksymetylo-3-metoksy-pirydyna g (173 mmoli) N-tlenku 4-chloro-3-metoksy-2-metylopirydyny (porównaj przykład la) rozpuszcza się w 100 ml lodowatego kwasu octowego, w temperaturze 80°C mieszając wkrapla się 150 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 110°C. Następnie chłodzi się do temperatury 80°C, wkrapla 200 ml metanolu, ogrzewa w ciągu 15 minut do wrzenia, po ochłodzeniu zatęża w próżni, pozostałość roztwarza w metanolu i wprowadza do 300 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C, zatęża w próżni, pozostałość roztwarza w wodzie, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość krystalizuje z eteru naftowego. Otrzymuje się 23 g produktu o temperaturze topnienia 64-66°C.
b/ kwas 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
8,65 g (50 mmoli) powyższego alkoholu rozpuszcza się w mieszaninie 0,8 g wodorotlenku potasu i 60 ml wody i w temperaturze 60°C, mieszając, zadaje porcjami nadmanganianem potasu aż do zaprzestania odbarwiania (12 g, 75 mmoli). Po o upływie 1 godziny w temperaturze 60°C odsysa się braunsztyn, przemywa gorącą wodą, przesącz zatęża w próżni do 200 ml i chłodząc nastawia wartość pH na 1 za pomocą stężonego wodnego HC1. Po roztarciu podczas chłodzenia wykrystalizowuje produkt. Z ługu macierzystego przez traktowanie eterem naftowym otrzymuje się dalszą ilość produktu, przy czym~łączna ilość wynosi 4,2 g produktu o temperaturze topnienia 116-117°C (z wydzielaniem gazu).
c/ W celu otrzymania związku tytułowego 4,7 g (25 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego zawiesza się 200 ml bezwodnego dichlorometanu i w temperaturze 20°C, mieszając, zadaje kolejno 3,5 g (25 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 6,4 ml (50 mmoli) N-etylomorfoliny, 3,8 g (28 mmoli) l-hydroksy-/lH/-benzotnazolu i 5,15 g (25 mmoli) Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimidu i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Następnie odsącza się składniki nierozpuszczone, fazę organiczną wytrząsa się z nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu, suszy, zatęza w próżni, pozostałość (6 g oleju) poddąje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu i otrzymuje 5,4 g oleistego produktu.
Przykład III. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3,6-di-metoksypirydyno-2-karboksyłowego a/ N-tlenek 3,6-dimetoksy-2-metylopirydyny
1,15 g (50 mmoli) sodu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego metanolu i mieszając w temperaturze 20°C dodaje 7,4 g (40 mmoli)N-tlenku 3-metoksy-2-metylo-6-nitropirydyny Następnie ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną, po ochłodzeniu zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza w wodzie, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 7 g produktu o temperaturze topnienia 63-65°C.
b/ 3,6-dimetoksy-2-hydroksymetylopirydyna g (41,4 mmoli) powyższego związku poddąje się analogicznie do przykładu Ic (reakcji z lodowatym kwasem octowym) bezwodnikiem kwasu octowego i otrzymany octan zmydla za pomocą 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 5,6 g oleistego produktu, który poddąje się dalszej reakcji w punkcie c/.
c/ kwas 3,6-dimetoksypirydyno-2-karboksylowy
5,6 g (33 mmole) powyższego związku i 2,4 g wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 150 ml wody i w temperaturze 60°C, mieszając, zadaje się porcjami 15 g (100 ml) nadmanganianu potasu. Następnie odsysa się utworzony braunsztyn, przemywa go dwukrotnie gorącą wodą, połączone fazy wodne zatęża do 100 ml, chłodząc lodem doprowadza się do pH 1 za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego, zatęża w próżni, pozostałość traktuje octanem etylu i etanolem,
179 687 odsącza składnik nierozpuszczone i zatęża w próżni. Pozostałość krystalizuje się z eteru dietylowego. Otrzymuje się 4 g produktu o temperaturze topnienia 131 -132°C (z wydzielaniem gazu).
d/ W celu otrzymania związku tytułowego 2,2 g (12 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego zawiesza się w 300 ml bezwodnego dichlorometanu, mieszając zadaje 1,68 g (12 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 3,25 ml (25 mmoli) N-etylomorfoliny, 1,62 g (12 mmoli) 1-hydroksy-,/lH/-benzotriazolu i 5,2 g (12 mmoli) metylo-p-toluenosulfonianu (N-cykloheksylo-N'-/2-morfolinoetylo/-karbodiimidu i w ciągu 20 godzin miesza w temperaturze 20°C. Następnie odsącza się niewielką ilość składników nierozpuszczonych, wytrząsa raz z wodą następnie z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się, zatęża w próżni, a pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 2 g produktu o temperaturze topnienia 93-35°C.
Przykład IV. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-metoksy-6-/3-metylobutyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 60-62°C (z eteru diizopropylowego).
PrzykładV. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-metoksypirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 141-142°C (z wydzielaniem gazu, z eteru dietylowego).
Ten ester etylowy otrzymuje się drogą katalitycznego uwodorniania amidu estru olicyloetylowego kwasu 4-chloro-3-metoksy-pirydyno-2-karboksylowego (patrz przykład lic), który otrzymuje się z kwasu 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (temperatura topnienia 119-120°C, z N-tlenku 4-chIoro-3-metoksy-2-metylopirydyny drogą reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego) lodowatym kwasem octowym i następnego utleniania pochodnej 2-hydroksymetylopirydyny/ (patrz przykład Ha), b/ i chlorowodorku estru etylowego glicyny.
Przykład VI. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-butyloksypirydyno-2-karboksylowego a/ Kwas 3-n-butyloksypirydyno-2-karboksylowy
Do 9,8 g (70 mmoli) kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego w 150 ml N,N-dimetyloacetamidu w temperaturze 20°C wprowadza się, mieszając, porcjami 6 g (150 mmoli) NaH (60% w oleju mineralnym). Po upływie 30 minut wkrapla się 15 ml (140 mmoli) bromku butylowego i ogrzewa w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 95-125°C. Po ochłodzeniu zatęża się w próżni, traktuje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahuje dichlorometanem, po wysuszeniu pozostałość oczyszcza drogą chromatografu na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Tak otrzymane 13 g oleistego produktu wprowadza się do 250 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C, zatęża w próżni, roztwarza w 200 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem, fazę wodną doprowadza do pH 1 za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego, zatęża w próżni, pozostałość traktuje octanem etylu, a następnie bezwodnym etanolem. Otrzymane roztwory zatęża się, a pozostałość krystalizuje z acetonu. Otrzymuje się 9,3 g produktu o temperaturze topnienia 93-95°C, który według ’H-NMR zawiera jeszcze około 20% kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego.
b/ 4 g (20 mmoli) powyższego produktu w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 100 ml bezwodnego acetonitrylu zadaje się w temperaturze 20°C, mieszając, 2,8 g (20 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 5,2 ml (40 mol) N-etylomorfohny, 2,7 g (20 mmoli) 1 -hydroksy- IH-benzotriazolu i 3,0 ml (20 mmoli) Ν,Ν'-diizopropylokarbodiimidu i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Po obróbce (traktowanie roztworem wodorowęglanu sodu, oddzielanie wytrąconego dnzopropylomocznika) po chromatografu na żelu krzemionkowym (octan etylu/n-heptan 1:1, potem czysty octan etylu) otrzymuje się 3,5 g oleistego produktu, który zawiera jeszcze N,N'-dnzopropylomocznik.
Przykład VII. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-/-4-chlorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego a/ ester 4-chlorobenzylowy kwasu 3-/4-chlorobenzyloksypirydyno-2-karboksylowego
8,4 g (60 mmoli) kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego analogicznie do przykładu VIa/ w Ν,Ν-dimetyloacetamidzie alkiluje się za pomocą 5,2 g (około 130 mmoli, 60%) wodorku sodu i 19,3 (120 mmoli) chlorku 4-chlorobenzylowego (w ciągu 3 godzin, w tern
179 687 peraturze 110°C). Następnie zatęża się w próżni ekstrahuje roztworem wodorowęglanu sodu, po czym pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą hep tanu/octanu etylu (1:1) i z odpowiednich frakcji 14,8 g produktu krystalizuje się z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 92-94°C.
b/ kwas 3-/4-chlorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowy
9,7 g (25 mmoli) powyższego estru zmydla się za pomocą200 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu /w ciągu 24 godzin, w temperaturze 20°C). Po obróbce (zatężame, roztwarzanie pozostałości w wodzie, ekstrahowanie dichlorometanem i zakwaszanie) otrzymuje się 6,5 g produktu o temperaturze topnienia 144°C (z wody, rozkład).
c/ W celu otrzymania związku tytułowego 3,2 g (12 mmoli) powyższego kwasu pirydyno-2-karboksylowego analogicznie do przykładu Illd/ poddaje się reakcji z 1,7 g (12 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 1,62 g (12 mmoli) l-hydroksy-/lH,/-benzotnazolu, 3,3 ml (25 mmoli) N-etylomorfoliny 15,2 g (12 mmoli) metylo-p-toluenosulfomanuN-cykloheksylo-N'-/2-morfolinoetylo/-karbodnmidu. Po obróbce i krystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymuje się 3,0 g produktu o temperaturze topnienia 106-1008°C.
Przykład VIII. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-/3-metoksybenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego a/ ester 3-metoksybenzylowy kwasu 3-/3-metoksybenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu VIIa/ z 8,4 g (60 mmoli) kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego i chlorku 3-metoksybenzylowego po chromatografu na żelu krzemionkowym otrzymuje się 10 g produktu w postaci bezbarwnego oleju, który poddaje się dalszej reakcji.
b/ kwas 3-/3-metoksybenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowy g powyższego estru poddaje się zmydlamu za pomocą 300 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 7,5 g produktu o temperaturze topnienia 147°C (rozkład, z wodnego kwasu solnego).
c/ W celu otrzymania związku tytułowego 3,2 g (12 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu VIIc/. Wyodrębnia się 3,6 g oleistego surowego produktu, który według widma 'HNMR zawiera jeszcze N-etylomorfolm. Z produktu tego uzyskuje się czystą substancję o temperaturze topnienia 135-137°C (z eteru diizopropylowego/octanu etylu).
Przykład IX. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-/2-fenyloetyloksy/-pirydyno-2karboksylowego a/ kwas 3-//2-fenyloetyloksy/-pirydyno-2-karboksylowy
Analogicznie do przykładu VIa/ 8,4 g (60 mmoli) kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego alkiluje się za pomocąNaH/bromku 2-fenyloetylowego w N,N-dimetyloacetamidzie. Po oczyszczaniu drogą chromatografu kolumnowej otrzymuje się 10 g oleistego produktu, który zmydla się za pomocą metalowego roztworu wodorotlenku sodowego analogicznie do przykładu VIa/. Otrzymuje się 3 g produktu o temperaturze topnienia 145°C (z pienieniem, z acetonu), który według widma ‘H-NMR zawiera około 25% kwasu 3-hydroksypikohnowego b/ W celu otrzymania związku tytułowego analogicznie do przykładu VIb/ 2,9 g powyższego związku poddaje się reakcji z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny, N-etylomorfohną 1-hydroksy-lH-benzotrazolem i Ν,Ν-dicykloheksylokarbodiimidem. Po obróbce surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Jako produkt uboczny eluuje się najpierw amid estru glicyloetylowego kwasu 3-hydroksy-pirydyno2-karboksylowego i z odpowiednich frakcji za pomocą eteru naftowego krystalizuje 1,1 g produktu o temperaturze topnienia 86-88°C (silna fluorescencja w promieniowaniu UV). Następnie z odpowiednich frakcji za pomocą eteru diizopropylowego krystalizuje 1,7 g produktu o temperaturze topnienia 73-75°C.
Przykład X. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-/4-tnfluorometylobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 107-109°C
Przykład XI. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-/4-/2-propylo/-benzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
179 687
Przykład XII. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-/4-fluorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 97-99°C /z estru diizopropylowego).
Przykład XIII. Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-/4-/2-/4-metoksyfenylo/-etyloarmno/-karbonylo/-benzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 141-143°C /z eteru dietylowego/octanu etylu 91).
Przykład XIV. Amid estru glicylometylowego kwasu 4-metoksyizochinolino-3-karboksylowego a/ Ester metylowy kwasu ł ,2-dihydro-4-hydroksy-1 -oksoizochinohno-3-karboksylowego wytwarza się w sposób opisany /M'. Suzuki i inni, Synthesis 1978, 461).
b/ Ester metylowy kwasu l,2-dihydro-4-metoksy-l-oksoizochmohno-3-karboksylowego otrzymuje się z produktu z punktu a/ za pomocątnmetylosihlodiazometanu w metanolu/acetonitrylu. Temperatura topnienia wynosi 177-179°C (octan etylu,/heptan).
c/ Ester metylowy kwasu l-chloro-4-metoksyizochinolino-3-karboksylowego otrzymuje się z produktu z punktu b/ za pomocątlenochlorku fosforu. Temperatura topnienia wynosi 108°C (octan etylu).
d/ Ester metylowy kwasu 4-metoksyizochinolino-3-karboksylowego otrzymuje się z produktu z punktu c/ za pomocą wodoru/Pd/C. Temperatura topnienia produktu wynosi 129°C (z eteru metylo-III-rz.butylowego).
e/ Kwas 4-metoksyizochinolino-3-karboksylowy otrzymuje się z produktu z punktu d/ drogą zmydlania. Temperatura topnienia wynosi 185-189°C /z wodnego kwasu solnego).
f/ Związek tytułowy otrzymuje się z powyższego związku i chlorowodorku estru metylowego glicyny za pomocą DCC, HOBT, THF i NEM. Otrzymuje się oleistą substancję, 'H-NMR /CDC13/: δ=4,33 /d, CN2-glicyna/.
Przykład XV. Amid estru glicylobenzylowego kwasu 5-metoksykarbonylo-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/1-tlenek kwasu S-metoksykarbonylopirydyno-2-karboksylowego g (60 mmoli) estru dimetylowego kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego zawiesza się w 30 ml lodowatego kwasu octowego i w temperaturze 20°C, mieszając, zadaje 13 ml nadtlenku wodoru (35%). Mieszając ogrzewa się następnie do 100°C (temperatura wewnętrzna), przy czym tworzy się klarowny roztwór w temperaturze 50°C. Następnie miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 100°C, po czym chłodzi się do temperatury 20°C, odsysa krystaliczny osad, przemywa wodąi po wysuszeniu otrzymuje 7,5 g produktu o temperaturze topnienia 160°C (rozkład) b/ ester dimetylowy kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego 17 ml chlorku tionylu, 35 ml bezwodnego chloroformu i 1,5 ml N, N-dimetyloformamidu ogrzewa się, mieszając, do temperatury 60°C i w tej temperaturze dodaje porcjami 7,5 g powyższego produktu. Następnie miesza się dalej w ciągu 60 minut w temperaturze 60°C, rozpuszczalnik i nadmiar reagentu po ochłodzeniu oddestylowuje się w próżni, pozostałość traktuje dichlorometanem, odsysa kompleks N, Ν'-dimetyloformamid x HC1 i przemywa dichlorometanem. Do ługu macierzystego dodaje się chłodząc około 1 5 ml trietyloaminy 1 10 ml metanolu 1 miesza w ciągu 30 minut. Po odparowaniu w próżni pozostałość rozpuszcza się w 50 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy się, zatęża, a pozostałość poddaje chromatografu na żelu krzemionkowym za pomocą n-heptanu i n-heptanu:octanu etylu (3:1). Z odpowiednich frakcji uzyskuje się drogą krystalizacji z eteru naftowego 5,3 g produktu o temperaturze topnienia 36-38°C.
c/ kwas 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowy g (0,231 mola) powyższego diestru rozpuszcza się w 500 ml metanolu i mieszając w temperaturze 20°C traktuje 150 ml (0,81 mola) roztworu metanolanu sodu (30% w metanolu), przy czym temperatura wzrasta do 30°C. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 4,5 godzin pod chłodnicązwrotną, traktuje w temperaturze 20°C 300 ml wody i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 35°C. Nadmiar metanolu oddestylowuje się w próżni, fazę wodną chłodząc doprowadza do pH 2 za pomocą połowicznie stężonego wodnego kwasu solnego, odsysa bezbarwny krystalicz
179 687 ny produkt i suszy. Otrzymuje się 49 g produktu o temperaturze topnienia 185°C (wydzielanie gazu); 255°C (rozkład).
d/ ester dimetylowy kwasu 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowego, patrz przykład XVIIIa/.
e/ kwas 5-metoksykarbonylo-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
Związek ten otrzymuje się w mieszaninie z izomerycznym estrem monometylowym (porównaj przykład XVIIIa (z 3,4 g (15 mmoli) powyższego diestru drogązmydlania za pomocąrozcieńczonego metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego (0,54 g NaOH, 13,5 mmoli). Obok 0,8 g nieprzereagowanego diestru otrzymuje się 1,8 g mieszaniny monoestrów o temperaturze topnienia 152°C.
f/1,8 g powyższej mieszaniny analogicznie do przykładu XVIIIb (poddaje się kondensacji z 2,9 g (8,6 mmoli) tosylanu estru benzylowego glicyny w obecności N-etylomorfohny, 1 -hydroksy-lH-benzotriazolu i CMC. Po obróbce 2,3 g oleistej mieszaniny poddaje się chromatografu na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu (z dodatkiem do 2% metanolu). Otrzymuje się 0,82 g produktu o temperaturze topnienia 108°C. Następnie wyodrębnia się 0,6 g oleistego izomeru.
Przykład XVI. Amid estru ghcyloetylowego kwasu 5-/cykloheksyloaminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ kwas 5-/cykloheksyloaminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
Analogicznie do przykładu XVIIIb/ z kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego i cykloheksyloaminy otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 155°C w temperaturze 80°C spiekanie, z wodnego kwasu solnego.
b/ Związek tytułowy o temperaturze topnienia 187-188°C (z eteru dietylowego) otrzymuje się analogicznie do przykładu XVIIIc/ z powyższego związku.
Przykład XVII. Amid estru ghcyloetylowego kwasu 5-//+/-dehydroabietyloaminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ kwas 5-//+/-dehydroabietyloaminokarbonylo-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
Analogicznie do przykładu XVIIIa/ żywicowaty produkt otrzymuje się z estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego i /+/-dehydroabietyloaminy.
b/ Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XVIIIe/ po zmydlaniu powyższego związku. Temperatura topnienia od 150°C z pienieniem, spiekanie przy 120°C, z eteru dietylowego.
Przykład XVIII. Amid estru ghcyloetylowego kwasu 5-//2-/4-fluorofenylo/-etylo/-aminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ ester metylowy kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego g (50,7 mmoli) kwasu 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksy-loweno (przykład XVc) zawiera się w 150 ml bezwodnego metanolu, traktuje 2 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie połowę metanolu oddestylowuje się w próżni, pozostałość wprowadza do 400 m wody z lodem, odsysa krystalicznąpozostałość, przemywa wodą, pozostałość rozpuszcza w 150 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml dichlorometanu, fazę wodorowęglanową chłodząc doprowadza do pH 1 za pomocą połowicznie stężonego wodnego kwasu solnego, wytrącony produkt odsysa się i suszy. Otrzymuje się 5 g bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 196-197°C. Z fazy dichlorometanowej otrzymuje się 1,7 g estru dimetylowego o temperaturze topnienia 53-55°C (z eteru naftowego).
b/ kwas 5-///2-/4-fluorofenylo/-etylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
3,2 g estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego zawiesza się w 300 ml bezwodnego dichlorometanu, mieszając w temperaturze 20°C dodaje kolejno 2,0 ml (15 mmoli) 2-/4-fluorofenylo/-etyloaminy, 1,95 ml (15 mmoli) 1-etylomorfoliny, 2,2 g (16,5 mmoli) 1-hydroksy-lH-benzotriazolu i 6,35 g (15 mmoli) metylo-p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-/2-morfolinoetylo/-karbodiimidu (CMC) i miesza w ciągu 24 godzin. Nastę
179 687 pnie odsącza się składniki nierozpuszczone, fazy organiczną ekstrahuje trzykrotnie każdorazowo wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, IN wodnym kwasem solnym i wodą, fazę organiczną suszy się i zatęża. Otrzymuje się 3,7 g estru metylowego o temperaturze topnienia 168-169°C, który wprowadza się do 150 ml 1,5 N metanolowego roztworu NaOH. Po upływie 30 minut zatęża się, rozpuszcza w 100 ml wody i za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego doprowadza do pH 1, krystaliczny osad odsysa się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 3,4 g produktu o temperaturze topnienia 110°C (z pienieniem, spiekanie w temperaturze 75°C).
c/ Analogicznie do przykładu XVIIIa/ 3,2 g (10 mmoli) powyższego związku poddaje się reakcji z 1,4 g (10 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, N-etylomorfohną, 1 -hydroksy- IH-benzotnazolem i CMC. Po analogicznej obróbce otrzymuje się 2,8 g bezbarwnego krystalicznego produktu, który po przekrystalizowaniu z eteru diizopropylowego wykazuje temperaturę topnienia 170-171°C.
Przykład XIX. ChlorowodorekN-///heksadecyloksy/-karbonylo/-metylo/-amidukwasu 3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
5,7 g (30 mmoli) kwasu 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego i 14,2 g (30 mmoli) tosylanu estru heksadecylowego glicyny (temperatura topnienia około 90°C, wytworzony z glicyny, 1 -heksadekanolu, kwasu p-toluenosulfonowego z oddzielaczem wody z toluenem) w 300 ml dichlorometanu analogicznie do przykładu XVIIIb/1 c/ zadaje się 7,7 g (60 mmoli N-etylomorfoliny), 4,5 g (33 mmoli) 1 -hydroksy-IH-benzotriazolu i 12,8 g (30 mmoli) metylo-p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-/2-morfolmoetylo/-karbodiimidu (CMC) i miesza w ciągu 24 godzin.
Następnie odsysa się składniki nierozpuszczone, przesącz wytrząsa z wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodąi wodnym kwasem solnym. Fazę organicznązatęża się, pozostałość (14 g) rozpuszcza się w 500 ml tetrahydrofuranu/metanolu (1:1), traktuje Pd/C (10%) i uwodornia na wstrząsarce. Po zakończeniu pobierania wodoru katalizator odsysa się, przesącz zatęza, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Odpowiednie frakcje zatęża się, a pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się· 2,1 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji o temperaturze topnienia 63-65°C.
Przykład XX.N-///l-oktyloksy/-karbonylo/-metylo/-amidkwasu3-metoksypirydyno2-karboksylowego
2,5 g (13 mmoli) chlorowodorku kwasu 3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (temperatura topnienia 170°C z rozkładem, z octanu etylu), 5,5 ml (45 mmoli) N-etylomorfoliny, 2 g (15 mmoli) 1-hydroksy-IH-benzotriazolu, 4,7 g (13 mmoli) tosylanu estru oktylowego glicyny (otrzymany z oddzielaczem wody z toluenem z glicyny, oktanolu i p-Tos-OH) i 6,3 g (15 mmoli) CM1C (patrz przykład XIX) miesza się w ciągu 48 godzin w 350 ml bezwodnego dichlorometanu. Po obróbce według przykładu XIX surowy produkt poddaje się chromatografu na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu (w trakcie dodaje się do 2,5% metanolu) Otrzymuje się 3,6 g bezbarwnego, oleistego związku tytułowego, 'H-NMR(CDC13): 5=4,26 (d, CH2-glicyna).
Przykład XXI. N-///l-butyloksy/-karbonylo/-metyIo/-amid kwasu 3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XX za pomocą tosylanu estru 1-butylowego glicyny. Temperatura topnienia wynosi 60-62°C /z dichlorometanu).
Przykład XXII. Racemat N-///2-nonyloksy/-korbonylo/-metylo/ amidu kwasu 3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
2,5 g (10 mmoli) chlorowodorku N-/karboksymetylo/-amidu kwasu 3-metoksypirydyno2-karboksylowego (temperatura topnienia 157°C z wydzielaniem gazu) zawiesza się w 100 ml bezwodnego tetrohydrofuranu, dodaje 1,6 ml (12 mmoli) trietyloaminy, a następnie mieszając wkrapla 2,4 g chlorku piwaloilu rozpuszczonego w niewielkiej ilości tetrahydrofuranu (temperatura wzrasta do 35-40°C).
Po upływie 30 minut zatęża się w próżni, czerwonawą pozostałość roztwarza w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, zadaje 1,6 ml trietyloaminy, a następnie w temperaturze 20°C dodaje 30 ml roztworu 2-nonanolanu sodu w 2-nonanolu (otrzymany z 30 ml 2-nonanolu i 0,8 g
179 687 (20 mmoli) NaH). Po upływie 1 godziny zatęża się w próżni, pozostałość zadaje dichlorometanem, wytrząsa z 2N wodnym roztworem chlorku amonu, fazę organiczną suszy się, zatęża w próżni, a pozostałość (9 g) poddaje chromatografu na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Otrzymuje się 1,1 g oleistego bezbarwnego związku tytułowego, ’H-NMR(DMSO):5=3,95 (d, CH2-glicyna).
Przykład XXIII. N-///4-heptyloksy/-karbonylo/-metylo/-amid kwasu 3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
2,5 g (10 mmoli) chlorowodorku N-/karboksymetylo/-amidu kwasu 3-metoksypirydyno2-karboksylowego traktuje się jak w przykładzie XXII, po czym w temperaturze 20°C dodaje 140 ml roztworu 4-heptanolanu sodu w 4-heptanolu (otrzymany z 140 ml 4-heptanolu i 0,6 g (25 mmoli) sodu, łaźnia ultradźwiękowa). Po upływie 30 minut ogrzewa się w ciągu 1 godziny do temperatury 70-80°C, po ochłodzeniu zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w wodzie, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organicznązatęża w próżni, po czym suszy na pompie olejowej . Oleisty surowy produkt krystalizuje po upływie około 15 godzin, dając produkt o temperaturze topnienia 75-78°C.
Przykład XXIV. N-///l-oktyloksy/-karbonylo/-metylo/-amid kwasu 3-benzyloksypirydyno-2-karboksylowego
1,1 g (5 mmoli) kwasu3-benzyloksypirydyno-2-karboksylowego poddaje się analogicznie do przykładu XX kondensacji z tosylanem estru 1 -oktylowego glicyny. Bez chromatografii kolumnowej otrzymuje się 1,3 g związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleiu, 'H-NMR (DMSO): Ó = 5,24 (s, CH2-benzyl).
Przykład XXV. N-///l-butyloksy/-karbonylo/-metylo/-amid kwasu 3-benzyloksypirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu XXIV za pomocą tosylanu estru 1-butylowego glicyny otrzymuje się związek tytułowy. Po ekstrakcji fazy organicznej za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, IN kwasu solnego i wody, wysuszeniu i zatężeniu pozostałość krystalizuje się z eteru/eteru naftowego temperatura topnienia wynosi 55-58°C.
Przykład XXVI. N-//benzyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///3-/1 -butyloksy/-propylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ ester metylowy kwasu 5-///3-/l-butyloksy/-propylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Do 2,1 g (10 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, w temperaturze 10°C 1,7 ml (20 mmoli) chlorku oksalilu oraz 2 krople N, N-dimetyloformamidu rozpuszczonego w tetrahydrofuranie, mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 10°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Następnie zatęża się, pozostałość rozpuszcza w dichlorometanie, w temperaturze 0°C zadaje 6,8 ml (50 mmoli) trietyloaminy, a następnie 1,3 g (1,5 ml, 10 mmoli) 3-butoksy-propyloaminy rozpuszczonej w dichlorometanie. Po upływie 30 minut ogrzewa się do temperatury pokojowej, ekstrahuje wodą roztworem wodorowęglanu sodu i wodnym IN HC1, suszy fazę organiczną zatęża i pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego/eteru naftowego (3:1). Otrzymuje się 2,3 g produktu o temperaturze topnienia 51-53°C.
b/powyższą substancję zmydla się w znany sposób i 1,5 g (5 mmoli) bezpostaciowego, wysuszonego z pompą olejową kwasu 5-//3-/l-butyloksy/-propylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego poddaje reakcji z tosylanem estru benzylowego glicyny, N-etylomorfoliną 1-hydroksy-lH-benzotriazolem i CMC (jak wyżej opisano). 1,42 g związku tytułowego krystalizuje się z acetonu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 97-99°C.
Przykład XXVII.N-///1 -butyloksy/-karbonylo/-metylo/-amidkwasu 5-///3-/1 -butyloksy/-propylo/-ammo/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do poprzedniego przykładu za pomocątosylanu estru 1-butylowego glicyny (temperatura topnienia 80-82°C z toluenu). Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 115-117°C (z eteru dnzopropylowego).
179 687
Przykład XXVIII. N-///benzyloksy/-karbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///3-lauryloksy/-propylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXIV za pomocą 3-lauryloksypropyloaminy. Temperatura topnienia od 109-111 °C (z eteru diizopropylowego).
Przykład XXIX. N-//benzyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///2-metoksyetylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXIV za pomocą 2-metoksyetyloaminy.
a/ kwas 5 -///2-metoksyetylo/-amino/-karbonylo/-3 -metoksypirydyno-2-karboksyIowy
Temperatura topnienia wynosi 160-161 °C (z wydzielaniem gazu, z octanu etylu).
b/ Związek tytułowy krystalizuje się z eteru diizopropylowego, dając produkt o temperaturze topnienia 129-131°C.
Przykład XXX. N-//etyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///4-/1 -buty loksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-chloropirydyno-2-karboksylowego a/ Ester metylowy kwasu 5-karboksy-3-chloropirydyno-2-karboksylowego wytwarza się analogicznie do przykładu XVIIIa otrzymując produkt o temperaturze topnienia 182-184°C, z wodnego kwasu solnego.
b/ Ester metylowy kwasu 5-///4-/l-butyloksy/-fenylo/-ammo/-karbonylo/-3-chloropirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się z powyższego związku za pomocą chlorku oksalilu i 4-/1-butyloksy/-aniliny. Temperatura topnienia wynosi 121-123°C (eteru dietylowego).
c/ Kwas 5-///2-/1 -butyloksy/-fenylo/-ammo/-karbonylo/-3-chloropirydyno-2-karboksylowy otrzymuje się przez zmydlanie produktu z punktu b/. Temperatura topnienia wynosi 163-164°C (z wodnego kwasu solnego).
d/ Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XVIIIb (z powyższej substancji drogą kondensacji) N-etylomorfolina, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, CMC) za pomocą chlorowodorku estru etylowego glicyny. Temperatura topnienia wynosi 177-179°C (z etanolu).
Przykład XXXI. 1 -TlenekN-///etyloksy/-karbonylo/-metylo/-amidu kwasu 3-/4-chlorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
0,7 g (2 mmole) związku tytułowego z przykładu VII rozpuszcza się w dichlorometanie i poddaje reakcji z 1,41 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C, po czym wprowadza amoniak aż do zaprzestania wydzielania się osadu, odsącza się, przesącz zatęża i oleistą pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 70-72°C.
Przykład XXXII. Amid estru glicylobenzylowego kwasu 5-metoksykarbonylo-3-/2-metylo-1 -propyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego a/ kwas 3-/2-metylo-l-propyloksy/-pirydyno-2,5-dikarboksylowy
Analogicznie do przykładu XVc/ 3,5 g (146 mmoli) sodu rozpuszcza się w 350 ml 2-metylo- 1-prepanolu (alkohol izobutylowy) i mieszając w temperaturze 20°C dodaje 13,7 g (55 mmoli) estru 2-etylowego-5-metylowego kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego (analogicznie do przykładu XVb). Następnie miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w 200 ml IN metanolowego roztworu NaOH i miesza w temperaturze 20°C. Po upływie 15 minut roztwór mętnieje. Dodaje się wodę aż do powstania klarownego roztworu, miesza w ciągu 1 godziny, zatęża w próżni, wodny roztwór zakwasza wodnym kwasem solnym, odsysa krystaliczny produkt, przemywa, suszy i otrzymuje 10,6 g kwasu dikarboksylowego o temperaturze topnienia 192°C (rozkład) b/ ester dimetylowy kwasu 3-/2-metylo-l-propyloksy/-pirydyno-2,5-dikarboksylowego
Oleisty produkt otrzymuje się z powyższego kwasu dikarboksylowego w warunkach estryfikacji (metanol/kwas siarkowy) i po obróbce (przemywanie wodą ekstrakcja za pomocą octanu etylu).
c/ 3,2 g (12 mmoli) powyższego diestru zadaje się w 25 ml metanolu 0,48 g (12 mmoli) NaOH rozpuszczonego w 50 m metanolu i miesza w ciągu 90 minut w temperaturze 65°C. Następnie chłodząc zakwasza się rozcieńczonym wodnym kwasem solnym i usuwa metanol w próżni.
179 687
2,5 g (10 mmoli) tak otrzymanej mieszaniny monoestrów analogicznie do przykładu XVIIIb/ w 250 ml dichlorometanu miesza się z 3,4 g (10 mmoli) tosylan estru benzylowego glicyny, 1,4 g (10 mmoli) 1-hydroksy-IH-benzotnazolu, 2,6 ml (20 mmoli) N-etylomorfoliny i 4,3 g (10 mmoli) CMC w ciągu 24 godzin w temperaturze 20°C. Następnie odsysa się składniki nierozpuszczone, przesącz ekstrahuje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, fazę organiczną suszy się, zatęza, a pozostałość poddaje chromatografu na żelu krzemionkowym za pomocą n-heptanu/octanu etylu (1:1). Z odpowiednich frakcji otrzymuje się 0,8 g bezbarwnego związku tytułowego o temperaturze topnienia 103-105°C. Ponadto otrzymuje się 1,1 g izomerycznego żywicowatego produktu
Przykład XXXIII. Amid estru glicyloetylowego kwasu 5-///4-n-butyloksyfenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ ester metylowy kwasu 5-///4-n-butyloksyfenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
3,2 g (15 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (patrz przykład XVIIIa) poddaje się analogicznie do przykładu XVIIIb/ reakcji z 2,5 g (15 mmoli) 4-n-butoksyamliny i podanymi tam reagentami. 3,9 g produktu krystalizuje się z eteru dietylowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 138-141 °C.
b/ kwas 5-///4-n-butyloksyfenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
3,2 g powyższego estru zmydla się za pomocą 100 ml 1,5 N roztworu metanolowego wodorotlenku sodowego. Otrzymuje się 2,7 g produktu z wodnego kwasu solnego Temperatura topnienia produktu wynosi 128-130°C (spiekanie od 120°C).
c/ N-/etoksykarbonylometylo/amid kwasu 5-///4-n-butyloksyfenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytwarza się w sposób następujący:
2,7 g (7,8 mmoli) powyższego kwasu pirydyno-2-karboksylowego w 500 ml bezwodnego dichlorometanu miesza się z 1,1 g (7,8 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 3,0 ml (23,4 mmoli) N-etylomorfohny, 1,2 g (8,6 mmoli) 1 -hydroksy-IH-benzotnazolu i 3,3 g (7,8 mmoli) CMC w ciągu 24 godzin w temperaturze 20°C. Następnie odsącza się, składniki merozpuszczone, fazę organiczną ekstrahuje się kolejno porcjami po 200 ml wody, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, IN wodnego kwasu solnego i wody, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni, a pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego. Otrzymuje się 2,4 g produktu o temperaturze topnienia 193-195°C.
Przykład XXXIV. //N-etoksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///4-/1 -heksyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ Ester metylowy kwasu 5-///4-n-heksyloksyfenylo/-amin karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego wytwarza się z estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego i 4-heksyloksyaniliny. Temperatura topnienia wynosi 118-119°C (z eteru dietylowego).
b/ kwas 5-///4n-heksyloksyfenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy, temperatura topnienia 160-162°C spiekanie od 148°C (z wodnego kwasu solnego/tetrahydrofuranu).
c/ Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXVc) z 4,2 g powyższego związku. 4,0 g produktu krystalizuje się z octanu etylu, temperatura topnienia wynosi 157-159°C.
Przykład XXXV.N-etoksykarbonylometylo/-amidkwasu5-///4-n-decylofenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego wytwarza się z kwasu 5-///4-n-decylofenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (temperatura topnienia 160°C, rozkład, z wodnego kwasu solnego /THF) i chlorowodorku estru etylowego glicyny. Temperatura topnienia wynosi 155-157°C (z eteru diizopropylowego).
Przykład XXXVI.N-//etylokarbonylo/-metylo/-amidkwasu3-/4-//+/-dehydroabietyloamino/-karbonylo/-benzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego. Temperatura topnienia wynosi około 80°C (substancja bezpostaciowa, z octanu etylu).
179 687
Przykład XXXVII. Racemat estru etylowego N-/3-benzyloksypirydylo-2-karbonylo/-alaniny, Ή-NMR (CDC13). δ = 5,13 (s, CH2).
Przykład XXXVIII. Ester III-rz.butylowy N-/3-benzyloksypirydylo-2-karbonyl-Lfenyloaniliny
Ή-NMR (CDC13): δ = 5,12 (s, CH2)
Przykład XXXIX. Ester N-/3-benzyloksypirydylo-2-karbonylo/-glicyny, temperatura topnienia 81-82°C (z octanu etylu).
Przykład XL. N-//III-rz.butyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-//l-butyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ ester di-/1-butylowy/ kwasu 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowego
5,0 g estru dimetylowego kwasu 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowego (przykład XVIIIa) rozpuszcza się w 100 ml 1-butanolu, zadaje 1,5 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa w ciągu 2 godzin do wrzenia, przy czym część rozpuszczalnika oddestylowuje się. Po ochłodzeniu zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza w dichlorometanie, ekstrahuje nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy i zatęża, otrzymując 6 g oleistego surowego produktu.
b/ Kompleks Cu-II bis[kwasu 5-//l-butyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego] g (20 mmoli) powyższego oleistego produktu rozpuszcza się w 10 ml metanolu, wprowadza do roztworu 4,8 g (20 mmoli) azotanu Cu-II x 3 H2O w 100 ml metanolu i ogrzewa w ciągu 4 godzin do wrzenia. Następnie chłodzi się do temperatury 0-5°C, odsysa krystaliczny osad i przemywa eterem dietylowym. Otrzymuje się 4,2 g mebiesko-zielonkawego produktu o temperaturze topnienia 267°C (rozkład).
c/ kwas 5 -//1 -butyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy g powyższego kompleksu Cu zawiesza się w 75 ml 1,4-dioksanu. Mieszając przepuszcza się, w ciągu 30 minut gazowy H2S, odsysa wytrącony osad (CuS) przez ziemię okrzemkową przemywa 1,4-dioksanem (dalsze przepuszczanie H2S nie daje już osadu) i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość krystalizuje się z eteru naftowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 96-98°C.
d/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,76 g (3 mmole) powyższego kwasu pirydynokarboksylowego poddaje się: kondensacji z 0,52 g (3 mmole) chlorowodorku estru IIIrz-butylowego glicyny, 1,2 ml (9 mmoli) N-etylomorfoliny 0,45 g (3,3 mmoli) 1-hydroksy-lHbenzotriazolu i 1,3 g (3 mmole) CMC. Otrzymuje się 0,8 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 50-52°C (z eteru naftowego).
Przykład XLI. N-///l-butyloksy/-karbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-//l-butyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymuje się z opisanego w przykładzie XLc/ kwasu pirydyno-2karboksylowego drogą kondensacji z tosylanem estru 1-butylowego glicyny. Temperatura topnienia wynosi 80-81°C (z eteru naftowego).
Przykład XLII. N-///l-butyloksy/-karbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-//l-heksyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ kompleks Cu-II bis-[kwasu 5-//l-heksyloksykarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego]
6,6 g (18 mmoli) estru di-/l-heksylowego/ kwasu 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowego (otrzymany analogicznie do przykładu XIa) drogą katalizowanego kwasem przeestryfikowania za pomocą 1-heksanolu (poddaje się reakcji analogicznie do przykładu XLb). Otrzymuje się 4,6 g kompleksu Cu-II o temperaturze topnienia 265°C (rozkład, po przemyciu eterem dietylowym).
b/kwas 5-//l-heksyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XLc z powyższego kompleksu Cu-II. Otrzymuje się 3,4 g produktu o temperaturze topnienia 108-110°C: (z eteru naftowego).
179 687 c/ Związek tytułowy otrzymuje się z 0,71 g (2,5 mmoli) powyższego kwasu i 0,76 g (2,5 mmoli) tosylanu estru 1-butylowego glicyny przy użyciu N-etylo-morfbliny, 1 -hydroksy- 1Nbenzotriazolu i CMC. Otrzymuje się 0,81 g produktu o temperaturze topnienia 53-55°C (z eteru naftowego).
Przykład XLIII. N-///l-butyloksy/-karbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-metoksykarbonylo/3-/metylotio/-pirydyno-2-karboksylowego a/ kwas 3-/metylotio/-pirydyno-2,5-dikarboksylowy
4,6 g (12 mmoli) estru dibenzylowego kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego rozpuszcza się, mieszając, w temperaturze 20°C w 30 ml sulfotlenku dimetylowego i dodaje 5,0 g (70 mmoli) sulfotlenku dimetylowego i dodaje 5,0 g (70 mmoli) tiometanolanu sodu, przy czym temperatura wzrasta do 60°C. Ogrzewa się w ciągu 1 godziny do temperatury 140°C, mieszaninę reakcyjną chłodzi się, zadaje wodą, oddziela warstwę oleistą, wodną fazą DMSO zadaje stężonym kwasem solnym (pH 1) i odsysa wytrącony produkt. Otrzymuje się 2,8 g żółtego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 223°C (rozkład).
b/ ester dietylowy kwasu 3-/metylotio/-pirydyno-2,5-dikarboksylowego
2,8 g powyższego związku w 150 ml metanolu traktuje się 50 ml 1,4 dioksanu, 40 ml tetrahydrofuranu i 0,5 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną, przy czym powstaje roztwór. Po ochłodzeniu zatęża się w próżni, pozostałość zadaje 100 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy się i zatęża, otrzymuje się 1,4 g żółtego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 103-105°C.
c/ Kompleks Cu-II kwasu 5-metoksykarbonylo-3-/metylotio/-pirydyno-2-karboksylowego
1,3 g powyższego estru dimetylowego kwasu 3-/metylotio/-pirydyno-2,5-dikarboksyIowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu XLb/. Otrzymuje się 1,3 g zielonkawego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia > 330°C.
d/ kwas 5-metoksykarbonylo-3-/metylotio/-pirydyno-2-karboksylowy
1,3 g powyższego związku poddaje się reakcji analogicznie do przykładu XLc/, otrzymując 0,72 g produktu o temperaturze topnienia 183-185°C.
e/Związek tytułowy otrzymuje się drogąkondensacji 0,63 g(3 mmole) powyższego kwasu pirydynokarboksylowego z 0,31 g (3 mmole) tosylanu estru 1-butylowego glicyny (w obecności 1-hydroksy-IH-benzotnazolu, N-etylomorfohny, CMC). Otrzymuje się 0,57 g bladożółtego produktu o temperaturze topnienia 47-49°C / z eteru naftowego).
Przykład XLIV. N-//metoksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 3-metoksychinolino-2-karboksylowego a/2-acetylo-3-hydroksychinolina, znana z D. W. Bayne i inni, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782, temperatura topnienia 106°C (z wodnego kwasu solnego).
b/ 2-acetylo-3-metoksychinolinę otrzymuje się z produktu z punktu a/ za pomocą węglanu potasu/jodku metylu w acetonie, produkt surowy oleisty.
c/ kwas 3-metoksychinolino-2-karboksylowy otrzymuje się z produktu z punktu b; za pomocąpodchlorynu potasu w wodzie/dioksanie. Temperatura topnienia 123°C (z eteru metylowo-III-rz.butylowego).
d/ Związek tytułowy otrzymuje się z produktu z punktu c/ za pomocą DCC, HOBT, THF, NEM i chlorowodorku estru metylowego glicyny, ’Η-NMR (DMSO): δ=4,08 (d, CH2-ghcyna)
179 687
Wzór 1b
179 687
Wzór 1c
Wzór 15
Wzór 16
179 687
H2N-Ą-CO2G r2
SCHEMAT
179 687
OJ
C O 3: o
179 687
co.SCHE M AT 2(2) Wzór
179 687
179 687
179 687
179 687
179 687
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym:
    Q = O i S lub wiązanie,
    X = O,
    Y - CR3, m = 0 lub 1,
    A oznacza grupę (C , -C4) alkilenową ewentualnie podstawioną grupą (C! -C6) alkilową iub grupą benzylową lub podstawioną grupą (CrC16) alkoksykarbonylową lub podstawioną grupą (C7-Cu) aralkiloksylową lub podstawioną grupą (CrC6) alkilokarbonylową,
    B oznacza grupę -CO2G w której G oznacza resztę alkoholu GOH przy czym G oznacza (Cj-C4) alkil lub benzyl,
    R4 w przypadku gdy Q oznacza wiązanie oznacza atom chlorowca albo gdy Q = O lub S oznacza grupę (CpCJalkilową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylowąlub (CrC4)alkilową; oznacza grupę (C7-C10) aralkilową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą (ĆrC4) alkilową, grupą CF3, grupą N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową lub grupą (C7-C10) aralkilokarbamoilową podstawioną w rodniku arylowym grupą (CrC4) alkoksylową,
    R1 oznacza H, chlorowiec, grupę (CrC4)alkoksylowąpodstawioną CF3,
    R2 oznacza H, grupę (C,-C6)alkoksykarbonylową, grupę N-(C6-Cg) cykloalkilokarbamoilową, grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową, grupę N-(C7-C10)aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-(C1-C16)alkoksy-(C1-C4)alkilokarbamoilową, grupę N-(C6-C10)arylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC6)alkoksylową lub grupą (CrC10)alkilową,
    R3 oznacza H, grupę (CrC4)alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupą (C]-C4) alkilową lub R1 i R2 względnie R2 i R3 wraz ze związaną z nimi pirydyną tworzą heterocykliczny układ pierścieniowy chinoliny lub izochinoliny, przy czym chinolina i izochinolina korzystnie odpowiadają wzorom lai Ib a podstawniki R11 do R22 każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają H lub grupę (CrC4) alkoksylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, albo wiązanie,
    X oznacza atom tlenu, a
    G oznacza resztę alkoholu GOH, przy czym G oznacza (C]-C4) alkil lub benzyl.
  3. 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom siarki,
    X oznacza atom tlenu, m oznacza 0 lub 1, a
    G oznacza resztę alkoholu GOH, przy czym G oznacza (C]-C4) alkil lub benzyl.
  4. 4. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 3, w którym:
    Q oznacza atom siarki,
    X oznacza atom tlenu, m oznacza O,a
    G oznacza resztę alkoholu GOH, przy czym G oznacza (Cj-C4) alkil lub benzyl.
  5. 5. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, albo wiązanie,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3,
    179 687 m oznacza 0 i 1,
    A oznacza grupę (CrC3) alkilenową, którajest ewentualnie jednopodstawiona przez grupę (CrC6)alkilową
    B oznacza grupę CO2G, przy czym G oznacza resztę alkoholu GOH, w którym G oznacza alifatyczną grupę (CrC4)alkiłową, albo benzylową,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę (CrC6)alkoksykarbonylową, grupę (C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową, grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową, grupę (C6-C10)arylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC6)-alkoksylową lub grupą (CrC10)-alkilową, grupę N-(C7-CI0)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-((C]-C12)-alkoksy-(CrC4)-alkilo)-karbamoilową,
    R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę (C]-C4)-alkoksylową podstawioną grupą cf3,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub R1 i R2 względnie R2 i R3 wraz związaną z nimi pirydyną tworzą heterocykliczny układ pierścieniowy chinoliny lub izochinoliny,
    R4 w przypadku, gdy Q oznacza wiązanie, oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, albo gdy Q oznacza atom tlenu, oznacza grupę (C^C^-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylową lub alkilową (CrC4) oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 3, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, albo wiązanie,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę (CrC3)-alkilenową, która jest ewentualnie podstawiona grupą (CrC6)-alkilową,
    B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową, albo benzylową
    R2 oznacza atom wodoru, grupę (CrC6)-alkoksykarbonylową, grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową, grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową, grupę N-(C6-C10)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (Cj-C^alkoksylową lub podstawioną grupą (C]-C10)-alkilową, grupę N-(C7-C10)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-((C] -C |2)-alkoksy-(C, -C4)-alkilo)-karbamoilową,
    R4 o ile Q oznacza wiązanie, oznacza chlor, albo gdy Q oznacza atom tlenu, oznacza grupę (CrC4)-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylową lub (CrC4)-alkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym:
    Q oznacza atom tlenu,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3,
    M. oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-, która może być podstawiona grupą metylową,
    B oznacza grupę CO2G, G oznacza alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową lub benzylową,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę N-((C|-Cl2)-alkoksy-(C]-C3)-alkilo)-karbamoilową, grupę N-cykloheksylokarbamoilową, grupę N-fenylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC6)-alkoksylowąlub (C,-C10)-alkilową, grupę (C]-C6)-alkoksykarbonylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym:
    Q oznacza atom tlenu,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    179 687
    B oznacza grupę CO2G, przy czym G oznacza alifatyczną grupę (C]-C4)-alkilową grupę benzylową
    R1 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)alkoksylową podstawioną grupą CF3,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę N-((C1-C12)-alkoksy-(C1-C3)-alkilo)-karbamoilową grupę N-fenylokarbamoilową podstawioną grupą (C ] -C6)-alkoksylową lub grupą (C j -C10)-alkilową grupę N-fenylo-(C]-C2)-alkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę (C1-C6)-alkoksykarbonylową grupę cykloheksylokarbamoilową
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)alkoksylową przy czym jeden z podstawników R1 albo R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza grupę (CrC4)-alkilową albo grupę 2-fenyloetylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym:
    Q oznacza atom tlenu,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    B oznacza grupę CO2G, przy czym G oznacza alifatyczną grupę (C,-C4)-alkilową lub grupę benzylową
    R1 oznacza atom wodoru,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę N-((C1-C12)-alkoksy-(CI-C3)-alkilo)-karbamoilową grupę cykloheksylokarbamoilową grupę N-fenylokarbamoilową grupę N-(fenylo-(C!-C2)-alkilo)-karbamoilową przy czym w dwóch ostatnich przypadkach grupa fenylowa może zawierać podstawnik fluorowy lub (Cj-C10)-alkilowy albo (ĆrC6)-alkoksylowy,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)alkoksylową przy czym jeden z podstawników R21 R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym:
    Q oznacza atom tlenu,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, przy czym R3 oznacza atom wodoru, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    B oznacza grupę CO2G, przy czym G oznacza alifatyczną grupę (C|-C4)-alkilową albo grupę benzylową
    R1 i R2 wraz ze związaną z nimi pirydyną tworzą pierścień izochmolinowy z mepodstawioną częścią benzo, a
    R4 oznacza grupę metylową
  11. 11. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym:
    Q oznacza atom tlenu,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    B oznacza grupę CO2G, przy czym G oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową albo grupę benzylową
    R1 oznacza atom wodoru, a
    R2 i R3 wraz ze związaną z nimi pirydyną tworzą pierścień chinohnowy z mepodstawioną częścią benzo, a
    R4 oznacza grupę metylową
  12. 12. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 lub 3, w którym:
    179 687
    Q oznacza atom siarki,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową lub grupę benzylową
    R1 oznacza atom wodoru,
    R2 oznacza atom wodoru, gi'upęN-((CI-C]2)-alkoksy-(C1-C3)-alkilo)karbamoilową grupę cykloheksylokarbamoilową grupę N-fenylokarbamoilową grupę N-(fenylo-(CrC2)-alkilo)-karbamoilową przy czym w obydwu ostatnich przypadkach grupa fenylowa może zawierać podstawnik fluorowy lub (CrCi0)-alkilowy albo (CrC6)-alkoksylowy,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (Cj-C4)alkoksylową przy czym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę (C]-C4)-alkilową.
  13. 13. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 lub 3, w którym:
    Q oznacza atom siarki,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową albo grupę benzylową
    R1 oznacza atom wodoru,
    R2 oznacza grupę (CrC6)-alkoksykarbonylową
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę (C|-C4)-alkilową.
  14. 14. Sposób wytwarzania podstawionych heterocyklicznych estrów amidów kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym:
    Q = O i S lub wiązanie,
    X = O,
    Y = CR3, m = 0 lub 1,
    A oznacza grupę (CrC4) alkilenową ewentualnie podstawioną grupą (C^Cg) alkilową lub grupą benzylową lub podstawioną grupą (CrC16) alkoksykarbonylową lub podstawioną grupą (C7-Cu) aralkiloksylową lub podstawioną grupą (C,-C6) alkilokarbonylową
    B oznacza grupę -CO2G w której G oznacza resztę alkoholu GOH przy czym G oznacza (CrC4) alkil lub benzyl,
    R4 w przypadku gdy Q oznacza wiązanie oznacza atom chlorowca albo gdy Q = O lub S oznacza grupę (C,-C4)alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylową lub (CrC6) alkilową oznacza grupę (C7-C10) aralkilową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą (CrC4) alkilową grupą CF3, grupą N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową lub grupą (C7-Cl0) aralkilokarbamoilową podstawioną w rodniku arylowym grupą (CrC4) alkoksylową
    R1 oznacza H, chlorowiec, grupę (CrC4) alkoksylową podstawioną CF3,
    R2 oznacza H, grupę (CrC6) alkoksykarbonylową grupę N-(C6-Cg) cykloalkilokarbamoilową grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową, grupę N-(C7-C 10) aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-(Cl-Cl6)-alkoksy-(C1-C4)alkilokarbamoilową grupę N-(C6-Cl0) arylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC6) alkoksylową lub grupą (CrC10) alkilową
    R3 oznacza H, grupę (CrC4)alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą (CrC4) alkilową lub R1 i R2 względnie R2 i R3 wraz ze związaną z nimi pirydyną tworzą heterocykliczny układ pierścieniowy chinoliny lub izochinoliny, przy czym chinolina i izochinolina korzystnie
    179 687 odpowiadają wzorom la i lb a podstawniki R11 do R22 każdorazowo niezależnie od siebie oznaczająH lub grupę (CrC4) alkoksylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że il) kwas pirydyno-2-karboksylowe o wzorze 2 (R23 = H) poddaje się reakcji z aminoestrami o wzorze 3 albo 12) estry kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 2 (R23 = niższy rodnik alkilowy) poddaje się aminolizie albo ii) związki o wzorze 4 poddaje się estryfikacji za pomocą alkoholu GOH albo iii) związki o wzorze 5 poddaje się alkilowaniu za pomocą związków R4X, przy czym X oznacza grupę: odszczepialną, zwłaszcza atom chlorowca, grupę OSO2Me, OSO2-fenylowąi ewentualnie iv) związki o wzorze 1, w których Q oznacza atom tlenu i grupę NR', przeprowadza się w N-tlenki pirydyny o wzorze 1A'.
  15. 15. Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym:
    Q = O i S, x = o,
    Y = CR3, m = 0 i 1,
    A oznacza grupę (CrC4) alkilenową ewentualnie podstawioną grupą (CrC6) alkilową lub benzylową, grupą (CrC16) alkoksykarbonylową lub podstawioną grupą (C7-Cn) aralkiloksylową łub grupą (CrC6) alkilokarbonylową,
    B oznacza grupę -CO2G przy czym G oznacza resztę alkoholu GOH, w którym G oznacza grupę (CrC4) alkilową lub benzylową,
    R4 oznacza grupę (CrC4) alkilową ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub (C,-C4) alkilową,
    R1 oznacza halogen, wodór, grupę (CrC4) alkoksylową podstawioną CF3,
    R2 oznacza wodór, grupę (CrC6) alkoksykarbonylową, grupę N-(C6-C8) cykloalkilokarbamoilową, grupę N-(C7-C (0) aralkilokarbamoilowąpodstawioną chlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-(Cl-C16)-alkoksy-(C1-CI0)alkilokarbamoilową, grupę N-(C6-C10) arylokarbamoilową podstawioną grupą (C[-C6) alkoksylową lub grupą (CrC10) alkilową,
    R3 oznacza H, grupę (CrC4)alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupą (C|-C4) alkilową lub R11R2 wraz ze związaną z nimi pirydyną tworzą heterocykliczny układ pierścieniowy izochinoliny, korzystnie odpowiadający wzorowi lb, w którym podstawniki R15 - R18 każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają H lub grupę (CrC4) alkoksylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  16. 16. Związki według zastrz. 15 o wzorze 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, X oznacza atom tlenu, Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę grupę (C|-C3)-alkilenową, ewentualnie podstawioną przez grupę (C]-C6)-alkilową,
    B oznacza grupę -CO2G, przy czym G oznacza resztę alkoholu GOH, w którym G oznacza alifatyczną grupę (CrC4)-alkilową lub grupę benzylową,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę (C,-C6)alkoksykarbonylową, grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową, grupę (C6-C10)-arylokarbamoilową, ewentualnie podstawioną grupą (CrC6)-alkoksylowąlub grupą(Ć]-C10)-alkilową, grupę N-(C7-C10)-aralkilokarbamoilowąpodstawionąchlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-((C1-C]6)-alkoksy-(C1-C10)-alkilo)-karbamoilową,
    R1 i R3 sąjednakowe lub różne i R1 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę (CrC12)-alkoksylową podstawioną grupą CF3,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (C]-C4)-alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą (CrC4)-alkilową,
    R1 i R2 tworzą razem z pirydyną z nimi związaną pierścień izochinoliny,
    179 687
    R4 oznacza grupę (C ] -C4)-alkilową, która może być podstawiona grupą fenylową lub grupą (CrC4)-alkilową.
  17. 17. Sposób wytwarzania podstawionych heterocyklicznych estrów amidów kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym:
    Q = Oi S,
    X = O,
    Y - CR3, m = 0 i 1,
    A oznacza grupę (CrC4) alkilenową ewentualnie podstawioną grupą (C]-C6) alkilową lub benzylową grupą (C|-C16) alkoksykarbonylowąlubpodstawionągrupą(C7-CH)aralkiloksylową lub grupą (CrC6) alkiłokarbonylową,
    B oznacza grupę -CO2G przy czym G oznacza resztę alkoholu GOH, w którym G oznacza grupę (C]-C4) alkilową lub benzylową,
    R4 oznacza grupę (CrC4) alkilową ewentualnie podstawioną grupą fenylową lub (CrC4) alkilową
    R1 oznacza halogen, wodór, grupę (CrC4) alkoksylową podstawioną CF3,
    R2 oznacza wodór, grupę (CrC6) alkoksykarbonylową grupę N-(C6-Cg) cykloalkilokarbamoilową grupę N-(C7-C10) aralkilokarbamoilowąpodstawionąchlorowcem w rodniku arylowym, grupę N-(C]-C16)-aIkoksy-(C|-C10)alkilokarbamoilową grupę N-(C6-C10) arylokarbamoilową podstawioną grupą (C|-C6) alkoksylową lub grupą (CrC10) alkilową
    R3 oznacza H, grupę (C|-C4)alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą (CrC4) alkilową lub R1 i R2 wraz ze związaną z nimi pirydyną tworzą heterocykliczny układ pierścieniowy izochinoliny, korzystnie odpowiadaj ący wzorowi 1 b, w którym podstawniki R15 - R18 każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają H lub grupę (CrC4) alkoksylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że 11) kwasy pirydyno-2-karboksylowe o wzorze 2, w którym R23 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z aminoestrami o wzorze 3 albo 12) estry kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 2, w którym R23 oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje się aminolizie albo ii) związki o wzorze 4 poddaje się estryfikacji za pomocą alkoholu GOH albo in) związki o wzorze 5 poddaje się alkilowaniu za pomocą związków R4X, przy czym X oznacza grupę: odszczepialną zwłaszcza atom chlorowca, grupę OSO2Me, OSO2-fenylową i ewentualnie iv) związki o wzorze 1, o ile Q oznacza O albo NR', przeprowadza się w ich N-tlenki pirydynowe o wzorze 1 A'.
    * * *
PL94305647A 1993-11-02 1994-10-28 Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL PL179687B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4337270A DE4337270A1 (de) 1993-11-02 1993-11-02 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19944434288 DE4434288A1 (de) 1994-09-26 1994-09-26 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL305647A1 PL305647A1 (en) 1995-05-15
PL179687B1 true PL179687B1 (pl) 2000-10-31

Family

ID=25930886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94305647A PL179687B1 (pl) 1993-11-02 1994-10-28 Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5658933A (pl)
EP (1) EP0650960B1 (pl)
JP (1) JPH07224039A (pl)
KR (1) KR950014069A (pl)
CN (1) CN1084736C (pl)
AT (1) ATE149485T1 (pl)
AU (1) AU689135B2 (pl)
CA (1) CA2134865A1 (pl)
CZ (1) CZ287767B6 (pl)
DE (1) DE59401923D1 (pl)
DK (1) DK0650960T3 (pl)
ES (1) ES2101420T3 (pl)
GR (1) GR3023177T3 (pl)
HK (1) HK1006712A1 (pl)
IL (1) IL111455A0 (pl)
NO (1) NO302028B1 (pl)
NZ (1) NZ264822A (pl)
PH (1) PH31264A (pl)
PL (1) PL179687B1 (pl)
RU (1) RU2145959C1 (pl)
TW (1) TW330202B (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
CA2253282A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Hoechst Aktiengesellschaft 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and their use as drugs
JPH1067674A (ja) * 1996-06-19 1998-03-10 Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk 細胞外マトリツクスの異常蓄積抑制剤
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1213658C (zh) * 1998-11-04 2005-08-10 明治制果株式会社 吡啶甲酰胺衍生物、含有其作为有效成分的有害生物防除剂
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
US6528649B2 (en) 2000-05-30 2003-03-04 Neurogen Corporation Imidazoloisoquinolines
CN102526044A (zh) 2001-12-06 2012-07-04 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
CN101664408B (zh) * 2001-12-06 2013-05-01 法布罗根股份有限公司 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化
US7618940B2 (en) * 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) * 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
EP2357175A1 (en) 2003-06-06 2011-08-17 Fibrogen, Inc. isoquinoline derivatives AND THEIR USE IN INCREASING ENDOGENEOUS ERYTHROPOIETIN
CN101166745A (zh) * 2005-03-02 2008-04-23 菲布罗根有限公司 噻吩并吡啶化合物和其使用方法
RU2277085C1 (ru) * 2005-03-15 2006-05-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" Способ определения глицина в водном растворе
AU2006254897A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a HIF-alpha stabilising agent
MX2007016160A (es) 2005-06-15 2008-03-07 Fibrogen Inc Uso de moduladoers de hif-1 alfa para el tratamiento contra el cancer.
EP2044028B1 (en) 2006-01-27 2012-05-16 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif)
US20070265270A1 (en) * 2006-02-21 2007-11-15 Hitchcock Stephen A Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP2009529060A (ja) * 2006-03-08 2009-08-13 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのキノリン及びイソキノリン誘導体
BRPI0710527B8 (pt) 2006-04-04 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende
AR061570A1 (es) 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuesto de glicina sustituido en el n heteroaromatico composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento, procedimientos para preparar dicha composicion farmaceutica y para preparar el compuesto
AU2013231191B2 (en) * 2006-06-23 2015-09-03 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
MX2009000286A (es) 2006-06-26 2009-03-20 Procter & Gamble Inhibidores de prolil hidroxilasa y metodos de uso.
WO2008000408A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 antagonists
WO2008000410A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 inhibitors
TW200845991A (en) * 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
US8962530B2 (en) 2007-06-27 2015-02-24 Regents Of The University Of Colorado Inflammatory bowel disease therapies
CN102272117B (zh) 2008-11-14 2015-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
CN102388037B (zh) * 2009-02-10 2014-12-03 詹森药业有限公司 作为脯氨酰羟化酶抑制剂的喹唑啉酮
MY160066A (en) * 2009-11-06 2017-02-15 Aerpio Therapeutics Inc Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha
RU2436772C2 (ru) * 2010-01-28 2011-12-20 Закрытое акционерное общество "НПК ЭХО" 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность, и способ ее получения
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
CN103608346B (zh) 2011-02-02 2016-06-15 菲布罗根有限公司 作为缺氧诱导因子(hif)羟化酶抑制剂的萘啶衍生物
MX2013014310A (es) 2011-06-06 2014-01-23 Akebia Therapeutics Inc Compuestos y composiciones para estabilizar el factor-2 alfa inducible por hipoxia como un metodo para tratar el cancer.
NO2686520T3 (pl) 2011-06-06 2018-03-17
ES2574262T3 (es) 2011-10-25 2016-06-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Formulaciones de sal de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico
NZ700760A (en) * 2012-03-09 2016-08-26 Fibrogen Inc 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
JP6491093B2 (ja) 2012-07-16 2019-03-27 フィブロジェン インコーポレイテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の結晶形態
KR102145272B1 (ko) 2012-07-16 2020-08-18 피브로겐, 인크. 이소퀴놀린 화합물의 제조 방법
MX360048B (es) 2013-01-24 2018-10-19 Fibrogen Inc Formas cristalinas de acido { [1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi -isoquinolin-3-carbonil]-amino}-acetico.
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
KR102495018B1 (ko) 2013-11-15 2023-02-06 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
US10173971B2 (en) * 2014-12-30 2019-01-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides with fungicidal activity
EP3247355A4 (en) 2015-01-23 2018-06-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
EA036920B1 (ru) 2015-04-01 2021-01-15 Экебиа Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для лечения анемии
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
WO2020217733A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29 株式会社カネカ Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法
CN110305143B (zh) * 2019-07-19 2021-03-09 济南新科医药科技有限公司 一种呋喃[2，3-c]并吡啶衍生物及其制备方法和用途
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
IL111455A0 (en) 1994-12-29
NO944161L (no) 1995-05-03
PH31264A (en) 1998-06-18
DK0650960T3 (da) 1997-09-01
RU2145959C1 (ru) 2000-02-27
PL305647A1 (en) 1995-05-15
JPH07224039A (ja) 1995-08-22
EP0650960B1 (de) 1997-03-05
NO302028B1 (no) 1998-01-12
CZ268294A3 (en) 1995-05-17
ATE149485T1 (de) 1997-03-15
NZ264822A (en) 1997-02-24
CZ287767B6 (en) 2001-01-17
RU94040163A (ru) 1997-02-20
KR950014069A (ko) 1995-06-15
ES2101420T3 (es) 1997-07-01
AU689135B2 (en) 1998-03-26
DE59401923D1 (de) 1997-04-10
GR3023177T3 (en) 1997-07-30
CN1107144A (zh) 1995-08-23
US5658933A (en) 1997-08-19
TW330202B (en) 1998-04-21
NO944161D0 (no) 1994-11-01
CN1084736C (zh) 2002-05-15
CA2134865A1 (en) 1995-05-03
AU7756694A (en) 1995-05-18
HK1006712A1 (en) 1999-03-12
EP0650960A1 (de) 1995-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179687B1 (pl) Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL
PL179794B1 (pl) Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL
US5744486A (en) Pyridinone thrombin inhibitors
PL192354B1 (pl) Nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów, sposób ich wytwarzania, zastosowanie tych pochodnych i środek farmaceutyczny
US6020350A (en) 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
WO1997001338A1 (en) Pyridinone-thrombin inhibitors
CZ164496A3 (en) Amides and pharmaceutical compositions based thereon
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
KR20000065090A (ko) 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도
NO179867B (no) Sulfonamido- og sulfonamidokarbonyl-pyridin-2-karboksylsyreamider og anvendelse av forbindelsene som legemidler
EP0267878A1 (en) N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
EP0168005B1 (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5312923A (en) Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
CA2469625C (en) Use of pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selective collagenase inhibition
US4968670A (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CZ280129B6 (cs) Diamidy N,N'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
US6384222B1 (en) N-benzenesulfonyl-L-proline compounds, preparation method and method for using the compounds in therapy
NO781051L (no) Kinazolinderivater.
CZ283869B6 (cs) Estery kyseliny acylsulfonamido- a sulfonamidopyridin-2-karboxylové a jejich pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv
IE903091A1 (en) Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
KR820000057B1 (ko) 치환된 2-비닐-크로몬의 제조방법